一种奥利司他软胶囊及其制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种奥利司他软胶囊及其制备方法。
背景技术：
奥利司他(orlistat)是罗氏制药公司研发的脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名为xenical，上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。其化学名为n-甲酰-l-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(tetrahydrolipstatin，thl)，是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下式所示：奥利司他以其ⅱ晶型的胶囊剂与片剂供药用，也是目前国内外唯一一种不影响食欲、不作用于中枢神经系统的化学减肥药，安全性特征优越，brayga于《柳叶刀》杂志发表的一篇名为managementofobesity的文章中将奥利司他描述为“最安全”(safest)的减肥药。市售制剂中的ⅱ型奥利司他结晶为白色至灰白色结晶性粉末，基本不溶于水，易溶于氯仿，极易溶于甲醇与乙醇，且在生理ph值范围内无pka值。而ⅱ晶型奥利司他的熔点仅为43℃，高于此温度，奥利司他溶解为油状液体。由于奥利司他不溶于水，不利于奥利司他口服后的释放，生物利用度较低。因此，研究和开发出生物利用度高和溶解度高的奥利司他制剂是目前研究的难点。us6004996公开了一种奥利司他制剂的制备方法，其是将活性成分制备成小丸后装入硬质胶囊中而成，其中包括50％的活性成分，辅料主要是用作稀释剂和挤出滚圆的微晶纤维素，作增溶剂的十二烷基硫酸钠，作为粘合剂的聚维酮k30以及用作润滑剂的滑石粉，用挤出机制备成0.25-2mm小丸，然后装入硬质胶囊。但是该奥利司他制剂的制备方法在制备过程中若小丸硬度大，则药物溶出较差；若小丸硬度小，胶囊充填过程中易碎，大批量生产时产热，导致小丸表面奥利司他融化，进而粘冲杆，使生产难以顺利进行。专利文献cn102362863a公开了一种含奥利司他的制剂及其制备方法，该制剂含有奥利司他包衣层，所述的制剂是通过将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奥利司他包衣层后制备而成。该奥利司他制剂可以有效解决了生产过程中因奥利司他融化而导致的粘冲问题，同时制剂保持了较好的稳定性和溶出度。但是由于奥利司他的稳定性较差，其在保存过程中会容易水解或遇热而降解，特别是贮存于潮湿的空气或65℃以上的潮湿空气中，不利于奥利司他药效的发挥。技术实现要素：为了解决现有技术中奥利司他制剂存在的不足，本发明的目的在于提供一种奥利司他软胶囊及其制备方法。本发明提供的奥利司他软胶囊具有稳定性高，生物利用度高和副作用低的优点，是一种较为理想的奥利司他软胶囊剂。本发明提供了一种奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物包括以下组分及其重量份数：奥利司他100～150份、聚山梨酯8030～50份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯100～300份；所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比(2～4):1:(2～4)组成。进一步地，所述内容物包括以下组分及其重量份数：奥利司他120份、聚山梨酯8040份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯200份。进一步地，所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比2:1:3组成。进一步地，所述鱼明胶的制备方法为：a将清洗干燥后的罗非鱼鱼鳞粉碎至10～16目，得鱼鳞粉末；b将步骤a得到的鱼鳞粉末加入温度为50～60℃的去离子水浸泡1～2h，所述去离子水与鱼鳞粉末的固液比为1g:(6～8)ml，捞起，沥干，接着放入处理液中处理1～2h，接着加入浓度为1mol/l的柠檬酸溶液浸泡1～2h，调节ph值为5，捞起沥干，得鱼鳞凝胶；c将步骤b得到的鱼鳞凝胶放置处理液中处理10～20min，捞起放入温度为70～80℃的去离子水中浸泡3～4h，过滤，取滤渣，重复1～2遍，合并滤渣，冷冻浓缩，即得。进一步地，所述步骤b中的处理液由聚山梨酯80和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯按重量比(2～4):(1～3)组成。