一种控释长效退热贴及其制备方法与流程

本发明属于退热贴技术领域，尤其涉及一种控释长效退热贴及其制备方法。

背景技术：

正常人体的产热与散热保持动态平衡，但在诸多疾病情况下，因致热原及致热因素诱发机体产热增加、散热减少，致使体温上升或引起发烧。发热、发烧是人们常见的生理及病理反应。当机体发热时，主要通过对流、辐射和蒸发等形式散发体内热量，同时，下丘脑体温调节中枢通过扩张血管、加快循环及出汗等方式增强机体散热。值得注意是，机体热量的快速散失，常会出现继发性发冷及肌肉颤抖等临床症状，同时诱发体内产热迅速上升，并引起恶性循环。持续高烧容易引起惊厥及昏迷，特别是对免疫系统等尚未发育成熟的婴儿影响更为严重，因此，有必要及时采取措施进行退烧降温。

临床上对于发烧的处理主要有药物降温和物理方法降温，具体处理根据病因及患者体质和发热程度决定。其中，药物降温具有效果明显、使用方法简单等优点。药物降温包括退热药物的口服、肌肉注射以及输液等，目前常用的退热药物有阿司匹林、扑热息痛、消炎痛及布洛芬等。近年来，人们十分关注药物治疗的不良反应，药物降温的副作用较大，尤其不适于婴儿退热。并且，有些退热药物对患者的肝肾及消化道的损害严重，且有很多禁忌症，具有退热药物过敏史的患者应禁用该类药物，过敏体质患者及肝功能低下患者在应用退热药物时亦应慎重或停药，此外，一些退热药物因具副作用而不宜长期服用。根据世界卫生组织倡导的安全、有效、无毒副作用的临床用药理念，应用物理方法降温备受人们的关注。传统的物理降温方法包括控制室温、冰敷和酒精擦浴，已广泛用于临床。目前用于物理方法降温的产品有冰袋和液体降温袋等，传统冰袋通常为塑料膜或防水布袋，使用时将冷冻冰块置于袋子中，敷于额头或其他部位。液体降温袋通常在塑料材质袋中封闭内置乙醇、丙二醇等比热容较大的液体，使用前置于冰箱中冷冻，这些降温产品使用前因需要预冷冻处理等过程，因此限制其使用。

物理方法降温的产品还有退热贴，退热贴根据透皮吸收原理，水分透皮后，经水汽化吸热的物理过程达到降低体温的效果。目前，以水凝胶为主体的退热贴大多基于高分子水凝胶为基材，将水和天然清凉剂及活性物质添加在水凝胶中制备而成。使用时，通过水分蒸发带走热量从而达到降温退热的目的，同时水凝胶中添加的清凉剂及活性物质局部发挥清凉镇痛作用。退热贴使用简单便捷，适用于儿童急性发热、头疼及扭伤等临床症状。但是，现有退热贴的退热效果持续时间较短，并且没有快速响应的温度敏感性。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明提供了一种控释长效退热贴及其制备方法，用于解决现有退热贴的退热效果持续时间较短，并且没有快速响应的温度敏感性的问题。

本发明的具体技术方案如下：

一种控释长效退热贴，包括：依次设置的背衬层、水凝胶层和保护膜层；

所述水凝胶层分散有微胶囊，所述微胶囊包裹有挥发性精油；

所述微胶囊为亲水性壳聚糖纳米微胶囊。

优选的，所述亲水性壳聚糖纳米微胶囊的粒径为50nm～1000nm。

优选的，所述亲水性壳聚糖纳米微胶囊与所述水凝胶层的质量比为0～30：60～100。

优选的，所述挥发性精油包括薄荷油、冰片、松根油、柠檬精油和桉叶精油中的一种或多种。

优选的，所述水凝胶层由高分子凝胶剂制备而成；

所述高分子凝胶剂包括高分子聚合物、保湿剂、交联剂和交联调节剂。

优选的，所述高分子聚合物、所述保湿剂、所述交联剂和所述交联调节剂的质量比为15～30：10～30：0.01～2：0.05～0.5。

本发明还提供了一种控释长效退热贴的制备方法，包括以下步骤：

将包裹有挥发性精油的亲水性壳聚糖纳米微胶囊分散于水凝胶层，再在所述水凝胶层的两侧分别粘合背衬层和保护膜层，得到控释长效退热贴。

优选的，所述包裹有挥发性精油的亲水性壳聚糖纳米微胶囊通过如下方法制备得到：

将亲水性壳聚糖溶于去离子水中制得壳聚糖水溶液；

将挥发性精油溶于有机溶剂中得到精油溶液并分散于乳化剂水溶液后，再与所述壳聚糖水溶液混合均匀并调节ph进行复凝反应，再采用同轴喷嘴进行喷雾，得到包裹有挥发性精油的亲水性壳聚糖纳米微胶囊。

