口服溶解草酸钙结石的组合物的制作方法

本发明主要涉及口服药物领域，特别是涉及一种通过口服吸收并用于溶解由草酸钙结晶形成结石的溶解可口服草酸钙结石的组合物。

背景技术

肾结石的治疗手段主要有手术治疗、体外冲击碎石和药物治疗三种主要的手段。手术治疗有一定程度的器官损伤风险，而且结石非常容易复发，反复手术并不现实。肾脏的结构非常精致细微，体外冲击波碎石对肾脏的损伤很大，很可能伤害肾脏本身的结构，这种方法不能从根本上排除结石，并且由于碎石的过程难以操控，可变因素多，碎石的颗粒粒径非常难以控制，过大的结石有可能在排出过程中造成如尿道等部位的撕裂，给施术者带来不必要的痛苦。现有的治疗肾结石的药物有消石素和排石饮液等，没有明显的效果，或者服用时间非常长。另外对于一些中药排石冲剂，没有循证医学证据证实其配方中药物的成分和药理作用机制，其潜在的副作用并不明晰。另一方面，这些治疗手段比较粗暴引发的并发症，需要修养一段时间，或者需要长期坚持治疗配合，不能适应现在快节奏的社会生活。

技术实现要素：

为部分解决上述现有技术的缺陷，本发明提供一种口服溶解草酸钙结石的组合物，所述组合物包含0.1％～10％的藤黄果提取物微囊；或0.1％～10％的羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物微囊。

优选地，所述微囊选用纤维素、黏多糖、明胶中的至少一种材料制成。

优选地，所述组合物还包括控制的ph值范围小于或等于7的缓冲盐，和/或用于与钙离子形成水溶性配位化合物的配位剂。

优选地，所述羟基柠檬酸衍生物包括由羟基柠檬酸或柠檬酸衍生得到的酯类化合物、内酯化合物、盐、复盐中的至少一种化合物。

优选地，所述组合物中还包括与羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物结合形成靶向体的载体。

更优选地，所述载体采用多糖、蛋白质、脂质中的至少一种生物相容材质制成。

更优选地，所述载体的粒径为大于或等于12μm。

优选地，所述组合物包括甜味改良剂和/或风味改良剂；所述甜味改良剂包括葡萄糖、果糖、阿斯巴甜中的至少一种；所述风味改良剂包括果味香精和/或着色剂。

本发明提供了一种口服溶解草酸钙结石的组合物能够较好解决部分技术问题，并具有下述优点：

(1)本发明所涉及的一种口服溶解草酸钙结石的组合物，由于含有藤黄果提取物微囊、羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物微囊，能够针对由草酸钙结晶形成结石实现有效的体内溶解，所述藤黄果提取物微囊、羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物微囊的材料选用有机高分子材料，具有一定的可溶性，便于控制组合物崩解、溶出的时间，能够保护组合物中的有效成分到达高效吸收的胃肠道；

(2)本发明所涉及的一种口服溶解草酸钙结石的组合物，所述组合物中还添加控制ph值小于或等于7的缓冲盐，添加缓冲盐体系能够保护组合物的有效成分，减少被氧化或受消化道分泌液影响，保持有效的状态；

(3)本发明所涉及的一种口服溶解草酸钙结石的组合物，所述组合物中还添加了能够与钙离子形成可溶性配合物的配位剂，所述配位剂能够稳定结合羟基柠檬酸与草酸钙反应溶出的钙离子，并且形成水溶性配合物，避免钙离子与草酸根离子再次发生反应形成沉淀，并迫使反应向草酸钙晶体解离的方向移动；

(4)本发明所涉及的一种口服溶解草酸钙结石的组合物，所述组合物中采用的与羟基柠檬酸起到类似或更强溶解作用的羟基柠檬酸衍生物，羟基柠檬酸衍生物以更稳定(低熵值)的形式存在，形成盐、复盐等形式的羟基柠檬酸衍生物，还可以根据口服者的状态选择阳离子的种类，具有更广阔的应用前景；

(5)本发明所涉及的一种口服溶解草酸钙结石的组合物，所述组合物中还包括与羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物形成靶向体的载体，所述载体能够借助自身特有的物理性质或化学性质带动所述羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物，提升在特定部位的羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物有效浓度；

