一种治疗风湿类疾病的中药加味清络饮的制作方法

本研究涉及一种治疗风湿类疾病的中药，属中药技术领域。

背景技术：

风湿类疾病是一类常见病、多发病，包括风湿性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。以类风湿关节炎为例，类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，ra)是临床常见的慢性自身免疫性疾病，多见于中老年人群，主要病理特征为滑膜炎、血管翳，以关节肿胀、晨僵、屈伸不利、疼痛、压痛、畸形等为主要临床表现^[1,2]。ra的原因及发病机制尚不明确，所以没有治愈的疗法，治疗本病以控制病情，减轻患者病痛为主^[2,3]。目前在西医的治疗模式，强调通过达标治疗(treat-to-target)缓解症状、改善预后^[4]，尚缺乏有效的能阻止骨侵蚀药物。指南^[3]推荐确诊的ra患者首选甲氨蝶呤单用。存在甲氨蝶呤禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶，但均存在肝肾损伤、骨髓抑制等^[5-9]不良反应，导致患者无法耐受，依从度降低而无法达到达标治疗的目标。

近年来生物疗法崭露头角，代表药物包括细胞因子抑制剂、单g隆抗体和信号通路抑制剂等^[10]。这些药物机制明确，临床效果明显。但信号通路网络的复杂性和整体性决定了生物疗法存在潜在的安全隐患。同时，对于系统性疾病，单个靶点和信号的阻断或纠正无法全面地逆转病情的发展，而高昂的价格是限制其推广应用的另一重要因素^[11]。

风湿类疾病在中医属于“痹病”范畴，中医药治疗痹病，往往采用辨病与辨证相结合的方式，以辨证论治作为总的基本原则与指导思想，在准确辨病的基础上，分析患者临床资料，根据患者的主要证候进行有针对性的治疗，取得一定疗效^[12-14]。

清络饮是新安医学代表人物“张一帖”的传世经方，经国医大师李济仁先生在原有基础上结合多年临床实践经验改良而得，临床疗效满意^[15,16]。发明人^[17]运用网络药理学技术对利用网络药理学技术，对国医大师李济仁治疗ra的871例处方进行分析，结果表明其核心交叉网络包含清络饮的完整处方，该项研究成果从网络药理学的角度解释并证明了清络饮组方的合理性和内在逻辑性。如何在清络饮的基础上，进一步从全局上优化中药处方，提高临床治疗有效率、改善ra患者晨僵、压痛症状、预防骨质破坏，是一个非常重要的命题。

技术实现要素：

根据本发明的一个方面，提供了一种治疗风湿类疾病的中药，其特征在于其由下列原料中药制备而成：青风藤、苦参、知母、豨莶草、延胡索、筋骨草、救必应、萆薢、刺五加，其中，上述每味药物的剂量在中国药典规定的剂量范围之内，药物组成在上述药物范围内增减。

根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗类风湿关节炎的中药，其特征在于其特征在于其由按重量份计的下列原料中药制备而成：青风藤10份、苦参10份、知母10份、豨莶草15份、延胡索15份、筋骨草15份、救必应15份、萆薢10份、刺五加12份。

根据本发明的一个进一步的方面，上述中药被制备成复方颗粒剂。

根据本发明的一个进一步的方面，以青风藤10g、苦参10g、知母10g、豨莶草15g、延胡索15g、筋骨草15g、救必应15g、萆薢10g、刺五加12g的剂量制备的所述复方颗粒剂用于供患者每日服用一剂，分早晚二次服用，4周一个疗程。

附图说明

图1用于说明应用acr20、acr50方法分析本发明的中药疗效的过程

图2用于说明应用das28-esr、das28-crp方法分析本发明的中药疗效的过程。

图3用于说明应用主观评价指标方法分析本发明的中药疗效的过程。

图4用于说明应用tjc评分、sjc评分方法分析本发明的中药疗效的过程。

具体实施方式

本发明的目的在于提供一种治疗类风湿关节炎等风湿类疾病的中药处方，本中药处方在名老中医原有验方基础上增强了改善类风湿关节炎患者晨僵、压痛症状及预防骨质破坏等方面特定疗效，同时保留原有处方改善类风湿关节炎患者疼痛、肿胀、屈伸、结节等方面治疗效果。

本发明的技术方案是：一种治疗类风湿关节炎等风湿类疾病的中药处方，由下列原料中药制备而成，药物的剂量参照《中国药典》规定剂量，例如：青风藤10g、苦参10g、知母10g、豨莶草15g、延胡索15g、筋骨草15g、救必应15g、萆薢10g、刺五加12g。上述中药可采用汤剂、颗粒剂等方式服用，每日一剂，分早晚二次服用，4周一个疗程。