优选的，所述喷雾的喷嘴速率为1ml/min～15ml/min。

优选的，所述喷雾的气压为0.3bar～0.5bar；

所述喷雾的频率为40hz～200hz。

综上所述，本发明提供了一种控释长效退热贴，包括：依次设置的背衬层、水凝胶层和保护膜层；所述水凝胶层分散有微胶囊，所述微胶囊包裹有挥发性精油；所述微胶囊为亲水性壳聚糖纳米微胶囊。本发明中，退热贴的水凝胶层分散有微胶囊，微胶囊包裹有挥发性精油，可使挥发性精油慢慢挥发，改善并克服了挥发性精油挥发性强、易被氧化、有效成分容易损失及其颜色和质地易随储存时间的延长而发生变化等缺陷，延长了该退热贴退热效果的持续时间；本发明退热贴具有双重退热功能，一方面利用水凝胶层的能量转换作用，通过汽化吸热，达到快速物理降温，另一方面利用水凝胶层设置的微胶囊包裹的挥发性精油透过皮肤发挥退热作用；微胶囊为亲水性壳聚糖纳米微胶囊，该退热贴使用时，患者体温越高，水凝胶层中的结合水转化为自由水的速度越快，使得亲水性壳聚糖纳米微胶囊中的挥发性精油释放得更快，进而使退热贴具备快速响应的温度敏感性。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明实施例中的亲水性壳聚糖纳米微胶囊的薄荷油释放曲线。

具体实施方式

本发明提供了一种控释长效退热贴及其制备方法，用于解决现有退热贴的退热效果持续时间较短，并且没有快速响应的温度敏感性的问题。

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

一种控释长效退热贴，包括：依次设置的背衬层、水凝胶层和保护膜层；

水凝胶层分散有微胶囊，微胶囊包裹有挥发性精油；

微胶囊为亲水性壳聚糖纳米微胶囊。

本发明中，退热贴的水凝胶层分散有微胶囊，微胶囊包裹有挥发性精油，可使挥发性精油慢慢挥发，改善并克服了挥发性精油挥发性强、易被氧化、有效成分容易损失及其颜色和质地易随储存时间的延长而发生变化等缺陷，延长了该退热贴退热效果的持续时间；本发明退热贴具有双重退热功能，一方面利用水凝胶层的能量转换作用，通过汽化吸热，达到快速物理降温，另一方面利用水凝胶层设置的微胶囊包裹的挥发性精油透过皮肤发挥退热作用；微胶囊为亲水性壳聚糖纳米微胶囊，该退热贴使用时，患者体温越高，水凝胶层中的结合水转化为自由水的速度越快，使得亲水性壳聚糖纳米微胶囊中的挥发性精油释放得更快，进而使退热贴具备快速响应的温度敏感性。

本发明中，亲水性壳聚糖纳米微胶囊的粒径为50nm～1000nm。

亲水性壳聚糖纳米微胶囊的粒径优选为200nm～1000nm。

本发明中，亲水性壳聚糖纳米微胶囊与水凝胶层的质量比为0～30：60～100。

亲水性壳聚糖纳米微胶囊与水凝胶层的质量比为优选为10～20：70～80。

本发明中，挥发性精油包括薄荷油、冰片、松根油、柠檬精油和桉叶精油中的一种或多种。

薄荷油是从薄荷茎叶中提取的活性成分，具有清热消暑作用并广泛应用于清凉油、止痛药、牙膏、糖果等产品中。松根油为从松树根木鬓部获得的具有镇静安神作用的活性成分。薄荷油、冰片、松根油、柠檬精油和桉叶精油是来源于天然植物的提取物，安全、香味持久、能够安神助眠并有利于发挥降温作用。

