本发明涉及到一种补肾抗疲劳的六味地黄片的制备方法。属于医药
技术领域：
。技术背景六味地黄处方始见于宋·钱乙的《小儿药证直诀》，由熟地黄、牡丹皮、山茱萸等组成，具有滋阴补肾的功效，用于肾阴亏损所致头晕耳鸣、骨蒸潮热、盗汗遗精。六味地黄片的药理作用广泛，具有调节免疫、抗衰老、抗肿瘤、降血糖血脂、保肝的作用，并对内分泌、心血管系统有影响，可以调节钙磷代谢，其中调节免疫、抗衰老、抗肿瘤作用最重要。多年以来，各大高校、研究所、企业以六味地黄处方开展了多种剂型变更研究，形成了多种新剂型产品,其中包括六味地黄片。现有六味地黄片由熟地黄176重量份、牡丹皮66重量份、山药88重量份、山茱萸88重量份、泽泻66重量份、茯苓66重量份制备而成。其制备方法如下：以上六味，牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉，过筛，混匀，其余熟地黄等三味，加水煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末混合，低温干燥，粉碎，加辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。方中君药为熟地黄性甘、微苦、微温，归心、肝、肾经；有补血调经，滋阴补肾的功效。臣药为山茱萸、山药，山茱萸性微温，味酸,涩；归入肝,肾经；有补益肝肾，涩精固脱之功效；山药性平，味甘，归脾,肺,肾，有健脾补肺、益胃补肾、固肾益精之功效；佐药为牡丹皮、茯苓，牡丹皮苦、辛，微寒。归心、肝、胃经；具有清热凉血，活血散瘀，退蒸作用，茯苓甘、淡，平。归心、脾、肾经，有利水渗湿，健脾，安神的作用。使药为泽泻甘、淡，寒。归肾、膀胱经，具有利水渗湿，泄热的功效。六味地黄片内含黄酮类、丹皮酚、维生素、多糖、多种氨基酸和微量元素等有效成分，其产品在临床上已广泛应用于治疗肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。产品疗效确切，质量稳定，安全性好。多年来，六味地黄片凭着安全可靠的疗效，为中医领域治疗肾虚疾病的首选药物。现有六味地黄片采用的是传统工艺,由于中药材的来源不同，有效成分丹皮酚含量差别较大，常出现检测不合格现象，浪费药材。另外，片剂保质期短容易出现变色，斑点等现象，本发明在现有技术的基础上对传统工艺进行了改进产生出一种新的六味地黄片。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种肾抗疲劳的六味地黄片的制备方法，所述六味地黄片由下述重量配比的原料药制成而成：熟地黄176重量份、牡丹皮66重量份、山药88重量份、山茱萸88重量份、泽泻66重量份、茯苓66重量份，该重量份如果使用克作为计量单位，可以制备六味地黄片1000片。本发明的目的是这样实现的：将处方中的药材进行处理，通过优化处理条件和参数，去除有害物质，活性成分含量增加，制剂稳定性增加，溶出效率提高。本发明的制备方法，包括以下步骤：1.熟地黄，山药，泽泻三种药材，加水煎煮提取，得到提取液，提取液浓缩得到清膏；2.牡丹皮，山茱萸，茯苓三种药材粉碎，粉碎后进行灭菌处理；3.片剂制备：将步骤1的清膏和步骤2的灭菌药材粉末混合，冷冻干燥，18目制软材，干燥，整粒；压片即得，根据需要，可以包薄膜衣或糖衣。优选的，制备方法如下：1)将上述熟地黄176重量份、山药88重量份、泽泻66重量份按重量份比例，进行加水8-20倍量煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，清膏相对密度为1.30。加水12倍量煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，清膏相对密度为1.30。2)牡丹皮66重量份、山茱萸88重量份、茯苓66重量份进行粉碎，灭菌，灭菌方式分别为：过热蒸汽灭菌，干热灭菌，湿热灭菌。优选的，牡丹皮采用过热蒸汽灭菌使用气流速热灭菌机，将气体温度加热到180度以上，通过蒸汽压力同时输送生药粉，在4秒的时间内完成灭菌，再将药粉分离进入冷却区，完成出粉。山茱萸采用干热灭菌，茯苓采用湿热灭菌；山茱萸采用干热灭菌器，将160度的干热空气直接经过受热物体、干燥，消毒时间30-50分钟；茯苓中成药灭菌柜通蒸汽灭菌，控制在115-121℃时灭菌1小时，控制103.4千帕蒸汽压，灭菌后70度烘干。3)将所得到的清膏和所得到三种灭菌后的生药粉混合，18目制软材。采用真空冷冻干燥技术，控制真空度在-1kpa,温度控制在-20℃-30℃，优选温度控制在0℃-10℃，干燥后14目整粒，压片。