本发明涉及中药制剂
技术领域：
，特别是涉及一种用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶，同时还涉及其制备方法。
背景技术：
：宫颈疾病尤其是宫颈糜烂、急慢性宫颈炎等严重影响女性健康，是引发宫颈癌的主要因素。对于宫颈疾患的治疗有药物治疗、物理治疗、手术治疗等多种手段，其中药物治疗是其他治疗手段的完善和补充，在各种治疗中不可或缺。药物治疗的剂型基本有洗液、凝胶、固体类粉剂以及宫颈帽等，这些药物剂型对宫颈类疾病的治疗和预防起到了相当关键的作用。然而这些剂型本身特性均存在许多不足，如液体类和凝胶类存在不易固着创面的问题，液体类制剂盥洗时虽可全面覆盖，但存在作用时间短的缺点，从而不能达到理想的治疗和预防效果，凝胶类的产品由于接触创面时为凝胶状态，很难均匀全面的覆盖所有创面，又存在难以附着的问题，从而影响治疗和预防的疗效；另外，普通的凝胶型阴道宫颈类产品，在使用后，由于粘附不牢，会使凝胶流出，影响效果，也使体感不佳；固体类制剂如粉剂、宫颈帽等，存在使用不方便的特点。基于对目前宫颈疾病药物的分析，开发新的用于预防和治疗宫颈疾病的药物，并通过对剂型的研究，开发出新的药物剂型，以提高宫颈类疾病的预防和治疗效果，那对于宫颈疾患的治疗和预防，其意义是重大的。技术实现要素：本发明主要解决的技术问题是提供一种用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶，该水凝胶在注入体内时为流动性良好的流体状态，因此通过流体的灌注，进入体内后可快速的分布至宫颈及阴道底部的表面，对创面进行有效的覆盖，之后水凝胶在体内经过与人体进行热交换形成稳固的凝胶，在整个宫颈及阴道底部表面形成具有空间网络结构的凝胶层，形成了持久保护，能够使水凝胶中的药物成分发挥持久作用；该水凝胶能够保持湿润环境，可促进宫颈创面糜烂面收敛，清除异味，减少渗液和渗血，达到改善糜烂、减轻白带，恢复阴道正常环境的效果。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶，有效成分组成为：泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆18810～50重量份透明质酸0.05～1重量份聚谷氨酸0.01～1重量份莪术油0.1～15重量份酵母葡聚糖0.01～5重量份花青素0.01～5重量份水溶性α-红没药醇0.1～20重量份苦参0.1～10重量份蛇床子0.1～10重量份无花果叶0.1～10重量份蒲公英0.1～10重量份黄柏0.1～10重量份甘草皂苷0.01～0.5重量份木糖醇0.5～10重量份甜菜碱0.5～10重量份传明酸0.05～5重量份冰片0.1～10重量份尿囊素0.1～0.5重量份。作为一种优选的实施方式，所述的用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶中同时添加有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，所述泊洛沙姆407的重量份数为5～25，所述泊洛沙姆188的重量份数为5～25。作为一种优选的实施方式，所述酵母葡聚糖为酵母β-1,3-d-葡聚糖。本发明解决的另一技术问题是提供一种用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶的制备方法。