薄荷油从新鲜薄荷的茎和叶中经蒸馏制得，具有特殊清凉香气。薄荷油挥发性强、易被氧化，容易损失且薄荷油的颜色和质地也会随储存时间的延长而发生变化，本发明将薄荷油包裹于亲水性壳聚糖纳米微胶囊，能够改善并克服上述不足，提高了薄荷油的开发利用价值。

需要说明的是，挥发性精油还可包括食用芳香类成分，使退热贴具有花香或水果气温，进而让患者更易于使用该退热贴。

本发明退热贴的背衬层、水凝胶层和保护膜层依次粘贴，保护膜层保护水凝胶层与环境隔离，为可揭开的胶膜，胶膜可以选自透明或不透明的玻璃纸或塑料膜等，可为复合用聚乙烯薄膜或耐高温聚酯薄膜等材料。水凝胶层为退热贴的主体部分，水凝胶层采用具有良好能量转换功能的水溶性高分子凝胶为载体，添加一种或一种以上的天然植物提取成分或其他活性成分，持水性好。

本发明退热贴是一种局部用贴剂，在其局部使用时，将退热贴敷贴在使用者的皮肤表面上，并在敷贴部位保持一定时间上，以达到降温效果。该退热贴不仅亲水性强、透气性好、透水性佳、吸水性强及持水性好，并且还具有抗张强度及弹性强等特点。本发明退热贴的水凝胶层具有良好的生物相容性，清洁安全，不会对皮肤产生刺激。本发明退热贴可以施用于臂、腿、躯干及头等任何合适的局部部位，加入的挥发性精油等天然活性成分具有清凉镇痛作用，进而拓展了退热贴的缓解疼痛、消肿降温、醒脑提神、放松肌肉及改善睡眠等多种功能，适用于医药、体育用品、日常用品等多个领域。

本发明中，水凝胶层由高分子凝胶剂制备而成；

高分子凝胶剂包括高分子聚合物、保湿剂、交联剂和交联调节剂。

高分子聚合物、保湿剂、交联剂和交联调节剂的质量比为15～30：10～30：0.01～2：0.05～0.5。

高分子聚合物、保湿剂、交联剂和交联调节剂的质量比优选为20～25：15～20：0.1～0.2：0.1～0.2。

本发明中，高分子聚合物选自明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、卡波姆、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙埽吡咯烷酮、阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺梧酮树胶、淀粉丙烯酸酯共聚物或淀粉丙烯酸钠；高分子聚合物还可选自明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、卡波姆、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙埽吡咯烷酮、阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺梧酮树胶、淀粉丙烯酸酯共聚物或淀粉丙烯酸钠的金属盐；高分子聚合物还可选自明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、卡波姆、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺梧酮树胶、淀粉丙烯酸酯共聚物或淀粉丙烯酸钠通过有机或无机交联形成的产物。

采用聚乙烯醇和聚丙烯酸制备的高分子凝胶剂具有良好的生物相容性，不会对人体皮肤造成刺激或不适感。需要说明的是，聚乙烯醇可替换为右旋糖酐，右旋糖酐和聚丙烯酸制备的高分子凝胶剂溶胀性和保水性良好。

本发明中，保湿剂选自甘油、山梨醇、二甘醇、1,3-丁二醇、丙三醇、丙二醇或聚乙二醇。交联剂选自三氯化铝、三氧化二铝或甘羟铝。交联调节剂选自柠檬酸、酒石酸、冰醋酸、枸橼酸或甲酸。

本发明中，高分子凝胶剂还包括助溶剂，助溶剂为有机助溶剂，用于溶解活性成分。有机助溶剂选自n-甲基-2-吡咯烷酮、二乙基甲苯酰胺、乙醇、甲醇、聚乙二醇或肉豆蔻酸异丙酯。助溶剂在高分子凝胶剂中的质量百分数为0.1％～5％。

高分子凝胶剂还包括对羟基苯甲酸酯、阴离子、阳离子及非离子型表面活性剂等。水凝胶层还包括油类，油类可选自西蒙得木油或蒸麻油；水凝胶层还包括ph调节剂以调节水凝胶层的ph值为4.0～7.0，ph调节剂选自苹果酸、酒石酸或二异丙醇胺；水凝胶层还包括醇类，醇类选自乙醇。

