本发明涉及一种中药制剂的制备工艺，具体涉及真武汤固体制剂的产业化制备工艺。
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：真武汤出自张仲景所著的《金匮要略》，由茯苓、芍药、生姜、白术、附子组成，是温阳利水的经典名方，主治脾肾阳虚、水气内停及太阳病、心下悸、头晕眩等症。现代临床上主要用于治疗慢性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭、充血性心力衰竭、支气管哮喘、肝硬化腹水、眩晕、失眠等疾病。真武汤的药物组成为：茯苓、芍药、生姜(切)各三两，白术二两，附子一枚(炮，去皮，破八片)。制法为：上五味，以水八升，煮取三升。目前中成药大生产中普遍采用的是水提取或醇提取、浓缩后醇沉、高温烘干、粉碎、成型等工艺流程，这种常规的生产工艺具有设备简单、成本低且技术成熟等优势，在实际产业化中深受欢迎。然而，这种生产工艺存在两个明显的缺陷，一是醇沉过程中可能产生某些化学反应，二是高温干燥过程会破坏某些热不稳定成分，以上两个缺陷均可能会使中药制剂在大生产过程中物质基础发生变化，导致临床疗效上的差异。因此，沿用目前的常规中成药提取工艺对经典名方进行产业化可能存在成药缺陷性，即无法保证大生产与传统工艺获得的产品在内在质量上的一致性。要解决以上问题，必须尊重传统的用药习惯和煎煮工艺，用现代化设备提取获得的制剂应保持与原工艺所得汤剂在整体物质成分上的一致性，新制剂还应具有携带方便、稳定性好及服用方便等优点。技术实现要素：本发明的目的是针对上述现有技术的不足，提供一种真武汤固体制剂的制备工艺，通过对传统煎煮工艺的摸索，确定小试工艺的加水量、煎煮时间、过滤及浓缩等具体参数，将小试工艺参数转化到大生产中，调节大生产中的煎煮、工艺、干燥、制粒等的工艺参数，利用hplc多组分指纹图谱检测方法监控大生产过程中每一步骤前后的化学组分一致性，确保了现代提取工艺获得的真武汤新型制剂与传统煎煮提取获得的汤剂物质组成基本一致。本发明提供的真武汤固体制剂的制备工艺中的处方量和煎煮工艺，采用以下方案实现：(1)处方量的转换处方量计量换算，由于汉代的计量单位与现代不同，因此要根据汉代的计量单位与现代的计量单位进行转换。真武汤原方的处方量如下：茯苓、芍药、生姜(切)各三两，白术二两，附子一枚(炮，去皮，破八片)。本发明经文献查阅及临床经方医生的建议，选取白芍作为原方中的芍药使用，选取黑顺片作为原方中的附子使用。本发明按汉代一两等同于现代的15.6g进行折算。一枚附子的重量平均为15g。即本方中各味药的用量为：茯苓、白芍、生姜各47g，白术31g，黑顺片15g。(2)提取工艺优化按照国家的有关要求，经典名方的生产工艺与传统工艺应基本一致，因此本发明中提取溶剂及用量、提取时间等参数的确定，均是在与传统的工艺(小试工艺)进行比较的基础上确定。真武汤在《金匮要略》中记载的制法如下：上五味，以水八升，煮取三升。煎煮时间根据煎煮液的变化而定。汉代的一升为现代200ml，加入1600ml水(8.5倍药材量v/w)煎煮至600ml药液的时间即煎煮时间，即得小试汤液。以上述小试汤液为标准汤剂，用建立的指纹图谱作为整体质量控制方法，指导摸索大生产工艺参数，建立真武汤的制剂生产工艺路线，本发明获得的大生产工艺参数，保证了与小试工艺获得的产品质量一致性，即临床疗效的一致性。基于上述的方案论述，本发明提供的一种真武汤固体制剂的制备工艺通过以下技术方案予以实现：(1)选取按国家标准检验合格的茯苓、白芍、生姜、白术、黑顺片等药材饮片，药材主要选取来源于道地产区的优质中药材饮片；(2)将步骤(1)的药材按处方比例混合均匀，加入8～15倍(v/w)水，加热煮沸，并保持微沸1～2小时；(3)微沸提取结束后，用100～300目筛过滤，滤液通过高速离心除去杂质和大分子物质，得到澄清的提取液；(4)将步骤(3)的提取液通过减压低温浓缩，浓缩到一定的相对密度，备用；(5)将步骤(4)获得的浓缩液加入一定比例的辅料或不加辅料，混匀，通过喷雾干燥快速干燥成粉末；(6)将步骤(5)获得的粉末，通过湿法制粒、干法制粒或沸腾制粒制备成颗粒剂；(7)对获得的颗粒剂进行整体质量控制，以标准汤剂为依据建立特征的指纹图谱控制方法，对产品质量进行全面监控，以保证大生产工艺过程中大柴胡汤的物质基础没有明显变化。