本中药处方功能主治及作用机制特点：

功用：清络舒筋，散结止痛，祛风除湿。主治：痹病反复发作症见筋脉拘挛、屈伸不利、皮下结节；或痹病急性发作期症见关节红肿热痛明显，伴发热、口渴。作用机制特点：类风湿关节炎，中医又名“痹病”。痹病是指人体营卫气血失调，肌表经络遭受风寒湿热之邪侵袭，邪气滞留痹阻与机体脉络禁锢而引起的经脉、肌肤、关节、筋骨疼痛麻木，重者影响脏腑等为特征的一类疾病。现代医学研究显示，其病理改变主要表现为持续性滑膜炎及血管翳形成，并且依赖广泛的新生血管网形成。该病理改变始终贯穿于类风湿性关节炎的早、中、晚期患者。在急性发作时所表现出的关节红、肿、热、痛等症状，实为血管系统对损伤做出的反应；本中药处方在“清络饮”基础上研制而成，加强了清除脉络中湿热毒邪的力量，达到清络舒筋、散结止痛、祛风除湿的作用。

本中药处方原料药药效药理：

本中药处方以青风藤、苦参为君药，祛风通络、清热燥湿、舒筋止痛，《本草纲目》载青风藤可“治风湿流注，历节鹤膝，麻痹瘙痒”。此为祛风除湿清络之要药。《名医别录》载：苦参“养肝胆气，安五脏，定志益精”。《内经》云“肝主筋”。苦参养肝胆之气，安五脏，与青风藤相配，一主祛邪清络，一主养气舒筋，二者相得益彰。臣药以豨签草、筋骨草、救必应、延胡索为辅，从祛风湿、清热解毒、活血止痛三个方面发挥作用，共助君药。《内经》曰：“邪之所凑，其气必虚”，故佐以萆薢、刺五加，以养脾肾之气。肾脏为先天之本，脾脏为后天之本，此二脏精气充盛，必使正气克邪有力，此为先安未受邪之地之意。本证湿热偏盛，故除君药以外，配伍清热解毒之品。使以知母清热养阴，能防诸苦燥药物伤阴，使祛邪不伤正，又《主治秘要》云：“作利小便之佐使，肾中本药”。有利湿热邪从小便而出，使邪热去而正气复。本中药处方的配伍特点是：祛风通络与养气舒筋同用，清热解毒与活血止痛相配，祛邪与养气并举，祛邪扶正兼顾。

本中药处方加减应用：

热邪偏重者，症见患处疼痛剧烈、发热、舌苔黄脉洪者，可加积雪草10g；素体羸弱、痹病日久者，可加量刺五加15g、萆薢10g。

本中药处方获得方法：

1、利用本发明人“网络靶标”方法^[18]分析，从文献中手工收集了各中药所含成分及其化学结构，cid编号等信息(来源自pubchem数据库)。利用本发明人提出的基于网络靶标的专利方法^[19-20]drugcipher预测各中药成分的靶标列表。进一步，选取与类风湿性关节炎有关的生物过程和生物通路，如类风湿性关节炎通路和vegf信号通路等(见表1)。利用上述生物过程和通路中的生物分子和蛋白质相互作用构建类风湿性关节炎生物分子网络。采用统计模型衡量中药成分靶标在中药发挥功效中的重要性，进而计算出每味中药的整体靶标列表。对各中药的整体靶标列表进行生物功能富集分析，利用fisher精确检验计算各中药在网络中各生物过程和通路的富集显著性(p<0.05认为显著)，综合排序中药对类风湿关节炎的调节作用，作为备选中药。2、结合国医大师李济仁先生及其学术继承人李艳(发明人)临床经验，根据中医学理论对备选中药进行筛选，获得优化处方。3、应用优化处方进行临床实验观察验证。

本中药处方与传统治疗类风湿关节炎中成药对比：

本中药处方与传统治疗痹病中成药相比，特别是通络类中成药相比，主要特点在于针对炎症反应及血管新生靶点进行治疗，通过抑制血管新生，达到改善症状治疗疾病的目的。传统的通络法治疗疾病常用的药物主要为辛味药物及活血类药物、益气类药物、藤类药物和虫类药物。通络法总体可分为祛邪通络法如化瘀通络法、祛痰通络法、祛风通络法、祛寒通络法、祛湿通络法、理气通络法、清热通络法、解毒通络法与扶正通络法，如益气通络法、养血通络法、滋阴通络法、温阳通络法等，共两大类12种。本中药处方能调节络的功能，针对络中气血进行调摄。不仅靶向络中气血，起到传统“通络”作用，还靶向“络”本身，亦即同时调节络的形质与功能。现代医学则体现在调节炎症反应及血管新生两方面。本中药处方应用“网络靶标”技术方法，以“炎症反应和血管新生”为靶点，预测治疗有效药物，以中医辨证论治思想为指导，结合国医大师李济仁先生临证经验思想，获得优化处方。其药物成分从血管内皮生长因子信号转导通路、炎症应答、调节细胞因子等不同通路调节炎症反应、抑制血管新生。