本发明中，背衬层的材料为柔性材料，便于适应人体运动。并且，柔性材料为透气性材料。透气性材料选自非织造织物、织造织物、氨伦纤维或法兰绒；透气性材料还可选自非织造织物、织造织物、氨伦纤维或法兰绒与聚乙烯薄膜、对苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚氯乙烯薄膜、乙晞-乙酸、乙烯酯共聚物薄膜或聚氨酯薄膜的层压件。

本发明退热贴具有双重退热功能，一方面利用水凝胶层的能量转换作用，通过汽化吸热，达到快速物理降温；另一方面利用水凝胶层设置的微胶囊包裹的挥发性精油透过皮肤发挥退热作用。本发明退热贴中的微胶囊将挥发性精油包裹，改善并克服了挥发性精油挥发性强、易被氧化、有效成分容易损失及其颜色和质地易随储存时间的延长而发生变化等缺陷，确保和延长了退热贴退热效果的持续时间。并且，微胶囊为亲水性壳聚糖纳米微胶囊，该退热贴使用时，患者体温越高，水凝胶层中的结合水转化为自由水的速度越快，使得亲水性壳聚糖纳米微胶囊中的挥发性精油释放得更快，进而使退热贴具备快速响应的温度敏感性。本发明退热贴的挥发性精油皮肤渗透作用好，解热贴所含原料无毒副作用、皮肤相容性好、无皮肤刺激作用、无残留物、含水量高、保水性好、韧性强、透气性好、不会对皮肤产生任何不适感。本发明退热贴使用时不需冷冻设备，不需预冷时间，使用时打开包装，粘贴于额头或其他部位，无需准备时间、可随时使用，使用方便，并具有降温镇痛、清凉爽神的功效，使用清洁方便、安全无毒，尤其适合儿童使用，可用于冷敷理疗、缓解痛症和消暑降温等，还可用于醒脑提神、放松肌肉、改善睡眠、皮肤保湿及美容等，可应用于医药、体育用品、美容和日常用品等领域。

本发明还提供了一种控释长效退热贴的制备方法，包括以下步骤：

将亲水性壳聚糖纳米微胶囊分散于水凝胶层，再在水凝胶层的两侧分别粘合背衬层和保护膜层，得到控释长效退热贴。

本发明中，亲水性壳聚糖纳米微胶囊通过如下方法制备得到：

将包裹有挥发性精油的亲水性壳聚糖纳米微胶囊分散于水凝胶层，再在水凝胶层的两侧分别粘合背衬层和保护膜层，得到控释长效退热贴。

本发明中，包裹有挥发性精油的亲水性壳聚糖纳米微胶囊通过如下方法制备得到：

将亲水性壳聚糖溶于去离子水中制得壳聚糖水溶液；

将挥发性精油溶于有机溶剂中得到精油溶液并分散于乳化剂水溶液后，再与壳聚糖水溶液混合均匀并调节ph进行复凝反应，再采用同轴喷嘴进行喷雾，得到包裹有挥发性精油的亲水性壳聚糖纳米微胶囊。

本发明中，包裹有挥发性精油的亲水性壳聚糖纳米微胶囊具体通过如下方法制备得到：

将亲水性壳聚糖溶于去离子水中制得壳聚糖水溶液；将薄荷油溶于乙醇中得到薄荷油乙醇溶液并分散于阿拉伯胶水溶液后，再与壳聚糖水溶液混合均匀并调节ph进行复凝反应，再采用同轴喷嘴进行喷雾，得到包裹有挥发性精油的亲水性壳聚糖纳米微胶囊。

再与壳聚糖水溶液混合均匀并调节ph进行复凝反应进一步具体为再与壳聚糖水溶液混合均匀并调节ph至4.0～5.5进行复凝反应。

本发明中，喷雾的喷嘴速率为1ml/min～15ml/min，更优选为5ml/min。

喷雾的气压为0.3bar～0.5bar；

喷雾的频率为40hz～200hz。

本发明中，亲水性壳聚糖与去离子水的质量比为2：50～95，更优选为2：75；乳化剂选自阿拉伯胶、泊洛沙姆407或癸基葡萄糖苷，挥发性精油与乳化剂的质量比为0.2：5～10，更优选为0.2：6。