优选的，所述步骤(2)中处方比例来源于真武汤中各味药用量，按一定折算系数折算成的现代计量单位，如汉代的1两按15.6g计；汉代的1升按200ml计等。优选的，所述步骤(3)中的高速离心为碟片离心或管式离心，其中碟片离心转速为8000～12000转/分钟；管式离心转速为10000～25000转/分钟。优选的，所述步骤(4)中浓缩液的相对密度为1.01～1.30。优选的，所述步骤(5)中的辅料为可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖的一种或几种。优选的，所述步骤(5)中喷雾干燥的进风口温度为160～195℃，出风口温度60～90℃，料液处理量5～200kg/h，其中气流式喷雾干燥气流量为0.5～3.0m3/min；离心式喷雾干燥离心速率8000～20000转/分钟，喷雾盘直径为100～350mm。优选的，所述步骤(6)中沸腾制粒进料温度为25～50℃，进风口温度为60～145℃，出风口温度35～75℃，料液处理量10～100kg/h。优选的，所述步骤(7)中指纹图谱色谱的检测方法为高效液相色谱法。优选的，所述步骤(7)中指纹图谱要求样品指纹图谱与对照指纹图谱相比较，相似度在0.90以上。与传统工艺相比，本发明具有以下优点：1、本发明制备的真武汤固体制剂携带便捷，服用方便，便于储存，有利于市场推广；2、大生产工艺参数来源于传统煎煮工艺参数并有等同的提取效果；3、浓缩除杂过程在低温条件下，不会引起化学成分受热分解、氧化还原等物质基础的改变；干燥过程采用瞬间干燥技术，不会使物质成分因高温而不稳定；4、在标准汤剂制备完成后，建立以标准汤剂为参照的整体质量控制模式，采用指纹图谱技术全面监控大柴胡汤大生产工艺过程中化学物质成分的变化趋势，以确立最佳的大生产工艺条件及参数；5、将建立的多组分指纹图谱控制指标用于大生产的产品稳定性考察以确立成药制剂的有效期。附图说明图1为选择方法一所得色谱图及波长的选择；图2为选择方法二所得色谱图；图3为选择方法三所得色谱图；图4为选择方法四所得色谱图；图5为选择方法五所得色谱图；图6为真武汤对照指纹图谱；图7为真武汤固体制剂生产环节质量控制图。具体实施方式下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例1：真武汤颗粒的制备；茯苓、白芍、生姜各3.5kg，白术2.3kg，黑顺片1kg。将以上药材放入提取罐中，加入水120l(9倍量v/w)，加热煮沸，并保持微沸1小时后，停止加热。将以上提取液用150目的筛网进行过滤，滤液放冷后，用碟片离心机(7000～10000转/分钟)离心，得澄清提取液作为取样检测1。将以上提取液减压(≤0.08mpa)低温(≤65℃)浓缩，浓缩至相对密度为1.04～1.10g/ml，停止加热浓缩作为取样检测2。将以上药液加入5％麦芽糊精，进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为：进风口温度180℃，出风口温度65℃，进药速度8kg/h，气流量为1.6m3/min，获得干燥粉末，备用，作为取样检测3。将以上粉末，用沸腾制粒机制粒，进料温度为37℃，进风口温度为110℃，出风口温度60℃，料液处理量10kg/h。制粒后的颗粒剂即为真武汤颗粒，作为取样检测4。