本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种吲达帕胺片及其制备方法。
背景技术：
高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。
吲达帕胺是一种具有降压利尿双重作用的非噻嗪类吲哚衍生物，其小剂量降压作用明显。口服很快被吸收，与血浆蛋白结合，选择性地集中在血管平滑肌，它抑制细胞的内向钙离子流，降低血管收缩，以及血管对升压物质的反应性，从而使血管阻力下降，从而产生降压活性。吲达帕胺在治疗高血压方面已得到广泛应用。
吲达帕胺片是用于心脑血管的抗高血压药，因其能明显改善降压作用的效应、安全比率、符合国际专业指南推荐的使用小剂量降压药和利尿剂作为降压药治疗的用药要求，在临床上被广泛使用。然而，现有的吲达帕胺片普遍存在溶出度过低以及杂质a过量的问题，而杂质a作为基因毒性杂质，是必须控制其含量的杂质。本发明人在生产过程中发现，控制吲达帕胺包衣时的温度，可以有效解决其中基因杂质a含量的问题。(杂质a的结构式如下)：
技术实现要素：
本发明的第一目的是提供一种吲达帕胺片，以解决基因杂质a含量偏高以及溶出度过低的技术问题。
具体而言，本发明所述的吲达帕胺片，包括以吲达帕胺作为活性成分的片芯及包衣层，所述包衣层在36～45℃下形成。
本发明通过控制制备包衣层时的温度，意外发现可以控制杂质a的含量。
优选地，包衣温度为38～40℃。在该包衣温度下，可将所述吲达帕胺片中杂质a的含量显著降低至10ppm以下。
优选地，所述片芯由按重量份计的如下各组分制备而成：吲达帕胺1份，填充剂20～30份，黏合剂1～5份，润滑剂5～10份。
优选地，所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、滑石粉、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种，优选乳糖和玉米淀粉。
优选地，所述的黏合剂为聚维酮k30、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选聚维酮k30。
优选地，所述润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种，优选滑石粉。
更具体而言，本发明所提供的吲达帕胺片，优选片芯的处方如下：吲达帕胺1份，乳糖20～25份、玉米淀粉0～5份、聚维酮k301～5份、滑石粉5～10份。
本发明所述的吲达帕胺片，制备所述包衣层的原料优选为欧巴代03g640001，购自卡乐康。
本发明通过上述对片芯的处方以及包衣层的原料及其形成温度的进一步优化，使得基因毒性杂质a得到良好控制，保障了制剂质量。
本发明同时提供了上述吲达帕胺片地制备方法，包括如下步骤：
(1)将吲达帕胺粉、填充剂、黏合剂进行干混，然后进行湿法制粒，并干燥得颗粒；
(2)将步骤(1)中所得的颗粒加入润滑剂进行总混得总混颗粒；
(3)将步骤(2)中所得的总混颗粒进行压片得片芯(也可成为素片)；
(4)配制包衣液，对(3)中所得的所述片芯进行包衣操作，其中，包衣温度为36～45℃。
优选地，步骤(4)中的包衣温度为38～40℃。
采用上述技术方案，本发明得到了具有良好溶出度的吲达帕胺片，同时，通过对包衣温度的控制，所得吲达帕胺片中所含杂质a的含量显著低于10ppm，具有良好的市场价值和广阔的应用前景。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中所采用的杂质a的检测方法如下(样品溶液配制过程中避光)：
供试品溶液配制：取本品的细粉适量(约10片的量，相当于吲达帕胺25mg),精密称定，置10ml容量瓶中，加入2ml乙腈溶解，用水稀释至刻度，振摇15min，在4℃条件下放置1h，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
杂质a对照品贮备液配制：取吲达帕胺杂质a对照品12.5mg,置100ml容量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。再精密吸取1ml置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀。再精密吸取1ml置10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为吲达帕胺杂质a对照品贮备液。