本发明退热贴制备方法简单，易于生产。

为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。

实施例1亲水性壳聚糖纳米微胶囊的制备

1)将2g亲水性壳聚糖溶于50g去离子水中，并调节ph至2.0～3.5，制得a相；

2)将0.3g薄荷油均匀分散至4g乙醇中，并加入40g浓度为15％的阿拉伯胶水溶液中，得到b相；

3)将a相加入b相中混合均匀后调节ph至4.0～5.5，并在500rpm～700rpm条件下进行60min复凝反应得到薄荷油-壳聚糖-阿拉伯胶凝聚物；采用b-395同轴喷嘴进行喷雾，其中，内喷嘴/外喷嘴450μm/900μm、流量3ml/min、气压300mbar、搅拌100％、频率70hz、振幅5，得到均匀球形的亲水性壳聚糖纳米微胶囊。

实施例2静态顶空法测定亲水性壳聚糖纳米微胶囊的缓释性能

1)标准曲线测定分别将0.002g、0.004g、0.006g、0.01g、0.015g、0.02g、0.04g的薄荷油和10ml0.5％吐温-80的去离子水放入顶空瓶中，加盖，在37℃的恒温水浴中强力搅拌，待平衡后，用注射器取出0.25ml顶空气体进行气相色谱分析。图谱中用薄荷脑峰作为含量指标计算薄荷油释放量。气相色谱条件如下：气相色谱仪：gc-14bpf+hss-2b型；色谱柱：cbpi0.53mm×25m，df＝3.0μm；色谱条件：起始温度60℃，保温3min，5℃/min程序升温至200℃，保温10min。以薄荷脑与内标物的峰面积为纵坐标，薄荷脑质量浓度为横坐标，得线性回归方程为：

y＝6.995×10^-5+0.142x，r＝0.9999。

结果表明薄荷脑质量浓度为1.0mg/ml～5.0mg/ml范围内，峰面积的浓度呈良好线性关系。

2)亲水性壳聚糖纳米微胶囊测定：称量0.10g亲水性壳聚糖纳米微胶囊，置于干燥的30ml顶空瓶中，顶空瓶内放有搅拌子，往顶空瓶内加入10ml0.5％吐温-80的去离子水，并开始计时。立即加盖，然后把顶空瓶放入37℃的恒温水浴中，同时伴有强力的磁力搅拌。在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h分别进行顶空分析。用0.25ml密闭型气体注射器取出0.25ml顶空气体进行气相色谱分析。气相色谱条件如步骤1)。

请参阅图1，为本发明实施例中的亲水性壳聚糖纳米微胶囊的薄荷油释放曲线。结果表明，薄荷油微囊化具有良好的缓释效果，并且释放时间持久，长于10h，说明本发明退热贴退热效果的持续时间长。

实施例3高分子凝胶剂的制备

称取8g聚丙烯酸和0.4g甘羟铝至30ml甘油中并混匀，得到甘油混悬液；称取0.3g酒石酸溶于91g去离子水中，调节ph至4.0～7.0后一次性加入至甘油混悬液中搅拌均匀，得到高分子凝胶剂。

实施例4退热贴的制备

称取8g聚丙烯酸和0.4g甘羟铝至30ml甘油中并混匀，得到甘油混悬液；称取25g实施例1所得亲水性壳聚糖纳米微胶囊并加入至91ml含0.3g酒石酸的酒石酸水溶液中，调节ph至4.0～7.0后一次性加入甘油混悬液中搅拌均匀后，灌入模具中或经涂布机涂布到背衬层上、固化，同时覆盖保护膜层，裁切后包装，制得退热贴。

实施例5

将退热贴贴敷在符合条件的健康受试者额头上，使用红外测温仪在第0h、1h、3h、5h、7h、9h分别测量贴敷处皮肤表面温度和其他地方皮肤表面温度，观察降温效果。另在以上时间点并称取退热贴重量，观察期在使用过程中的重量变化。降温测试效果见表1。表1结果表明本发明退热贴退热效果的持续时间长，并且该退热贴使用时，体温越高，亲水性壳聚糖纳米微胶囊中的挥发性精油释放得更快，退热贴具备快速响应的温度敏感性。

表1退热贴降温效果(n＝10)

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。