本发明涉及一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
缬沙坦，化学名称：n-戊酰基-n-[[2'-(1h-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-l-缬氨酸，cas号137862-53-4，结构式如下式ⅰ所示：
苯磺酸氨氯地平，化学名称：(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-5-甲酯，3-乙酯苯磺酸盐，cas号：111470-99-6，结构式如下式ⅱ所示：
缬沙坦和氨氯地平分别为世界销量第一的血管紧张素受体拮抗剂(arb)和世界销量第一的钙离子通道阻滞剂(ccb)。缬沙坦氨氯地平片是诺华制药有限公司研发的全球首个arb/ccb复方制剂。本品为薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色。治疗原发性高血压，用于单药治疗不能充分控制血压的患者。
缬沙坦在水中几乎不溶，苯磺酸氨氯地平在水中微溶，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，尤其是缬沙坦血浆浓度在3小时内达峰，缬沙坦平均绝对生物利用度为23±7％，对药物的吸收有很大影响。因此，开发一种能增加缬沙坦氨氯地平片溶出度并提高其生物利用度的片剂具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法，本发明缬沙坦氨氯地平片溶解度和生物利用度得到提高，其制备方法稳定，适于规模化制备。
本发明提供的一种缬沙坦氨氯地平片，其原料包括下述质量份的物质：缬沙坦80份；苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5份；微晶纤维素ph10250～100份；交联聚维酮xl8～30份；泊洛沙姆1880.1～10份；硬脂酸镁1～5份；共聚维酮s6301～3份；胶态二氧化硅1～5份；薄膜包衣预混剂(胃溶型)4～10份。
上述的缬沙坦氨氯地平片中，所述微晶纤维素ph102与泊洛沙姆188的质量比为10～20:1，具体可为12.4:1、16.9:1或12～17:1。
上述的缬沙坦氨氯地平片中，所述交联聚维酮xl与所述共聚维酮s630的质量比为5～15:1；具体可为7:1、9:1或7～9:1。
所述薄膜包衣预混剂(胃溶型)为欧巴代水溶性薄膜包衣预混剂，牌号opadry00f220006yellow，具体成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁。
上述的缬沙坦氨氯地平片中，所述缬沙坦氨氯地平片，其原料具体包括下述质量份的物质：缬沙坦80份；苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5份；微晶纤维素ph10250份；交联聚维酮xl18份；泊洛沙姆1884份；胶态二氧化硅1.5份；硬脂酸镁4.5份；共聚维酮s6302份；薄膜包衣预混剂(胃溶型)4～8份。
本发明还提供了上述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：
1)原辅料预处理：将交联聚维酮xl过筛40目，硬脂酸镁(外加)过筛80目；
将缬沙坦、交联聚维酮xl、硬脂酸镁(内加)、苯磺酸氨氯地平、胶态二氧化硅、微晶纤维素ph102、泊洛沙姆188于湿法混合制粒机中混合后过筛40目分散；
2)预混合：将步骤1)中过筛40目的混粉置于湿法混合制粒机中，混合；
3)干法制粒：经步骤2)中预混合的混粉置于干法制粒机中制粒中，调整制粒参数为送料速度7hz，压片速度20hz，制粒速度25hz，液压压力40～45kg/cm2，整粒筛网孔径1mm，振动筛80目过筛，将过筛后细粉与原混粉约等量混合后重复制粒，直至原混粉消耗完毕后停止制粒；
4)总混：取步骤1)中过筛80目的硬脂酸镁(外加)，加入步骤3)中干法制粒后的颗粒中，于三维运动混合机中混合，得到缬沙坦氨氯地平颗粒；
5)压片：将所述缬沙坦氨氯地平颗粒压制成缬沙坦氨氯地平素片；
6)包衣液配制：称取纯化水，在搅拌状态下，加入薄膜包衣预混剂(胃溶型)及共聚维酮s630，搅拌，得到薄膜包衣预混剂水溶液，过筛80目，备用；
7)包衣：以所述薄膜包衣预混剂水溶液作为包衣液对所述缬沙坦氨氯地平素片包衣，即得到缬沙坦氨氯地平片。
上述的制备方法中，所述制备过程中，控制环境湿度＜rh25％；
所述硬脂酸镁(内加)与所述硬脂酸镁(外加)的质量份数比为1:0.5～3，优选为2:1。1～3：1.5～3.5。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述混合的时间为1～3min，所述混合的操作条件为：搅拌3r/s，剪切3r/s；
步骤2)中，所述混合的时间为4～6min，所述混合的操作条件为：搅拌3r/s，剪切3r/s；