杂质a对照品溶液：再精密吸取杂质a对照品贮备液1ml置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为吲达帕胺杂质a对照品溶液。
照高效液相色谱法(通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。以乙腈：四氢呋喃：1.5g/l三乙胺溶液(磷酸调ph2.8)(7:20:73)为流动相，流速为1.4ml/min，柱温为30℃，检测波长为305nm，精密量取对照品溶液和供试品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
以下实施例中所使用的包衣材料均为已知产品，购自卡乐康，商品型号为欧巴代03g640001。
实施例1：
本实施例提供了一种吲达帕胺片，其处方(片芯)如下：
吲达帕胺1份，
玉米淀粉30份，
羟丙基甲基纤维素5份，
硬脂酸镁10份。
本实施例同时提供了上述吲达帕胺片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将吲达帕胺粉、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素进行干混，然后进行湿法制粒，并干燥得颗粒；
(2)将(1)中所得的颗粒加入硬脂酸镁进行总混得总混颗粒；
(3)将(2)中所得的总混颗粒进行压片得素片；
(4)配制包衣液，对(3)中所得素片进行包衣操作即得所述吲达帕胺片，其中，包衣时温度控制在40℃。
经检测，本实施例所得吲达帕胺片中，杂质a的含量为9.74ppm。
实施例2：
本实施例提供了一种吲达帕胺片，其处方(片芯)如下：
吲达帕胺1份，
乳糖20份，
聚维酮k301份，
二氧化硅5份。
本实施例同时提供了上述吲达帕胺片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将吲达帕胺粉、乳糖、聚维酮k30进行干混，然后进行湿法制粒，并干燥得颗粒；
(2)将(1)中所得的颗粒加入二氧化硅进行总混得总混颗粒；
(3)将(2)中所得的总混颗粒进行压片得素片；
(4)配制包衣液，对(3)中所得素片进行包衣操作即得所述吲达帕胺片，其中，包衣时温度控制在38℃。
经检测，本实施例所得吲达帕胺片中，杂质a的含量为8.56ppm。
实施例3：
本实施例提供了一种吲达帕胺片，其处方(片芯)如下：吲达帕胺1份，微晶纤维素25份、玉米淀粉5份、聚维酮k303份、滑石粉8份。
本实施例同时提供了上述吲达帕胺片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将吲达帕胺粉、微晶纤维素、玉米淀粉进行干混，然后进行湿法制粒，并干燥得颗粒；
(2)将(1)中所得的颗粒加入滑石粉进行总混得总混颗粒；
(3)将(2)中所得的总混颗粒进行压片得素片；
(4)配制包衣液，对(3)中所得素片进行包衣操作即得所述吲达帕胺片，其中，包衣时温度控制在45℃。
经检测，本实施例所得吲达帕胺片中，杂质a的含量为9.92ppm。
实施例4：
本实施例提供了一种吲达帕胺片，其处方(片芯)如下：吲达帕胺1份，乳糖25份、玉米淀粉2份、聚维酮k304份、滑石粉7份、二氧化硅1份。
本实施例同时提供了上述吲达帕胺片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将吲达帕胺粉、玉米淀粉、乳糖、聚维酮k30进行干混，然后进行湿法制粒，并干燥得颗粒；
(2)将(1)中所得的颗粒加入滑石粉、二氧化硅进行总混得总混颗粒；
(3)将(2)中所得的总混颗粒进行压片得素片；
(4)配制包衣液，对(3)中所得素片进行包衣操作即得所述吲达帕胺片，其中，包衣时温度控制在36℃。
经检测，本实施例所得吲达帕胺片中，杂质a的含量为8.12ppm。对比例1：
本对比例提供了一种吲达帕胺片，与实施例1相比，其处方相同，区别仅在于，本对比例的吲达帕胺片的制备方法中的包衣温度为50℃。
经检测，本对比例所得吲达帕胺片中，杂质a的含量为16.2ppm。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。