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶的制备方法，包括以下步骤：s1：取以下重量份数的原料：纯化水100重量份、泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆18810～50重量份、透明质酸0.05～1重量份、聚谷氨酸0.01～1重量份、莪术油0.1～15重量份、酵母葡聚糖0.01～5重量份、花青素0.01～5重量份、水溶性α-红没药醇0.1～20重量份、苦参0.1～10重量份、蛇床子0.1～10重量份、无花果叶0.1～10重量份、蒲公英0.1～10重量份、黄柏0.1～10重量份、甘草皂苷0.01～0.5重量份、木糖醇0.5～10重量份、甜菜碱0.5～10重量份、传明酸0.05～5重量份、冰片0.1～10重量份、尿囊素0.1～0.5重量份；s2：将泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188于-5～5℃条件下，分散溶胀，得到组分a；将透明质酸、聚谷氨酸、酵母葡聚糖混合后溶胀，得到组分b；将水溶性α-红没药醇、莪术油、冰片、花青素，通过增溶技术(即采用溶剂增溶分散法，如采用peg-60氢化蓖麻油或丁二醇椰油酸酯等进行增溶分散)制成水溶液，得到组分c；将苦参、黄柏、蒲公英、无花果叶、蛇床子用纯化水冷浸后，煎煮1～3小时，过滤，得到一次滤液和一次滤渣，一次滤渣再加纯化水复煎煮1～3小时，过滤，得到二次滤液和二次滤渣，一次滤液和二次滤液合并，然后进行浓缩，之后置于2～8℃环境中静置10～16小时，过滤，所得滤液为组分d；将尿囊素、甘草皂苷、木糖醇、甜菜碱、传明酸用纯化水溶解制成水溶液，得到组分e；s3：将组分a、组分b、组分c、组分d、组分e均保持在2～8℃下，将组分a放入反应器中，在搅拌条件下，先将组分b加入到所述反应器中，保持搅拌，将组分c逐滴加入所述反应器中；待混匀后，保持搅拌，将组分d也逐滴加入所述反应器中，最后再向所述反应器中加入组分e，保持2～8℃，搅拌混匀后，即制得水凝胶产品，之后将制得的水凝胶产品分装到阴道给药器中。作为一种优选的实施方式，所述的用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶中同时添加有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，所述泊洛沙姆407的重量份数为5～25，所述泊洛沙姆188的重量份数为5～25。作为一种优选的实施方式，所述酵母葡聚糖为酵母β-1,3-d-葡聚糖。作为一种优选的实施方式，步骤s2中，将泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188于0℃条件下，分散溶胀，得到组分a。本发明提供的用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶，含有莪术油，具有破血行气、化瘀止痛作用，被用于治疗早期宫颈癌症，将莪术油通过增溶技术，与其他组分相容，制成智能水凝胶，是本发明的核心点之一。含无花果叶，具有去湿热，解疮毒作用，无花果叶含有补骨脂素、佛柑内酯等活性成分，可提取一种芳香物质苯甲醛，二者都具有防癌抗癌、增强机体抗病能力的作用，可以预防多种癌症的发生，延缓移植性腺癌、淋巴肉瘤的发展，促使其退化，并对正常细胞不会产生毒害。蒲公英中含有蒲公英醇、蒲公英素、胆碱、有机酸、菊糖等多种健康营养成分，性味甘，微苦，寒，归肝、胃经，有利尿、缓泻、退黄疸、利胆等功效，治热毒、痈肿、疮疡、内痈、目赤肿痛、湿热、黄疸、小便淋沥涩痛、疔疮肿毒，乳痈，瘰疬，牙痛，目赤，咽痛，肺痈，肠痈，湿热黄疸，热淋涩痛治急性乳腺炎，淋巴腺炎，瘰疬，疔毒疮肿，急性结膜炎，感冒发热，急性扁桃体炎，急性支气管炎，胃炎，肝炎，胆囊炎，尿路感染等。蛇床子作用功能主治：燥湿，祛风，杀虫，温肾壮阳，用于阳痿、宫冷、寒湿带下、湿痹腰痛；外治外阴湿疹、妇人阴痒、滴虫性阴道炎，苦参、蛇床子以清热燥湿，杀虫止痒为主，佐以黄柏，既能加强解毒燥湿的效能，又可促进宫颈水肿、阴道黏膜水肿迅速吸收；而冰片敛疮燥湿，消肿止痛功能尤捷，上述诸药具有广泛抗菌及抑制真菌等作用。苦参的功效：清热燥湿，杀虫，利尿。