本发明属于药物制剂
技术领域：
，特别涉及一种泊沙康唑外用药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术：
：皮肤真菌感染目前在世界范围内极为普遍，主要是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等体表部位造成的，感染人体后可引起组织反应而发生红斑丘疹、水疱、鳞屑、断发、脱发和甲板改变等。现阶段皮肤真菌感染的治疗主要包括口服抗菌药的全身治疗和外用药局部治疗或两者联合使用，但疗效并不理想，易复发，现有药物有一定毒副作用或刺激性，患者用药依从性差，治疗疗程长，严重影响患病者的生活质量。泊沙康唑是从伊曲康唑衍生而来的第二代三唑类抗真菌药物，fda批准用于侵袭性真菌感染的预防，治疗念珠菌感染，氟康唑和伊曲康唑难治的念珠菌感染；欧盟ema还批准用于两性霉素b或伊曲康唑难治的侵袭性曲霉菌病、镰刀菌病、着色芽生菌病和足菌病、球孢子菌病(包括氟康唑难治的)，为重度疾病或免疫缺陷并对局部治疗应答较差的口咽念珠菌病的一线治疗药物。体外研究发现泊沙康唑的mic(最低抑菌浓度)值较低，是三唑类中活性最强的，对顽固性和复发性的包括念珠菌、隐球菌在内的酵母菌、曲霉菌、双态性真菌、皮肤真菌有很强的活性，对伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑耐药的白色念珠菌仍然有效。泊沙康唑目前只有注射剂和口服剂型，缺点是存在一定的肝脏毒性，且在治疗期间常见胃肠道不适和头痛等不良反应。结合皮肤真菌感染的治疗特点和泊沙康唑超强的抗菌活性，开发一种能直接作用于病灶部位且减少不良反应的泊沙康唑外用制剂很有意义。将泊沙康唑原先的全身给药改为局部外用给药，以皮肤组织为渗透屏障，限制泊沙康唑在人体全身吸收速度，避免泊沙康唑在人体代谢过程中的肝毒性和胃肠道副作用，提高了患者顺应性。泊沙康唑不溶于水，难溶于丙酮、甲醇、乙醇等溶剂，专利cn102958528a公布了一种用β-环糊精来稳定的泊沙康唑静脉输注液，但尚未有关利用β-环糊精制备泊沙康唑外用制剂的文献报道。技术实现要素：本发明第一个方面要解决的技术问题是提供一种含有β-环糊精的泊沙康唑药物组合物，该药物组合物可以用来制备泊沙康唑的外用制剂并用于抗真菌治疗。本发明所述的泊沙康唑外用药物组合物，含有活性成分泊沙康唑、β-环糊精及药学上可接受的辅料。其中泊沙康唑与β-环糊精重量比为1:1～4.5，优选为1:1.5～4，进一步优选为1:2～4，更优选为1:2～3。泊沙康唑占药物组合物总重可以为0.5％～5％，优选为1％～5％，进一步优选为1～3％，更进一步优选为1.2～2.5％。本发明所述的β-环糊精可以选自羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精的一种或多种的组合，优选自磺丁基-β-环糊精。本发明所述的药物组合物可以制备成各种剂型，包括但不限于凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂或喷雾剂、外用溶液等。本发明所述的药学上可接受的辅料选自经皮促渗剂、药学上可接受的溶剂、保湿剂、油性基质、水性基质、乳化剂、抗氧剂、防腐剂或的一种或多种。本发明的药物组合物，优选药学上可接受的辅料含有经皮促渗剂、药学上可接受的溶剂以及保湿剂，在此基础上可以增加其他辅料制备成各种合适的剂型，其中作为一般的外用制剂，为了提高质量稳定性，防止药物变质，其中的防腐剂或抗氧剂是特别优选的，比如在制备成凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂或喷雾剂时，也可同时加入防腐剂或抗氧剂。