一种治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种中药复方制剂，尤其是涉及一种用于治疗皮肤及黏膜疾病，修复皮肤及黏膜组织，对宫颈柱状上皮异位、霉菌性阴道炎或人乳头瘤病毒、痔疮肛瘘、宫颈癌和乳腺癌的预防和治疗等疾病，同时可以治疗小叶增生，淡化乳晕。

背景技术

目前，妇科疾病如盆腔炎、附件炎、子宫内膜炎、宫颈炎、阴道炎和子宫肌瘤等均是妇科临床上较为常见病的多发病，慢性子宫颈炎是指妇女子宫颈发生的炎症性病变，急性子宫颈炎较为少见，但不及时治疗，就可能变成慢性子宫颈炎。临床主要症状是患者子宫颈部红肿、疼痛、宫颈糜烂、宫颈肥大、子宫颈息肉、宫颈腺体囊肿、子宫颈管炎等。临床上治疗慢性子宫颈炎较为棘手，现有的药物治疗方法如口服消炎药或西药输液，治标不治本，达不到治疗的目的；现有物理治疗方法，如利普刀治疗，leep刀微创技术和激光疗法等，虽说治愈率高，但却有很大的副作用，如影响患者日后生育。而中药疗法是中国几千年来的文明传承，从根本上治愈疾病。

宫颈癌(cervicalcancer，cc)为女性高发的肿瘤，目前发病率仅次于乳腺癌，1992年who宣布人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，hpv)感染是宫颈发生癌变的首要因素，1995年国际癌症协会认为hpv是cc的主要病因。流行病学研究表明hpv感染可以引起宫颈癌前病变，即宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia，cin)，经过缓慢的过程进展为cc。一个涉及22个国家的大样本研究表明在99.7％cc患者组织样本中检测到了hpv，目前研究显示在自然人群中，hpv感染率从低于1％到高达50％，在性活跃人群中20％～80％以上的人有hpv感染史。有报道健康妇女中hpv感染率为10％～20％，在宫颈部hpv感染率较高，从3.5％～53％，且各国各地区有所不同，如泰国为16％，意大利为26.9％，哥伦比亚为33.7％，希腊为36.3％等；hpv呈现全球性感染传播的趋势，加之cc的发病率逐年上升，寻找能够对抗病毒的药物和有效的治疗方法防治宫颈疾病迫在眉睫。目前hpv导致宫颈病变的具体机制的研究已经取得一定成果，但尚不完全清楚。而中药疗法是中国几千年来的文明传承，从根本上治愈疾病。

目前也有许多治疗妇科疾病的中药药剂，但是目前的中药药剂用药种类多，效果反而有所降低，因此，现在需要进一步改进中药药剂，提供一种配方简单、疗效好的治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是，针对现有的不足，提供一种配方简单、疗效好修复皮肤及黏膜组织，对宫颈柱状上皮异位、霉菌性阴道炎或人乳头瘤病毒、痔疮肛瘘、宫颈癌和乳腺癌的预防和治疗等疾病，同时可以治疗小叶增生，淡化乳晕等功能的治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是，该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂的原料为丹皮、火炭母草、丹参、泽兰、鸭跖草、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂，其成分包括丹皮提取物、火炭母草提取物、丹参提取物和泽兰提取物、鸭跖草提取物、土茯苓提取物、桂枝提取物、石斛提取物、芡实提取物、肉桂提取物、其中所述丹皮提取物的有效成分为丹皮酚，火炭母草提取物的有效成分为槲皮苷，丹参提取物的有效成分为丹参酮iia，泽兰有效成分为熊果酸，鸭跖草有效成分为花含蓝鸭跖草甙，土茯苓有效成分为落新妇苷，桂枝有效成分为桂皮醛，石斛有效成分为毛兰素，芡实有效成分为环(脯-丝)，肉桂有效成分为桂皮醛，所述丹皮酚的含量≥1.2％，所述槲皮苷的含量≥0.03％，所述丹参酮iia的含量≥0.2％，所述熊果酸≥2％；所述花含蓝鸭跖草甙≥0.2％，所述落新妇苷≥0.6％，所述桂皮醛≥1.2％。

发明人经过多次研究发现，采用上述配方制得中药制剂，本发明的中药复方制剂用于修复皮肤及黏膜组织，对宫颈柱状上皮异位、霉菌性阴道炎或人乳头瘤病毒、痔疮肛瘘、宫颈癌和乳腺癌的预防和治疗等疾病，同时可以治疗小叶增生，淡化乳晕等功能，从而达到痊愈的目的，且该中药制剂使用操作便捷，无任何不良反应；各种中药成分合用起到协同作用，从而修复作用大大提高；同时该中药复方制剂配方精简、成本低廉、适合大规模生产、使用方便、疗效突出；该中药复方制剂是质量体系稳定、有效成份明确。