用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风；外治滴虫性阴道炎。冰片配伍黄柏：冰片苦辛性凉，长于通诸窍、散郁火外用能清热消肿、止痒止痛；黄柏苦寒，功擅清热燥湿、泻火解毒，外用能燥湿敛疮，二者相伍外用，有清热泻火、解毒消肿、燥湿敛疮、止痛止痒之功效。研究发现α-红没药醇即水溶性α-红没药醇具有很好的皮肤适应性，例如在福尔马林和蛋白质引起的鼠脚爪水肿试验和大鼠棉球肉芽肿试验中，α-红没药醇表现出统计学上的明显的抗炎特性，在大鼠的鹿角胶水肿区种急性炎症模式中，α-红没药醇表现出消炎作用，相当于水杨酰胺作用的1/4至1/5。花青素在本材料当中的应用，癌症也是因自由基毁坏遗传物质(dna)而导致的，凭借保护遗传物质，花青素将能间接的保护我们对抗癌症，花青素具有清除自由基的功效，亦可让癌细胞无法顺利扩散，借此保护更多健康的细胞免于被癌细胞侵蚀；另一方面有些癌细胞透过溶解组织和细胞的物质形成肿瘤，这些癌细胞产生溶解脢和蛋白脢，而花青素能保护蛋白质不受蛋白脢的影响。酵母β-1,3-d-葡聚糖可促进巨噬细胞繁殖，众所周知，巨噬细胞不仅是恶性肿瘤细胞非专一的细胞毒素，同时它还能吸引免疫活性细胞和其它白血细胞，从而促进伤口愈合和产生正常组织，酵母β-1,3-d-葡聚糖能激活免疫系统中的基础细胞——巨噬细胞，巨噬细胞产生表皮生长因子(egf)，从而促进伤口愈合所必需的胶原蛋白产生，同时血管生成因子可促进伤口愈合必需的新血管形成，酵母β-1,3-d-葡聚糖可增加受损皮肤细胞的再生能力，具有帮助伤口复原的特性。组分透明质酸、酵母葡聚糖、聚谷氨酸众所周知，巨噬细胞不仅是恶性肿瘤细胞非专一的细胞毒素，同时它还能吸引免疫活性细胞和其它白血细胞，而促进伤口愈合和产生正常组织。甜菜碱的功能，维持细胞渗透压，当受盐碱或水分胁迫时，细胞质中积累大量有机渗透调节剂如甜菜碱，而将细胞质中的无机渗透调节剂主要是助挤向液泡，使胞质与细胞内液泡外环境维持渗透平衡，这样避免了细胞质高浓度无机离子对酶和代谢的毒害；对酶的保护作用，甜菜碱的溶解度很高，不带静电荷，其高浓度对许多酶及其他生物大分子没有影响，甚至有保护作用；甜菜碱可以保护细胞膜，防止热伤害，提高酶热变性所需的温度；防止脱水诱导的蛋白质热动力学干扰；对有氧呼吸和能量代谢过程也有良好的保护作用；甜菜碱对psh外周多肤具有稳定作用。本发明是专门针对宫颈疾患的治疗和预防，利用现代制剂学、现代药理学、中医学、中药学、材料学等最新进展而开发的一款智能凝胶材料，该材料是由泊洛沙姆、酵母葡聚糖、透明质酸、聚谷氨酸、水溶性α-红没药醇、花青素、莪术油、蒲公英、无花果、蛇床子、苦参、黄柏、甘草皂苷、木糖醇、甜菜碱、传明酸、冰片、尿囊素等制成，该水凝胶产品的凝胶化转化温度在25-30℃之间，在2-8℃时为具有良好流动性的流体状态，在35-37℃下转变为稳固的凝胶状态。本发明的有益效果是：该用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶，使用前保存在冰箱中，在冰箱环境的2-8℃下为具有良好流动性的流体状态，在治疗宫颈疾患时，通过流体的灌注，可使水凝胶液状敷料快速的分布至宫颈及阴道底部的表面，并对创面进行有效的覆盖，注入体内的水凝胶液体敷料经过与人体进行热交换后，即形成了稳固的凝胶，在整个宫颈及阴道底部表面形成具有空间网络结构的凝胶层，形成了持久保护，这样的特性，能够使水凝胶中的药物成分发挥持久作用，客观上起到缓释效果；同时良好的粘附性能，在全面保护宫颈创面及阴道壁的同时，也不会因人体运动而发生凝胶倒流现象，使用户使用体感良好。并且由于使用时是2-8℃，还可以起到冷敷的物理作用，灌注于受损的宫颈部位，可促进毛细血管收缩，减少渗血渗液，同时形成的网络结构的凝胶，起到有效隔离创面的作用，避免受损的组织互相接触，可预防宫颈的炎性粘连的发生。