进一步地，所述步骤b和步骤c中的处理液由聚山梨酯80和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯按重量比3:2组成。进一步地，所述步骤b和步骤c中处理液与鱼鳞粉末的固液比为1g:2ml，所述步骤b中柠檬酸溶液与鱼鳞粉末的固液比为1g:4ml，所述步骤c中处理液与鱼鳞凝胶的固液比为1g:2ml。进一步地，所述步骤c中的冷冻浓缩条件为：预冷温度为5～8℃，搅拌速度为150～180r/min，冷媒温度为-12～-16℃。另外，本发明还提供了所述的奥利司他软胶囊的制备方法，包括以下步骤：s1将奥利司他加热至43℃溶解，接着将聚山梨酯80热至43℃，加入溶解后的奥利司他中搅拌均匀，得混合液i；s2将维生素e聚乙二醇琥珀酸酯加热至95℃保温50～60min，降温至43℃，加入步骤s1得到的混合液i中均质乳化，降温至30℃保温，并在-0.09mpa真空条件下脱气50～60min，得内容物；s3将鱼明胶加入纯化水中，加热至70℃搅拌至完全溶解，加入甘油，加热至70℃搅拌均匀，过滤，60℃静置保温1h，得胶浆；s4将步骤s3制得的胶浆在80～90℃的条件下压制胶片，将胶片装上自动旋转制囊机，注入步骤s2制得的内容物，控制每粒软胶囊含有奥利司他0.12g，得软胶囊；s5将步骤s4得到的软胶囊在20℃的干燥风定形3～5h，用无水乙醇进行洗丸，洗丸后吹干，即得。进一步地，所述步骤s4制备软胶囊的条件为：控制压丸温度为35～40℃，滚模转速2～4转/分钟左右，控制环境湿度为30～40％，温度为22±2℃。目前，为了提高奥利司他的溶解度，现有技术一般是将奥利司他制成无定型的微粉化形式，或者是将奥利司他制成熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成，添加大量的增溶剂和崩解剂将奥利司他制成胶囊剂。由于它的熔点较低，大约43℃，容易水解或遇热而降解导致稳定性较差，而且其在胶囊充填过程中易碎，大批量生产时产热，导致小丸表面奥利司他融化，进而粘冲杆，使生产难以顺利进行。为了进一步解决奥利司他的粘充问题，将奥利司他进行包合处理，但是该包合处理操作步骤繁琐，成本较高，不适用于大规模生产。为了解决上述技术问题，本发明人创造性的将奥利司他加热溶解，加入聚山梨酯80和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯将奥利司他制成乳液，用胶皮包裹制成软胶囊，奥利司他以乳化后的微粒形式存在于软胶囊中，口服后软胶囊壁溶化，奥利司他立即释放，可以有效的提高奥利司他的生物利用度和释放度。同时，本发明采用的聚山梨酯80和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯与奥利司他相互作用可以降低奥利司他的副作用，经试验发现，在服用本发明提供的奥利司他软胶囊期间无腹泻或大便漏油等副作用出现，是一种健康、副作用低的减肥药物，符合现代人对减肥药物的要求。本发明采用的鱼明胶是从罗非鱼的鱼鳞中提取得到，该方法是采用由聚山梨酯80和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯按一定重量比的处理液处理后，再用柠檬酸溶液进行处理，接着再次采用由聚山梨酯80和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯按一定重量比的处理液处理后进行水提，采用该自制的鱼明胶制成胶片，富弹性、韧性高、柔软性高，同时还具有不漏油、耐冲击性好，接缝率高和稳定性高的优点，可以有效的提高奥利司他软胶囊的产品质量。另外，本发明将奥利司他制成软胶囊不需要考虑生产过程中出现的粘连、粘结和再聚集，温度过高奥利司他溶解导致药物制剂不稳定等问题，不仅可以提高产品的质量，还可以简化生产流程，降低生产成本。与现有技术相比，本发明提供的奥利司他软胶囊具有以下优势：(1)本发明提供的奥利司他软胶囊具有溶出度高、有关物质含量低、稳定性高和副作用低的优点，可以有效的提高奥利司他的药效，是一种较为理想的奥利司他药物制剂；(2)本发明提供的奥利司他软胶囊操作简单，在生产过程不会出现粘连、粘结和再聚集等问题，易于控制，有利于大规模的生产。附图说明：图1为实施例2制备得到的奥利司他软胶囊的有关物质检测图谱；图2为实施例3制备得到的奥利司他软胶囊的有关物质检测图谱；图3为实施例4制备得到的奥利司他软胶囊的有关物质检测图谱；图4为实施例2制备得到的奥利司他软胶囊的含量检测图谱；图5为实施例3制备得到的奥利司他软胶囊的含量检测图谱；图6为实施例4制备得到的奥利司他软胶囊的含量检测图谱。