其中，丹皮具有的作用有：1.对心血管的影响：牡丹皮对麻醉犬心能增加冠脉血流量，减少心输出量，降低左室作功的作用。对实验性心肌缺血有明显保护作用，并且持续时间较长，同时降低心肌耗氧量。丹皮煎剂，去牡丹酚后的煎剂1.0-3.0g/kg或牡丹酚80-120mg/kg静脉注射，对麻醉犬和大鼠均有降压作用。原发和肾型高血压犬，用牡丹皮煎剂5g/kg灌胃，连续5天，于第6天，第7天剂量增至10g/kg，血压明显下降。肾型高血压犬，用去牡丹酚后的煎剂10g/kg灌胃，连续10天血压下降。用牡丹酚0.5-1.0g/kg给肾型高血压犬和大鼠也出现一定的降压效果。牡丹酚能显著抑制正常心肌细胞快相(5分钟)和慢相(120分钟)45ca摄取及搏动频率，显著抑制钙反常心肌细胞45ca摄取和降低胞内过氧化脂质含量，且呈剂量依赖性，表明牡丹酚减轻钙反常损伤与阻止ca2+内流及抗氧化有关。牡丹酚磺酸钠除能抑制钙离子摄取外，且能显著抑制钙反常心肌细胞的45ca摄取及其胞膜sa含量，与剂量呈相关关系。另用食饵性动脉粥样硬化模型，研究牡丹酚的抗动脉粥样硬化作用。结果造型加牡丹酚组主动脉内膜病变肉眼定级及形态学组化分析，均比造型对照组显著减轻。表明腹腔注射牡丹酚100mg/kg·d，连续6周能明显抑制动脉粥样硬化斑块形成；2.对中枢神经系统的影响：丹皮酚对口服伤寒、副伤寒菌苗引起的小鼠发热有解热作用，并降低正常小鼠体温。口服丹皮酚能抑制腹腔注射醋酸所致小鼠扭体反应及鼠尾压痛反应，并能对抗咖啡因所致小鼠的运动亢进，能明显延长环己巴比妥钠所致小鼠睡眠时间，大剂量时可使小鼠翻正反射消失，能明显对抗戊四氮、士的宁、烟碱和电休克所致的惊厥；作用部位在中脑网状结构和丘脑；3.抗炎作用：用丹皮酚灌胃，对大鼠因右旋糖酐或醋酸或角叉菜胶引起的足跖浮肿有抑制作用，并能抑制醋酸或5-羟色胺引起的小鼠腹腔或豚鼠皮肤毛细血管通透性增强，抑制小鼠应激性溃疡的发生。实验证明丹皮水煎剂对角叉菜胶性浮肿、佐剂性关节炎及arthus反应等所致多种炎症反应具有抑制作用，这与其抑制炎症组织的通透性和抑制pge2的生物合成有关，丹皮不能抑制残存肾上腺的代偿性增生，对肾上腺维生素c的代谢也无明显影响，提示它既无类可的松样的作用，也无类促肾上腺皮质激素样作用，即其抗炎作用不依赖于垂体肾上腺系统；ⅰ、ⅱ、ⅲ型变态反应是由特异性抗体介导的反应，丹皮对抗体的形成并无明显影响，但对之均有抑制作用，可能是通过非特异性抗炎机制发挥作用，而抑制血清补体活性，也就增强其抗炎效应。丹皮不抑制特异性抗体的产生，不影响补体旁路途径的溶血活性，提示牡丹皮在发挥抗炎作用的同时，不能抑制正常体液免疫功能；4.抑菌作用：体外实验表明，牡丹皮煎剂对枯草杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、霍乱弧菌等均有较强的抗菌作用，牡丹叶煎剂对痢疾杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌有显著抗菌作用，其有效成份为没食子酸。鸡胚实验表明，牡丹皮煎剂对流感病毒有抑制作用，但小鼠治疗实验结果不一致，故其抗病毒效果尚不能肯定。有人对牡丹皮不同煎煮时间其水煎剂的抑菌成份对热稳定性关系进行探讨。提示牡丹皮经30分钟煎煮后体外抑菌能力明显优于煎剂时间为15分钟的水煎剂，而与煎煮时间为60、90分钟的水煎剂抑菌能力未见显著差异；5.抗凝作用：体外对人血小板试验，发现牡丹皮水提物及芍药酚均能抑制血小板花生四烯酸产生血栓素a2，进而抑制血小板聚集，这是由于抑制从花生烯酸至前列腺h2的环氧化酶反应的结果。牡丹皮甲醇提取物有抑制内毒素所致实验性血栓的作用。研究表明，牡丹皮抗血栓形成的机理是：丹皮酚、苯甲酰芍药甙及苯甲酰氧化芍药甙抑制血小板凝聚，而丹皮酚、芍药甙、氧化芍药甙有抗调理素作用；苯甲酰芍药甙有阻断纤维蛋白溶酶原活化及抗纤维蛋白溶菌酶的作用；氧化芍药甙、苯甲酰氧化芍药甙，苯甲酰芍药甙对红的胞膜有较强的稳定作用，从而抑制血栓形成。用芍药甙给大鼠腹腔注射或在体外均能抑制adp或胶原诱导的血小板聚集；6.对免疫系统的影响：给小鼠分别灌胃牡丹皮，丹皮酚、芍药甙、氧化芍药甙、苯甲酰芍药甙，均能促进静脉注射的碳粒在血中的廓清速度，即使单核巨噬细胞系统功能处于低下状态也有促进作用，显微镜检查见肝中枯氏细胞及脾中巨噬细胞吞噬力增强。芍药甙、氧化芍药甙在体外亦能增强小鼠腹腔巨噬细胞对乳液的吞噬功能。丹皮液给小鼠腹腔注射能使其脾脏溶血后斑数增加。用丹皮酚给小鼠腹腔注射每大25mg/kg，连用6天，能使脾重明显增加，且可对抗考的松、环磷酰胺所致胸腺重量的减轻。由上可见牡丹皮对体液及细胞免疫均有增强作用；7.对脂质代谢的影响：丹皮及其所含丹皮酚，芍药甙对肾上腺素所致的脂细胞的脂肪分解有抑制作用；丹皮水提物能增加脂细胞中葡萄糖生成脂肪，而且明显增加胰岛素所致的葡萄糖生成脂肪；8.其它作用：用20％丹皮红藤灌入腹腔，对家兔损伤性腹腔粘连有显著预防效果。注入福氏佐剂引起的慢性关节炎鼠，在两个月内于大鼠皮下注射致炎剂酪蛋白，可引起关节炎性的足、尾的变性继续恶化，足、尾的皮下纤维化、骨增生，骨纤维症明显，腹部皮下组织中亦有结缔组织增殖，若在给予酶蛋白的同时连续喂饲牡丹皮或桂枝茯苓丸，则能抑制酶蛋白的新诱发损害。丹皮甲醇提取物体内对小鼠艾氏腹水癌细胞，子宫颈癌细胞均有抑制作用。丹皮酚对苯并芘在大鼠肝微粒体中的代谢有一定抑制作用，对小鼠有抗早孕作用，对大鼠有利尿作用。

火炭母草具有清热解毒，利湿消滞，凉血止痒，明目退翳等功效。主治痢疾，肠炎，消化不良，肝炎，感冒，扁桃体炎，咽喉炎，白喉，百日咳，角膜云翳，霉菌性阴道炎，白带，乳腺炎，疖肿，小儿脓疱疮，湿疹，毒蛇咬伤。

其中丹参酮iia对心肌具有修复作用，可减轻缺氧引起的心肌损伤，同时改善心肌收缩力，促进心肌再生。此外还具有抑制adp诱导血小板凝集、抑制血小板txa2的合成、释放缩血管物质及促进纤维蛋白降解等作用，可降低冠心病、脑缺血、中风及心肌梗塞病人的全血和血浆粘度，减少红细胞压积，通过抗凝降粘的作用使患者血液流变学指标恢复正常。

泽兰功效是活血祛瘀，利水消肿。主治于治血瘀经闭，通经，症瘕，产后瘀滞腹痛，身面浮肿，跌扑损伤，金疮，疮痈肿毒，水肿，腹水(淤血阻滞、水瘀互阻之水肿尤宜。

土茯苓，善治湿热疮毒。阴痒是妇女常见的多发病，症见外阴及阴道瘙痒，甚则痒痛难忍，坐卧不宁，或伴带下增多者，亦称“阴门瘙痒”。因肝肾阴虚，精血亏损，外阴失养而致阴痒，属虚证；因肝经湿热下注，带下浸渍阴部，或湿热生虫，虫蚀阴中以致阴痒，为实证。临床上以后者多见。余常用燥湿止痒汤治之，多获立竿见影之效。

鸭跖草具有抗菌、抗内毒素及镇痛作用。同属植物commelinapallida茎叶的水浸剂或煎剂能兴奋子宫、收缩血管，并能缩短凝血时间。

桂枝具有的功效：1、发汗解肌：用于表虚感冒，可与白芍同用，如桂枝汤。2、温经通脉：用于宫寒闭经及寒凝血脉引起的肢麻身冷血痹症，可与黄芪、附子、白术、桂枝同用；3、温阳化气：用于慢性浮肿病人。此类病人皆痰饮水湿为患，肺脾肾三脏功能失调，上中下三焦道路壅塞，营卫运行不畅，膀胱气化失司，蒸化无权，水不化气，滞而为水，停而为痰，留而为饮，皆为阴邪，得阳则化，故用桂枝辛温振奋阳气，开发腠理，通调水道，助三焦之阳，为痰饮水湿必用之品。4、温经除痹：痹乃为风寒湿三气合而为之，即相当现在风湿性关节炎；因本品温通经络，外可辛散祛风胜湿，内可温通散寒止痛，更能领祛风湿诸药直达病所，收一举三得之效；5.温通胸阳：胸为上焦，内藏心肺，为阳气升发之地，肺主气，心主血脉，气血运行赖以阳气推动，胸阳不振，则气血无力推动而成心廊痹阻，即现在的冠心病之类；桂枝辛可通行，温能助阳，为温通胸阳之佳品。