智能水凝胶使用后，材料内的有效成分持续发挥作用，同时吸纳渗出物以及糜烂面的坏死细胞等。本发明的用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶，药物持续发挥作用的时间为24小时左右。通过低温(8度左右)的阴道灌洗液，清除发挥作用后的凝胶残体，而后继续应用新的凝胶，一般持续使用7-14天，直至症状完全消失。本发明智能型水凝胶形成的凝胶在宫颈表面及阴道内壁内能够持续发挥作用，且能够保持湿润环境，可促进宫颈创面糜烂面收敛，清除异味，减少渗液和渗血，促进损失愈合，因此可改善糜烂、减轻白带，恢复阴道正常环境。经临床验证，可有效预防和治疗宫颈疾病尤其是宫颈糜烂、急慢性宫颈炎等。本发明的智能凝胶材料，由于含有抗hpv成分及抗癌成分，因此亦可用于宫颈癌的铺助治疗及预防。本发明的用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶，以线性高分子物质为聚氧乙烯聚氧丙烯醚的嵌段共聚物(泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188)以及聚谷氨酸、透明质酸、酵母葡聚糖、甘草皂苷等有机高分子，复配莪术油、蛇床子、苦参、水溶性α-红没药醇、黄柏、冰片、蒲公英、花青素等植物精华提取物，经提取、增溶、复配而成。在低于体温的合适的温度范围内(30℃以下)为具有良好流动性的液体，可在体温下实现由液态到凝胶态的转化，即温度升高到30-37℃时，可由流动态转变为凝固的凝胶态。本发明的用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶，其凝胶态和溶液态的转化过程具有可逆性，因此在高温天气里，贮藏或运输过程中可以是固态，只要在使用前置于低温下转化成液态即可，方便运输。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明的技术方案及技术效果进行详细说明。实施例1本实施例的智能型水凝胶，原料组成见表1所示。表1组分名称含量w/w,％(质量分数，以纯化水计)泊洛沙姆40720泊洛沙姆1885透明质酸0.1聚谷氨酸0.1酵母β-1,3-d-葡聚糖0.5水溶性α-红没药醇10莪术油0.3花青素0.5冰片1蛇床子1苦参2无花果叶5黄柏2蒲公英2尿囊素0.2甘草皂苷0.05传明酸0.3甜菜碱1木糖醇1纯化水100制备方法包括以下步骤：s1：按表1所示称取以上重量的原料；s2：将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188于0℃条件下，分散溶胀，得到组分a；将透明质酸、聚谷氨酸、酵母β-1,3-d-葡聚糖混合后溶胀，得到组分b；将水溶性α-红没药醇、莪术油、冰片、花青素，通过增溶技术，制成水溶液，得到组分c；将苦参、黄柏、蒲公英、无花果叶、蛇床子用纯化水冷浸1小时后，煎煮2小时，过滤，得到一次滤液和一次滤渣，一次滤渣再加纯化水复煎煮2小时，过滤，得到二次滤液和二次滤渣，一次滤液和二次滤液合并，然后进行浓缩，之后置于2～8℃环境中静置12小时，过滤，所得滤液为组分d；将尿囊素、甘草皂苷、木糖醇、甜菜碱、传明酸用纯化水溶解制成水溶液，得到组分e；s3：将组分a、组分b、组分c、组分d、组分e均保持在2～8℃下，将组分a放入反应器中，在搅拌条件下，先将组分b加入到反应器中，保持搅拌，将组分c逐滴加入反应器中；待混匀后，保持搅拌，将组分d也逐滴加入反应器中，最后再向反应器中加入组分e，保持2～8℃，搅拌混匀后，即制得水凝胶产品，之后在低温下，将制得的水凝胶产品分装到阴道给药器中。实施例2本实施例的智能型水凝胶，原料组成见表2所示。表2制备方法参照实施例1。实施例3本实施例的智能型水凝胶，原料组成见表3所示。