丁酸钠在制备防治心肌肥大的药物或功能性食品中的应用的制作方法

本发明涉及丁酸钠在制备防治心肌肥大的药物或功能性食品中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

心肌肥大是心脏对慢性压力或者超负荷产生的靶器官反应，是高血压的严重并发症，临床表现为劳累后呼吸困难、胸部疼痛以及头晕，重度患者可能会出现心力衰竭、心悸等症状。心肌组织包括心肌细胞和间质细胞，心肌肥大主要表现为心肌细胞的肥大和增生，以及间质成分的改变，相关重要标志物如心房利钠肽因子的表达量显著增高。长期压力导致的心肌肥大是不可逆转的，最终使心肌细胞收缩力降低，增加心肌缺血、左心室功能不全和充血性心力衰竭的风险，是心血管疾病死亡率升高的一个独立危险因素。我国卫生部信息统计中心2007年统计显示，心脏疾病是我国居民第3位的死亡原因(44.7％)，其中慢性心力衰竭住院率占同期心血管病的20％，死亡率却占40％。

近期大量的报道指出，肠胃道菌群及其代谢产物与心力衰竭有一定的关系，肠道细菌除了可以合成内毒素引发宿主的炎症反应外，还可以帮助宿主代谢一些复杂大分子。丁酸便是微生物代谢纤维和复杂多糖的终产物之一，丁酸是肠道上皮细胞的能量来源，能有效地改善胃肠道屏障功能，如刺激紧密连接的形成和黏液的分泌。在溃疡性结肠炎和炎症性肠病的病人肠道内，丁酸产生菌的数量明显减少。丁酸在饮食型肥胖症老鼠模型中能够改善胰岛素的敏感性病增加能量消耗，丁酸在癌症研究中也被发现对炎症反应具有有效地抑制作用。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供丁酸钠在制备防治心肌肥大的药物或功能性食品中的应用，本发明的丁酸钠可有效缓解angii(血管紧张素ii)诱导的心肌肥大，包括减轻心脏的重量和减小心肌细胞的大小，有效抑制心肌肥大标志物的rna和蛋白水平，缓解心脏纤维化的发展，降低心脏组织中炎症因子的表达，最终起到保护心脏的作用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：本发明提供了丁酸钠在制备防治心肌肥大的药物或功能性食品中的应用。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述丁酸钠用于缓解angii诱导的心肌肥大，包括减轻心脏的重量和减小心肌细胞的大小。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述丁酸钠用于降低angii诱导的心肌肥大标志物anp(血心钠肽)、bnp(脑尿钠肽)以及β-mhc的rna表达和anp的蛋白表达。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述丁酸钠用于降低angii诱导的纤维化标志物α-sma(α-平滑肌肌动蛋白)的rna和蛋白表达。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述丁酸钠用于降低angii诱导的炎症标志物nlrp3、il-1β(白细胞介素1β)以及mcp-1(单核细胞趋化蛋白-1)的rna表达。

第二方面，本发明提供了一种防治心肌肥大的药物，所述药物含有丁酸钠。

作为本发明所述防治心肌肥大的药物的优选实施方式，所述药物还含有药用载体。

作为本发明所述防治心肌肥大的药物的优选实施方式，所述药物的剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。优选为胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂或口服液体制剂，口服方式简单方便，不需要额外器械的辅助。

作为本发明所述防治心肌肥大的药物的优选实施方式，所述药物为缓释制剂。本发明所述防治心肌肥大的药物可根据需要采用缓释的方式，更利于药效的发挥。

第三方面，本发明提供了一种防治心肌肥大的功能性食品，所述功能性食品含有丁酸钠。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的丁酸钠可有效缓解angii诱导的心肌肥大，包括明显减轻心脏的重量和减小心肌细胞的大小，有效抑制心肌肥大标志物的rna和蛋白水平，缓解心脏纤维化的发展，降低心脏组织中炎症因子的表达，最终起到保护心脏的作用。

附图说明

图1为丁酸钠对angii诱导的sd大鼠的心脏重量、心肌细胞大小的作用图。其中，a为心脏组织重量变化的统计图；b为通过pas染色观察心肌细胞的大小图。

图2为丁酸钠对angii诱导的心肌肥大标志物的rna和蛋白水平的作用图。其中，a为通过荧光定量pcr的方法检测心肌肥大标志物anp的表达量统计图；b为通过荧光定量pcr的方法检测心肌肥大标志物bnp的表达量统计图；c为通过荧光定量pcr的方法检测心肌肥大标志物β-mhc的表达量统计图；d为通过免疫组化的方法检测心脏组织中anp蛋白表达量图；e为通过westernblot检测心脏组织中anp蛋白表达量及灰度分析图。