本发明所述的药物组合物为了适于制备成凝胶或乳膏等外用剂型，药学上可接受的辅料除选自经皮促渗剂、药学上可接受的溶剂及保湿剂外，可进一步包括乳化剂以及油性基质或水性基质，为了进一步提高制剂的质量长期稳定性，可以进一步含有防腐剂或抗氧剂等药学上可接受的辅料。本发明所述经皮促渗剂选自氮酮、二乙二醇单乙基醚、司盘80、吐温80、薄荷醇或肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种，其中泊沙康唑与经皮促渗剂的重量比可以为1:0.2～5，优选为1:0.:5～3，进一步优选为1:0.5～2，更进一步优选为1:0.5～1.6。本发明所述的药物组合物，在制备成各种剂型时，可以加入各种药学上可接受的溶剂，例如水或有机溶剂。其中所述有机溶剂可优选自二甲基亚砜；泊沙康唑与药学上可接受的溶剂的重量比为1：1～80，优选为1：3～50，进一步优选为1：5～35。本发明所述的保湿剂选自甘油、丙二醇或山梨醇中的一种或多种；泊沙康唑与保湿剂的重量比为1：1～30，优选为1：2～20，进一步优选为1：3～15。本发明所述油性基质选自硬脂酸、石蜡、凡士林和植物油的一种或多种；泊沙康唑与油性基质的重量比为1：2～30，优选为1：2.5～20，进一步优选为1：5～15。所述的石蜡优选为液体石蜡，所述的凡士林优选为白凡士林。本所述的药物组合物在制备成凝胶剂型时，药学上可接受的辅料特别的适合包括油性基质或水性基质的一种或两种。本发明所述的水性基质选自卡波姆、纤维素衍生物、高级醇或聚乙二醇中的一种或多种；泊沙康唑与水性基质的重量比为1：0.1～80，优选为1：0.5～60，进一步优选为1：0.6～20。所述高级醇为十六醇，但不包括薄荷醇；所述聚乙二醇为peg400或peg4000或他们的组合。本所述的药物组合物在制备成乳膏剂型时，药学上可接受的辅料特别的适合包括水性基质。本发明所述乳化剂选自三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、硬脂酸甘油酯或聚山梨酯类的一种或多种；所述乳化剂占总重的2％～30％，优选为3％～15％，进一步优选为5％～10％。本所述的药物组合物在制备成凝胶剂型时，药学上可接受的辅料特别的适合包括乳化剂。本发明所述的抗氧剂选自亚硫酸盐如亚硫酸氢钠、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯、山梨酸钾的一种或多种；泊沙康唑与抗氧剂的重量比为1：0.01～0.5，优选为1：0.05～0.3，进一步优选为1：0.1～0.2。本发明所述的防腐剂包括苯甲酸及其盐、尼泊金酯及其钠盐、三氯叔丁醇中的一种或多种；其中泊沙康唑与防腐剂的重量比为1：0.001～0.5，优选为1：0.05～0.3，进一步优选为1：0.08～0.2。所述尼泊金酯及其钠盐包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯及尼泊金甲酯钠、尼泊金乙酯钠、尼泊金丙酯钠、尼泊金丁酯钠等，均有良好的防腐效果。本发明第二个方面要解决的技术问题是提供一种含有β-环糊精的泊沙康唑外用药物组合物的制备方法，首先将泊沙康唑溶于含有β-环糊精的药学上可接受的溶剂中，然后添加各种辅料，搅拌均匀，常规处理即得。本发明第三个方面要解决的技术问题是提供一种泊沙康唑外用药物组合物用于制备局部外用给药治疗皮肤真菌感染疾病的药物中的用途。本发明提供的泊沙康唑外用药物组合物，因为β-环糊精与泊沙康唑形成了包和物，取得了质量稳定、抑菌作用强、涂药方便、副作用小，能有效防止复发的良好效果。本发明中，泊沙康唑不溶于水，利用亲水性的β-环糊精可以增加泊沙康唑在外用制剂基质中的溶解性，同时提高泊沙康唑的稳定性。本发明的含有β-环糊精的泊沙康唑外用制剂的制备方法包括以下步骤：对于凝胶剂，将泊沙康唑溶于β-环糊精的水溶液中，加入到充分溶胀的水性凝胶基质中，搅拌均匀，即得无色透明的凝胶剂。