本发明最优选的制备方法，包括以下步骤：熟地黄176重量份、山药88重量份、泽泻66重量份进行加水12倍量煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，清膏相对密度为1.30。牡丹皮66重量份、山茱萸88重量份、茯苓66重量份分别进行粉碎，牡丹皮采用过热蒸汽灭菌使用气流速热灭菌机，将气体温度加热到180度以上，通过蒸汽压力同时输送生药粉，在4秒的时间内完成灭菌，再将药粉分离进入冷却区，完成出粉。山茱萸采用干热灭菌，茯苓采用湿热灭菌；山茱萸采用干热灭菌器，将160度的干热空气直接经过受热物体、干燥，消毒时间30-50分钟；茯苓中成药灭菌柜通蒸汽灭菌，控制在115-121℃时灭菌1小时，控制103.4千帕蒸汽压，灭菌后70度烘干。将所得到的清膏和所得到三种灭菌后的生药粉混合，18目制软材。采用真空冷冻干燥技术，控制真空度-1kpa,温度控制0℃-10℃，干燥即得，14目整粒。压片，包糖衣或薄膜衣，压板，外包，即得。本发明上述最优选的制备方法，其中的技术条件和技术参数是经过筛选获得的，筛选过程如下：为了提高六味地黄片药材中的有效物质的溶出，根据实验参数，优化相应的提取参数。步骤1其优选过程如下：熟地黄176重量份、山药88重量份、泽泻66重量份，对加水量进行单因素考察，进行实验筛选。见表1。步骤1的提取进行工艺优化，分别按熟地黄176重量份、山药88重量份、泽泻66重量份，进行加水煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，清膏相对密度为1.30。以清膏得率为考察指标进行单因素考察。表1影响清膏得率的单因素4水平表项目清膏的率加水8倍量39.3％加水12倍量45.1％加水15倍量45.5％加水20倍量45.7％从上表可以看出：加水12倍量，可以达到较好的出膏量，且随着加水量的上升，清膏得率没有显著的提高，因此，从经济合理的基础上出发，加水12倍量进行提取为最佳。步骤2其优选过程如下：牡丹皮66重量份、山茱萸88重量份、茯苓66重量份进行粉碎，并对生药粉的灭菌技术进行优化，将三种生药粉分别采用不同的灭菌方式进行处理。灭菌方式分别为：过热蒸汽灭菌，干热灭菌，湿热灭菌。过热蒸汽灭菌参数为：采用气流速热灭菌机，将气体温度加热到180度以上，通过蒸汽压力同时输送生药粉，在4秒的时间内完成灭菌，再将药粉分离进入冷却区，完成出粉。干热灭菌参数为：采用干热灭菌器，将160度的干热空气直接经过受热物体、干燥，消毒时间30-50分钟。湿热灭菌参数为：用中成药灭菌柜通蒸汽灭菌，控制在115-121℃时灭菌1小时，控制103.4千帕蒸汽压。灭菌后70度烘干。三种药材粉，分别按上述三种灭菌方式进行灭菌，分别进行相关指标的检查。牡丹皮以丹皮酚的含量为检测标准，山茱萸以马钱苷的含量为检测指标。详见表2表2生药粉灭菌方式优选表从上表可以看出：1.牡丹皮采用过热蒸汽灭菌效果较好，含量降解率低。2.山茱萸采用过热蒸汽灭菌和干热灭菌效果均可，但从经济的角度分析，采用干热灭菌最佳。3.茯苓采用3种灭菌方法均可以，但从经济的角度分析，采用湿热灭菌最佳。因此优选的最佳灭菌工艺为：牡丹皮采用过热蒸汽灭菌，山茱萸采用干热灭菌，茯苓采用湿热灭菌。步骤3其优选过程如下：将步骤1所得到的清膏和步骤2所得到生药粉混合，18目制软材。采用真空冷冻干燥技术，控制真空度-1kpa,温度控制-20℃-30℃，对温度进行考察，确定最佳干燥温度。以牡丹皮中丹皮酚的含量为检测标准。见表3.表3真空冷冻干燥温度考察表项目丹皮酚含量下降率温度控制-20℃--10℃0.87％温度控制-10℃-0℃1.05％温度控制0℃-10℃4.58％温度控制10℃-20℃13.74％温度控制20℃-30℃17.01％从上表可以看出：随着温度控制不断上升，丹皮酚的含量下降率不断上升。结合经济的角度分析认为：温度控制在0℃-10℃，含量下降率控制在5％之内，为最佳。综上所述：最佳工艺为熟地黄176重量份、山药88重量份、泽泻66重量份进行加水12倍量煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，清膏相对密度为1.30。牡丹皮66重量份、山茱萸88重量份、茯苓66重量份分别进行粉碎，牡丹皮采用过热蒸汽灭菌使用气流速热灭菌机，将气体温度加热到180度以上，通过蒸汽压力同时输送生药粉，在4秒的时间内完成灭菌，再将药粉分离进入冷却区，完成出粉。