本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种辅助降血糖片及其生产方法。
背景技术
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。
目前，常规治疗糖尿病的药物主要是口服降血糖药和长期应用胰岛素。其中，口服降糖药物主要为磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、新型胰岛素增敏剂等，主要是化学合成药物。这些药物虽然以不同的作用机理帮助糖尿病人控制血糖水平，但这些药物也都有不足之处：作用方式/途径单一，均有不同程度的副反应，服用剂量大或长时间服用副作用更为明显，还会出现耐药性。因此寻找降糖作用持久且毒副小的降血糖辅助药物显得很有必要。
技术实现要素：
本发明的目的就是要提供一种辅助降血糖片及其生产方法，片剂的崩解速度、溶出度和稳定性好，降血糖疗效佳。
为实现上述目的，本发明是通过如下方案实现的：
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)将菊芋粉、葛根与微晶纤维素以质量比3:2～3:200～250进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；
(2)l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙分别过100目筛，然后以质量比1:2～3:5～7:5～6:5混合，得混合粉；
(3)将桦褐孔菌微粉、步骤(1)的共微粉化产物和步骤(2)所得混合粉按照质量比1：150～180:20～30混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(5)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:2～3:8～10:5～7。
优选的，步骤(3)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至80～100目，加入5～8倍重量的水，超声波震荡5～10分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。
进一步优选的，冷冻干燥的工艺条件为：温度-70～-80℃，真空度80～100mpa，干燥时间8～10小时。
进一步优选的，利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1～1.2mpa，进料速度为120～130r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为30～40分钟。
优选的，步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
优选的，步骤(3)中，所述粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
优选的，步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
优选的，步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。
优选的，步骤(5)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
优选的，步骤(5)中，总混是在混合机中混合10～15分钟。
优选的，步骤(5)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
本发明的有益效果是：
本发明先将菊芋粉、葛根与微晶纤维素共微粉化，l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙制成混合粉，然后将桦褐孔菌微粉、共微粉化产物和混合粉混合，加粘合剂，制软材制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片，该生产方法对片剂的崩解速度、溶出度和稳定性具有非常积极的影响。
本发明以桦褐孔菌、菊芋粉、葛根、l-谷氨酸和水苏糖作为主要原料，桦褐孔菌含有大量降血糖作用的植物纤维类多糖体，菊芋粉对血糖具有双向调节作用，水苏糖不被消化酶水解，且代谢不依赖胰岛素，桦褐孔菌、菊芋粉和水苏糖具有协同增效作用，起到辅助降血糖的作用，四者组合与使用单一组分相比，降血糖功效明显更优；葛根已知对心血管系统有益，本发明意外发现其加入后大幅提高了降血糖之功效。l-谷氨酸的存在可影响体内谷氨酸和谷氨酸盐之间的平衡，抑制谷氨酸盐的释放，意外增强了降血糖疗效。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明涉及的菊芋粉，购自陕西森弗天然制品有限公司；葛根，购自陕西藤迈生物科技有限责任公司；桦褐孔菌子实体，购自吉林佰生堂药业有限公司。
实施例1
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)将菊芋粉、葛根与微晶纤维素以质量比2:2:200进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；
(2)l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙分别过100目筛，然后以质量比1:2:6:5混合，得混合粉；
(3)将桦褐孔菌微粉、步骤(1)的共微粉化产物和步骤(2)所得混合粉按照质量比1：150:20混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(5)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:2:8:5。
步骤(3)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至80目，加入5倍重量的水，超声波震荡5分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。冷冻干燥的工艺条件为：温度-70℃，真空度80mpa，干燥时间8小时。利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1mpa，进料速度为120r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为30分钟。
步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
步骤(3)中，粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。
步骤(5)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
步骤(5)中，总混是在混合机中混合10分钟。
步骤(5)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
实施例2
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)将菊芋粉、葛根与微晶纤维素以质量比3:3:250进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；
(2)l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙分别过100目筛，然后以质量比1:3:7:6混合，得混合粉；
(3)将桦褐孔菌微粉、步骤(1)的共微粉化产物和步骤(2)所得混合粉按照质量比1：180:30混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(5)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:3:10:7。