对于乳膏剂，将泊沙康唑溶于β-环糊精的水溶液为水相，将油相成分与水相成分分别加热至80℃，将油相加入水相中，充分搅拌至冷凝，即得o/w型乳剂。对于软膏剂，将泊沙康唑溶于β-环糊精的有机溶剂中，再加入熔化的软膏基质，搅拌均匀，即得白色半透明状软膏。对于气/喷雾剂，将泊沙康唑溶于β-环糊精的水溶液中，再加入防腐剂等，分散均匀，分装于规定的喷雾剂装置中即可。上述各剂型的制备方法中需要添加其他辅料的，根据辅料性质及剂型在合适步骤进行添加，添加工艺为本领域技术人员公知的技术。本发明有益效果：本发明制得的外用制剂体外经皮透过实验采用巴马香猪腹部皮肤为皮肤模型，实验装置为franz扩散池，有效扩散面积为2cm2，接收池溶液为7mlph7.4磷酸盐缓冲液，实验过程中持续磁力搅拌，搅拌速度为600～800rpm，使用外周循环水浴维持体系温度为32℃。经x-射线衍射法及红外光谱法鉴定，实施例2、3、4、5中泊沙康唑与β-环糊精形成了包合物而非混合物。本发明从根本上克服了现阶段皮肤真菌感染治疗的缺陷，提供了抗菌活性强的泊沙康唑外用制剂，限制泊沙康唑在人体全身吸收速度，避免泊沙康唑在人体代谢过程中的肝毒性和胃肠道副作用。且制备的外用制剂中β-环糊精包合的泊沙康唑能均匀的分散于油性或水性基质中，使制剂质量均一，性质稳定；在用药过程中，对皮肤的刺激性小，提高患者顺应性。本发明利用β-环糊精独特的空穴结构和亲水、亲油特性来增加泊沙康唑在外用制剂基质中的溶解性，同时使泊沙康唑在皮肤中缓慢释放，减少泊沙康唑对皮肤的刺激性风险。具体实施方式通过如下实施例更详细的阐释本发明，应当清楚的是：本
发明内容决不仅限于所举实施例，或者仅表现为实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，还包括各具体实施方式间的任意组合，仍属于本发明的保护范围。说明：以下实施例中薄荷醇为经皮促渗剂。实施例1泊沙康唑凝胶剂的成分组成：泊沙康唑20g卡波姆12g甘油100g丙二醇100g薄荷醇10g氮酮10g亚硫酸氢钠3g三乙醇胺10g纯化水735g总计1000g凝胶剂制备方法：(1)将处方量的亚硫酸氢钠溶于60％处方量的水中，搅拌下加入处方量的卡波姆，继续搅拌至溶胀均匀。(2)将剩余40％的水和丙二醇混溶，加入处方量泊沙康唑溶解，再加入处方量甘油、薄荷醇和氮酮。(3)将泊沙康唑溶液加入到卡波姆溶胀物中搅匀，加入处方量的三乙醇胺，搅拌均匀，即得泊沙康唑凝胶剂，但所得泊沙康唑凝胶剂不透明，长时间放置出现分层。实施例2β-环糊精包合的泊沙康唑凝胶剂的成分组成：磺丁基-β-环糊精55g泊沙康唑20g卡波姆12g甘油80g丙二醇100g薄荷醇10g氮酮10g亚硫酸氢钠3g三乙醇胺10g纯化水700g总计1000g凝胶剂制备方法：(1)将处方量的亚硫酸氢钠溶于60％处方量的水中，搅拌下加入处方量的卡波姆，继续搅拌至溶胀均匀。(2)将剩余40％的水和丙二醇混溶，加入β-环糊精搅拌溶解完全，然后加入泊沙康唑溶解，形成包合物溶液，再加入处方量甘油、薄荷醇和氮酮。(3)将β-环糊精泊沙康唑包合物溶液加入到卡波姆溶胀物中搅匀，加入处方量的三乙醇胺，搅拌均匀，即得无色透明的泊沙康唑凝胶剂。实施例3β-环糊精包合的泊沙康唑乳膏剂的成分组成：乳膏剂制备方法：(1)将处方量硬脂酸、液体石蜡和白凡士林水浴加热熔融为油相，保温至80℃加入处方量三乙醇胺和氮酮。(2)将处方量甘油和水混溶，在水浴加热条件下加入β-环糊精溶解完全，然后加入处方量泊沙康唑和尼泊金乙酯溶解完全为水相。(3)在80℃的水浴中将油相加入水相中，边加边搅拌，15～20分钟后停止加热，继续搅拌至室温，即得泊沙康唑乳膏剂。