(6)本发明所涉及的一种口服溶解草酸钙结石的组合物，通过限制载体粒径，实际上限制了羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物与载体共同形成靶向体的粒径，进而通过体内循环的特性，将所述靶向体限制在肾小管，能有效提升羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物在肾小管区域的有效浓度；

(7)本发明所涉及的一种口服溶解草酸钙结石的组合物，组合物中添加甜味改良剂、风味改良剂的方式，改善组合物的服用体验，改善口服者的感官体验以及心理感受。

附图说明

本发明上述的和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1为雌性果蝇充满草酸钙结晶的肾小管显微解剖图；

图2为含组合物a食物饲养一周的雌性果蝇的肾小管显微解剖图；

图3为含组合物a-1食物饲养一周的雌性果蝇的肾小管显微解剖图；

图4为含组合物a-2食物饲养一周的雌性果蝇的肾小管显微解剖图；

图5为组合物中藤黄果提取物百分比与结石区域面积关系的柱状图；

图6为浸泡羟基柠檬酸前充满草酸钙结晶的结石肾小管显微解剖图；

图7为浸泡1％羟基柠檬酸20min后的结石肾小管显微解剖图；

图8为浸泡1％羟基柠檬酸40min后的结石肾小管显微解剖图；

图9为浸泡1％羟基柠檬酸60min后的结石肾小管显微解剖图；

图10为浸泡1％羟基柠檬酸100min后的结石肾小管显微解剖图；

图11为浸泡1％羟基柠檬酸120min后的结石肾小管显微解剖图；

图12为在不同浓度的羟基柠檬酸、藤黄果提取物浸泡下，浸泡时间与结石区域面积关系的折线图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。为了便于展示所述一种口服溶解草酸钙结石的组合物的实际应用，下述实施例将引入所述组合物具体的组成部分，使所述组合物的应用关系和作用展示更充分和便于理解，值得注意的是，本发明的保护范围不受所限。

实施例1

本实施例1提供一种口服溶解草酸钙结石的组合物a，所述组合物a中包含有藤黄果提取物的藤黄果提取物微囊，所述藤黄果提取物微囊中藤黄果提取物折算为质量百分比占组合物a的1％。所述藤黄果提取物含有一定量的羟基柠檬酸，所述羟基柠檬酸与草酸钙晶体在体内能够温和地反应，反应后的草酸钙晶体显著变小，并且没有再次沉积现象出现。所述草酸钙晶体就是指草酸钙结石。在其它可能的实施方式中，所述藤黄果提取物微囊中的藤黄果提取物占所述组合物a的0.1％～10％。进一步优选地，所述藤黄果提取物微囊中的藤黄果提取物占所述组合物a的0.1％、0.5％、10％。

具体地，在本实施例中，所述藤黄果提取物微囊由纤维素制成，所述藤黄果提取物微囊为包被所述藤黄果提取物的球状体。所述纤维素在本实施例中还可以优选具备一定水溶性的纤维素，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素等。仅在本实施例中，所述微囊由羧甲基纤维素组成，形成的微囊在一定时间内能部分或全部溶解，在藤黄果提取物微囊的保护下，其中的藤黄果提取物能够到达指定吸收部位，促进藤黄果提取物的吸收，同时避免藤黄果提取物在前期被氧化或受消化道分泌液影响，使藤黄果提取物中有效成分的吸收率提升。更优选地，在本实施例中，所述多个藤黄果提取物微囊可以最外层再包覆一层易于口服的水溶性包被材料，包被材料的选取可以参考所述藤黄果提取物微囊的组成。在最外层的包被材料可以一定程度保护内部的藤黄果提取物微囊，避免牙齿的咀嚼、食道的挤压使所述藤黄果提取物微囊提前破裂，提前释放出内含的藤黄果提取物。

在其它可能的实施方式中，所述藤黄果提取物微囊还可以采用黏多糖、明胶等物质，选取的物质符合具有一定水溶性、对人体没有毒副作用或不被人体代谢的特征，一般而言，将选取天然或合成高分子材料。所述藤黄果提取物微囊的形成可以是以成膜的方式，直接包覆藤黄果提取物。或者是以微小颗粒喷涂、沉积的方式附着在藤黄果提取物上形成微囊，进一步在体液的作用下，附着的材料部分或全部溶解、崩解，暴露出内部的藤黄果提取物。

