本发明涉及一种醋酸乌利司他-环糊精包合物的制备方法。
背景技术：
醋酸乌利司他（ulipristalacetate）是一种合成的选择性孕激素受体调节剂（sprm）。其化学名为17α-乙酰氧基-11β-（4-n,n-二甲基-氨基）-苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，化学结构式如下：
醋酸乌利司他（ulipristalacetate）由hra制药公司开发，早在2009年5月就已获得欧盟委员会批准，2009年10月该药以商品名ellaone®在欧洲22个国家上市，用作妇女无保护性交或避孕失败后5d内使用的紧急避孕药。2010年8月美国fda批准醋酸乌利司他上市，商品名ella®。本品是迄今全球范围内获得批准的第一个和唯一一个专门设计并开发用于紧急避孕的药物，剂量规格为30mg/片。2012年2月27日，gedeonrichter公司宣布，醋酸乌利司他(商品名esmya，规格5mg)片剂作为中重度子宫肌瘤的术前治疗药物获欧委会上市批准。
临床研究发现醋酸乌利司他片（商品名ellaone®、ella®，规格30mg）可用于妇女无保护性交或避孕失败后5d内使用的紧急避孕，其药理作用和作用机制如下：
醋酸乌利司他属合成孕酮受体调节剂，具孕酮受体拮抗和部分激动活性。醋酸乌利司他能够阻止孕酮与其受体结合，由此抑制孕酮激励的正常基因转录，使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白。在体外，醋酸乌利司他竞争性地与孕激素、糖皮质激素和雄激素受体结合，但对雌激素和盐皮质激素受体亲和力最小。临床前研究表明，醋酸乌利司他与人体孕激素、糖皮质激素和雄激素受体的亲和力分别约为与内源性配体的6、1.5和0.2倍。该化合物在大鼠、兔、猴体内有抗孕激素活性。另外在比抗孕激素高50倍的剂量时有抗糖皮质激素和抗雄性激素的活性。
酸乌利司他片(商品名esmya®)片剂可用于术前生殖年龄成年女性中子宫肌瘤的中度至中度症状。esmya是一种口服的一线选择性黄体酮受体调节剂，通过在病变组织中可逆地阻断黄体酮受体而发挥作用，批准是基于多中心、随机、双盲的pearⅰ、ⅱ期临床对照试验，纳入498名esmya药物受试者。pearⅰ期试验结果表明，esmya用药5mg或10mg剂量组能显著控制过量出血，有效率分别为91%，92%，而安慰剂组仅为19%；pearⅱ期试验结果表明：与eligard(醋酸亮丙瑞林)相比，esmya能够显著控制过量出血在不手术的前提下明显减小子宫肌瘤体积，改善疼痛状况，且停药后药效持久性可保持6个月。
技术实现要素：
本发明提供一种条件温和、工艺简单、易于控制、包合产率高的制备醋酸乌利司他-环糊精包合物的方法，目的在于提高醋酸乌利司他的水溶性，使其能够开发成为液体制剂，从而适应临床上的不同需要；同时也可改善醋酸乌利司他固体制剂的体内吸收，提高其生物利用度。
为实现这种包合物的制备方法，本发明采用以下技术方案：一种醋酸乌利司他-环糊精包合物的制备方法，将醋酸乌利司他溶解于稀的酸性溶液中，与环糊精或其衍生物在20~40℃温度条件下进行包合，然后用碱中和整个体系，经干燥的醋酸乌利司他-环糊精包合物。
醋酸乌利司他与环糊精或其衍生物的分子摩尔比优选为1:2-10。
溶解醋酸乌利司他的酸性水溶液可以为任一种可药用并能同时溶解醋酸乌利司他和环糊精或其衍生物的酸性水溶液，如盐酸、醋酸或丙酸，浓度优选为0.05-0.1mol/l。
中和整个体系的碱性溶液可以是任一种可药用并能中和整个体系的碱性水溶液，可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、或磷酸三钠水溶液，浓度优选为为0.6-1.0mol/l。
包合可以采用以下制备方法进行，包括研磨法、胶体磨法、磁力搅拌法、超声法、饱和水溶液法、电动搅拌法。
包合的干燥方法可以为以下方法，包括：减压干燥法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
本发明利用环糊精或其衍生物与醋酸乌利司他制备包合物，制备的包合物比较稳定，经测定，本发明制备的包合物在37℃下醋酸乌利司他的溶解度高达1.560mg/ml，比游离药物的溶解度3.84ug/ml增加了400倍以上，本发明提供的包合物使醋酸乌利司他的溶解度大大提高，具有显著的稳定性及良好的水溶性。
醋酸乌利司他-环糊精包合物在口服固体制剂中具有巨大的应用前景。口服固体制剂可以制成分散片、速溶片、普通片、口服液、胶囊剂、缓释片、缓释胶囊等多种口服固体制剂，也可以做成注射剂。
与现有技术相比，本发明制备的醋酸乌利司他-环糊精包合物的方法不使用有机溶剂、避免了有机溶剂残留，工艺简单，易于控制，成本低，可大批量生产，制得的包合物安全性高，可直接用于制剂生产，提高了生物利用度，并且改善了溶出。
具体实施方式：
实施例1：醋酸乌利司他-环糊精包合物的制备
称取醋酸乌利司他0.782g，溶于1000ml0.05mol/l盐酸水溶液中，室温持续搅拌，加入β-环糊精3.96g使其溶解，继续搅拌6h，之后缓慢加入1mol/l氢氧化钠调节溶液至中性，4℃放置过夜，抽滤，减压干燥即得醋酸乌利司他-环糊精包合物。
实施例2：醋酸乌利司他-环糊精包合物的制备
称取醋酸乌利司他1.021g，溶于1000ml0.1mol/l醋酸水溶液中，室温持续搅拌，加入β-环糊精3.96g使其溶解，继续搅拌6h，之后缓慢加入1mol/l氢氧化钠调节溶液至中性，4℃放置过夜，抽滤，减压干燥即得醋酸乌利司他-环糊精包合物。
实施例3：醋酸乌利司他-环糊精包合物的制备
称取醋酸乌利司他0.445g，溶于1000ml0.05mol/l盐酸水溶液中，室温持续搅拌，加入β-环糊精3.96g使其溶解，继续搅拌6h，之后缓慢加入1mol/l磷酸钠调节溶液至中性，4℃放置过夜，抽滤，减压干燥即得醋酸乌利司他-环糊精包合物。
实施例4：醋酸乌利司他-环糊精包合物的制备
称取醋酸乌利司他1.422g，溶于1000ml0.1mol/l盐酸水溶液中，室温持续搅拌，加入β-环糊精3.96g使其溶解，继续搅拌6h，之后缓慢加入1mol/l氢氧化钠调节溶液至中性，4℃放置过夜，抽滤，减压干燥即得醋酸乌利司他-环糊精包合物。
实施例5：醋酸乌利司他-环糊精包合物的制备
称取醋酸乌利司他0.667g，溶于1000ml0.1mol/l丙酸水溶液中，室温持续搅拌，加入β-环糊精3.96g使其溶解，继续搅拌6h，之后缓慢加入1mol/l氢氧化钠调节溶液至中性，4℃放置过夜，抽滤，喷雾干燥即得醋酸乌利司他-环糊精包合物。