实施例4β-环糊精包合的泊沙康唑软膏剂的成分组成：磺丁基-β-环糊精30g泊沙康唑10g十六醇20gpeg400150g二甲基亚砜50g甘油150gpeg4000569g尼泊金乙酯1g肉豆蔻酸异丙酯10g薄荷醇10g总计1000g软膏剂制备方法：(1)将处方量的β-环糊精、peg400、甘油和二甲基亚砜混合，室温下不断搅拌，加入处方量的泊沙康唑、尼泊金乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和薄荷醇，继续搅拌使其完全溶解，为甲液。(2)将处方量的十六醇、peg4000水浴加热溶解至澄清，并不断搅拌使其冷却，为乙液。(3)当乙液冷却到50℃时，缓缓加入到甲液中，不断搅拌至室温，即得白色半透明状软膏。实施例5β-环糊精包合的泊沙康唑喷雾剂的成分组成：磺丁基-β-环糊精60g泊沙康唑25g吐温8020g丙二醇80g薄荷醇20g苯甲酸钠5g纯化水790g总计1000g喷雾剂的制备方法：(1)将处方量的β-环糊精、吐温80、丙二醇加入到处方量的纯化水中，室温下不断搅拌溶解，加入处方量的泊沙康唑继续搅拌使其溶解完全，再加入处方量薄荷醇和苯甲酸钠，不断搅拌分散均匀。(2)将上述分散均匀的溶液分装于规定的喷雾剂装置中即可。实施例6：体外经皮透过试验用电动剃须刀将巴马香猪腹部皮肤上的毛剃干净，除去皮下脂肪，用生理盐水冲洗干净后于-70℃储藏备用。采用franz扩散池，将解冻后的离体猪皮用生理盐水淋洗干净，固定于立式扩散池两池之间，角质层面向供给池真皮层面向接收池，供给池中加入约2g外用制剂，接收池中加入7ml接收液(ph7.4磷酸盐缓冲液)。实验过程中持续磁力搅拌，搅拌速度为600～800rpm，使用外周循环水浴维持体系温度为32℃。分别于第2h、4h、6h、8h、10h、12h从接收池中取样5ml，同时向接受液中补加等量等温新鲜接收液。表1不同处方泊沙康唑外用制剂经巴马香猪皮肤12h的累积透过量和皮肤滞留量(n＝4)。实施例12h累积透过量q12(μg/cm2)12h皮肤滞留量qr(μg/g)1123.51±21.32174.21±32.452374.23±33.37356.23±39.713396.72±48.87405.69±40.294305.47±52.33324.47±29.655261.22±32.26271.51±27.98结论：从表1可以看出β-环糊精包合的泊沙康唑外用制剂处方在经12h的经皮透过试验后，泊沙康唑的累积透过量和皮肤滞留量均比不含β-环糊精的处方高，不同β-环糊精包合的泊沙康唑外用制剂处方之间累积透过量和皮肤滞留稍有差别。β-环糊精的使用能增加泊沙康唑在皮肤角质层细胞间的滞留，直接作用于皮肤真菌感染部位，起到快速抑菌的作用。实施例7：制剂皮肤刺激性实验实验动物选用雄性家兔，挑选体毛光滑富有亮泽，皮肤无红肿等症状。将背部两侧兔毛清除，避免损伤家兔皮肤，放置12h后进行试验。试验前用吐温和生理盐水擦拭家兔皮肤，待皮肤表面干燥后在家兔背部一侧涂抹实施例1、2、3、4制备的外用制剂，另一侧涂抹10％十二烷基磺酸钠水溶液做阳性对照，受试药物涂抹量约0.5g，涂抹面积为2.5cm×2.5cm，4h敷用结束后用温水擦掉残留受试物，对移除后1h、24h、48h、72h家兔皮肤的红肿和结荚状况进行评分，评分标准参考draize法，刺激性评价分级参照以下序列：0.0～0.4：无反应；0.5～1.9：轻微反应；2.0～4.9：中等反应；5.0～8.0：严重反应。表2外用制剂对家兔皮肤的刺激性实验结果(n＝6)。结论：急性皮肤刺激性试验结果表明本发明所述的β-环糊精包合的泊沙康唑外用制剂对家兔皮肤刺激性的级别为无刺激性，但不含β-环糊精的处方对家兔皮肤有轻微的刺激。β-环糊精的使用减缓了泊沙康唑进入皮肤的速度，减少对皮肤的刺激性，可为人类实际使用过程中的安全性提供保障。当前第1页12