具体实施方式：以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。本发明的组分为常规的市售组分，而且都是食品级组分，对人体无毒副作用。实施例1、鱼明胶的制备a将清洗干燥后的罗非鱼鱼鳞粉碎至10目，得鱼鳞粉末；b将步骤a得到的鱼鳞粉末加入温度为55℃的去离子水浸泡2h，所述去离子水与鱼鳞粉末的固液比为1g:8ml，捞起，沥干，接着放入处理液中处理2h，所述处理液由聚山梨酯80和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯按重量比3:2组成，所述处理液与鱼鳞粉末的固液比为1g:2ml，接着加入浓度为1mol/l的柠檬酸溶液浸泡2h，所述柠檬酸溶液与鱼鳞粉末的固液比为1g:4ml，调节ph值为5，捞起沥干，得鱼鳞凝胶；c将步骤b得到的鱼鳞凝胶放置处理液中处理15min，所述处理液由聚山梨酯80和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯按重量比3:2组成，所述处理液与鱼鳞凝胶的固液比为1g:2ml，捞起放入温度为75℃的去离子水中浸泡3h，过滤，取滤渣，重复2遍，合并滤渣，冷冻浓缩，所述冷冻浓缩条件为：预冷温度为6℃，搅拌速度为160r/min，冷媒温度为-12℃，即得。实施例2、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：奥利司他100份、聚山梨酯8030份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯100份；所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量2:1:2组成；所述鱼明胶为实施例1制得的鱼明胶。制备方法：s1将奥利司他加热至43℃溶解，接着将聚山梨酯80热至43℃，加入溶解后的奥利司他中搅拌均匀，得混合液i；s2将维生素e聚乙二醇琥珀酸酯加热至95℃保温60min，降温至43℃，加入步骤s1得到的混合液i中均质乳化，降温至30℃保温，并在-0.09mpa真空条件下脱气60min，得内容物；s3将鱼明胶加入纯化水中，加热至70℃搅拌至完全溶解，加入甘油，加热至70℃搅拌均匀，过滤，60℃静置保温1h，得胶浆；s4将步骤s3制得的胶浆在85℃的条件下压制胶片，将胶片装上自动旋转制囊机，注入步骤s2制得的内容物，所述制备软胶囊的条件为：控制压丸温度为35～40℃，滚模转速3转/分钟左右，控制环境湿度为30～40％，温度为22±2℃，控制每粒软胶囊含有奥利司他0.12g，得软胶囊；s5将步骤s4得到的软胶囊在20℃的干燥风定形4h，用无水乙醇进行洗丸，洗丸后吹干，即得。实施例3、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：奥利司他120份、聚山梨酯8040份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯200份。所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比2:1:3组成；所述鱼明胶为实施例1制得的鱼明胶。制备方法与实施例2类似。实施例4、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：奥利司他150份、聚山梨酯8050份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯300份；所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比4:1:4组成；所述鱼明胶为实施例1制得的鱼明胶。制备方法与实施例2类似。对比例1、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：奥利司他120份、十二烷基硫酸钠40份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯200份；所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比2:1:3组成；所述鱼明胶为实施例1制得的鱼明胶。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，将聚山梨酯80替换为十二烷基硫酸钠。