图3为丁酸钠对angii诱导的心脏纤维化的作用图。其中，a为通过荧光定量pcr的方法检测心脏组织α-sma的表达量统计图；b为通过westernblot检测α-sma的蛋白水平及灰度分析图。

图4为丁酸钠对angii诱导的心脏组织中炎症因子的表达的作用图。其中，a为通过荧光定量pcr的方法检测心脏组织中炎症小体因子nlrp3的表达量统计图；b为通过荧光定量pcr的方法检测心脏组织中il-1β的表达量统计图；c为通过荧光定量pcr的方法检测心脏组织中mcp-1的表达量统计图。

具体实施方式

为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。

下述实施例中，若未特别指明，所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，本申请中的试剂和材料均可从市场上或其它公共渠道获得。本发明中，统计学分析使用t检验进行分析，组间p值小于0.05的被为具有显著性差异。

实施例1丁酸钠对angii诱导的sd大鼠的心脏重量、心肌细胞大小的影响试验

采用雄性sd大鼠200～250g，21只雄性sd大鼠被随机分成三组，对照组(生理盐水，n＝6)、处理组(通过渗透泵皮下慢性注入angii，100ng/min，n＝6)和干预组(通过渗透泵皮下慢性注入angii的同时通过灌胃的方式给予丁酸钠，1g/kg/day，n＝9)。在处理14天后麻醉处死动物，取心脏称重，分离心脏组织制作石蜡切片，以便通过染色观察心肌肥厚的变化以及通过免疫组化实验观察相关靶蛋白的表达情况。另取部分左心室组织，用于后续通过荧光定量pcr检测和westernblot检测的方法对相应的靶标进行rna和蛋白水平的检测。

sd大鼠在如上述处理14天后麻醉处死，开胸取其心脏组织称重，结果如图1a所示，angii可以刺激诱导出心肌肥大，其重量相对于对照组增加了27％。而给予丁酸钠处理后，心脏重量明显降低。心脏组织经福尔马林固定后制作成石蜡切片，通过pas染色观察心肌细胞的大小，如图1b所示，从横切面和纵切面两个方面显示，angii可明显增加心肌细胞的体积，而给予丁酸钠处理后，显著减小了心肌细胞的体积，基本恢复到对照组水平。

实施例2丁酸钠对angii诱导的心肌肥大标志物的rna和蛋白水平的影响试验

上述动物样本取部分左心室组织，提取rna，通过荧光定量pcr的方法检测心肌肥大标志物anp、bnp以及β-mhc的表达情况，结果如图2a～c所示，angii均可以刺激这三个标志物的表达，而给予丁酸钠处理后，能有效抑制angii的刺激作用。如图2d所示，通过免疫组化的方法发现，在心脏组织中被angii诱导增加的anp的蛋白表达量也能被有效抑制。如图2e所示，通过westernblot检测心脏组织中anp蛋白表达量并对结果进行灰度分析，这一作用在anp的总蛋白量上也得到了印证。

实施例3丁酸钠对angii诱导的心脏纤维化的影响试验

心肌肥大的发生发展过程中伴随着心脏组织的纤维化，因此在上述动物样本左心室组织的rna中，与纤维化相关的标志物α-sma的rna表达水平在angii刺激下明显上调。如图3a所示，通过荧光定量pcr检测，给予丁酸钠处理后，α-sma的rna表达水平明显下调。如图3b所示，通过westernblot检测α-sma蛋白水平的变化并对westernblot的结果做灰度分析，α-sma在左心室组织中的蛋白水平也印证了这一结果。

实施例4丁酸钠对angii诱导的心脏组织中炎症因子表达的影响试验

心肌肥大的发生发展过程中伴随着心脏组织中炎症的发生，因此在上述动物样本左心室组织的rna中与炎症相关的标志物nlrp3、il-1β以及mcp-1的rna表达水平在angii刺激下明显上调。如图4a～c所示，通过荧光定量pcr检测，给予丁酸钠处理后，心脏组织中nlrp3、il-1β以及mcp-1的rna表达水平明显下调。

基于上述结果，丁酸钠可有效缓解angii诱导的心肌肥大，包括明显减轻心脏的重量和减小心肌细胞的大小，有效抑制心肌肥大标志物的rna和蛋白水平，缓解心脏纤维化的发展，降低心脏组织中炎症因子的表达，最终起到保护心脏的作用。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。