石斛的功效与作用：1、降低血糖：石斛这种食材滋阴清热润燥，它早在古代年前就是治疗人类糖尿病的常用药，现代医学也已证明石斛可以促进人体内胰岛素的活性，也能降低血液中糖分的含量，能让人的血糖快速恢复到正常状态；2、抑制肿瘤：石斛还有超强的抗病毒性，它能有效抑制人体内癌细胞的活性，能预防细胞癌变，减少肿瘤发生，平时它可以用于人类恶性肿瘤的辅助治疗技能，提高患者的身体免疫力，又能抑制病情恶化，能有效延长癌症患者生命；3、保护眼睛：滋阴明目也是石斛的重要作用，它在中国传统医学中就是保护眼睛特有保健品，是人们多食用石斛不单能预防视力下降，而且能减少白内障青光眼以及近视眼等多种眼科疾病发生。另外石斛还能保护心脏，可以提高心脏功能，也能预防心血管疾病发生；4、延缓皮肤衰老：石斛中含有大量天然粘液，这种物质对人类的肌肤有明显滋养作用，能延缓皮肤衰老，增加皮肤弹性，而且能抑制皮肤表层黑色素生成，平时经常食用，既能细嫩美白肌肤，又能延缓肌肤衰老。

芡实具有益肾固精，补脾止泻，除湿止带等功效；主治：用于遗精滑精，遗尿尿频，脾虚久泻，白浊，带下。

肉桂具有补火助阳，引火归元，散寒止痛，温通经脉等功效。

本发明进一步改进在于，该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂的原料还包括大青叶、黄芪、雪莲花、冬虫夏草、鹿蹄草、当归；其成分包括大青叶提取物、黄芪提取物、雪莲花提取物、冬虫夏草提取物、鹿蹄草提取物、当归提取物，其中大青叶提取物的有效成分靛玉红，黄芪提取物的有效成分为黄芪甲苷，雪莲花有效成分为无水芦丁和绿原酸，冬虫夏草有效成分为腺苷，鹿蹄草有效成分为水晶兰苷，当归有效成分为阿魏酸，所述靛玉红≥0.02％，所述黄芪甲苷≥0.04％，所述毛兰素≥0.05％，所述环(脯-丝)≥0.05％，所述桂皮醛≥1.5％，所述无水芦丁、绿原酸≥0.15％，所述腺苷≥0.01％，所述水晶兰苷≥0.1％，所述阿魏酸≥0.05％。

其中大青叶具有清热解毒，凉血消斑的功效；主治用于热病高热烦渴；神昏；斑疹；吐血；衄血；黄疸；泻痢；丹毒；喉痹；口疮；痄腮。

黄芪的功效：补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿黄芪圆片，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴；慢性肾炎蛋白尿，糖尿病。

雪莲花全草入药，主治雪盲、牙痛、风湿性关节炎、阳萎、月经不调、红崩、白带等症。印度民间还用雪莲花来治疗许多慢性病患者。如胃溃疡、痔疮、支气管炎、心脏病、鼻出血和蛇咬伤等症。

冬虫夏草的功效：1、调节免疫系统功能免疫系统相当于人体中的军队，对内抵御肿瘤，清除老化、坏死的细胞组织，对外抗击病毒、细菌等微生物感染。人体每天都可能出现突变的肿瘤细胞。免疫系统功能正常的人体可以逃脱肿瘤的厄运，免疫系统功能出现问题的人，却可能发展成肿瘤。冬虫夏草对免疫系统的作用像是在调整音量，使其处于最佳状态。它既能增加免疫系统细胞、组织数量，促进抗体产生，增加吞噬、杀伤细胞数量、增强其功能，又可以调低某些免疫细胞的功能；2、直接抗肿瘤作用冬虫夏草提取物在体外具有明确的抑制、杀伤肿瘤细胞的作用。冬虫夏草中含有虫草素，是其发挥抗肿瘤作用的主要成分；3、提高细胞能量、抗疲劳冬虫夏草能提高人体能量工厂--线粒体的能量，提高机体耐寒能力，减轻疲劳；4、调节心脏功能冬虫夏草可提高心脏耐缺氧能力，降低心脏对氧的消耗，抗心律失常；5、调节肝脏功能冬虫夏草可减轻有毒物质对肝脏的损伤。此外，通过调节免疫功能，增强抗病毒能力，对病毒性肝炎发挥有利作用；6、调节呼吸系统功能冬虫夏草具有扩张支气管、平喘、祛痰、防止肺气肿的作用；7、调节肾脏功能冬虫夏草能减轻慢性病的肾脏病变，改善肾功能，减轻毒性物质对肾脏的损害；8、调节造血功能冬虫夏草能增强骨髓生成血小板、红细胞和白细胞的能力；9、调节血脂冬虫夏草可以降低血液中的胆固醇和甘油三酯，提高对人体有利的高密度脂蛋白，减轻动脉粥样硬化；10、冬虫夏草还具有直接抗病毒、调节中枢神经系统功能、调节性功能等作用。冬虫夏草能对人体起到如此全面的保健作用，可谓神奇之极，也无愧自古以来“仙草”的美称。在现代社会，服用冬虫夏草已不仅仅是本身身体健康的保证，更重要的，是由此带来的极致健康生活品质。

鹿蹄草具有祛风湿，强筋骨，止血的功效。用于风湿痹痛，腰膝无力，月经过多，久咳劳嗽。

当归具有降低血小板聚集及抗血栓；促进造血系统功能；降血脂及抗动脉硬化；抗氧化和清除自由基；增强免疫系统功能；抑制i、ⅱ、ⅲ、ⅳ型变态反应；对子宫具有兴奋及抑制的双向性作用；抑制前列腺增生；抗促性腺激素；抗辐射损伤；抗肿瘤；抗炎镇痛、抗损伤；保肝，利胆，促进消化，抑制胃肠的推动运动；具有抑制神经系统、松弛气管平滑肌、利尿、抑菌等作用。可抑制离体动物的子宫而兴奋整体动物的子宫。藁本内酯对实验动物有平喘作用，对其中枢神经系统有抑制作用。抗贫血作用可能与所含的维生素b12和铁、锌等微量元素有关。

作为本发明的优选技术方案，所述丹皮、大青叶、火炭母草、黄芪、丹参、泽兰、鸭跖草、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂、雪莲花、冬虫夏草、鹿蹄草、当归的重量份数配比为1～3:2～6:2～6:10～30：2～6：1～3：1～3：6～18:4～12：2～6：2～6：2～6：2～6：1～3：6～18：4～12。

作为本发明的优选技术方案，该治疗皮肤及黏膜疾病中药复方制剂的中药复方制剂为外用制剂或者口服制剂使用更为方便。

作为本发明的优选技术方案，该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂制成冻干粉或软膏剂或乳膏剂或糊剂或凝胶剂或栓剂或片剂或胶囊剂或液体剂或膜剂或酊剂使用更为方便

作为本发明的优选技术方案，该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂应用于修复皮肤及黏膜组织，对宫颈柱状上皮异位、霉菌性阴道炎或人乳头瘤病毒、痔疮肛瘘、宫颈癌和乳腺癌的预防和治疗等疾病，同时可以治疗小叶增生，淡化乳晕。

作为本发明的优选技术方案，制备该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂采用醇提法或水提法；具体包括以下步骤：

(1)准备原材料：按比例称重准备好所有原材料，备用；

(2)清洗容器：先用乙醇清洗蒸馏容器和圆底烧瓶，再蒸馏水清洗蒸馏容器和圆底烧瓶，备用；

(3)研磨原料：取当归和冬虫夏草分别研磨成粒径为20～50μm粗粉，再采用球磨机将粗粉混合磨成200～500nm的细的混合粉，备用；

(4)提取雪莲花：将称好的雪莲花的花瓣置于圆底烧瓶中，加与花瓣重量比为30倍的含量95％的乙醇溶液回流提取2～3h，得提取液，提取液用3～5层纱布过滤后减压浓缩，烘干得膏状提取物；再将膏状提取物采用40～50℃的温水悬浮分散，然后再用石油醚萃取3～5次，得到上层溶液一和下层溶液一，下层溶液一再采用正丁醇萃取4～6次，得到上层溶液二和下层溶液二，将上层溶液一和上层溶液二合并；再减压蒸发浓缩，然后再在50～70℃下烘干至恒重；得到正丁醇提取物，备用；