步骤4)中，所述混合的时间为8～15min，所述混合的操作条件为：转速40hz；
步骤5)中，所述压片过程中控制片剂的硬度可为5～12kg；所述压片根据中间体含量折算应压片重，用直径8mm模具在dp30a型单冲压片机上压片，片重差异±5％；
步骤6)中，所述搅拌的时间可为35～55min，所述薄膜包衣预混剂水溶的浓度可为13％；
步骤7)中，采用高效包衣机包衣进行所述包衣，所述包衣的操作条件为：转速2～8rpm，热源温度设定可为60℃～85℃，出口温度达到40℃～45℃时喷所述包衣液，蠕动泵转速8～15rpm，雾化压力0.5mpa，包衣增重2.0％～5.0％。
上述的制备方法中，所述缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括下述步骤：
1)原辅料预处理：将20重量份的交联聚维酮xl过筛40目，3.5重量份的硬脂酸镁(外加)过筛80目；
将80重量份的缬沙坦、18重量份的交联聚维酮xl、1.5重量份的硬脂酸镁(内加)、5重量份的苯磺酸氨氯地平、1.5重量份的胶态二氧化硅、50重量份的微晶纤维素ph102、4重量份的泊洛沙姆188于湿法混合制粒机中混合2分钟后过筛40目分散；
2)预混合：将步骤1)中过筛40目的混粉置于湿法混合制粒机中，混合5分钟；
3)干法制粒：经步骤2)中预混合的混粉置于干法制粒机中制粒中，调整制粒参数为送料速度7hz，压片速度20hz，制粒速度25hz，液压压力40～45kg/cm2，整粒筛网孔径1mm，振动筛80目过筛，将过筛后细粉与原混粉约等量混合后重复制粒，直至原混粉消耗完毕后停止制粒；
4)总混：取步骤1)中过筛80目的硬脂酸镁(外加)，加入步骤3)中干法制粒后的颗粒中，于三维运动混合机中混合10分钟，得到缬沙坦氨氯地平颗粒；
5)压片：将所述缬沙坦氨氯地平颗粒用直径8mm模具压制成缬沙坦氨氯地平素片；其中，压片过程中控制片重差异±5％，硬度5～12kg；
6)包衣液配制：称取纯化水，在搅拌状态下，加入薄膜包衣预混剂(胃溶型)及2重量份的共聚维酮s630，搅拌，得到13％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，过筛80目，备用；
7)包衣：以所述薄膜包衣预混剂水溶液作为包衣液对所述缬沙坦氨氯地平素片包衣，即得到所述缬沙坦氨氯地平片。
本发明具有以下优点：
本发明中在药物辅料中加入泊洛沙姆188，增加了缬沙坦的溶解度，并使其在胃肠道中滞留时间增长，吸收增加，从而能提高缬沙坦氨氯地平片的生物利用度；在包衣液中添加了共聚维酮s630，也能提高缬沙坦的溶解度和生物利用度，进一步改善了缬沙坦氨氯地平片的生物利用度。本发明的制备方法稳定，适于规模化制备。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备缬沙坦氨氯地平片
本实施例提供了制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，6.935mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平(氨氯地平与苯磺酸氨氯地平换算因子为0.721))的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
控制环境湿度＜rh25％。
制备方法，包括下述步骤：
1)原辅料预处理：交联聚维酮过筛40目，硬脂酸镁(外加)过筛80目，备用；称取处方量缬沙坦、交联聚维酮、硬脂酸镁(内加)、苯磺酸氨氯地平、胶态二氧化硅、微晶纤维素于g10型湿法混合制粒机中混合2分钟(搅拌3r/s，剪切3r/s)，后过筛40目分散。
2)预混合：将过筛40目混粉置于g10型湿法混合制粒机中，混合5分钟(搅拌3r/s，剪切3r/s)。
3)干法制粒：使用gl2-25型干法制粒机制粒，调整制粒参数为送料速度12hz，压片速度38hz，切碎速度8hz，整粒速度10hz，液压压力25～35kg/cm2，整粒筛网孔径1mm，将制得的颗粒过80目筛网的振荡筛，所得细粉为1kg时，与原混粉加入料斗，至加完原混粉后停止重复制粒，即得干颗粒。
4)总混：称取处方比例硬脂酸镁(外加)，加入干法制粒后颗粒中，于syh-15型三维运动混合机中混合10分钟(转速40hz)。
中间体检查：检查中间体外观性状、缬沙坦含量及氨氯地平含量。
5)压片：根据中间体含量折算应压片重，用直径8mm模具在dp30a型单冲压片机上压片，片重差异±5％，硬度5～12kg。
6)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成13％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用。
7)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，调整包衣机参数为转速2～6rpm，热源温度设定为60℃～70℃，出口温度达到40℃～45℃时喷包衣液，蠕动泵转速8～15rpm，雾化压力0.5mpa，待衣层致密，干燥牢固，包衣增重至2.0％～5.0％时结束包衣，喷完后继续吹热风10～15分钟，至包衣片干燥后，吹冷风至片床温度达到室温后，卸料。
