本发明涉及一种治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物及其制备方法，属于药品技术的领域。
背景技术：
寻常痤疮，中医称肺风粉刺或粉刺，是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病，主要好发于青少年，对青少年的心理和社交影响很大，但青春期后往往能自然减轻或痊愈。临床表现以好发于面部的粉刺、丘疹、脓疱、结节等多形性皮损为特点。痤疮的发生主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管堵塞、细菌感染和炎症反应等因素密切相关。进入青春期后人体内雄激素特别是睾酮的水平迅速升高，促进皮脂腺发育并产生大量皮脂。同时毛囊皮脂腺导管的角化异常造成导管堵塞，皮脂排出障碍，形成角质栓即微粉刺。毛囊中多种微生物尤其是痤疮丙酸杆菌大量繁殖，痤疮丙酸杆菌产生的脂酶分解皮脂生成游离脂肪酸，同时趋化炎症细胞和介质，最终诱导并加重炎症反应。玫瑰痤疮，又称酒渣鼻或酒糟鼻，是一种主要发生于面部中央的红斑和毛细血管扩张的慢性炎症性皮肤病。是在皮脂溢出的基础上，由于体内外各种有害因子的作用，使患部血管舒缩神经功能失调，毛细血管长期扩张所致。毛囊虫及局部反复感染是发病重要因素。嗜酒、吸烟、刺激性饮食、消化道功能紊乱、内分泌功能失调(尤其绝经期)、精神因素、病灶感染、长期作用于皮肤的冷热因素如高温工作、日晒、寒冷、风吹等均可诱发和加重本病。颠倒散出自于《医宗金鉴·外科心法要诀》，是祖国医学治疗肺风粉刺(寻常痤疮)、面油风(脂溢性皮炎)、酒渣鼻(玫瑰痤疮)等皮肤病的经典外用制剂，该方由大黄粉及硫磺粉组成，组方比例为大黄：硫磺＝1:1；使用时采用水调敷，临床疗效确切，但发明人经过多年临床观察发现使用该药后易出现接触性皮炎，常表现为如面部灼热、刺痒、红肿、水疱、渗出，干燥、紧绷、脱屑以及色素沉着等不良反应。所以发明一种皮肤刺激性低的、清热解毒和活血消肿效果好的治疗痤疮和酒糟鼻的药物具有重要的意义。技术实现要素：本发明的目的在于，提供一种治疗寻常痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物。本发明所述药物不仅具有清热解毒、活血消肿的功效，能有效治疗寻常型痤疮或酒糟鼻；药效显著，临床疗效好；且对皮肤刺激性小，无灼热、刺痒、红肿、水疱、渗出，干燥、紧绷、脱屑以及色素沉着等不良反应。本发明的技术方案：一种治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物，药用有效成分由大黄和硫磺按质量比3～5：1的比例制成。前述的治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物中，所述药用有效成分由大黄和硫磺按质量比3:1的比例制成。前述治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物的制备方法，取大黄和硫磺，与药物中可接受的辅料进行组合，或不加辅料，按照常规方法进行加工，制成相应的药物制剂。前述治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物的制备方法中，所述药物制剂为外用制剂。前述治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物的制备方法中，所述外用制剂为混悬剂、软膏剂或凝胶剂。前述治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物的制备方法中，所述混悬剂这样制备：取大黄和硫磺，按配比混合均匀，制成混合药粉，再另取甘油和75％酒精按质量比3:1的比例混合，制成混合溶剂；使用时，将上述混合药粉与混合溶剂按1:1的比例混合，搅拌均匀形成糊状，即得。