(5)粗提液的制备：将原材料丹皮、大青叶、火炭母草、黄芪、丹参、泽兰、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂按配方比例均匀混合后装进蒸馏容器中，加15倍量的30～60％的乙醇加热洗脱，收集有效成分，将提取收集的有效成分经过滤处理，获得粗提液；

(6)提纯离心：将步骤(5)制得的粗提液加入清洗后的蒸馏容器内，乙醇回流提取三次，每次1.5h，过滤，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，再加入溶剂进行蒸馏，再由乙醇进行提纯，得到滤液一，备用；鹿蹄草和鸭跖草加水煎煮两次，第一次4小时，第二次3小时，过滤，得到滤液二；

(7)合并滤液一和滤液二，加入步骤(4)正丁醇提取物和步骤(3)的混合粉；采用磁力搅拌将滤液一、滤液二和正丁醇提取物以及混合粉搅拌均匀，且浓缩成稠膏状，并在50～70℃下烘干，得到固体粉末。

作为本发明的优选技术方案，将步骤(7)所得到的固体粉末，加入总量15％的淀粉混合均匀后装胶囊，制得胶囊剂。

作为本发明的优选技术方案，将步骤(7)所得到的固体粉末，加入总量的20％的乙基纤维素，15％的微晶纤维素，再用85％的乙醇溶液润湿制软，再经15目筛制粒，65℃干燥后整粒，加入制成量5％的硬脂酸镁，压片，即得片剂。

作为本发明的优选技术方案，所述步骤(6)中在提纯后还包括增加回流或提纯步骤，然后再得流出液，离心，回流或提纯时间为2小时，回流或提纯次数3次，添加乙醇量为10～15倍药材量，所使用的乙醇为含量30～95％的乙醇溶液。这样可以进一步提纯该药剂，从而提高药效。

采用本发明生产治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂的技术方案，其产生的有益效果是：本发明的中药复方制剂用于修复皮肤及黏膜组织，对宫颈柱状上皮异位、霉菌性阴道炎或人乳头瘤病毒、痔疮肛瘘、宫颈癌和乳腺癌的预防和治疗等疾病，同时可以治疗小叶增生，淡化乳晕等功能，从而达到痊愈的目的，且该中药制剂使用操作便捷，无任何不良反应；各种中药成分合用起到协同作用，从而修复作用大大提高；同时该中药复方制剂配方精简、成本低廉、适合大规模生产、使用方便、疗效突出；该中药复方制剂是质量体系稳定、有效成份明确。

附图说明

下面结合附图和本发明的实施方式进一步详细说明：

图1是典型病例1的患者治疗过程的阴道镜照片；

图2是典型病例2的患者治疗过程的阴道镜照片；

图3是典型病例3的患者治疗过程的阴道镜照片；

图4是典型病例4的患者治疗前后的检查报告单；

图5是典型病例5的患者治疗过程的阴道镜照片；

图6是心脏的阴性对照组和高剂量组照片，其中：(a)是心肌小灶性慢性炎细胞浸润阴性对照组100#心脏×100心肌小灶性慢性炎细胞浸润照片，(b)阴性对照组117#心脏×100心肌小灶性慢性炎细胞浸润，(c)是高剂量组086#心脏×100心肌小灶性慢性炎细胞浸润照片，(d)是高剂量组087#心脏×100心肌小灶性慢性炎细胞浸润照片；

图7是心脏的阴性对照组和高剂量组照片，其中：(a)是阴性对照组273#肺脏×100肺泡腔中泡沫细胞轻度增多照片，(b)是高剂量组118#肺脏×100肺泡腔中泡沫细胞轻微增多照片；

图8是肾脏的阴性对照组和高剂量组照片，其中：(a)阴性对照组112#肾脏×100间质局部慢性炎细胞浸润照片，(b)是高剂量组260#肾脏×100间质局部慢性炎细胞浸润照片；

图9是肝脏的阴性对照组和高剂量组照片，其中：(a)是阴性对照组069#肝脏×100肝小叶内少量肝细胞空泡变性，局部小灶性慢性炎细胞浸润照片，(b)是高剂量组119#肝脏×100肝小叶内少量肝细胞空泡变性，局部小灶性慢性炎细胞浸润照片；

图10是前列腺的阴性对照组和高剂量组照片，其中：(a)是阴性对照组067#前列腺×100间质增宽、水肿、慢性炎细胞浸润照片，(b)是高剂量组078#前列腺×100间质增宽、水肿、慢性炎细胞浸润照片；

图11是胸腺的阴性对照组和高剂量组照片，其中：(a)是阴性对照组208#胸腺×100胸腺髓窦扩张照片，(b)是高剂量组245#胸腺×100胸腺髓窦扩张照片；

图12是哈氏腺的阴性对照组和高剂量组照片，其中：(a)是阴性对照组120#哈氏腺×100间质慢性炎细胞浸润照片，(b)是高剂量组049#哈氏腺×100间质慢性炎细胞浸润照片。

具体实施方式

实施例1：该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂的原料为丹皮、火炭母草、丹参、泽兰、鸭跖草、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂、其成分包括丹皮提取物、火炭母草提取物、丹参提取物和泽兰提取物、鸭跖草提取物、土茯苓提取物、桂枝提取物、石斛提取物、芡实提取物、肉桂提取物、其中所述丹皮提取物的有效成分为丹皮酚，火炭母草提取物的有效成分为槲皮苷，丹参提取物的有效成分为丹参酮iia，泽兰有效成分为熊果酸，鸭跖草有效成分为花含蓝鸭跖草甙，土茯苓有效成分为落新妇苷，桂枝有效成分为桂皮醛，石斛有效成分为毛兰素，芡实有效成分为环(脯-丝)，肉桂有效成分为桂皮醛，所述丹皮酚的含量≥1.2％，所述槲皮苷的含量≥0.03％，所述丹参酮iia的含量≥0.2％，所述熊果酸≥2％；所述花含蓝鸭跖草甙≥0.2％，所述落新妇苷≥0.6％，所述桂皮醛≥1.2％。

实施例2：该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂的原料为丹皮、大青叶、火炭母草、黄芪、丹参、泽兰、鸭跖草、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂、雪莲花、冬虫夏草、鹿蹄草、当归等，其成分包括丹皮提取物、大青叶提取物、火炭母草提取物、黄芪提取物、丹参提取物和泽兰提取物、鸭跖草提取物、土茯苓提取物、桂枝提取物、石斛提取物、芡实提取物、肉桂提取物、雪莲花提取物、冬虫夏草提取物、鹿蹄草提取物、当归提取物等，所述丹皮提取物的有效成分为丹皮酚，大青叶提取物的有效成分靛玉红，火炭母草提取物的有效成分为槲皮苷，黄芪提取物的有效成分为黄芪甲苷，丹参提取物的有效成分为丹参酮iia，泽兰有效成分为熊果酸，鸭跖草有效成分为花含蓝鸭跖草甙，土茯苓有效成分为落新妇苷，桂枝有效成分为桂皮醛，石斛有效成分为毛兰素，芡实有效成分为环(脯-丝)，肉桂有效成分为桂皮醛，雪莲花有效成分为无水芦丁和绿原酸，冬虫夏草有效成分为腺苷，鹿蹄草有效成分为水晶兰苷，当归有效成分为阿魏酸，所述丹皮酚的含量≥1.2％，所述靛玉红≥0.02％，所述槲皮苷的含量≥0.03％，所述黄芪甲苷≥0.04％，所述丹参酮iia的含量≥0.2％，所述熊果酸≥2％；所述花含蓝鸭跖草甙≥0.2％，所述落新妇苷≥0.6％，所述桂皮醛≥1.2％，所述毛兰素≥0.05％，所述环(脯-丝)≥0.05％，所述桂皮醛≥1.5％，所述无水芦丁、绿原酸≥0.15％，所述腺苷≥0.01％，所述水晶兰苷≥0.1％，所述阿魏酸≥0.05％。所述丹皮、大青叶、火炭母草、黄芪、丹参、泽兰、鸭跖草、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂、雪莲花、冬虫夏草、鹿蹄草、当归的重量份数配比为1～3:2～6:2～6:10～30：2～6：1～3：1～3：6～18:4～12：2～6：2～6：2～6：2～6：1～3：6～18：4～12。