表1.“网络靶标”方法测得对类风湿关节炎具有调节作用的中药

下面通过试验例及实施例对本中药处方进行说明：

试验例：

试验方法：一种治疗类风湿关节炎的中药处方，由下列原料中药制备而成：青风藤10g、苦参10g、知母10g、豨莶草15g、延胡索15g、筋骨草15g、救必应15g、萆薢10g、刺五加12g。上述中药由广州一方制药有限公司按剂量制备成复方颗粒剂，每日一剂，分早晚二次服用，4周一个疗程。共观察2个疗程。评价das28评分、acr评分、疼痛vas评分、中医症状与体征评分、关节压痛数，关节肿胀数，晨僵时间、生活质量评分等，并于“清络饮”疗效进行对比。

试验结果：

释义：

*acr评价方法：acr20定义为：关节疼痛和肿胀的数目至少减少20％，并且以下5项中至少3项得到20％的改善：患者对疼痛的评价、患者对疾病活动程度的评价、医生对疾病活动程度的评价、患者对机体功能的评价、血清crp滴度。采用视觉对比评价或likert尺标法(计0－10分)，来进行全面的评价。acr50和acr70指上述指标得到50或70的改善。

*das28评分情况表说明：评分由高级别降为相对低级别为临床治疗有效。(如表2)

*疗效评价标准：参照《中药新药临床研究指导原则》对患者进行判断。显效：患者经过治疗后，其临床症状和体征明显改善，患者血沉等指标接近正常；进步：患者经过治疗后，其临床症状与体征部分改善，在50％以上，且血沉等有明显改善，但未接近正常。有效：患者临床症状与体征改善在30％以上，血沉等有所改善或无明显变化。无效：患者经过治疗后其临床症状与体征无明显变化，甚至加重。故在主观评分指标中取30％为有效改变指标。

*tjc评分：疼痛关节个数

*sjc评分：肿胀关节个数

疗效分析:

本中药处方在acr20标准、acr50标准、das28-esr、das28-crp、疼痛、肿胀、压痛、晨僵、结节、tjc评分、sjc评分等项目上疗效优于清络饮；

1、应用acr20、acr50方法分析结果如下：

结果分析表明：本中药处方应用acr20、acr50分析有效率均优于清络饮。(如表2、图1)

2、应用das28-esr、das28-crp方法分析结果如下：

结果分析表明：本中药处方应用das28-esr、das28-crp方法分析有效率均优于清络饮。(如表3、图2)

注：评分由高级别降为相对低级别为有效。

3、主观评价指标结果分析

结果分析表明：本中药处方在疼痛、肿胀、压痛、晨僵、结节5个项目疗效优于清络饮；(如表4、图3)。

注：评分下降30％及以上为有效。

总有效率＝有效人数/总人数*100％

4、tjc评分(疼痛关节个数)、sjc评分(肿胀关节个数)结果分析

结果分析表明：本中药处方在tjc评分、sjc评分1个项目疗效优于清络饮(如表5、图4)。

注：评分下降30％及以上为有效。

总有效率＝有效人数/总人数*100％

实施例：一种治疗类风湿关节炎的中药处方，由下列原料中药制备而成：青风藤10g、苦参10g、知母10g、豨莶草15g、延胡索15g、筋骨草15g、救必应15g、萆薢10g、刺五加12g。上述中药由广州一方制药有限公司按剂量制备成复方颗粒剂，每日一剂，分早晚二次服用，4周一个疗程。共观察2个疗程。

典型病例：

病例1：患者陈xx，女，51岁，水泥厂工人，籍贯：安徽铜陵。患者于2009.9初次发病，外院诊断为ra，间断口服来氟米特、泼尼松、骨化三醇等药物，后因不良反应停服，并就诊我科。初次入组时间为：2018.1.2，acr/eular评分为8分，符合ra诊断标准，观察期间除本中药处方外未服用其他药物。共观察随访三次：第一次0周2018.1.2、第二次4周2018.1.31、第三次8周2018.3.16。服药8周后评价主观评价指标中，疼痛、肿胀、压痛、屈伸、晨僵、结节均较前服药前缓解，其中晨僵、结节症状消失。tjc评分、sjc评分、vas评分、haq评分，均较前下降，符合acr30疗效评价标准。观察过程中未发现明显不良反应事件发生。