前述治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物的制备方法中，所述软膏剂这样制备取大黄，粗粉碎,用4～6倍量60～70％的乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浓缩液，得到大黄提取液，将大黄提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入硫磺粉搅拌均匀，得混合药物；另取凡士林、羊毛脂及液体石蜡按质量比2:1:1的比例混合加热至65℃搅匀，制得软膏基质，待冷却至50℃时，将混合药物按混合药物：软膏基质＝1:2的质量比加入药物混悬液搅拌均匀形成软膏，即得软膏剂。前述治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物的制备方法中，取大黄，粗粉碎,用4-6倍量60-70％的乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浓缩液，得到大黄提取液，将大黄提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入硫磺粉搅拌均匀，得混合药物；取卡波姆加水溶胀，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺或氢氧化钠调ph至6～8，制得空白凝胶基质；取空白凝胶基质，将混合药物按混合药物：空白凝胶基质＝1:2的质量比加至空白凝胶基质中，快速搅拌，加入空白凝胶基质重量2％的尿素，搅拌均匀，即得凝胶剂。本发明药用有效成分由大黄和硫磺制成，其中大黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的根茎，大黄粉有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经之功效，用于治疗实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌打损伤，外治水火烫伤。硫磺，中药名，为自然元素类矿物硫族自然硫。具有外用解毒杀虫疗疮的功效，外治用于疥癣，秃疮，阴疽恶疮。方解：大黄清热解毒、活血散瘀、消肿止痛，现代研究：对多种细菌具有抑菌、杀菌(如痤疮的常见致病菌如：表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、马拉色菌等)及抗炎作用；硫磺：解毒杀虫，与皮肤及组织接触，在与皮肤分泌物如汗液及皮脂作用下生成硫化物，具有软化、溶解角质及杀菌作用；75％酒精含有一定比例的水和酒精，对大黄中不同性质药物成分具有一定的溶解作用，较常规水溶剂的溶解性更好；甘油具有一定的粘附性，可以解决常规水溶剂外敷后易于脱渣的现象，同时甘油本身具有润肤、补水的作用，可以缓解药物对皮肤的刺激性，还可以防止皮肤干燥脱屑。与现有技术相比，本发明治疗痤疮的机理是通过抑制皮脂腺的分泌而达到治疗的效果，目前治疗痤疮和酒糟鼻的常规颠倒散(大黄：硫磺＝1:1)在临床治疗时，皮肤常出现干燥、紧绷及脱屑，有灼热、刺痒、红肿、水疱、渗出，以及色素沉着等不良反应，其原因之一就是皮脂腺的分泌被抑制。由于硫磺有毒性，对皮肤具有一定的刺激性，据此，如通过调整大黄与硫磺的比例，主要是缩小硫磺在药物中的比例并增加大黄在药物中的比例，可达到降低药物对皮肤的刺激性，减少不良反应的目的；硫磺的用药比例降低得越多，药物对皮肤的刺激性相对越小；但硫磺的用药比例降低得太多，又会降低药物的治疗效果。发明人经过长期的临床研究发现，当大黄：硫磺＝3～5：1，最佳为3：1时，所述配比的组方对炎症性痤疮皮损以及酒糟鼻(如：红斑、红色丘疹、丘脓疱疹、脓疱、结节、囊肿)疗效更显著，同时使用后皮肤的不良反应大幅减少。发明人为验证本发明的效果进行了大量的临床试验研究，以下为本发明临床研究的结果：1资料与方法1.1一般资料病例总数60例，均符合《中西医结合皮肤性病学》(中国中医药出版社新世纪第三版)寻常型痤疮、玫瑰痤疮及粉刺(肺经风热证)、酒渣鼻(肺胃热盛证)，都选自我科2017年07月-2018年03月门诊患者。1.2诊断依据1.2.1中、西医诊断标准均按照《中西医结合皮肤性病学》(中国中医药出版社新世纪第三版)中寻常型痤疮、玫瑰痤疮及粉刺(肺经风热证)、酒渣鼻(肺胃热盛证)为标准。