本发明涉及医学和药学领域，具体来说涉及肿瘤治疗领域，更具体来说，涉及一种安全性较高、依从性较好，在肿瘤治疗中能有效降低放化疗所带来白细胞减少副作用的中药组合物。
背景技术：
肿瘤又称癌，是机体在内外各种致瘤因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，从而导致克隆性异常增生而形成的新生物，一般表现为局部肿块。据预计2015年我国有新发浸润性癌病例数429.2万，相当于平均每天新发1.2万例癌症；有281.4万癌症死亡病例，相当于平均每天7500人死于癌症。几乎22％的全球新发癌症病例出现在中国，27％的癌症死亡病例在中国。
目前肿瘤的治疗方法主要是外科手术及化疗、放疗手段，以及新兴的基因治疗手段，但后者距离有意义的临床尚有较长阶段，目前对大多数肿瘤，仍然以放化疗为主。
放化疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段，其在杀死大量肿瘤细胞的同时亦可杀死不少正常骨髓细胞，造成干细胞的直接损伤和骨髓基质细胞或微循环的结构或功能损伤，尤其对粒细胞系影响最大，从而出现骨髓抑制，引起白细胞减少，甚至全血细胞减少。骨髓抑制是放化疗常见并发症，为癌症病人死亡的主要原因，是发生率最高的剂量限制性不良反应，常常使患者中断或延期化疗，治疗效果大受影响。大多数化疗药物均可引起不同程度的骨髓抑制，通常先出现白细胞减少，继而出现血小板减少，严重时骨髓再生障碍。
凡外周血液中白细胞数持续低于4×109/升，中性粒细胞百分数低于正常或稍低，统称为白细胞减少症。如粒细胞总数明显减少，低于1.5×109/升，称为粒细胞减少症，当外周血中白细胞总数低于2×109/升，且中性粒细胞绝对值低于0.5×109/升，甚至消失者，成为粒细胞缺乏症，这常常导致病人的感染，属于临床急症。
文献报道，与ⅳ度骨髓抑制有关的治疗相关性死亡率可达4％-12％，其原因绝大多数是因严重骨髓抑制，粒细胞缺乏所致各种难以控制的感染。25％-40％的化疗患者出现粒细胞缺乏，60％粒细胞缺乏并发感染。所以升高白细胞的治疗是恶性肿瘤辅助治疗领域中最为重要研究课题之一。
发明人对现代医学的粒细胞减少的治疗原则、方法和理论进行了研究总结。
现代医学通常认为，抗癌治疗因素引起粒细胞减少的原因包括：
1)x射线、放射性物质等放射治疗对粒细胞生成具有较强的负面影响，尤其是照射面积较大时，粒细胞生成受到很强抑制；各种细胞毒性化疗药也可不同程度抑制骨髓造血功能，从而引起粒细胞减少症，且少数化疗药物如甲基亚硝脲类药物，具有延缓的骨髓毒性作用，大剂量用药时更易出现粒细胞减少症。
2)肿瘤侵犯骨髓、感染因素可引起粒细胞减少。
因此，现代医学常从此出发，针对造血功能不足者，采用兴奋骨髓造血功能药物(腺嘌呤、小檗胺等)，对于因免疫抗体形成从而破坏中性粒细胞者，采用粒细胞集落刺激因子。目前国内外治疗放化疗白细胞降低的西药或生物药有多种，传统的口服升高白细胞药物有维生素b4、鲨肝醇、肌苷、脱氧核9糖核酸、利可君片等，但起效慢且效果不理想，很难适应化疗周期节奏。例如腺嘌呤通常需连用1个月后方才能初步显效，和很多放化疗手段具有潜在冲突，而骨髓生长因子如粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor，g-csf)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolony-stimulatingfactor，gm-csf)已用于临床，是目前国内外治疗放化疗白细胞降低的主要药物，但虽然g-csf、gm-csf这类药物疗效相对理想，起效快，但价格昂贵，疗效不稳定，多次应用后无效。大量使用后还可致骨髓衰竭、促进骨转移，而且应用重组人粒细胞刺激因子患者会出现发热、骨痛、甚至急性肺损伤、肾衰等副反应，应用仍具有局限性。此副反应让部分患者拒绝接受g-csf或gm-csf应用。其典型代表药物非格司亭则对部分严重肝肾功能障碍者属于禁忌药物，且通常认为不宜和抗肿瘤药联合应用，需要在放化疗结束后一段时间才能应用。这都给其应用带来很大限制。