对比例2、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：奥利司他120份、羟丙甲基纤维素40份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯200份；所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比2:1:3组成；所述鱼明胶为实施例1制得的鱼明胶。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，将聚山梨酯80替换为羟丙甲基纤维素。对比例3、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：奥利司他120份、聚山梨酯8040份和聚乙二醇400200份。所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比2:1:3组成；所述鱼明胶为实施例1制得的鱼明胶。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，将维生素e聚乙二醇琥珀酸酯替换聚乙二醇400。对比例4、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：奥利司他120份、聚山梨酯8040份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯200份。所述胶片由骨胶、甘油和纯化水按重量比2:1:3组成。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，将鱼明胶替换为骨胶(购于西安裕华生物科技有限公司，品牌为陕西西安食用明胶)。对比例5、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：奥利司他120份、聚山梨酯8040份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯200份。所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比2:1:3组成。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，鱼明胶为市售产品，(购于广州市耶尚贸易有限公司，有效成分为鱼鳞，品牌为耶尚)。对比例6、一种奥利司他软胶囊所述奥利司他软胶囊，包括内容物和胶皮，所述内容物包括以下组分及其重量份数：奥利司他120份、聚山梨酯8040份和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯200份。所述胶片由鱼明胶、甘油和纯化水按重量比2:1:3组成；所述鱼明胶的制备方法为：a将清洗干燥后的罗非鱼鱼鳞粉碎至10目，得鱼鳞粉末；b将步骤a得到的鱼鳞粉末加入温度为55℃的去离子水浸泡2h，所述去离子水与鱼鳞粉末的固液比为1g:8ml，捞起，沥干，接着加入浓度为1mol/l的柠檬酸溶液浸泡2h，所述柠檬酸溶液与鱼鳞粉末的固液比为1g:4ml，调节ph值为5，捞起沥干，得鱼鳞凝胶；c将步骤b得到的鱼鳞凝胶放入温度为75℃的去离子水中浸泡4h，过滤，取滤渣，重复2遍，合并滤渣，冷冻浓缩，所述冷冻浓缩条件为：预冷温度为6℃，搅拌速度为160r/min，冷媒温度为-12℃，即得。制备方法与实施例2类似。试验例一、奥利司他软胶囊的质量检测试验1、试验材料：实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的奥利司他软胶囊。2、试验方法：参考中国药典2015年版的检测方法对实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的奥利司他软胶囊的含量、杂质和崩解时限进行测定，并对实施例2、实施例3和实施例4的有关物质和含量进行hplc液相谱图检测。3、试验结果：试验结果如表1所示。表1奥利司他软胶囊的质量检测试验由表1可知，本发明提供的奥利司他软胶囊的质量均符合标准要求，质量稳定，杂质含量低，口服吸收释放快，生物利用度高，是一种较为理想的奥利司他软胶囊。另外，本发明实施例2、实施例3和实施例4制备得到奥利司他软胶囊的有关物质和含量进行hplc液相谱图如图1～图6所示。试验例二、奥利司他软胶囊的性能检测试验1、试验材料：实施例2、实施例3、实施例4、对比例4、对比例5和对比例6制备的奥利司他软胶囊。2、试验方法：对实施例2、实施例3、实施例4、对比例4、对比例5和对比例6制备的奥利司他软胶囊进行接缝率、耐冲击性和漏油比例的测定，其中：接缝率采用电子显微镜进行测定，耐冲击性将放置待测软胶囊剂，使50g砝码从10cm高度落下，计算n＝20粒的软胶囊剂中开裂的粒数，漏油比例采用目测进行观察，统计漏油比例。