实施例3：该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂的制备方法采用醇提法或水提法；具体包括以下步骤：

(1)准备原材料：按比例称重准备好所有原材料，备用；

(2)清洗容器：先用乙醇清洗蒸馏容器和圆底烧瓶，再蒸馏水清洗蒸馏容器和圆底烧瓶，备用；

(3)研磨原料：取当归和冬虫夏草分别研磨成粒径为20μm粗粉，再采用球磨机将粗粉混合磨成200nm的细的混合粉，备用；

(4)提取雪莲花：将称好的雪莲花的花瓣置于圆底烧瓶中，加与花瓣重量比为30倍的含量95％的乙醇溶液回流提取2h，得提取液，提取液用3层纱布过滤后减压浓缩，烘干得膏状提取物；再将膏状提取物采用50℃的温水悬浮分散，然后再用石油醚萃取3次，得到上层溶液一和下层溶液一，下层溶液一再采用正丁醇萃取4次，得到上层溶液二和下层溶液二，将上层溶液一和上层溶液二合并；再减压蒸发浓缩，然后再在50℃下烘干至恒重；得到正丁醇提取物，备用；

(5)粗提液的制备：将原材料丹皮、大青叶、火炭母草、黄芪、丹参、泽兰、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂按配方比例均匀混合后装进蒸馏容器中，加15倍量的60％的乙醇加热洗脱，收集有效成分，将提取收集的有效成分经过滤处理，获得粗提液；

(6)提纯离心：将步骤(5)制得的粗提液加入清洗后的蒸馏容器内，乙醇回流提取三次，每次1.5h，过滤，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，再加入溶剂进行蒸馏，再由乙醇进行提纯，得到滤液一，备用；鹿蹄草和鸭跖草加水煎煮两次，第一次4小时，第二次3小时，过滤，得到滤液二；所述步骤(6)中在提纯后还包括增加回流或提纯步骤，然后再得流出液，离心，回流或提纯时间为2小时，回流或提纯次数3次，添加乙醇量为10倍药材量，所使用的乙醇为含量95％的乙醇溶液；

(7)合并滤液一和滤液二，加入步骤(4)正丁醇提取物和步骤(3)的混合粉；采用磁力搅拌将滤液一、滤液二和正丁醇提取物以及混合粉搅拌均匀，且浓缩成稠膏状，并在70℃下烘干，得到固体粉末。

将步骤(7)所得到的固体粉末，加入总量15％的淀粉混合均匀后装胶囊，制得胶囊剂。

将步骤(7)所得到的固体粉末，加入总量的20％的乙基纤维素，15％的微晶纤维素，再用85％的乙醇溶液润湿制软，再经15目筛制粒，65℃干燥后整粒，加入制成量5％的硬脂酸镁，压片，即得片剂。

实施例4：该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂的制备方法采用醇提法或水提法；具体包括以下步骤：

(1)准备原材料：按比例称重准备好所有原材料，备用；

(2)清洗容器：先用乙醇清洗蒸馏容器和圆底烧瓶，再蒸馏水清洗蒸馏容器和圆底烧瓶，备用；

(3)研磨原料：取当归和冬虫夏草分别研磨成粒径为50μm粗粉，再采用球磨机将粗粉混合磨成500nm的细的混合粉，备用；

(4)提取雪莲花：将称好的雪莲花的花瓣置于圆底烧瓶中，加与花瓣重量比为30倍的含量95％的乙醇溶液回流提取3h，得提取液，提取液用5层纱布过滤后减压浓缩，烘干得膏状提取物；再将膏状提取物采用50℃的温水悬浮分散，然后再用石油醚萃取5次，得到上层溶液一和下层溶液一，下层溶液一再采用正丁醇萃取4～6次，得到上层溶液二和下层溶液二，将上层溶液一和上层溶液二合并；再减压蒸发浓缩，然后再在70℃下烘干至恒重；得到正丁醇提取物，备用；

(5)粗提液的制备：将原材料丹皮、大青叶、火炭母草、黄芪、丹参、泽兰、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂按配方比例均匀混合后装进蒸馏容器中，加15倍量的30～60％的乙醇加热洗脱，收集有效成分，将提取收集的有效成分经过滤处理，获得粗提液；

(6)提纯离心：将步骤(5)制得的粗提液加入清洗后的蒸馏容器内，乙醇回流提取三次，每次1.5h，过滤，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，再加入溶剂进行蒸馏，再由乙醇进行提纯，得到滤液一，备用；鹿蹄草和鸭跖草加水煎煮两次，第一次4小时，第二次3小时，过滤，得到滤液二；所述步骤(6)中在提纯后还包括增加回流或提纯步骤，然后再得流出液，离心，回流或提纯时间为2小时，回流或提纯次数3次，添加乙醇量为10～15倍药材量，所使用的乙醇为含量95％的乙醇溶液；

(7)合并滤液一和滤液二，加入步骤(4)正丁醇提取物和步骤(3)的混合粉；采用磁力搅拌将滤液一、滤液二和正丁醇提取物以及混合粉搅拌均匀，且浓缩成稠膏状，并在70℃下烘干，得到固体粉末。

实施例5：该治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂的制备方法采用醇提法或水提法；具体包括以下步骤：

(1)准备原材料：按比例称重准备好所有原材料，备用；

(2)清洗容器：先用乙醇清洗蒸馏容器和圆底烧瓶，再蒸馏水清洗蒸馏容器和圆底烧瓶，备用；

(3)研磨原料：取当归和冬虫夏草分别研磨成粒径为40μm粗粉，再采用球磨机将粗粉混合磨成350nm的细的混合粉，备用；

(4)提取雪莲花：将称好的雪莲花的花瓣置于圆底烧瓶中，加与花瓣重量比为30倍的含量95％的乙醇溶液回流提取2.5h，得提取液，提取液用4层纱布过滤后减压浓缩，烘干得膏状提取物；再将膏状提取物采用45℃的温水悬浮分散，然后再用石油醚萃取4次，得到上层溶液一和下层溶液一，下层溶液一再采用正丁醇萃取5次，得到上层溶液二和下层溶液二，将上层溶液一和上层溶液二合并；再减压蒸发浓缩，然后再在60℃下烘干至恒重；得到正丁醇提取物，备用；

(5)粗提液的制备：将原材料丹皮、大青叶、火炭母草、黄芪、丹参、泽兰、土茯苓、桂枝、石斛、芡实、肉桂按配方比例均匀混合后装进蒸馏容器中，加15倍量的48％的乙醇加热洗脱，收集有效成分，将提取收集的有效成分经过滤处理，获得粗提液；

(6)提纯离心：将步骤(5)制得的粗提液加入清洗后的蒸馏容器内，乙醇回流提取三次，每次1.5h，过滤，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏，再加入溶剂进行蒸馏，再由乙醇进行提纯，得到滤液一，备用；鹿蹄草和鸭跖草加水煎煮两次，第一次4小时，第二次3小时，过滤，得到滤液二；所述步骤(6)中在提纯后还包括增加回流或提纯步骤，然后再得流出液，离心，回流或提纯时间为2小时，回流或提纯次数3次，添加乙醇量为15倍药材量，所使用的乙醇为含量85％的乙醇溶液；