在研究现代医学治疗手段并发现其面临局限的同时，发明人还结合祖国传统医学进行了研究，我们发现，目前升高白细胞的诸多中成药效果不明显，起效慢，部分患者服药后出现口腔炎，依从性较差。主要原因是目前中医药界对血常规各成分(如白细胞、血小板、红细胞)中医辨证不清，升高白细胞药主要是健脾补肾，也是升血小板和红细胞药物。
申请人结合传统中医病案的诸多现代统计学手段分析，发现放化疗引起的白细胞减少不但常和脾肾亏虚相关，还和肺气亏损、卫阳不足密切相关。卫阳出自下焦，通过肺布散全身以围外防御外邪侵犯。若先天不足，禀赋薄弱，精血素亏，或七情所伤、久病失养、积劳内伤，或放化疗损伤脾肾，渐致气血亏耗、久病不复，脾胃受损，进而水谷不化、气血不生，真气不足、精髓生化乏源。因此，该病的发生和脾、肺、肾关系最为密切。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种安全性较高、依从性较好，能够有效止吐并改善患者食欲，在肿瘤治疗中能有效降低放化疗所带来白细胞减少副作用的中药组合物。本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法，本发明的第三个目的在于提供该中药组合物的制药用途，即用于制备降低肿瘤放化疗患者白细胞减少副作用，有效升高白细胞的用途。该药物弥补了中药升高白细胞慢且不持久的特点，对绝大多数肿瘤放化疗所导致的白细胞降低，都有较好的疗效，而且是药食同源药物。起效快，疗效好，无明显毒副作用，另外，该中药组合物的原料可接受性高，患者依从性高，这从侧面大大改善了其升高白细胞的效果，极大地改善和提高了患者的生活质量。
此外，为了克服现有的西药治疗反复应用后无效且有明显副反应、中药慢不能适应化疗周期节奏而且效果不理想问题，本发明进一步提供一种既可较快持久升高白细胞又没明显副反应的药食同源食品，例如饼干，本发明不仅能预防与治疗放化疗引起的白细胞低下，同时提高患者的生活质量。
本药一个特点在于所有药物均是药食同源药物。
本发明的解决方案是基于祖国医学对血象的认识和申请人对白细胞中医理解，遍寻古方，参考现代药理研究成果，从祖国医药宝库中筛选出滋补肺脾肾、化生气血的天然植物药，按中医理论组方，提取精华，使其发挥升白止吐、改善食欲、提高生活质量作用。
本发明中药组合物由包括下列重量份的原料组成：(用量为重量份)
熟地0.60-0.75麦冬0.20-0.25
茯苓0.05-0.15肉桂0.05-0.10。
优选地，本发明的中药组合物由下列原料组分组成：(用量为重量份)
熟地0.65-0.72麦冬0.22-0.25
茯苓0.08-0.12肉桂0.08-0.10。
最优选地，本发明药物的最佳重量(份)配比是：
熟地0.90麦冬0.30
茯苓0.15肉桂0.10。
地黄【rehmanniaeradix】为玄参科植物地黄rehmann,iagtlltinosalibosch.的新鲜或干燥块根，甘、苦，寒。归心、肝、肾经。
熟地又名熟地黄，属于补益药物，确切来说属于补血药，为玄参科植物地黄的块根经加工炮制(用黄酒燉，或者按蒸法蒸至色黑，晒干而成)而成，为不规则的块片、碎块，表面乌黑色，有光泽，黏性大，无臭，味甜。主产于河南、浙江等地。熟地含有地黄多糖、单糖、氨基酸、苷类、有机酸类、磷酸、豆甾醇、菜油甾醇及钾、钙、镁、铁等20多种微量元素，具有滋阴补血、益精填髓等功效，属于传统的补血药，性甘，微温，归肝肾经，补血滋阴。但因其性质黏腻，有碍消化，故脾虚少食、腹满便溏者不宜应用，常与陈皮、炒砂仁等常用，以防滋腻碍胃，影响脾胃。
麦冬【ophiopogonisradix】又名沿阶草、书带草、麦门冬，为百合科沿阶草属多年生草本植物，为百合科植物麦冬ophiopogonjaponicus(l.f)ker-gawl.的干燥块根，主产于浙江省慈溪、余姚、杭州者称杭麦冬，主产于四川省三台县者称川麦冬，杭麦冬于栽培后第三年小满至夏至采挖；川麦冬于栽培第二年清明至谷雨采挖；剪取块根，洗净，反复曝晒、堆置，至七八成干，除去须根，干燥，麦冬成药呈纺锤形，两端略尖，长1.5～3cm，直径0.3～0.6cm。表面淡黄色或灰黄。