1.2.2纳入标准①年龄在15～35岁；②必须符合《中西医结合皮肤性病学》(中国中医药出版社新世纪第三版)寻常型痤疮、玫瑰痤疮及粉刺(肺经风热证)、酒渣鼻(肺胃热盛证)为标准；③治疗前未使用抗菌药、糖皮质激素药、抗角化药；④同意本次治疗方案的寻常型痤疮患者及酒渣鼻患者。1.2.3排除标准①孕妇及14岁以下患者；②化学物品及药物引起的痤疮、酒渣鼻患者；③患有面部皮肤病，如面部脂溢性皮炎、湿疹、日光性皮炎、接触性皮炎等可能影响治疗效果观察的患者；④有明显精神疾病、血液病、内分泌疾病、心、肺、肝、肾等疾病及免疫缺陷性疾病患者；⑤有皮肤癌倾向患者；⑥合并有螨虫皮炎的患者。1.2.4脱落标准经患者知情同意且筛选合格纳入随机受试者，未能按照完成本试验的治疗的病例为脱落病例。1.2.5不良反应患者的主观症状：灼热、瘙痒、紧绷、干燥、肿胀，刺痛，客观体征：面部红、肿、水疱、渗出、干燥、脱屑、色素沉着等。1.3治疗方法1.3.1对照组药物：a组药物：组成：大黄20g、硫磺20g；b组药物：组成：大黄20g、硫磺10g；对照组药物使用方法为：每晚睡前用约20℃温水洁面后,据痤疮或酒渣鼻皮损分布范围，取适量制备好的药粉，倒入凉水中调匀后外敷于皮损区，厚约2～3mm,并以保鲜膜覆盖于敷药处，保留30分钟后刮除面膜，用清水洗净面部即可，每晚1次。每晚临用前以新鲜药粉配制。1.3.2治疗组药物：d组药物：组成：大黄30g、硫磺10g；e组药物：组成：大黄20g、硫磺5g；f组药物：组成：大黄25g、硫磺5g；对照组药物使用方法为：每晚睡前用约20℃温水洁面后,据痤疮或酒渣鼻皮损分布范围，取适量制备好的药粉，倒入小杯中缓慢倒入调配好的甘油和酒精(甘油和75％酒精比例为3:1，溶液与溶质比例为1.4：1)，充分调匀，外敷于皮损区，厚约2～3mm,并以保鲜膜覆盖于敷药处，保留30分钟后刮除面膜，用清水洗净面部即可，每晚1次。每晚临用前以新鲜药粉配制。1.3.3基础治疗对照组和治疗组基础治疗均以口服枇杷清肺饮合五味消毒饮颗粒剂加减(由中医学院第一附属医院门诊药房(中药配方颗粒广东一方制药有限公司))。组成：枇杷叶1包(10g)、桑白皮1包(10g)、黄连2包(6g)、黄柏1包(6g)、党参1包(10g)、银花2包(12g)、连翘2包(12g)、蒲公英1包(10g)、紫花地丁1包(6g)、生甘草1包(3g)。用法用量：中药每周七付，每天一付,开水冲泡300ml，分早晚饭后30min各温服150ml，连续服用三周。2疗效及安全性评判2.1观察指标：2.1.1(1)观察5组寻常型痤疮、玫瑰痤疮患者治疗3周后的情况,包括“无效、有效、显效以及痊愈”4个等级。(2)5组寻常型痤疮、玫瑰痤疮患者的不良反应发生状况,包括：皮肤干燥、脱屑、红斑情况等方面。2.1.2方法：每次均由专人用同一相机,在同一光源、同一角度上对面部区域进行摄像并存档,同时进行visia皮肤检测仪(面部皮肤图像分析系统厂家：美国canfield公司)检测。观察治疗前后面部纹理和红色区数、治疗效果及治疗前后面部皮损变化等相应指标。2.2疗效标准2.2.1寻常型痤疮疗效标准依据《中药新药临床研究指导原则》相关标准制定。治愈：自觉症状基本消失，皮疹消退≥90％，新起极少量皮疹偶有发生或无；显效：自觉症状基本消失，皮疹消退70％～89％，少量新皮疹偶尔出现；有效：自觉症状明显减轻，皮疹消退30％～69％，出现少量新皮疹；无效：自觉症状无明显减轻，皮疹消退＜30％，新皮疹不断断出现。2.2.2酒渣鼻疗效标准疗效判定标准:疗效分基本痊愈、显效、有效、无效四个等级；以痊愈、显效两项统计有效率。①痊愈:红斑消退≥90％,丘疹、脓疱基本消失,鼻部光滑无突起,毛孔变小；②显效:红斑消退50％～90％,丘疹、脓疱基本消失,鼻部皮肤有明显改善；③有效:红斑消25％～50％,丘疹、脓疱半数以上消失,鼻部皮肤有所改善；④无效:红斑消退不足25％,丘疹、脓疱消失半数以下,鼻部皮肤基本无改善。2.3其他总有效率＝(痊愈+显效+有效)/总治疗例数×100％。治疗前后评估患者面部皮损评分以评估疗效，五组均以三周为一疗程。治疗期间嘱患者保持情绪乐观，饮食清淡，多食蔬果，适当运动，防晒及避免晚睡。3治疗结果治疗组中20例为酒渣鼻患者，其中12例为i期(红斑期)，红斑期患者中男性7人，女性5人，8例为ii期(丘疹期)，丘疹期患者中男性6人，女性2人；39例为寻常型痤疮患者，其中21例为i级患者，i级患者中男性11人，女性10人，18例为ii级患者，ii级患者中男性8人，女性10人。