内包装：使用药用铝箔和药用pvc/pvdc硬片铝塑泡罩，压缩空气使之达到0.6～0.8mpa，设定上、下加热板温度为160℃±5℃，设定热合温度170℃±5℃，包装规格7片/板。
实施例2、制备缬沙坦氨氯地平片
本实施例提供了制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，6.935mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平(氨氯地平与苯磺酸氨氯地平换算因子为0.721))的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同本发明实施例1。
实施例3、制备缬沙坦氨氯地平片
本实施例提供了制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，6.935mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平(氨氯地平与苯磺酸氨氯地平换算因子为0.721))的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同本发明实施例1。
实施例4、制备缬沙坦氨氯地平片
本实施例提供了制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，6.935mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平(氨氯地平与苯磺酸氨氯地平换算因子为0.721))的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同本发明实施例1。
对比例1、
本对比例提供了制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，6.935mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平(氨氯地平与苯磺酸氨氯地平换算因子为0.721))的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同本发明实施例1。
对比例2、
本对比例提供了制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，6.935mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平(氨氯地平与苯磺酸氨氯地平换算因子为0.721))的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同本发明实施例1。
对比例3、
本对比例提供了制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，6.935mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平(氨氯地平与苯磺酸氨氯地平换算因子为0.721))的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同本发明实施例1。
对比例4、
本对比例提供了制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，6.935mg苯磺酸氨氯地平相当于5mg氨氯地平(氨氯地平与苯磺酸氨氯地平换算因子为0.721))的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同本发明实施例1。
实施例5、缬沙坦氨氯地平片体外累计溶出度测定
本发明实施例1-4和对比例1-4中制备得到的缬沙坦氨氯地平片在0.1％吐温80的水介质，采用中国药典2015年版四部通则0931第二法桨法。转速为75rpm/min，在37℃进行溶出测试，分别于5、10、15、30、45、60min、90min、120min取样测定。取溶液10ml，滤过，取续滤液3ml置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以10mm醋酸铵∶乙腈(65∶35，v/v)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为280nm；柱温为25℃，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。体外累积溶出度见下表1。测试溶出数据结果为来自十个片剂的平均值。
溶出测定结果如表1所示，由表1可知，本发明缬沙坦氨氯地平片的溶出度增加。
表1缬沙坦氨氯地平片在水中的溶出度