麦冬同样属于传统的补益药，确切来说属于补阴药，能滋养阴液，其味甘、微苦，性微寒。归脾、胃、心、肺经。主清心除烦、，益胃生津、养阴润肺，主治肺胃阴虚、食欲不振、咽干口渴、肺燥干咳、心烦失眠、内热消渴、肠燥便秘等症，和沙参等相比，其更善于益胃生津，补益之力稍强。麦冬偏寒凉滋腻，对于部分脾胃虚弱、腹满便溏者，不宜应用。
茯苓为多孔菌科真菌茯苓oriacocos(schw.)wolf的干燥菌核，菌核大小不一，多呈类球形或拳形。表面粗糙，呈瘤状突起，淡灰棕色或黑褐色，断面近外皮处粉红色，内部白色。子实体无柄，平伏于菌核表面，伞形，直径0.5-2cm；菌管多数着生于子实体下面，管孔多角形至不规则形。
茯苓属于利水渗湿药，确切来说属于利水退肿药，性甘、淡、平，归心、肺、脾、膀胱经，利水渗湿，健脾补中，宁心安神，主治小便不利、水肿胀满、痰饮咳逆、呕吐、脾虚食少、泄泻、心悸不安、失眠健忘、遗精白浊，久服安魂养神、长肌延年。
茯苓中富含多糖类：如p-茯苓聚糖(p-pachyman)、茯苓次聚糖(pachyn.1a-ran)等。β－(1→6)吡喃葡萄糖为支链的β－(1→3)葡萄糖聚糖，茯苓聚糖无抗肿瘤活性；切断其支链成为β－(1→3)葡萄糖聚糖，即茯苓次聚糖(pachy-maran),则具抗肿瘤活性。子萜类：主要有茯苓酸(pachymicacid)、松苓酸(pmicoicacid)、土莫酸(tumu-losicacid)等；另含有机酸类、蛋白质、麦角甾醇等。但利水渗湿的同时通常会有少许损伤阳气、耗损阴液的弊病。
肉桂(拉丁学名:cinnamomumcassiapresl)，又名玉桂、牡桂、玉树、大桂、辣桂、平安树、中国桂皮，为樟科植物肉桂的干燥树皮。肉桂属于温阳药，补元阳，暖脾胃，除积冷，通血脉。治命门火衰，肢冷脉微，亡阳虚脱，腹痛泄泻，寒疝奔豚，腰膝冷痛，经闭症瘕，阴疽，流注，及虚阳浮越，上热下寒。
本发明中，针对放化疗后患者普遍脾肺肾亏虚、易感外邪等情况，采用熟地和麦冬来强效弥补亏虚，以滋补圣药熟地为君药，能够针对大多数患者起到补血滋阴的功效，结合熟地的温性，引入偏寒凉的麦冬为臣药，强化滋阴生津、调和性味的作用，此外，同时针对熟地性质黏腻，有碍消化的缺陷，更以茯苓为佐药，强化利水渗湿，健脾补中功效。另外，结合熟地、麦冬偏黏腻的特点，以及茯苓的少许损伤阳气、耗损阴液的弊病，针对性地引入肉桂作为佐药，行温通血脉、补火助阳，引火归元等效，温化阳气，鼓舞气血化生，从而高效补充阳气，并有效起到补血作用，快速提高白细胞数量，提高患者免疫力。上述药物的联用，有效地实现了补益肺肾、补益阴液、助生阳气，弥补气血亏耗，帮助化解水谷、改善纳入等协同功效，并通过有机组方，避免了熟地、麦冬、肉桂和茯苓各自的用药弊病，扩大了适应人群，改善依从性，患者接受程度大幅度改善的技术效果。此外，针对放化疗患者普遍纳差、依从性低的情况，上述药物的联用，也避免了各自对患者的依从性的负面影响，联用后，四种药物有机组合，不但不会导致患者的依从性变差，反而改善了患者纳入，具有止吐的功效，同时还能有效改善食欲、提高患者的生活质量。
另外，中医中药讲究道地药材，产在特定区域的药物常常被认为和证实具有更好的品质和疗效，且质量更稳定。因此，从道地药材的角度出发，本发明的熟地选用传统的道地怀药，麦冬则选取传统的道地川药，茯苓选择道地云药，肉桂则选择道地广药。经验证，选择上述怀药熟地、川药麦冬、云药茯苓和广药肉桂，比其它他地区的同种药材具有更好的疗效。
杭麦冬尤其是浙江慈溪麦冬通常被认为传统道地药材，川麦冬被认为略逊于浙麦冬，但本发明人前期研究中发现，仅就治疗肿瘤患者白细胞降低症而言，四川绵阳三台县麦冬具有更好的疗效。
因此，本发明中药组合物由包括下列主要原料组成：(用量为重量份)
河南熟地0.60-0.75四川麦冬0.20-0.25
云南茯苓0.05-0.15广东肉桂0.05-0.10。
优选地，本发明的中药组合物由下列原料组分组成：(用量为重量份)
河南熟地0.65-0.72四川麦冬0.22-0.25
云南茯苓0.08-0.12广东肉桂0.08-0.10。