具体地，所述组合物a还包括用于控制ph值的缓冲盐，所述缓冲盐控制的ph值范围小于或等于7。在本实施例中，所述缓冲盐控制的ph值范围小于7，同时优选采用碳酸盐-碳酸氢盐缓冲体系，能够保持所述藤黄果提取物在藤黄果提取物微囊内以及释放后一定时间内的活性。采用的碳酸盐-碳酸氢盐缓冲体系在胃部还可以避免酸性过高影响胃部的正常工作，还能够一定程度中和胃酸。但是对于有胃溃疡、胃穿孔或有胃部手术史的口服人群，推荐适用磷酸盐缓冲体系替代所述碳酸盐-碳酸氢盐缓冲体系。

具体地，所述组合物a还包括用于与钙离子形成水溶性配位化合物的配位剂。在本实施例中，所述配位剂优选乙二胺四乙酸钠(简称“edta-na”)作为配位剂。以edta-na的作用为例，所述羟基柠檬酸与草酸钙反应后，游离的钙离子将被edta-na中的乙二胺四乙酸根捕获，形成乙二胺四乙酸钙(简称“edta-ca”)。所述edta-ca是比较稳定的水溶性化合物，能够随体液循环，并随代谢物排出体外。游离的钙离子已经与乙二胺四乙酸根配位，将不能与草酸根结合，再次形成草酸钙结晶，相当于抑制了草酸钙的形成。同时，edta-ca的结合程度较高，其中的钙离子将被乙二胺四乙酸根稳定捕获，较难再形成游离态。

具体地，所述组合物a还可以包括甜味改良剂，所述甜味改良剂包括葡萄糖、果糖、阿斯巴甜的其中一种或数种。甜味改良剂可以给口服人群较好的口服感受，并且可给以口服者愉悦的心理，促进口服者定期服用组合物a而降低抵触感。同时，当所述藤黄果提取物微囊由于概率事件如工艺缺陷或牙齿的触碰而破裂时，所述甜味改良剂可以一定程度降低藤黄果提取物中羟基柠檬酸的影响，减轻酸味、苦味等感觉。

具体地，所述组合物a还可以包括风味改良剂，所述风味改良剂包括果味香精以及着色剂。果味香精可以给口服者类似水果的嗅觉或味觉感受，着色剂可以给口服者类似水果的视觉感受。在本实施例中，所述果味香精可以采用苹果、草莓、香蕉、葡萄等香精，所述着色剂可以采用诱惑红、苋菜红、亮蓝、柠檬黄、日落黄等着色剂。所述果味香精、着色剂之间可以复配使用。更具体地，所述果味香精以及着色剂可以与所述藤黄果提取物微囊的形成微囊的材料混合复配，一同形成包被藤黄果提取物的微囊，进而简化工序，同时获得较好的视觉、嗅觉和味觉体验。

实施例2

本实施例提供一种口服溶解草酸钙结石的组合物b，所述组合物b中含有羟基柠檬酸微囊。所述羟基柠檬酸微囊中含有占所述组合物b质量百分比0.5％的羟基柠檬酸。在其它可能的实施方式中，所述羟基柠檬酸微囊中的羟基柠檬酸占所述组合物b的0.1％～10％。进一步优选地，所述羟基柠檬酸微囊中的羟基柠檬酸占所述组合物b的0.1％、0.3％、0.6％、1％、10％。羟基柠檬酸可以在体内与草酸钙晶体发生反应，促使草酸钙晶体尺寸变小直至消失，草酸钙晶体与羟基柠檬酸反应形成的生成物是水溶性的。所述羟基柠檬酸由于羟基的存在，改变了羟基柠檬酸的空间构型、电子排布等因素，羟基柠檬酸的羧酸基团脱去氢离子的趋势更强，因而羟基柠檬酸获得更强的酸性以及解离能力。

在本实施例中具体地，所述微囊是由黏多糖组成的球状体，所述微囊包被羟基柠檬酸。黏多糖具有一定的水溶性，在一定口服时间过后，在体内作用下，包被的微囊逐渐溶解，释放出其中的羟基柠檬酸。