对照组中26例为酒渣鼻患者，其中14例为i期(红斑期)，男女患者分别为6人、8人，12例为ii期(丘疹期)，男女患者各6人；62例为寻常型痤疮患者，其中35例为i级患者，男女患者分别为15人、20人，27例为ii级患者，男女患者分别为15人、12人。五组患者年龄均在15～35岁。因寻常型痤疮及玫瑰痤疮两者均由炎症介导所致，两者均可变现处红斑、丘疹、脓疱等症状，所以两者在观察指标、visia皮肤检测仪(面部皮肤图像分析系统厂家：美国canfield公司)检测项目等方面具有可比性。表1：五组治疗前后纹理指数、红斑指数对比表1-1治疗前后5组红斑指数值对比组别n治疗前治疗第一周治疗第三周a组药物3017.12±4.0541.14±7.87a72.38±9.69bb组药物2917.25±3.8740.76±6.95c71.26±8.75dc组药物3016.19±3.1638.96±7.68e69.00±10.30fd组药物2816.54±5.2739.87±5.24g70.23±6.37he组药物3017.08±4.5640.15±6.21i70.86±7.55j注：治疗组组内ap、bp、cp、dp与治疗前比较，p＜0.05，差异有统计学意义；对照组组内3p、fp、gp、hp、ip、jp与治疗前比较，p＜0.05，差异有统计学意义；经重复测量方差分析，不同时间点差异有统计学意义(p＜0.05)；治疗组的a、b两组药物与对照组的c、d、e三组药物分别两两比较，差异有统计学意义(p＜0.05)。表1-2治疗前后5组纹理指数值对比组别n治疗前治疗第一周治疗第三周a组药物3016.77±3.8941.09±8.74a72.87±9.37bb组药物2916.68±3.4242.14±7.76c71.59±8.66dc组药物3016.75±3.3840.89±7.72e74.95±8.28fd组药物2816.59±4.8741.25±8.22g73.64±7.28he组药物3016.78±5.6241.68±6.54i73.79±6.98j注：治疗组组内ap、bp、cp、dp与治疗前比较，p＜0.05，差异有统计学意义；对照组组内3p、fp、gp、hp、ip、jp与治疗前比较，p＜0.05，差异有统计学意义；经重复测量方差分析，不同时间点差异有统计学意义(p＜0.05)；治疗组的a、b两组药物与对照组的c、d、e三组药物分别两两比较，差异有统计学意义(p＜0.05)。表2：5组疗效对比组别n痊愈/例显效/例有效/例无效/例总有效率(％)a组药物301555583％b组药物291852486.2％c组药物302522196％d组药物282222292.9％e组药物302142390％注：治疗组与对照组对比，c、d、e组药物疗效均优于a、b组药物，其中c组药物效果最佳。表3：五组治疗过程中不良反应统计组别n不良反应/例无不良反应/例总发生率(％)a组药物3082226.7％(8/30)b组药物2962320.69％(6/29)c组药物301293.33％(1/30)d组药物282267.14％(2/28)e组药物3032710％(3/30)a组药物30例中，有8例不良反应，其中5例为皮肤干燥，3例为红斑，不良反应发生率为26.7％(8/30)。b组药物29例中，有6例不良反应，其中3例为皮肤干燥，2例为红斑，不良反应发生率为20.69％(6/29)c组药物30例中，有1例不良反应，表现为脱屑，不良反应发生率为3.33％(1/30)；d组药物28例中，有2例不良反应，表现为脱屑，不良反应发生率为7.14％(2/28)；e组药物30例中，有3例不良反应，其中1例为皮肤干燥，2例为脱屑，不良反应发生率为10％(3/30)。治疗组c、d、e组药物发生不良反应均低于对照组a、b组药物，其中c组药物不良反应发生率最低。结论寻常型痤疮属于祖国医学“粉刺”范畴，历代医家认为该病多由肺胃火热上蒸头面所致。酒渣鼻属于现代医学“玫瑰痤疮”范畴，中医学认为酒渣鼻与热、瘀、毒邪有关，多由肺胃积热上蒸而发病。颠倒散中大黄清热解毒，凉血消瘀，硫磺解毒杀虫，燥湿止痒。