(7)合并滤液一和滤液二，加入步骤(4)正丁醇提取物和步骤(3)的混合粉；采用磁力搅拌将滤液一、滤液二和正丁醇提取物以及混合粉搅拌均匀，且浓缩成稠膏状，并在60℃下烘干，得到固体粉末。

以下结合一些具体的实验结果和典型病例对本发明产品的外敷制剂功效作进一步证明。

实验1：

实验目的：观察治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂涂抹外用的抗炎、消肿作用。

实验样品：治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂；

实验动物：icr小鼠，雄性，体重18～22g，给与标准的光照周期(14小时光照、10小时黑夜)，室内温度(25℃)，湿度50±10％，适应性饲养1星期。实验全程予以标准饲料，高压灭菌垫料和高压灭菌水饮用。扬州大学比较医学中心提供，动物合格证号：no.201600970，许可证号：scxk(苏)2015-0005。

实验分组：随机分为6组(n＝10)：模型组、酞丁安组(10g/0.1g)、传统工艺(5mg/ml)、传统工艺(10mg/ml)、本申请工艺(5mg/ml)、本申请工艺(10mg/ml)；

实验方法：依照组别连续给药7d，末次给药后30min。给小鼠右耳涂二甲苯30μl，左耳对照，致炎1h后，用测厚仪检测每只小鼠两耳厚度。遂将小鼠处死，剪下双耳片，用8mm打孔器分别在耳同一部位钻取两耳圆片用电子天平称重，以左、右耳片重量的差值表示耳部炎症肿胀程度，与空白对照组比较。抑制率(％)＝(模型组耳肿胀度-给药组耳肿胀度)/模型组耳肿胀度×100％。

实验结果：

表1对小鼠耳朵二甲苯致炎性肿胀的影响(m±sd，n＝10)

与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。

从表1数据中可以得出，现代工艺10mg/ml组小鼠的肿胀度为7.17±3.38mg，抑制率为62.68％，与模型组比较有显著差异(p<0.01)。现代工艺5mg/ml组和10mg/ml组小鼠肿胀程度分别为13.89±6.50mg和7.17±3.38，抑制率分别为27.69％和62.68％，与模型组比价均有显著差异(p<0.05和p<0.01)。

实验结论：治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂传统工艺及现代工艺制剂均有明显的抗炎消肿作用，及修复皮肤组织作用，且现代工艺制剂起效剂量较传统工艺低。此外，动物实验中未观察到任何不良反应，安全性较高。

实验2：

实验目的：采用人宫颈癌hela细胞对治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂jsy的抗肿瘤活性进行研究。

实验方法：本实验体外培养人宫颈癌hela细胞，采用cck-8法检测治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂对hela细胞的作用。

实验结果

1、15.625、31.25、62.5、125、250和500μg/ml治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂对hela细胞作用4h的抑制率分别为8.7、16.9、73.6、93.5、97.0和99.2％；作用24h的抑制率分别为47.3、65.6、81.8、90.2、94.4和96.5％；治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂对人宫颈癌hela细胞有较强的抗肿瘤活性。

2、将治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂各剂量组的剂量与相应的对hela细胞的抑制率进行回归分析得出4h的ic50约为71.592μg/ml，作用24h的ic50约为24.486μg/ml。

实验结论：本实验条件下，治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂对hela细胞作用4h的ic50约为71.592μg/ml，作用24h的ic50约为24.486μg/ml。如表2～3所示。

表2jsy正式试验毒性试验结果(4h)

注：“^＊＊”表示与溶媒对照组相比p<0.01。6个空白孔的od值为0.281±0.006。

表3jsy正式试验毒性试验结果(24h)

注：“^＊＊”表示与溶媒对照组相比p<0.01。空白孔的od值为0.303±0.004。

实验3：

实验目的：观察刚离乳icr小鼠皮肤涂布给予治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂jsy后产生的急性毒性反应，初步了解该供试品的毒性情况，为后续研究提供依据。

实验方法：幼龄icr小鼠30只，雌雄各半，按体重随机分成3组，采用破损皮肤给药，分别涂布生理盐水(阴性对照组)、75％乙醇(溶媒对照组)和12600mg/kgjsy(供试品组)，3次/24h内，间隔4h；给药后连续14天观察动物的外观体征、行为活动等一般情况，并于d1、d2、d3、d4、d7和d14称量动物体重；观察期结束后进行大体解剖检查，肉眼检查发现其脏器组织颜色、质地或体积等有异常改变时，取材进行病理检查。

实验结果：

1、一般状况

(1)阴性对照组(生理盐水)动物给药后均未见异常；溶媒对照组(75％乙醇)第1次给药后动物均出现运动增加，并尝试回头舔舐伤口，约10min恢复正常；第2次和第3次给药后未见异常；(12600mg/kg)第1次给药后动物均出现运动增加，并尝试回头舔舐伤口，约30min恢复正常，第2次和第3次给药后运动未见增多，但仍尝试回头舔舐伤口，约20min恢复正常；各组均未出现动物死亡；

(2)给药d2、d3和d4，阴性对照组和溶媒对照组动物破损皮肤处均形成结痂；供试品组动物破损皮肤处被供试品覆盖，形成结痂；d5和d6，皮肤结痂脱落，新生皮肤形成，d7～d14所有动物均未见异常。

2、体重变化：给药后观察14天，与阴性对照组和溶媒对照组比较，供试品组(12600mg/kg)雄鼠和雌鼠在不同时间点体重有所降低，具有统计学差异(p>0.05或p>0.01)，未见动物死亡；

3、大体解剖：14天观察期结束后，大体解剖检查各动物脏器组织，肉眼观察其颜色、质地及体积等均未见明显异常。

结论：幼龄icr小鼠(pnd21～23)破损皮肤24h内3次涂布给予fkf-001，最大耐受量(mtd)为12600mg/kg，相当于小鼠等效剂量的695.4倍，临床剂量的8344.4倍。

实验4：

实验目的：观察刚离乳icr小鼠(pnd21～23)腹腔注射给予治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂后产生的急性毒性反应，初步了解该供试品的毒性情况，为后续研究提供依据。

实验方法：幼年icr小鼠60只，雌雄各半，按体重随机分成6组，分别腹腔注射给予生理盐水、1050.0、682.5、443.6、288.4和187.4mg/kg中药复方制剂，单次给药；连续14天观察动物的外观体征、行为活动等一般情况，并于d1、d2、d3、d4、d7和d14称量动物体重；观察期结束后进行大体解剖检查，肉眼检查其脏器组织颜色、质地或体积等异常改变，并取材进行病理检查。

实验结果：

1、一般状况：给药后，1050.0mg/kg组动物出现步态不稳，运动频率明显增加等体征，后续观察中，1050.0、682.5和443.6mg/kg组部分动物均出现毛发蓬乱、粪便粘稠不成颗粒、对刺激反应迟钝等体征；除1050.0mg/kg组外，其余供试品组随剂量降低出现上述体征的频率降低，恢复加快；

2、体重变化：与阴性对照组相比，给予治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂jsy后，供试品各组雄性幼年小鼠体重未见明显差异(p>0.05)；给予中药复方制剂d2，供试品1组(1050.0mg/kg)和2组(682.5mg/kg)雌性幼年小鼠体重降低(p<0.05)；d3、d4和d7，供试品1组雌性幼年小鼠体重降低，具有统计学差异(p<0.01)；