在本实施例中具体地，所述组合物b中还包括与钙离子形成水溶性配位化合物的配位剂，本实施例中优选天门冬氨酸作为与游离钙离子配位的配位剂。所述天门冬氨酸在结合游离钙离子的同时，对人体在正常限量下没有毒副作用，结合形成的天门冬氨酸钙具有一定水溶性，避免再次发生结石沉积。在其它可能的实施方式中，还可以采用其他具有与钙离子配位形成水溶性配位化合物的物质，如部分氨基酸、透明质酸等。

在本实施例中具体地，所述组合物b中还包括载体，所述载体与羟基柠檬酸具有负载关系形成靶向体。所述载体与羟基柠檬酸之间的负载关系可以选用包括静电吸附在内的物理吸附、包括形成配位键或其他化学键在内的化学吸附、包括包覆、埋藏在内的物理方式等不同方式负载。所述靶向体将在体内循环的过程中逐渐集中在期望集中的部位或者增加在特定部位的浓度，例如肾小管、胆管、尿道等。

更具体地，所述载体选用多糖、蛋白质、脂质的至少一种生物相容材质。在本实施例中，所述载体选用脂质。进一步具体地，所述载体选用脂质中的卵磷脂形成的类脂核。所述卵磷脂与所述羟基柠檬酸之间会产生吸引力进而产生结合，羟基柠檬酸将在卵磷脂所形成类脂核的负载下将进一步富集在指定区域。卵磷脂也可以构建成磷脂双分子层，并将部分羟基柠檬酸羧基外露在双分子层外部，进而形成卵磷脂-羟基柠檬酸靶向体。本实施例中，也可以采用脂质中的脂肪酸，脂肪酸可与部分羟基柠檬酸形成酯，羟基柠檬酸的部分基团暴露在所形成脂肪酸-羟基柠檬酸靶向体的表面，所述脂肪酸-羟基柠檬酸靶向体集中在特定区域，提升特定区域的羟基柠檬酸的浓度。

进一步具体地，所述载体的粒径大于或等于12μm。在本实施例中，所述卵磷脂形成的类脂核载体的粒径为12μm，结合了羟基柠檬酸的卵磷脂-羟基柠檬酸靶向体粒径也将等于或大于12μm。所述载体的粒径将由于体内循环的影响，尤其是受到肾小管循环的影响。在本实施例中，以所述卵磷脂形成的类脂核载体以及羟基柠檬酸与类脂核载体形成的卵磷脂-羟基柠檬酸靶向体为例，粒径等于12μm的卵磷脂-羟基柠檬酸靶向体将会在体内循环到达肾小管时，由于肾小管本身结构因素，大于或等于12μm的卵磷脂-羟基柠檬酸靶向体将被拦截进而在肾脏区域富集，连同提升所述卵磷脂-羟基柠檬酸靶向体其上负载的羟基柠檬酸在肾脏区域的浓度。因此，羟基柠檬酸可以在肾脏区域有针对性地溶解草酸钙晶体。通过控制所述载体的粒径，进而控制靶向体粒径，结合体内循环经过的结构、组织，可以拦截、留存所述靶向体，进一步提升羟基柠檬酸在指定区域的有效浓度。

实施例3

本实施例提供一种口服溶解草酸钙结石的组合物c，所述组合物c中包含有羟基柠檬酸衍生物的羟基柠檬酸衍生物微囊，所述羟基柠檬酸衍生物微囊中羟基柠檬酸衍生物折算为质量百分比占组合物c的1％。在其它可能的实施方式中，所述羟基柠檬酸衍生物微囊中的羟基柠檬酸衍生物占所述组合物c的0.1％～10％。进一步优选地，所述羟基柠檬酸衍生物微囊中的羟基柠檬酸衍生物占所述组合物c的0.1％、0.3％、0.6％、1％、10％。

具体地，在本实施例中，所述羟基柠檬酸衍生物微囊由明胶制成，所述羟基柠檬酸衍生物微囊为包被所述藤黄果提取物的球状体。组合物c中包含多个羟基柠檬酸衍生物微囊，多个羟基柠檬酸衍生物微囊均匀分布在组合物c中。