步骤(3)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至100目，加入8倍重量的水，超声波震荡10分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。冷冻干燥的工艺条件为：温度-80℃，真空度100mpa，干燥时间10小时。利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1.2mpa，进料速度为130r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为40分钟。
步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
步骤(3)中，粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。
步骤(5)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
步骤(5)中，总混是在混合机中混合15分钟。
步骤(5)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
实施例3
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)将菊芋粉、葛根与微晶纤维素以质量比2:3:200进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；
(2)l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙分别过100目筛，然后以质量比1:3:7:5混合，得混合粉；
(3)将桦褐孔菌微粉、步骤(1)的共微粉化产物和步骤(2)所得混合粉按照质量比1：150:30混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(5)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:2:10:5。
步骤(3)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至100目，加入5倍重量的水，超声波震荡10分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。冷冻干燥的工艺条件为：温度-70℃，真空度100mpa，干燥时间8小时。利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1.2mpa，进料速度为120r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为40分钟。
步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
步骤(3)中，粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。
步骤(5)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
步骤(5)中，总混是在混合机中混合15分钟。
步骤(5)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
实施例4
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)将菊芋粉、葛根与微晶纤维素以质量比3:2:250进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；
(2)l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙分别过100目筛，然后以质量比1:2:6:6混合，得混合粉；
(3)将桦褐孔菌微粉、步骤(1)的共微粉化产物和步骤(2)所得混合粉按照质量比1：180:20混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(5)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:3:8:7。
步骤(3)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至80目，加入8倍重量的水，超声波震荡5分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。冷冻干燥的工艺条件为：温度-80℃，真空度80mpa，干燥时间10小时。利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1mpa，进料速度为130r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为30分钟。
步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
步骤(3)中，粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。
步骤(5)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
步骤(5)中，总混是在混合机中混合10分钟。
步骤(5)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
实施例5
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)将菊芋粉、葛根与微晶纤维素以质量比2.5:2.5:220进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；
(2)l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙分别过100目筛，然后以质量比1:2.5:6.5:5.5混合，得混合粉；
(3)将桦褐孔菌微粉、步骤(1)的共微粉化产物和步骤(2)所得混合粉按照质量比1：160:25混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(5)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:2.5:9:6。
步骤(3)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至90目，加入6倍重量的水，超声波震荡8分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。冷冻干燥的工艺条件为：温度-75℃，真空度90mpa，干燥时间9小时。利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1.1mpa，进料速度为120r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为35分钟。
步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
步骤(3)中，粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。
步骤(5)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
步骤(5)中，总混是在混合机中混合12分钟。
步骤(5)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
对比例1
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)菊芋粉、葛根与微晶纤维素的质量比为2.5:2.5:220，这是第一部分；l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙的质量比为1:2.5:6.5:5.5，这是第二部分；将第一部分和第二部分的所有组分分别过100目筛，然后以质量比160:25混合均匀，得混合粉；