3、死亡情况：1050.0mg/kg组5只动物(3♂2♀)分别在d1、d5、d12和d14死亡，其余各组未见动物死亡；

4、大体解剖：对死亡动物大体解剖，观察结束后对所有动物解剖，可见除部分动物内脏组织自溶、体积缩小和腐烂外；供试品1组(1050.0mg/kg)、2组(682.5mg/kg)、3组(443.6mg/kg)动物出现给药侧部分肠壁组织与背侧腹壁粘连，肠壁组织、肝右叶和右肾粘连，给药侧肝右叶、右肾、脂肪、部分肠壁组织与背侧腹壁粘连等表现；

5、镜下所见：可见肝脏轻度充血；肝脏浆膜结缔组织轻度增生，与肾脏粘连；肠壁浆膜中度增生；肠壁组织之间粘连；肾脏浆膜结缔组织轻度增生，与肝脏粘连；腹膜纤维结缔组织轻度增生；腹肌被膜结缔组织轻度增生等变化；

6、性别差异：尽管死亡动物为3♂2♀，但根据给药后14天内对动物体征的观察、动物体重变化以及大体解剖和镜下组织病理学检查结果来看，雌性幼年小鼠毒性表现更为明显，包括毛发蓬乱和对刺激反应迟钝等体征、体重明显降低(p<0.05或p<0.01)以及出现脏器组织明显粘连等表现；

7、mtd值：给予供试品后仅最高剂量组出现动物死亡(5/10，3♂2♀)，其余剂量组动物全部存活，无法计算ld50值，故mtd值为682.5mg/kg；

8、综合分析：给药当天，1050.0mg/kg组动物出现步态不稳，运动频率明显增加等体征，后续的观察出现毛发蓬乱、粪便粘稠不成颗粒、对刺激反应迟钝等状况，其余供试品组随剂量降低上述体征逐渐减轻，而阴性对照组动物均未见异常；此外，大体解剖和镜下组织病理学检查表明脏器组织明显粘连，综合考虑这些变化与治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂中的乙醇浓度有关。

实验结论：在本试验设定的条件下，icr小鼠腹腔注射给予治疗皮肤及黏膜疾病的中药复方制剂，mtd值为682.5mg/kg，相当于小鼠等效剂量的3737倍，临床剂量的452.0倍。

实验5：

实验目的：通过中药复方制剂对刚离乳(pnd21～22)的sd幼龄大鼠13周皮肤涂布给药毒性试验，观察其能引起的毒性反应，包括毒性反应的性质、程度、剂量-反应关系、时间-反应关系和可逆性等以及给药局部的刺激作用；判断毒性靶器官或靶组织；确定无毒反应的安全剂量，同时伴随毒代动力学测定给药后不同时间点动物体内的血药浓度，解释毒性试验结果之间的关系，为临床用药风险评估提供参考信息。

实验方法：sd大鼠200只，按体重随机分为4组，每组50只，♀♂各半，分别为阴性对照组(生理盐水)，中药复方制剂低(20mg/kg)、中(60mg/kg)和高(200mg/kg)剂量组；另设毒代卫星组大鼠90只，每组30只，♀♂各半。各剂量组动物破损皮肤涂布给药，每天1次，共13周，阴性对照组给予等量的生理盐水；试验期间每天观察动物的一般状况，定期称量体重和摄食量、进行生长发育指标、自发活动、平衡协调能力和学习记忆能力等检测；d29和d92分别剖杀2/5的动物，剩余动物恢复观察4周后剖杀；解剖前采集尿液进行检测，解剖时采集血液进行血液学、凝血、血液生化学、激素和免疫等指标检测，测量顶臀长、胫骨长度和密度，取材和称量脏器，并进行病理学检查；首次、给药4周和给药13周(末次给药)时，毒代卫星组采集样本进行毒代动力学指标检测。

实验结果：

1、一般观察：给药期4周、13周和恢复期(4周)，阴性对照组、低、中和高剂量组动物一般状况均未见明显异常，无动物死亡；

2、生长发育：①体重：给药期(13周)和恢复期(4周)，低、中和高剂量组雌雄大鼠体重均呈逐渐增高趋势，增重幅度逐渐变缓，阴性对照组与之变化一致，该现象与幼龄动物体重增长规律一致；②生长激素：与阴性对照组相比，给药期(13周)结束时，雄鼠低剂量组类胰岛素生长因子-1(igf-1)升高；但幅度较小(阴性对照组16.4±2.7ng/l，低剂量组27.5±9.2ng/l)；给药期(4周)结束时，雌鼠低、中和高剂量组gh降低，具有统计学差异(p<0.01或p<0.05)，但幅度较小；其余各组生长激素(gh)、igf-1和类胰岛素生长因子结合蛋白-3(igfbp-3)水平均未见统计学差异(p>0.05)。整体看来，上述激素变化未见时间-反应和剂量-反应关系，同时也均未偏离本中心同龄大鼠相应的整体数值范围；综合分析，认为皮肤涂布中药复方制剂13周对于雌雄幼龄大鼠的生长相关激素水平无明显影响；

3、血液学、凝血和血液生化指标：部分血液学和凝血指标幅度较小的波动(<10％)，未发现明显的剂量-反应和时间-反应关系；而且均在本中心同龄幼鼠的相应数值变化范围之内。组织病理学检查显示：骨髓内含红系、粒系，多核巨细胞含量合理；心脏、肝脏和肾脏等主要脏器均未见明显病理性改变。认为皮肤涂布中药复方制剂13周，不会对雌雄幼龄大鼠的的血液学、凝血和血液生化指标产生明显影响；

4、尿液指标：给药4周、13周和恢复期(4周)结束时，雌雄大鼠尿液的部分指标有所波动，均在本中心历史背景值范围内，未见其它相关性异常变化，亦未发现明显的剂量-反应和时间-反应关系，表明皮肤涂布给予中药复方制剂jsy13周，不会对雌雄幼龄大鼠的尿液指标造成明显影响；

5、行为学测试：与阴性对照组相比，给药2周、4周、13周和恢复期(4周)结束时，低、中和高剂量组动物平衡协调能力(跌落潜伏期)、自发活动次数、学习记忆能力(避暗学习测试错误次数、错误潜伏期以及记忆测试错误率、错误次数和错误潜伏期)均未见明显异常，表明皮肤涂布中药复方制剂13周对于雌雄幼龄大鼠的平衡协调、自发活动和学习记忆等行为学能力不会产生明显影响；

6、生殖功能指标：①睾丸精子头计数：与阴性对照组相比，给药4周、13周和恢复期(4周)结束时，低、中和高剂量组雄鼠睾丸精子头计数未见统计学差异(p>0.05)；②性激素水平：恢复期(4周)结束时，仅低剂量组e2水平有所降低，而其它时间点，各剂量组雌鼠e2和t均未见明显异常，无统计学差异(p>0.05)；整体看来，上述激素变化未见时间-反应和剂量-反应关系，同时也均未偏离本中心同龄大鼠相应的整体数值范围。综合分析，认为皮肤涂布双参消疣制剂13周对于雌雄幼龄大鼠的性激素改变无明显影响。③动情周期：与阴性对照组相比，低、中和高剂量组雌鼠动情周期未观察到明显异常，各组间无统计学差异(p>0.05)，认为皮肤涂布中药复方制剂13周对于雌性幼龄大鼠的动情周期不会产生明显影响；

7、毒代动力学：①血药浓度：首次给药、给药4周和给药13周(末次给药)，低、中和高剂量组sd雌雄大鼠落新妇苷血药浓度均呈现逐渐增加趋势；②蓄积因子：首末次给药比较，低、中和高剂量组雄鼠蓄积因子auc(0-t)比值(末次/首次)分别为2.288、0.917和0.738，雌鼠蓄积因子auc(0-t)比值(末次/首次)分别为6.939、0.522和0.148。首次给药为幼龄大鼠(pnd21～22)，末次给药时为成年大鼠(pnd112～113)，幼龄动物与成年动物的暴露量具有一定差异，雌雄大鼠之间的暴露量也有一定差异；低剂量特别是雌鼠，蓄积因子略高，主要考虑为首次给药时低剂量组部分动物血药浓度中落新妇苷难以测得；而中、高剂量组尽管部分时间点血药浓度低于检测限lloq，但是从得到的个体数据分析未见明显的毒代动力学参数的变化，综合分析，供试品无明显蓄积；