实施例2：真武汤指纹图谱的建立；1)中药标准汤剂的制备：在市场上购买15批以上的代表性的茯苓、白芍、生姜、白术和黑顺片，每批处方量为：茯苓、白芍、生姜各47g，白术31g，黑顺片15g。将以上药材置于药煲中，加入1600ml水，加热煮沸，保持微沸70分钟，即得15批真武汤标准汤剂。2)指纹图谱的建立；a.供试品溶液的制备：取本品的标准汤剂，用0.45μm水相滤膜过滤即标准汤剂的供试品溶液(1ml含药材0.311g)；生产过程中的浓缩液、中间体、粉末均分别用水定容至1ml含药材0.311g的溶液，用0.45μm水相滤膜过滤即得以上样品的供试品溶液。b.色谱条件的选择：方法一：phenomenonc18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：220、254、270nm，进样量20μl，流动相及度洗脱条件如下表所示：时间(min)甲醇(％)0.1％磷酸(％)059594955得到的色谱图见附图1。结果：色谱峰主要集中在45min以内，且分离度不好，220nm下的色谱信息较丰富。方法二：phenomenonc18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：220nm，进样量20μl，流动相及度洗脱条件如下表所示：时间(min)甲醇(％)0.1％磷酸(％)01998040601007030105955110199120199得到的色谱图见附图2。结果：14min和47min的色谱峰分离效果不好。方法三：phenomenonc18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：220nm，进样量20μl，流动相及度洗脱条件如下表所示：时间(min)乙腈(％)0.1％磷酸(％)0199903070110955115199120199得到的色谱图见附图3。结果：8～12min的色谱峰较密集，58.5min左右的色谱峰分离效果不好。方法四：phenomenonc18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：220nm，进样量20μl，流动相及度洗脱条件如下表所示：时间(min)乙腈(％)0.1％磷酸(％)019920496902773110955115199125199得到的色谱图见附图4。结果：色谱峰分离度较好，色谱信息较丰富，但100min左右的峰保留时间较长。方法五：phenomenonc18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：220nm，进样量20μl，流动相及度洗脱条件如下表所示：时间(min)乙腈(％)0.1％磷酸(％)019920496752278976832得到的色谱图见附图5。结果：色谱峰分离度较好，色谱信息较丰富。c.指纹图谱色谱条件确定通过上述实验，确认指纹图谱方法为方法五，即：phenomenonc18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：220nm，进样量20μl，流动相及度洗脱条件如下表所示：d.指纹图谱的建立：取15批次真武汤标准汤剂，按指纹图谱色谱条件进行高效液相色谱检测，得到的图谱通过中药色谱指纹图谱相似度评价系统进行分析，得到真武汤的对照指纹图谱，见附图6。实施例3：真武汤颗粒制备过程整体质量控制；按照真武汤指纹图谱方法，对产品制备过程中离心后(实施例1中取样检测1)，浓缩后(实施例1中取样检测2)，干燥后(实施例1中取样检测3)，制粒后(实施例1中取样检测4)得到的样品进行高效液相色谱分析，得到的色谱图见附图7。与真武汤对照指纹图谱进行相似度分析，相似度均在0.90以上。说明各生产环节均能保证真武汤的内在质量基本不发生变化，制备的真武汤固体制剂基本不改变汤剂的物质基础。当前第1页12