具体地在本实施例中，所述羟基柠檬酸衍生物采用羟基柠檬酸形成的内酯衍生物。羟基柠檬酸内含有3个羧酸基团以及一个羟基基团，羧酸基团与羟基之间不需要额外添加反应物，即可发生酯化反应，进一步降低羟基柠檬酸本身的能量，因此羟基柠檬酸的内酯衍生物更为稳定，能够一定程度保持稳定性，避免在吸收、转运的过程中被氧化。在发挥作用时，由于酯化反应具有可逆性，羟基柠檬酸的内酯衍生物可以在水环境下生成羟基柠檬酸。羟基柠檬酸进一步溶解草酸钙晶体，同时羟基柠檬酸的内酯衍生物上仍有两个羧基基团，可以与草酸钙晶体反应，使草酸钙晶体溶解。

在其他可能的实施方式中，所述羟基柠檬酸衍生物可以选用羟基柠檬酸与其他含有羟基基团化合物形成的酯类化合物。羟基柠檬酸衍生物还可以是羟基柠檬酸形成的盐，如羟基柠檬酸钾盐、羟基柠檬酸钠盐等，也可以形成稳定性更佳的复盐。羟基柠檬酸衍生物还可以是羟基柠檬酸主链上继续添加羟基或其他基团或支链的化合物，用以增强羟基柠檬酸衍生物的稳定性、酸性，降低毒性、刺激性，便于更好地应用在体内温和地溶解草酸钙晶体。

具体地，在本实施例中，所述组合物c中还包括与羟基柠檬酸衍生物结合形成靶向体的载体。所述载体与羟基柠檬酸衍生物通过吸附、静电力、化学键、物理包覆等方式结合。

更具体地，所述载体可以采用蛋白质或者多糖，所述蛋白质可以包括小分子的肽链或者糖蛋白，所述多糖可以选择烷基糖苷作为载体。所述烷基糖苷作为载体结合所述羟基柠檬酸衍生物形成烷基糖苷-羟基柠檬酸靶向体，进一步富集在指定区域，提升羟基柠檬酸衍生物的有效浓度。

实施例4

在性能试验中，采取实施例1中的组合物a作为试验对象，为了试验的可重复性以及便利于展示，将以果蝇试验展示。

备有雌性果蝇喂养含有0.1％草酸钠的食物一周，抽样观察果蝇中的肾小管是否形成结石。将有大量结石形成的果蝇转入含有组合物a的食物饲养环境中，饲养一周后显微观察果蝇肾小管中结石存在情况。

图1中展示了含0.1％草酸钠的食物一周的果蝇肾小管结石显微图，从图1中可以看出果蝇肾小管中充满草酸钙晶体(也就是草酸钙结石)。请参考图2，肾小管充满草酸钙晶体的果蝇在含有组合物a的食物饲养环境一周后，可以观察出果蝇肾小管中草酸钙晶体明显溶解，视野范围内观察不到阻碍肾小管内流通的草酸钙晶体。

为验证组合物a中藤黄果提取物微囊的有效性，在组合物a的基础上，调整藤黄果提取物的比例，设计藤黄果提取物占组合物质量百分比为0.1％的组合物a-1以及藤黄果提取物占组合物质量百分比为0.5％的组合物a-2。肾小管充满草酸钙晶体的果蝇在含有组合物a-1的食物饲养环境一周后，肾小管的解剖显微图如图3，可见肾小管中草酸钙晶体明显出现消融迹象，但仍有较多草酸钙晶体的存在。

肾小管充满草酸钙晶体的果蝇在含有组合物a-2的食物饲养环境一周后，肾小管的解剖显微图如图4，可见肾小管中草酸钙晶体基本溶解，草酸钙晶体在视野范围基本不可见。

将组合物a、组合物a-1、组合物a-2以及对照组的性能试验结果汇总成图5，图5中横坐标为藤黄果提取物(gce)质量百分比，纵坐标为(草酸钙结晶)结石区域面积(单位为10⁴平方微米)。图5展示结石区域面积随着组合物中藤黄果提取物质量百分比增加而缩小，且能证明组合物(包括组合物a、组合物a-1、组合物a-2)与结石区域面积的变化之间具有相关性。

实施例5

为继续验证藤黄果提取物微囊中的有效成分——羟基柠檬酸的作用，选用浓度1％的羟基柠檬酸溶液浸泡充满草酸钙结晶的离体的果蝇肾小管。所述肾小管取用至含0.1％草酸钠的食物一周的果蝇肾小管。从图6中显微观察确认肾小管充满草酸钙晶体。