表3组分名称含量w/w,％(质量分数，以纯化水计)泊洛沙姆40725泊洛沙姆1882透明质酸1聚谷氨酸1酵母β-1,3-d-葡聚糖3水溶性α-红没药醇5莪术油4花青素1冰片3蛇床子0.2苦参0.2无花果叶0.1黄柏0.2蒲公英0.3尿囊素0.1甘草皂苷0.5传明酸0.6甜菜碱5木糖醇5纯化水100制备方法参照实施例1。实施例4本实施例的智能型水凝胶，原料组成见表4所示。表4组分名称含量w/w,％(质量分数，以纯化水计)泊洛沙姆40725泊洛沙姆1885透明质酸0.05聚谷氨酸0.01酵母β-1,3-d-葡聚糖0.01水溶性α-红没药醇0.1莪术油0.1花青素0.01冰片0.1蛇床子0.1苦参0.1无花果叶0.1黄柏0.1蒲公英0.1尿囊素0.1甘草皂苷0.01传明酸0.05甜菜碱0.5木糖醇0.5纯化水100制备方法参照实施例1。实施例5本实施例的智能型水凝胶，原料组成见表5所示。表5制备方法参照实施例1。实施例6本实施例的智能型水凝胶，原料组成见表6所示。表6制备方法参照实施例1。实施例7本实施例的智能型水凝胶，原料组成见表7所示。表7制备方法参照实施例1。效果试验1、功效性的动物实验研究目的：为证实本凝胶对宫颈糜烂的疗效而进行的家兔动物实验研究；方法：通过技术手段对家兔的宫颈进行宫颈糜烂模型制作，然后进行给药，并以数字内窥镜进行观察和记录，直观判断；宫颈糜烂模型的制作方法：造模液的制作：25％苯酚胶浆(液体苯酚+阿拉伯胶+纯化水)凝胶准备：按实施例1的方法制备了凝胶，且分装到灌注器中，规格3g/支，备用；采用锥形静脉切开针进入阴道注入配制好的苯酚胶浆1.5ml，三天一次，共4次，第12天造模结束；宫颈糜烂分度方法：根据糜烂面积的大小进行划分的可分为轻、中、重三度。当糜烂面积小于整个子宫颈面积的1/3时为轻度宫颈糜烂；糜烂面积占子宫颈面积的1/3～2/3之间者为中度糜烂；糜烂面积占整个宫颈面积2/3以上者为重度糜。观察记录。试验数据：造模后的第三天，所有试验大鼠通过内窥镜检视，均达到重度宫颈糜烂程度，造模成功；造模后的第三天，将造模成功后的大鼠分成两组，一组不进行任何处理，作为对照观察组，另一组，进行给药处理，3g/支，一次一支，给药后，保持仰卧状态5分钟，然后释放，作为试验组；连续给药7天，14天；试验结果见表8。表8表8数据分析：对照组家兔的观察结果表明，宫颈糜烂形成后，在自体愈合环境下，速度是缓慢的，不易愈合；而试验组的数据表明，在凝胶覆盖后，可明显改变愈合环境，在给药的第三天糜烂程度的程度明显降级，第七天的时候，重度糜烂为零，痊愈两例；在第14天的时候7例痊愈，说明对宫颈糜烂的效果比较明显。达成这种效果的原因：智能凝胶，给药时液体，能全面覆盖宫颈损伤部位，尤其在扩阴器的作用下，覆盖更为彻底，给药后变成稳固的凝胶，使药物作用发挥的最大，并能够持续作用到下次给药；本凝胶中含有中药组方成分以及促进愈合的功效因子，因此在综合因素的作用下，造成糜烂的微生物因素得到有效抑制和灭杀，愈合修复因素发挥作用，其机制与其持续药物作用、中药的调理作用和抗炎抗菌作用以及促进愈合的机理有直接关系。2、凝胶的液态转化及凝胶的粘附性能试验取大号试管一支，注入10g凝胶，放置入冰箱冷藏室中，半小时后，取出，来回摆动试管，观察到具有良好的流动性；继而将试管放入到37℃恒温水浴槽中，保温5分钟后，取出试管，将试管倒立，凝胶完全固化，且粘附牢固，在倒立状态下，轻轻敲击试管，凝胶稳固粘附在试管底部，并不滑落；将试管保持倒立状态，放置在霉菌培养箱中保持24小时后，观察结果，凝胶依然稳固的保留在试管底部。以上结合具体的实施例对本发明的构思做了详细说明。本领域普通技术人员在获得上述教导之后，可以不费创造性劳动地对上述具体实施方式做出调整，而获得相同或相近的技术效果。例如，对实施例中的原料配方、制备方法涉及的参数，本领域技术人员很容易对该配比作调整，或者在小范围内变化数值，这些皆应该理解为落入本发明权利要求书所限定的范围。当前第1页12