3、试验结果：试验结果如表2所示。表2奥利司他软胶囊的性能检测试验接缝率(％)耐冲击性(粒)漏油比例(％)实施例271％03％实施例376％02％实施例472％03％对比例443％1115％对比例550％810％对比例658％56％由表2可知，本发明实施例2～4制备得到的奥利司他软胶囊接缝率良好，漏油少，表现出耐冲击性、即开裂的软胶囊剂的数量较少时，表示该软胶囊剂被膜没有丧失可塑性，在品质方面优异。试验例三、奥利司他软胶囊的稳定性试验1、试验材料：实施例3制备的奥利司他软胶囊。2、试验方法：对实施例3制备的奥利司他软胶囊进行加速试验，参考中国药典2015年版的检测方法对实施例3制备的奥利司他软胶囊的含量和杂质限进行测定，加速试验的条件为：将实施例3制备的奥利司他软胶囊模拟上市包装(铝塑)，在温度40℃±2℃、相对湿度60％±5％条件下放置，分别于0、1、2、3、6个月取样测定。3、试验结果：试验结果如表3所示。表3奥利司他软胶囊的稳定性试验由表3可知，本发明提供的奥利司他软胶囊在温度为40℃、相对湿度为60％的条件下放置6个月，其有关物质和含量基于平稳，未知单个杂质低于0.24％，总杂质低于0.32％，含量大于99.5％，说明本发明提供的奥利司他软胶囊的稳定性较好。试验例四、奥利司他软胶囊对肥胖敏感型大鼠的影响试验1、试验对象：选取100只spf级雄性sd大鼠，体重70～90g，由广东省医学实验动物中心公司提供，本发明实施例3制备得到的奥利司他软胶囊，市售奥利司他胶囊，国药准字h20123131，购于重庆植恩药业有限公司。2、肥胖敏感型大鼠动物模型的建立：选用spf级的sd大鼠100只，单一性别(雄性)，在温度为22±1℃，相对湿度为50～60％的环境下适应性喂养一周，适应期结束后，然后将其随机分成两组，10只大鼠给予基础饲料作为对照组，其余大鼠给予高脂饲料，喂养2周后，给予高脂饲料的大鼠按体重增重排序，淘汰体重较少的1/3肥胖抵抗大鼠，将筛选出的肥胖敏感型大鼠再给予高脂饲料6周，对照组同时给予普通饲料。试验高脂饲料配方：普通饲料55％、猪油14％、蔗糖14％、奶粉5％、花生3％、蛋黄粉4％、麻油2％、食盐2％、磷酸氢钙0.6％、石粉0.4％。造模结果的判定：高热量饲料喂养的大鼠体重超出普通饲料喂养的大鼠体重20％，即造模成功。3、试验方法：选取30只肥胖敏感型大鼠按体重随机分为3组，分别为模型组、市售奥利司他组、本发明实施例3组，每组10只。各组的给药量如下：对照组：灌胃等体积的蒸馏水；模型组：灌胃等体积的蒸馏水；市售奥利司他组：灌胃75mg/kg的奥利司他；本发明实施例3组：灌胃75mg/kg的奥利司他；连续给药6周，观察肥胖敏感型大鼠的食欲、大便、尿量、饮水、皮毛、活动、精神、眼睛、心跳是否正常。每周定时称量体重1次。给药结束后解剖肥胖敏感型大鼠，取睾周、肾周脂肪，计算脂肪垫湿重和体脂比。同时并记录用药期间肥胖敏感型大鼠每天的腹泻率、收集大鼠的粪便放在白纸上观察其漏油情况。3、试验结果试验结果如表4和表5所示。表4奥利司他软胶囊对肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比的影响组别脂肪垫(g)体脂比(％)对照组7.08±1.24**2.05±0.39**模型组14.03±3.053.60±0.69市售奥利司他组9.98±2.40*2.93±0.46*本发明实施例3组8.36±2.13**2.37±0.37**注：与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。由表4可知，喂食高脂饲料的大鼠脂肪垫湿重大于喂食基础饲料大鼠的脂肪垫湿重，说明高脂饲料的脂肪含量较多。与模型组相比，市售奥利司他组可以显著(p＜0.05)地降低肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比值，本发明实施例3组可以极显著(p＜0.01)地降低肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比，说明本发明提供的奥利司他软胶囊具有较好的减肥效果。表5奥利司他软胶囊对肥胖敏感型大鼠腹泻以及粪便的影响情况组别腹泻率(％)粪便情况对照组0白纸上无油迹模型组0白纸上无油迹市售奥利司他组40白纸上有一圈油迹本发明实施例3组0白纸上无油迹由表5可知，服药期间，市售奥利司他组有不同程度的腹泻情况，而且大鼠的粪便有漏油的现象，而本发明实施例3组的大鼠无腹泻现象，且该组大鼠的粪便无漏油现象，说明本发明提供的奥利司他软胶囊是一种健康、副作用低的减肥药物。当前第1页12