现代药理学研究证明，大黄对痤疮丙酸杆菌具有较强的抑制作用，同时具备抗炎效果，硫磺具有杀菌、脱脂、止痒及溶解角质等作用。本次试验以枇杷清肺饮合五味消毒饮加减内服作为五组药物的基础治疗，通过增加大黄的比例以达到抗炎、减少药物刺激等治疗目的，治疗组c、d、e组药物均效果优于对照组a、b组药物，表明本发明的药物外敷寻常型痤疮皮损区及酒渣鼻皮损区比颠倒散原方外敷治疗效果更佳。通过本次试验总结发现，调整大黄、硫磺比例(大黄：硫磺＝3～5：1)调配后外敷于痤疮、玫瑰痤疮皮损区，在治疗前、治疗第1、3周从患者主观症状及客观体征均有改善，且visia皮肤图像分析仪检测中纹理(反映皮肤的平滑度以及饱满感。)、红色区(反映毛细血管的状况，红血丝、炎症痤疮、玫瑰痤疮或蜘蛛痣等都可被检测到。)指数都有上升，加之五组总的治疗效果具有统计学差异，即治疗组较对照组治疗效果佳，其中c组药物(大黄：硫磺＝3：1)的效果最佳。整理、分析五组药物的不良反应的数据总结出，五组发生不良反应具有统计学意义(p＜0.05)，本发明的药物外敷治疗痤疮、玫瑰痤疮能减少患者肿胀、刺痛及面部红、干燥等症，加之visia皮肤图像分析仪检测中纹理、红斑指数较治疗前有提升，这能从另一方面提示减少硫磺用量能够减少对面部皮肤的刺激而保护患者皮肤屏障功能，最终较好的控制患者面部干燥、脱屑等症。在同样的基础治疗中，本发明的药物外敷治疗痤疮、玫瑰痤疮，治疗组c、d、e组药物总体疗效比对照组a、b药物提高，能达到较好的抗炎作用又降低药物对面部的刺激。本次试验达到“增效减毒”的治疗目的，具有重要的临床应用价值。综上所述，本发明具有清热解毒、活血消肿的功效，能有效治疗寻常型痤疮或酒糟鼻；本发明药效显著，对寻常型痤疮或酒糟鼻患者起效较快，临床疗效好，对皮肤刺激性小，使用后无不良反应，达到了发明目的。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。实施例1：一种治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物，所述混悬剂这样制备：取大黄和硫磺，分别粉碎成细粉，按3:1的比例混合均匀，再将甘油和75％酒精按1:1的比例混合，加入大黄粉和硫磺的混合物中，搅拌均匀形成糊状，即得混悬剂。用法用量：外敷于患处(药糊厚度约3mm)后采用塑料薄膜覆盖半小时后清洗干净，每日1次，每次根据皮损面积酌情决定药量。实施例2：一种治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物，所述软膏剂这样制备：取大黄粉60g和硫磺10g，分别粉碎成细粉，向大黄粉中加浓度为20％的h2so4水溶液，加热1小时，冷却至常温，抽滤，同时滤饼水洗至近中性，于70℃干燥后，置回流装置中，加入乙酸乙酯回流提取1小时，得到药物提取液，将药物提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入硫磺搅拌均匀，得混合药物；取凡士林、羊毛脂及液体石蜡按质量比2:1:1的比例混合加热至65℃搅匀，制得软膏基质，待冷却至50℃时，将混合药物按混合药物：软膏基质＝1:2的质量比加入药物混悬液搅拌均匀形成软膏，即得软膏剂。用法用量：外敷于患处，每日1次，每次根据皮损面积酌情决定药量。实施例3：一种治疗痤疮或酒糟鼻的低刺激性药物，所述凝胶剂这样制备：取大黄粉40g和硫磺10g，分别粉碎成细粉，向大黄粉中加浓度为20％的h2so4水溶液，加热1小时，冷却至常温，抽滤，同时滤饼水洗至近中性，于70℃干燥后，置回流装置中，加入乙酸乙酯回流提取1小时，得到药物提取液，将药物提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入硫磺搅拌均匀，得混合药物；取卡波姆加水溶胀，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺或氢氧化钠调ph至6～8，制得空白凝胶基质；取空白凝胶基质，将混合药物按混合药物：空白凝胶基质＝1:2的质量比加至空白凝胶基质中，快速搅拌，加入空白凝胶基质重量2％的尿素，搅拌均匀，即得凝胶剂。用法用量：外敷于患处，每日1次，每次根据皮损面积酌情决定药量。当前第1页12