(2)将桦褐孔菌微粉、混合粉按照质量比1：185混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(3)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(4)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:2.5:9:6。
步骤(2)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至90目，加入6倍重量的水，超声波震荡8分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。冷冻干燥的工艺条件为：温度-75℃，真空度90mpa，干燥时间9小时。利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1.1mpa，进料速度为120r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为35分钟。
步骤(2)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
步骤(2)中，粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
步骤(3)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
步骤(4)中，整粒为30目筛整粒。
步骤(4)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
步骤(4)中，总混是在混合机中混合12分钟。
步骤(4)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
对比例2
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)将菊芋粉与微晶纤维素以质量比2.5:220进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；
(2)l-谷氨酸、水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙分别过100目筛，然后以质量比1:2.5:6.5:5.5混合，得混合粉；
(3)将桦褐孔菌微粉、步骤(1)的共微粉化产物和步骤(2)所得混合粉按照质量比1：160:25混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(5)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:2.5:9:6。
步骤(3)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至90目，加入6倍重量的水，超声波震荡8分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。冷冻干燥的工艺条件为：温度-75℃，真空度90mpa，干燥时间9小时。利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1.1mpa，进料速度为120r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为35分钟。
步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
步骤(3)中，粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。
步骤(5)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
步骤(5)中，总混是在混合机中混合12分钟。
步骤(5)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
对比例3
一种辅助降血糖片的生产方法，包括以下步骤：
(1)将菊芋粉、葛根与微晶纤维素以质量比2.5:2.5:220进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；
(2)水苏糖、羧甲基纤维素钠、轻质碳酸钙分别过100目筛，然后以质量比2.5:6.5:5.5混合，得混合粉；
(3)将桦褐孔菌微粉、步骤(1)的共微粉化产物和步骤(2)所得混合粉按照质量比1：160:25混合均匀，加入粘合剂，制软材制粒；
(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；
(5)干颗粒整粒后加入硬脂酸镁、二氧化硅，总混，压片即得；
其中，桦褐孔菌微粉、粘合剂、硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:2.5:9:6。
步骤(3)中，桦褐孔菌微粉的制备方法如下：将桦褐孔菌子实体粉碎至90目，加入6倍重量的水，超声波震荡8分钟，冷冻干燥，超微粉碎，即得。冷冻干燥的工艺条件为：温度-75℃，真空度90mpa，干燥时间9小时。利用气流粉碎机进行超微粉碎，其工作条件是：气流压力为1.1mpa，进料速度为120r/min，分级频率为35hz，粉碎时间为35分钟。
步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。
步骤(3)中，粘合剂是将无水乙醇加入水中充分溶解配制而成，水与无水乙醇的质量体积比为70ml～90ml：10～30ml。
步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。
步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。
步骤(5)中，干颗粒中水分重量含量在1％以下。
步骤(5)中，总混是在混合机中混合12分钟。
步骤(5)中，总混后控制水分重量含量在1％以下，然后进行压片处理。
一种辅助降血糖片，是通过上述生产方法得到的。
试验例
1、考察实施例1～5和对比例1所得辅助降血糖片的崩解、溶出和稳定性，结果见表1和表2。
表1.溶出度比较
由表1可知，实施例1～5的辅助降血糖片崩解快，在1min时即开始崩解，3min时溶出度已达到90％以上，4min均已全部溶出。对比例1各组分直接混合，产品崩解慢，到5min时才开始溶出。
按照中国药典2010版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中稳定性试验所列的考察项目，对实施例1～5和对比例1的辅助降血糖片进行影响因素考察。置光照强度4500lx±500lx、高温60℃和高湿rh92.5％±5％下，进行加速试验。
表2.稳定性比较
由表2可知，实施例1～5的辅助降血糖片具有很好的稳定性，在高温、高湿和光照条件下，其有关物质含量低并且稳定性好，4min和10min溶出均能达到100％，明显优于对比例1。
2、高血糖模型降血糖实验
选健康成年小鼠，适应1天后，随机取100只动物禁食4小时，测空腹血糖，作为该批次动物基础血糖值。随后动物禁食24小时(自由饮水)，注射四氧嘧啶(用前新鲜配制)造模，注射剂量48mg/kg体重。5天后动物禁食4小时，测血糖，血糖值10～25mmol/l为高血糖模型成功动物。
选高血糖模型动物80只，随机平均分为8组，随机选1个模型对照组和7个试验组(组间差不大于1.1mmol/l)。试验组分别给予实施例1～5和对比例2、3的辅助降血糖片，用药剂量为0.4g/kg体重，模型对照组给予相同体积的蒸馏水，连续30天，比较各组动物给药前后血糖值(平均)及血糖下降百分率。结果见表3。
表3.降血糖实验
从表3可以看出，与模型对照组相比，实施例1～5的辅助降血糖片降血糖效果好，对比例2略去了葛根，对比例3略去了谷氨酸，降血糖效果大打折扣。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。