本发明涉及一种中药，尤其涉及一种用于治疗小儿发热、惊悸不安、肺热痰多咳嗽的栓剂及其制备方法。
背景技术：
：咳嗽(cough)是一种呼吸道常见症状，由于气管、支气管黏膜或胸膜受炎症、异物、物理或化学性刺激引起，表现先是声门关闭、呼吸肌收缩、肺内压升高，然后声门张开，肺内空气喷射而出，通常伴随声音。咳嗽具有清除呼吸道异物和分泌物的保护性作用。但如果咳嗽不停，由急性转为慢性，常给患者带来很大的痛苦，如胸闷、咽痒、喘气等。咳嗽可伴随咳痰。目前在治疗咳嗽时，首要找出病因，在治疗原发病的基础上，选择恰当的止咳祛痰药，注意护理。当呼吸道黏膜受到异物、炎症、分泌物或过敏性因素等刺激时，即反射性地引起咳嗽，有助于排除自外界侵入呼吸道的异物或分泌物、消除呼吸道刺激因子，顽固性咳嗽可以选择中枢镇咳达到止咳目的，咳痰量多时不能单独使用止咳药应合用化痰药。目前常用的治疗咳嗽的药物，主要以西药为主，或者通过打点滴的方式来缓解患者症状，普遍存在治标不治本，根治不彻底，甚至有一定副作用的缺点。中国专利(申请号：201510518092.7)公开了一种治疗小儿咳嗽的水性外用中药贴，可有效解决传统贴剂载药量低、持续作用时间短、对儿童易过敏的问题，其解决的技术方案是，由以下重量计的原料药物制成：川贝母30-40g、百部30-40g、桔梗30-40g、白花前胡20-30g、半夏20-30g、金银花20-30g、人工牛黄0.6-0.8g和冰片0.5-0.8g，本发明配伍合理，疗效确切，与儿童皮肤亲和性好，无过敏现象，载药量大，含水量高，有利于药物经皮肤透皮吸收，制作工艺简单易行。但是单独依靠祛痰不能达到全面治疗的效果。中国专利(申请公布号CN104147063A)公开了一种复方小儿退热栓的组方及制备方法。该栓剂主药由对乙酰氨基酚、人工牛黄、南板蓝根浸膏粉三味药组成,具备解热镇痛、利咽解毒、祛痰定惊功效,用于小儿发热、上呼吸道感染、支气管炎、惊悸不安、咽喉肿痛及肺热痰多咳嗽等症。栓剂基质是混合脂肪酸甘油酯(38型)。处方为：人工牛黄5g,南板蓝根浸膏粉50g,对乙酰氨基酚150g,聚山梨酯(80)7g,羟苯乙酯0.105g,混合脂肪酸甘油酯(38型)778g,95％乙醇9.9g。以上原辅料制成1000粒栓，每粒栓重1.0g。对小儿发热，上呼吸道感染，支气管炎，惊悸不安，咽喉肿痛及肺热、痰多、咳嗽等小儿症状有较好的疗效。但是，该药在药物平稳释放及作用时效还不能够符合患者的需求，尚有改进余地。目前治疗小儿发热的西药药品主要有对乙酰氨基酚、布洛芬等，其中以对乙酰氨基酚合理剂量下安全性较高，但是口服制剂对胃肠道有刺进作用，对患者的肝肾负担较大。因此，需要一种能使体温平稳下降且在较长治疗时间内高热不再反复出现、安全性高的特殊制剂。技术实现要素：本发明药物针对小儿发热、惊悸不安、肺热痰多咳嗽，风热感冒常见症状进行分析，从病因、引起的病理变化及临床表现症状，以解热、镇惊、抗病毒，抗炎、降低不良反应发生率等多角度设计配方成分，达到控释、缓释、延长药物作用时效，避免了传统栓剂给药后产生血药浓度峰高、峰谷问题，达到持续给药，进而防止热证反复。所用药物的药理药性：大青叶：性味：苦，大寒功效：清热解毒，凉血消斑大青叶干浸膏粉为棕(褐)色粉末，味微酸、苦、涩，有引湿性。药理作用为：1、对金黄色葡萄球菌、甲型链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎链球菌、卡他球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、白喉杆菌以及痢疾杆菌均有一定的抑制作用，对乙型脑炎病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等也有抑制作用。2、有杀灭钩端螺旋体的作用。3、经体内、体外实验发现有抗大肠杆菌内毒素作用。4、对传染性发热有明显的解热作用，且降温快，毒性小。5、对多种致炎剂所引起的炎症反应有明显的抑制作用。6.抗病毒作用：对上呼吸道感染有关的不同病毒株有抑制或延缓细胞病变作用。对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚(Paracetamol)，别称泰诺林(Tylenol)、必理通(Panadol)、百服宁(Bufferin)。本品是非那西丁的体内代谢产物，通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶。减少前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成与释放。技术方案：本发明是通过以下技术方案实现的：一种用于治疗小儿发热、惊悸不安、肺热痰多咳嗽的栓剂，包括以下成分：人工牛黄：0.4％-0.6％、大青叶干浸膏粉：5％-7.5％、对乙酰氨基酚：13％-15％、泊洛沙姆(108型)：44％-56％、泊洛沙姆(185型)：22％-34％、辅料溶液：1.7％。进一步地，包括以下成分：人工牛黄：0.5％、大青叶干浸膏粉：5％、对乙酰氨基酚：15％、泊洛沙姆(108型)：55％、泊洛沙姆(185型)：22.8％、辅料溶液：1.7％。进一步地，所述辅料溶液由聚山梨酯80、羟苯乙酯、95％乙醇混合组成。进一步地，所述大青叶干浸膏粉制备方法是：将大青叶药材用水浸泡6小时，用水量为大青叶药材质量的10倍，利用减压提取装置控制提取溶液温度为75℃，第一次提取2小时，第二次加8倍水控制温度为75℃，提取1小时，第三次加8倍水控制温度为75℃，提取1小时，将提取液合并；使用减压浓缩设备控制温度为70℃，浓缩成浓浸膏，控制比重为1.25-1.35，加入乙醇，其中乙醇与提取液的比例为6:4，最终醇沉度数为：60度，搅拌均匀，低温冷藏静置12小时，滤液减压回收乙醇，使用真空干燥法，控制温度小于60℃进行干燥，制得干浸；利用超微粉碎，将干浸膏粉碎成细粉，备用。进一步地，所述大青叶干浸膏粉制备方法是：大青叶药材用5倍量60度乙醇进行循环回流醇提，醇提2次，每次2小时，合并醇提液，减压浓缩成比重为：1.18-1.20的醇浸膏，浓缩温度为80℃，利用真空干燥法控制温度小于60℃进行干燥，制得干浸膏；利用超微粉碎，将干浸膏粉碎成细粉，备用。