经过浓度1％的羟基柠檬酸溶液浸泡20min的肾小管请见图7，所述肾小管的草酸钙晶体出现初步溶解，即有小面积溶解的现象。

经过浓度1％的羟基柠檬酸溶液浸泡40min的肾小管请见图8，所述肾小管的草酸钙晶体出现明显溶解，即有较大面积溶解的趋势。

经过浓度1％的羟基柠檬酸溶液浸泡60min的肾小管请见图9，所述肾小管出现草酸钙晶体溶解较多以及草酸钙晶体面积明显缩小的现象。

经过浓度1％的羟基柠檬酸溶液浸泡100min的肾小管请见图10，所述肾小管的草酸钙晶体基本溶解，只存在小面积草酸钙晶体残余的现象。

经过浓度1％的羟基柠檬酸溶液浸泡120min的肾小管请见图11，所述肾小管的草酸钙晶体已经全部溶解，肾小管完全畅通。

上述浓度1％的羟基柠檬酸溶液浸泡充满草酸钙结晶肾小管实验组的实验结果汇总可见图12，图12中为了对比浓度1％的羟基柠檬酸溶液浸泡效果，还添加对照组，对照组的羟基柠檬酸溶液浓度为0.5％，浸泡时间分组参考实验组。图12的横坐标为浸泡时间(单位为分钟)，纵坐标为(草酸钙结晶)结石区域面积百分比。从图12中可见趋势，随着浸泡时间的增长，结石区域面积百分比显著下降。羟基柠檬酸溶液浓度越高，结石区域面积百分比下降速度也加快。图12中所涉及的实验还添加了应用2％gce(藤黄果提取物)的对照实验，以浸泡时间0～160分组所构成的9组实验中，草酸钙结晶面积没有减小，证实gce不能通过直接体外作用。结合上述其他实验组、实施例说明藤黄果提取物经过口服方式方能起效。

通过性能试验可以发现，本发明中的组合物由于含有藤黄果提取物微囊、羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物微囊，能够针对由草酸钙结晶形成结石实现有效溶解。所述藤黄果提取物微囊、羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物微囊的材料选用有机高分子材料，具有一定的可溶性，便于控制组合物崩解、溶出的时间，能够保护组合物中的有效成分到达高效吸收的部位。进一步地，所述组合物中还添加控制ph值小于或等于7的缓冲盐，添加缓冲盐体系能够保护组合物的有效成分，减少被氧化，保持有效的状态。进一步地，所述组合物中还添加了能够与钙离子形成可溶性配合物的配位剂，所述配位剂能够稳定结合羟基柠檬酸与草酸钙反应溶出的钙离子，并且形成水溶性配合物，避免钙离子与草酸根离子再次发生反应形成沉淀，并迫使反应向草酸钙晶体解离的方向移动。

本发明还提供了能与羟基柠檬酸起到类似或更强溶解作用的羟基柠檬酸衍生物，羟基柠檬酸衍生物以更稳定(低熵值)的形式存在。若形成盐、复盐等形式，还可以根据口服者的状态选择阳离子的种类，具有更广阔的应用前景。进一步地，所述组合物中还包括与羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物形成靶向体的载体，所述载体能够借助自身特有的物理性质或化学性质带动所述羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物，提升在特定部位的羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物有效浓度。值得注意的是，以藤黄果提取物形式添加形成的组合物，也可以参考采用载体，提升靶向部位的羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物有效浓度。更进一步地，本发明根据羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物的性质以及作用部位，优选采用多糖、蛋白质、脂质等载体，实现与羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物形成靶向体的目的。再进一步，本发明通过限制载体粒径，实际上限制了羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物与载体共同形成靶向体的粒径，进而通过体内循环的特性，将所述靶向体限制在肾小管，能有效提升羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物在肾小管区域的有效浓度。为了改善口服者的感官体验以及心理感受，本发明还通过向组合物中添加甜味改良剂、风味改良剂的方式，改善组合物的服用体验。甜味改良剂通过葡萄糖、果糖、阿斯巴甜等，能改善部分羟基柠檬酸或羟基柠檬酸衍生物微囊、藤黄果提取物微囊由于意外原因破裂而影响的感官体验。风味改良剂通过果味香精、着色剂等，能够在口服者服用时，提供类似水果的视觉体验。甜味、颜色的引入也能够改善口服者的体验，减轻口服者的心理压力。

以上所述仅是本发明的部分实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。