最优选地，本发明中药组合物的最佳重量(份)配比是：
河南熟地0.90四川麦冬0.30
云南茯苓0.15广东肉桂0.10。
更优选地，本发明中药组合物原料中的熟地应选择焦作熟地，或更优选地选择温县道地熟地，而麦冬则优选应选择四川三台麦冬，茯苓优选云南昆明、楚雄或曲靖的白茯苓，最优选为昆明白茯苓，肉桂优选应为广东高要肉桂。
本发明提供了所述的中药组合物在制备有效降低肿瘤放化疗所带来白细胞减少副作用，升高白细胞的药物中的应用。
本发明提供了所述的中药组合物在制备放化疗后用于止吐和/或改善纳差的药物中的应用。
含有本发明所述的中药组合物、用于肿瘤放化疗中能有效降低放化疗所带来白细胞减少副作用的药物属于本发明的保护范围。
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：
1)将四川麦冬、广东肉桂等道地药材，洗干净去杂质；
2)先取河南熟地，-15℃冷冻干燥粉碎，过200目细粉；
3)取四川麦冬、云南茯苓、广东肉桂风干后粉碎成200目细粉；
4)将上述四药的水煎膏留取，混匀，灭菌处理，分装。即可得到治疗化放疗白细胞低下的药品。
优选地，将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：
1)将四川麦冬、广东肉桂等道地药材，洗干净去杂质；
2)先取河南熟地，-15℃冷冻干燥粉碎，过200目细粉；
3)取四川麦冬、云南茯苓、广东肉桂风干后粉碎成200目细粉；
4)将上述四药的水煎膏留取，混匀，灭菌分装。即可得到治疗化放疗白细胞低下的药品。
本发明所得产物经临床试用结果表明，有下述特点：
1.本发明选用常用中草药，各组分符合药政法规定。利用各味中药的综合作用治疗放化疗白细胞低下。药源充足，各组分为药典所载。
2.本发明药物即可治疗放化疗引起的白细胞低下，又可预防放化疗引起的白细胞低下。
3.本发明药食同源药物，服用安全。
4.对粒细胞抑制较重者可配合现代医学升粒，效果明显提高。
5.本发明药物结合中医君臣佐使理论，结合放化疗患者的统计学分析，采用四味药物联用，有效地实现了补益肺肾、补益阴液、助生阳气，弥补气血亏耗，帮助化解水谷、改善纳入等协同功效。
6.本发明药物有机组方，避免了熟地、麦冬、肉桂和茯苓各自的用药弊病，扩大了适应人群，改善依从性，患者接受程度大幅度改善的技术效果。
7.本发明药物联用避免了各自对患者的依从性的负面影响，联用后，四种药物有机组合，大幅度改善了患者纳入，具有止吐的功效，同时还能有效改善食欲，从而提高了患者的生活质量。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1本发明颗粒剂制备
按下述配比称取原料颗粒(千克)
河南熟地70四川麦冬20云南茯苓15广东肉桂10。
生产方法如下：将原料药材，洗干净去杂质；取熟地，-15℃冷冻干燥粉碎，过200目细粉；取麦冬、茯苓、肉桂风干后粉碎成200目细粉；将上述四药的水煎膏留取，混匀，在110℃下保温10分钟，然后降温到105℃下保温5分钟，在降温至100℃下保温15分钟，经行熟化灭菌，制得颗粒剂。口服每次10克，每日2次，温开水送服。
实施例2本发明颗粒剂制备
按下述配比称取颗粒(千克)
河南熟地72四川麦冬23云南茯苓12广东肉桂8
生产方法参加实施例1。
实施例3
为表明本发明药物对放化疗引起的白细胞低下治疗效果，自2009年10月至2011年2月，对比观察了应用本发明实施例1制得的药物口服(20例)与使用生血丸(天津达仁堂京万红药业有限公司生产，由鹿茸、黄柏、山药、炒白术、桑枝、炒白扁豆、稻芽、紫河车组成)治疗(20例)。化疗后1周内查静脉血白细胞水平在(2.0-4.0)×109/l，或中性粒细胞在(1.0-2.0)×109/l。本次化疗的用药不含卡铂、蒽环类等可出现骨髓抑制较晚的药物。两组在病种(肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、卵巢癌)、年龄、性别以及化疗方案方面具有可比性。