山茱萸采用干热灭菌，茯苓采用湿热灭菌；山茱萸采用干热灭菌器，将160度的干热空气直接经过受热物体、干燥，消毒时间30-50分钟；茯苓中成药灭菌柜通蒸汽灭菌，控制在115-121℃时灭菌1小时，控制103.4千帕蒸汽压，灭菌后70度烘干。将所得到的清膏和所得到三种灭菌后的生药粉混合，18目制软材。采用真空冷冻干燥技术，控制真空度-1kpa,温度控制0℃-10℃，干燥即得，14目整粒。压片，包糖衣或薄膜衣，压板，外包，即的。选取最佳工艺制备的样品进行加速稳定性考察，考察条件为：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第0个月，第1个月，第2个月，第3个月，第6个月分别取样一次，进行检测。如表4表4方案的加速稳定性数据从上述所有数据分析得出：采用本发明最佳工艺制备的样品比现有工艺的稳定性好，所得产品稳定性强，长期放置，没有出现变色和斑点，整体工艺易于操作，适于推广应用。本发明在现有技术的基础上，对现有技术进行了改进，使本发明在多项指标上优于现有技术：表5和现有技术的比较从上述数据可以看出：本发明技术所得样品的丹皮酚含量和马钱苷含量均由于其它现有技术，药材处理方式与其它工艺均有不同，颗粒干燥方式首次采用真空冷冻干燥技术。因此，本发明具有先进性和独创性。具体实施方式以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。实施例1：一种补肾抗疲劳的六味地黄片的制备方法熟地黄176重量份、山药88重量份、泽泻66重量份进行加水12倍量煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，清膏相对密度为1.30。牡丹皮66重量份、山茱萸88重量份、茯苓66重量份分别进行粉碎，牡丹皮采用过热蒸汽灭菌使用气流速热灭菌机，将气体温度加热到180度以上，通过蒸汽压力同时输送生药粉，在4秒的时间内完成灭菌，再将药粉分离进入冷却区，完成出粉。山茱萸采用干热灭菌，茯苓采用湿热灭菌；山茱萸采用干热灭菌器，将160度的干热空气直接经过受热物体、干燥，消毒时间30-50分钟；茯苓中成药灭菌柜通蒸汽灭菌，控制在115-121℃时灭菌1小时，控制103.4千帕蒸汽压，灭菌后70度烘干。将所得到的清膏和所得到三种灭菌后的生药粉混合，18目制软材。采用真空冷冻干燥技术，控制真空度-1kpa,温度控制0℃-10℃，干燥即得，14目整粒。压片，包糖衣或薄膜衣，压板，外包，即得。实施例2：一种补肾抗疲劳的六味地黄片的制备方法熟地黄176重量份、山药88重量份、泽泻66重量份进行加水15倍量煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，清膏相对密度为1.30。牡丹皮66重量份、山茱萸88重量份、茯苓66重量份分别进行粉碎，牡丹皮采用过热蒸汽灭菌使用气流速热灭菌机，将气体温度加热到180度以上，通过蒸汽压力同时输送生药粉，在4秒的时间内完成灭菌，再将药粉分离进入冷却区，完成出粉。山茱萸采用干热灭菌，茯苓采用湿热灭菌；山茱萸采用干热灭菌器，将160度的干热空气直接经过受热物体、干燥，消毒时间30-50分钟；茯苓中成药灭菌柜通蒸汽灭菌，控制在115-121℃时灭菌1小时，控制103.4千帕蒸汽压，灭菌后70度烘干。将所得到的清膏和所得到三种灭菌后的生药粉混合，18目制软材。采用真空冷冻干燥技术，控制真空度-1kpa,温度控制-10℃--20℃，干燥即得，14目整粒。压片，包薄膜衣，压板，外包，即得。实施例3：一种补肾抗疲劳的六味地黄片的制备方法熟地黄176重量份、山药88重量份、泽泻66重量份进行加水20倍量煎煮三次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，清膏相对密度为1.30。牡丹皮66重量份、山茱萸88重量份、茯苓66重量份分别进行粉碎，牡丹皮采用过热蒸汽灭菌使用气流速热灭菌机，将气体温度加热到180度以上，通过蒸汽压力同时输送生药粉，在4秒的时间内完成灭菌，再将药粉分离进入冷却区，完成出粉。山茱萸采用干热灭菌，茯苓采用湿热灭菌；山茱萸采用干热灭菌器，将160度的干热空气直接经过受热物体、干燥，消毒时间30-50分钟；茯苓中成药灭菌柜通蒸汽灭菌，控制在115-121℃时灭菌1小时，控制103.4千帕蒸汽压，灭菌后70度烘干。将所得到的清膏和所得到三种灭菌后的生药粉混合，18目制软材。采用真空冷冻干燥技术，控制真空度-1kpa,温度控制20℃-30℃，干燥即得，14目整粒。压片，包糖衣，压板，外包，即得。当前第1页12