病例2：患者昂xx，女，71岁，职业禽类加工厂退休，籍贯：安徽芜湖。患者于2014.1初次发病，以关节晨僵、疼痛为主要表现，未服用抗风湿药物，初次入组时间为：2017.12.25，acr/eular评分为6分，符合ra诊断标准，观察期间除本中药处方外未服用其他药物。观察周期及疗效：共观察随访两次：第一次0周2017.12.25、第二次8周2018.3.21。服药后疗效评价：主观评价指标中，疼痛、肿胀、压痛、屈伸、晨僵、结节均较前服药前缓解，其中屈伸不利症状消失；tjc评分、sjc评分、vas评分、haq评分，均较前下降，其中tjc评分下降明显；生化指标esr、cpr8周随访较前0周下降明显；0周与8周比较，das28评分提示疾病由高度活动转为低度活动；观察过程中未发现明显不良反应事件发生。

病例3：简介：患者彭丽，女，55岁，工人，籍贯：安徽六安。病史：患者于2015初次发病，以关节晨僵、疼痛为主要表现，既往曾服用mtx抗风湿治疗，后因无法耐受不良反应停药，初次入组时间为：2017.11.1，acr/eular评分为7分，符合ra诊断标准，观察期间除本中药处方外未服用其他药物。观察周期及疗效：共观察随访四次：第一次0周2017.11.1、第二次4周2017.12.1、第三次8周2018.1.10、第四次12周2018.2.9。服药后疗效评价：主观评价指标中，肿胀、屈伸不利症状消失；tjc评分、sjc评分、vas评分、haq评分，均较前下降，其中tjc评分下降明显，生活质量得到明显提升；0周与12周比较，das28评分提示疾病由低度活动转为缓解；观察过程中未发现明显不良反应事件发生。

参考文献：

[1]crossm,smithe,hoyd,etal.theglobalburdenofrheumatoidarthritis:estimatesfromtheglobalburdenofdisease2010study[j].annrheumdis,2014,73(7):1316-1322.

[2]smolenjs,aletahad,bartona,etal.rheumatoidarthritis[j].natrevdisprimers,2018,4:18001.

[3]中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[j].中华内科杂志,2018(4):242-251.

[4]andersonj,caplanl,yazdanyj,etal.rheumatoidarthritisdiseaseactivitymeasures:americancollegeofrheumatologyrecommendationsforuseinclinicalpractice[j].arthritiscareres(hoboken),2012,64(5):640-647.

[5]岳鸿丽.来氟米特和氨甲蝶呤治疗类风湿关节炎的临床疗效和安全性研究[j].世界临床医学,2017(17):98,101.

[6]周平.甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎患者临床疗效及安全性[j].中国老年学杂志,2014(20):5717-5718.

[7]苏冉,魏丽,陈艳春,等.来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的meta分析[j].中国循证医学杂志,2011(9):1062-1069.

[8]李志军,徐亮,李向培,等.白芍总苷对甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎所致肝功能异常的影响[j].中华风湿病学杂志,2013(3):169-172.

[9]dioufml,diallos,mbenguem,etal.[methotrexate,liverandrheumatoidarthritisintropicalareas][j].sante,2001,11(3):195-200.

[10]wangq,sunx.recentadvancesinnanomedicinesforthetreatmentofrheumatoidarthritis[j].biomatersci,2017,5(8):1407-1420.

[11]王慧,王永福.ra生物制剂治疗[j].中国免疫学杂志,2017(12):1911-1916.

[12]马艳.复方雪莲胶囊治疗类风湿关节炎寒湿痹阻证的临床观察[d].新疆医科大学,2016.

[13]徐国山,俞晓芳,孔美珠,等.清热活血法治疗瘀热型类风湿关节炎临床观察[j].中华中医药杂志,2018(03):1167-1170.

[14]胡建军.补肾通络汤加减治疗类风湿关节炎128例[j].中医药临床杂志,2011(05):398-399.

[15]张凯.国医大师经验方“清络饮”治疗湿热型类风湿性关节炎的临床疗效观察[d].皖南医学院,2015.

[16]范为民,李艳.清络饮加味治疗类风湿性关节炎临床观察[j].实用中医药杂志,2016(02):108-109.

[17]liy,lir,ouyangz,etal.herbnetworkanalysisforafamoustcmdoctor'sprescriptionsontreatmentofrheumatoidarthritis[j].evidbasedcomplementalternatmed,2015,2015:451319.

[18]李梢.网络靶标:中药方剂网络药理学研究的一个切入点[j].中国中药杂志,2011(15):2017-2020.

[19]zhaos,lis.network-basedrelatingpharmacologicalandgenomicspacesfordrugtargetidentification[j].plosone,2010,5(7):e11764.

[20]lis,zhangb,zhangn.networktargetforscreeningsynergisticdrugcombinationswithapplicationtotraditionalchinesemedicine[j].bmcsystbiol,2011,5suppl1:s10.