采用本发明实施例1的中药口服(后称观察组)治疗化疗引起的ⅰ度-ⅱ度白细胞减少症，随机平行观察了20例中药口服患者，与使用生血丸组患者(20例)比较发现：治疗后3天观察组白细胞平均值在(4.83±1.39)×109/l、7天白细胞平均值在(6.21±1.52)×109/l，生血丸组分别为(3.85±1.19)×109/l、(4.85±1.38)×109/l，皆有显著性差异，说明观察组在升高白细胞方面优于生血丸。
停止用药后，监测发现治疗后10天观察组白细胞平均值在(6.13±1.50)×109/l，生血丸组白细胞平均值在(4.61±1.32)×109/l，两组比较，存在统计学差异(p<0.05)，说明本发明在停药一周内白细胞水平仍占优势，具备一定的维持能力。
此外经3天内白细胞恢复正常水平的例数统计上，观察组为40％(8/20)，生血丸组为20％(4/20)，表明3天内观察组恢复率高。7天内白细胞恢复正常水平的例数统计上，观察组为85％(17/20)，生血丸组为60％(12/20)，表明7天内观察组恢复率仍较高。14天内白细胞恢复正常水平的例数统计上，观察组为85％(17/20)，生血丸组为72％(13/18)，表明停药后观察组总体恢复率仍较生血丸组高。
从表1可以看出治疗后3天观察组白细胞平均值在(4.83±1.39)×109/l，生血丸组白细胞平均值在(3.85±1.19)×109/l，两组较治疗前有显著性差异(t＝7.83，p<0.05)；治疗后3天两组比较，存在统计学差异(p<0.05)。表明本发明实施例1的药物能提升高白细胞细胞速度较生血丸组快。
表1两组患者在不同时间的白细胞均值及统计值(×109/l)
治疗后7天本发明白细胞平均值在(6.21±1.52)×109/l，生血丸组白细胞平均值在(4.85±1.38)×109/l，两组较治疗后3天有显著性差异(p<0.05)，表明3天至7天内两组白细胞皆有显著性升高。治疗后7天两组比较，存在统计学差异(p<0.05)。表明随着治疗的进行，两组方法均可进一步升高白细胞数量，观察组更有显著性提高。两组白细胞水平在观察时间内，均在第7天达到峰值。
分析数据可见，3天内两组提升幅度分别为(1.82±1.04)×109/l、(0.87±0.87)×109/l，存在统计学差异(p<0.05)，表明3天内实施例1的药物施用的观察组提升幅度较高。7天内两组提升幅度分别为(3.21±1.21)×109/l、(1.87±1.01)×109/l，存在统计学差异(p<0.05)，表明7天内观察组提升幅度仍较高。
表2数据表明：3天内白细胞恢复正常水平的例数统计上，观察组为40％(8/20)，生血丸组为20％(4/20)，表明3天内观察组恢复率高。7天内白细胞恢复正常水平的例数统计上，观察组为85％(17/20)，生血丸组为60％(12/20)，表明7天内观察组恢复率仍较高。
表2两组患者在不同时间内白细胞恢复正常例数及统计值
表3结果提示：3天内粒细胞恢复正常水平的例数统计上，观察组为35％(7/20)，生血丸组为20％(4/20)，表明3天内观察组恢复率高。7天内粒细胞恢复正常水平的例数统计上，观察组为85％(17/20)，生血丸组为65％(13/20)，表明7天内观察组恢复率仍较高。
表3两组患者在不同时间内中性粒细胞恢复正常例数及统计值
表4结果说明本申请实施例1中药能改善化疗后患者生存质量。
表4两组患者治疗前与治疗后kps评分均值及统计值
表5表明观察组较生血丸组在改善化疗后ⅰ度-ⅱ度白细胞减少症患者的白细胞水平，总有效率上、显效率上仍有优势。
表5两组疗效统计
表6表明本发明实施例1制得的药物较生血丸组还具有止吐和一定程度的改善纳差，缓解恶心症状的功效。
表6两组疗效统计
本申请实施例2制得的药物与生血丸组相比，还具有止吐和一定程度的改善纳差，缓解恶心症状的功效。
熟地、茯苓、麦冬和肉桂均为药食两用，其安全性较高，属于国家卫生部和药品监督局批准的可以一定程度上用于保健食品或普通食品的中药材，其具有较强的安全性。另外，结合近7年临床应用，本发明药物在治疗期间未发现影响患者的心功能、肝肾功能、血尿便常规等，其具有较好的安全性。