8、脏器重量、脏体比和脏脑比：虽然部分脏器较小幅度的波动(10～20％左右)，均在本中心同龄幼鼠的相应数值变化范围之内。同时血液生化指标未见异常，镜下观察高剂量组心肌细胞横纹清晰，肾上腺皮质和髓质排列规则，胸腺小叶结构清晰，皮髓质发育良好，均未见明显病变；故认为皮肤涂布给予中药复方制剂13周，不会对雌雄幼龄大鼠的脏器重量、脏体比和脏脑比产生明显影响；

9、病理检查：①给药4周：阴性对照组和高剂量组部分动物(分别有3/20和4/20)肝脏局部小灶性慢性炎细胞浸润；阴性对照组和高剂量组各有1只(1/20)动物肾脏间质局部慢性炎细胞浸润。阴性对照组2只(2/20)高剂量组有1只(1/20)动物哈氏腺间质慢性炎性细胞浸润；②给药13周：阴性对照组和高剂量组部分动物(分别有3/20和5/20)肝小叶内少量肝细胞空泡变性，局部小灶性慢性炎细胞浸润；高剂量组1只(1/20)肺泡腔中泡沫细胞轻微增多；阴性对照组和高剂量组均有2只动物(2/20)心肌小灶性慢性炎细胞浸润；阴性对照组和高剂量组均有1只动物(1/20)胸腺髓窦扩张，高剂量组1只(2/20)胸腺轻度囊肿形成；阴性对照组2只动物(2/20)淋巴结髓窦扩张；③恢复期结束：阴性对照组2只(2/20)、高剂量组2只(2/20)肝小叶内少量肝细胞空泡变性，局部小灶性慢性炎细胞浸润；阴性对照组1只(1/20)、高剂量组1只(1/20)肝脏局部小灶性慢性炎细胞浸润；阴性对照组1只(1/20雄性)胆小管上皮细胞轻度增生。阴性对照组1只(1/20)慢性间质性肺炎及血栓机化；阴性对照组1只(1/20)、高剂量组3只(3/20)肺泡腔中泡沫细胞轻微增多。阴性对照组2只(2/20)、高剂量组2只(2/20)心肌小灶性慢性炎细胞浸润。阴性对照组1只(1/20)局部肾小管上皮细胞肿胀变性，间质慢性炎细胞浸润；④综合分析，上述镜下表现均程度轻微或较轻，在给药4周、13周和恢复期结束时，出现病变动物的数量和病变程度未见明显差异，未见明显的时间-反应关系。此外，上述表现在阴性对照组中亦存在，在给药4周、13周和恢复期结束各时间点出现病变动物的数量和病变程度与阴性对照组对比，未见明显差异，无明显剂量-反应关系，结合血液生化指标未见明显异常，以及参考文献报道和本实验室病理诊断背景数据，考虑上述表现属于动物自发病变。

实验结论：对刚离乳(pnd21～22)的sd幼龄大鼠连续13周皮肤涂布给予20、60和200mg/kg剂量的中药复方制剂，以皮肤涂布给予等量的生理盐水作为阴性对照。各剂量组均未发现与供试品有关的明显毒性特征，给药期4周、13周和恢复期(4周)，各剂量组动物生长发育指标(体重和增重、gh、igf-1和igfbp-3等生长相关激素和摄食量)、眼科指标、血液学指标、凝血指标、血液生化指标、免疫指标(igm和igg)、尿液指标、行为学指标(平衡协调能力、自发活动次数和学习记忆能力)、生殖功能指标(睾丸精子头计数、e2和t等性激素水平和动情周期)、性发育标志(雄鼠包皮腺裂开和雌鼠阴道张开)、骨骼系统(包括顶臀长、胫骨长度、胫骨总密度、小梁密度和皮质密度等)、脏器重量以及相应的系数(脏体比和脏脑比)以及各主要脏器的镜下组织结构均未见与供试品有关的明显变化，也未见对雌雄幼龄大鼠的给药局部皮肤产生明显刺激作用；毒代动力学研究表明，幼龄动物与成年动物之间以及雌雄大鼠之间的暴露量具有一定差异，但无明显蓄积。在本试验条件下，认为sd幼龄大鼠皮肤涂布中药复方制剂13周的安全剂量为200mg/kg(高剂量)，相当于等效剂量(根据给药阶段以及相应的年龄而折算)的30.5±5.1倍，临床剂量182.9±31.0倍，给药4周病理照片如图6-12所示。

表4中药复方制剂幼年大鼠皮肤涂布13周长期毒性伴随毒代动力学和局部刺激性实验组织病理学检查汇总表

注：(1)±：轻微；+：轻度；++：中度；+++：重度；(2)以病变比例表示，即：病变动物数量/该组在该时间点解剖时的动物数量。

临床案例：

典型病例1：金某：34岁、已婚、大学老师。试用样品7支。

自诉：以前糜烂ⅲ度，白带多，粘稠，偶有黄白色脓样白带。

妇检：宫颈ⅲ度糜烂，呈颗粒，白带包裹着宫颈。

体质：痰湿体质，脾肾阳虚。

每天给予开宫，宫颈给药，连续7天后，自诉白带量少有好转，给予妇检时，宫颈上还是有少量白帯包裹，但宫颈糜烂有所好转，宫颈不再充血，且有-一层薄膜修复宫颈面，如图1所示。

典型病例2：吴某：39岁、中学老师、已婚。试用中药复方制剂jsy7支。

自诉：糜烂ⅰ度，但宫颈明显充血，白带多。

妇检：宫颈糜烂ⅰ度，充血，白帯包裏宫颈，呈粘稠样，色白。

体质：阴虚火旺

给予开宫，宫颈给药-一周，每日-一次，每次1支后，自诉白带有所好转，妇检发现宫颈糜烂完全修复，且色白，但仍有少量白带包裹宫颈，如图2所示。

典型病例3：刘某、女、37岁；

妇科检查：宫颈糜烂ⅱ度伴囊肿；

给予开宫，宫颈给药三天，每日-一次，每次1支后，自诉白带有所好转，妇检发现宫颈糜烂完全修复，且色白，但仍有少量白带包裹宫颈，如图3所示。

典型病例4：陈某，女，43岁

使用前：患有hpv两年多，无其它妇科病症。

使用后：连续使用15天，期间没有性生活，没有公共感染源，停药5天检测。自述使用完15支后，停药2天时，腹部特别不舒服，里急后重，坠痛明显。阴道特别干。去医院检查，医生诊断是患尿路感染所引起，随即使用中药复方制剂。

使用结果：高危亚型hpv33阳性转阴。如图4所示。

典型病例5：陈某、女、43岁；主诉：平时白带量多，色黄，无接触性宫颈出血，偶有外阴骚痒；舌质淡红，苔薄白、脉细滑。

妇科检查：宫颈囊肿；

阴道分泌物检测：清洁度(3)，滴虫(-)，霉菌(-)；

宫颈细胞刮片检查：提示轻度炎症；

给予开宫，宫颈给药三天，每日-一次，每次1支后，自诉白带有所好转，妇检发现宫颈囊肿完全修复，但仍有少量白带包裹宫颈。

该患者用药20天后，症状有了明显改善，用药2个月经周期后，检查，宫颈光滑呈粉红色，提示诸症消失；该患者治疗前后阴道镜照片，如图5所示。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。