进一步地，一种用于治疗小儿发热、惊悸不安、肺热痰多咳嗽的栓剂的制备方法，其特征在于，泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5-8次均等份交替投料，边投边搅拌，控制温度为65℃±5℃下熔融搅拌40-60分钟；人工牛黄、大青叶浸膏干粉、对乙酰氨基酚三种物质按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在65℃±5℃的泊洛沙姆中，同时以每分钟20滴的速度滴加含聚山梨酯80和羟苯乙酯的乙醇溶液，边加边搅拌，加完后继续搅拌30-45分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后，在温度为60℃±2℃状态下搅拌30-45分钟，开始灌栓，制成鱼雷型栓，每粒栓重1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却，进行最终成型硬度控制，包装，即得。进一步地，所述的三级温度梯度冷却为第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃。本发明与现有技术相比，具有如下的有益效果：本发明药物配方：人工牛黄，功效清热解毒，化痰定惊；大青叶干浸膏粉，功效清热解毒，凉血消斑，用于热病高热烦渴治疗效果显著，且有明显的抗病毒作用；对乙酰氨基酚，功效解热镇痛药，通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1合成和释放，导致外周血管扩张、出汗达到解热的作用；泊洛沙姆(108型、185型)具有缓释作用。本发明针对小儿发热、惊悸不安、肺热痰多咳嗽，风热感冒常见症状进行分析，从病因、引起的病理变化及临床表现症状，以解热、镇惊、抗病毒，抗炎、降低不良反应发生率等多角度设计此处方，达到控释、缓释、延长药物作用时效，避免了传统栓剂给药后产生血药浓度峰高、峰谷问题，达到持续给药，进而防止热证反复。具体实施方式下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。实施例1制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制65℃温度下熔融搅拌40分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在65℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在60℃状态下搅拌35分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例2制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分6次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制65℃温度下熔融搅拌40分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在65℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌30分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在60℃状态下搅拌30分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例3制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分7次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制60℃温度下熔融搅拌60分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在60℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌45分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在60℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例4制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分6次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制65℃温度下熔融搅拌50分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在65℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在65℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例5制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制65℃温度下熔融搅拌45分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在65℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在65℃状态下搅拌40分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例6制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制60℃温度下熔融搅拌45分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在60℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在60℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例7制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制60℃温度下熔融搅拌45分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在60℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在60℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例8制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制65℃温度下熔融搅拌50分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在65℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在65℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例9制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制65℃温度下熔融搅拌50分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉1、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在65℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在65℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例10制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制60℃温度下熔融搅拌60分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉2、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在60℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌45分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在60℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例11制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制65℃温度下熔融搅拌60分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉2、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在65℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌45分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在65℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。实施例12制法：采用无菌操作法。将泊洛沙姆(108型)和泊洛沙姆(185型)分5次均等份交替投料，边投边熔融、搅拌混匀，控制63℃温度下熔融搅拌55分钟。人工牛黄、大青叶浸膏干粉2、对乙酰氨基酚三味按配方量粉碎，过筛，分三次均量加入保温在63℃的泊洛沙姆中，同时匀速滴加(每分钟20滴)含7g聚山梨酯80和含0.1g羟苯乙酯的乙醇溶液17g，边加边搅拌，加完后继续搅拌45分钟。所得物料全部过胶体磨，过胶体磨后在保温在63℃状态下搅拌45分钟。开始灌栓，每粒栓1.0克，用PVC密封包装，三级温度梯度冷却进行最终成型硬度控制(三级温度显示：第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7-10℃)制成1000粒，包装，即得。对比例1参照中国专利(申请号：201510518092.7)实施例制备得到的一种治疗咳嗽的外用制剂。对比例2参照中国专利(申请公布号：CN104147063A)实施例制备得到的一种栓剂。对比例3除无人工牛黄外，其原料含量及步骤与实施例1一致。对比例4除无大青叶浸膏干粉外，其原料含量及步骤与实施例1一致。对比例5除无乙酰氨基酚外，其原料含量及步骤与实施例1一致。试验例1临床实验分两部分：(一)动物急慢性毒性实验：1、动物急性毒性试验药物：本发明实施例1-12中制得的药物。试验动物：普通级NIH小鼠，体重18g±2g，雌雄各半。方法与结果：将实验小鼠随机分成十二组雌雄各半，分别喂食十二份药物，1.0g/10g体重，密切观察8小时并作记录，继续观察7天；7天中，小鼠无死亡，行为活泼，摄食量如常，毛色光亮无疏松污，无惊厥嗜唾，眼、口、鼻、耳及肛周无异常分泌物，无断尾烂趾。分别从三组中选择5只处死，肉眼所见：心、肝、肺、胃内及胸腺等重要脏器，未见异常改变，表明药物提取液均无急性毒性。2、动物长期毒性试验药物：本发明实施例1-12中制得的药物。动物：普通级SD大鼠，体重200g±10g，雌雄各半。方法与结果：将实验小鼠随机分成十二组雌雄各半，分别喂食十二份药物，1.0g/10g体重，连续喂食40天，观察动物全身毒性反应和严重程度，处死后按操作规程检查各部位，并进行血液学、ALT、BUN及心、肝、脾、肺、肾、胃等主要脏器的病理学检查；经过长期喂食，大鼠均未出现毒性反应。生长发育良好。肉眼外观及主要脏器未见异常。外周血象及血清ALT、BUN与对照组比较无病理性改变。病理报告心、肝、脾、肺、肾、胃等均未有意义的改变，因此可以认为，经病理证实，药物对动物无慢性毒性表现。通过以上两个毒性实验，证明本发明按实施例1-12制得的药物是安全的，无毒副作用的，可以用来对临床患者进行临床试验。试验例2一、选择病例的标准咳嗽、肺炎，肺气肿，或见发热，或喘息，或舌尖红等，凡具有上述症状者均作为选择病例的标准，并用本发明中药给予治疗。二、诊断标准凡具有咳嗽、肺炎，肺气肿，或见发热，或喘息，或舌尖红等的儿童，均符合中医病证诊断疗效标准中咳嗽的诊断标准。三、治疗方案凡确诊疾病者，均服用本发明的中药给予治疗，每天早、中、晚各一次，每次使用3g-6g，每7天为一疗程，一个疗程后统计疗效。四、疗效评定标准治愈：咳嗽消失，听诊时干、湿性啰音消失；有效：咳嗽减轻，呼吸音清晰，痰量减少；无效：无效：咳嗽症状及体征未见改善或加重。五、统计学处理患者年龄为1～12岁，男女各半，根据选择病例的标准和确诊后对患有发热咳嗽的170人进行服药治疗，具体统计资料如下：组别显效人数有效人数无效人数实施例1451实施例2361实施例3451实施例4370实施例5271实施例6541实施例7460实施例8451实施例9361实施例10541实施例11631实施例12451对比例1019对比例2235对比例3244对比例4154对比例5361初步临床试验表明，本发明的药物治疗效果显著，避免了起效时间长、治标不治本、服用困难等不足，具备使用便捷，药物起效快、易被患者接受等特点。当前第1页1 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