一种含桂枝的中药组合物的制备方法与流程

本发明属于中医药领域，具体涉及一种含桂枝的中药组合物的制备方法。

背景技术：

苓桂术甘汤出自张仲景《金匮要略》，具有温阳化饮，健脾利湿之功效。主治心脾阳虚、饮停气逆而致心下逆满、气上冲胸或胸胁支满，目眩，心悸，短气，小便不利等证，是益气温阳，健脾化饮的代表方。处方由茯苓、桂枝、白术、甘草四味常用的药物组成，其中茯苓为君药，用以渗湿健脾、祛痰化湿；桂枝为臣药，用以温阳化气、布化津液；佐以白术燥湿健脾、使以甘草补脾益气，全方共凑温阳利水之功。临床用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性等。

黄芪桂枝五物汤也出自张仲景《金匮要略》，是一首既振奋阳气、温运血行，又调畅营卫的方剂。处方由黄芪、桂枝、芍药、生姜和大枣五味药物组成。方中黄芪味甘，大补元气，疏通经脉，与桂枝、生姜相配可益气固表，散寒通滞。黄芪与白芍甘酸相合，益气养血，补不足之气血。此外，桂枝与芍药相伍，散收并用，可调和营卫，解肌荣筋止痛。诸药相合，祛邪扶正兼顾，使气血足，血行畅，疼痛止，骨痹除，起到益气养血，活血化瘀通络的功效。临床常用于治疗皮肤炎、末梢神经炎、中风后遗症等。

苓桂术甘汤和黄芪桂枝五物汤目前均没有中成药上市，临床以汤剂服用。然而，方中温阳药桂枝为以上汤剂共性药味，桂枝在诸多经典方剂及现代方剂中均为组方常用药，其中，桂枝的主要有效成分为挥发性物质，含量约为1％，化学成分复杂，其中桂皮醛为主要成分。桂皮醛有明显的镇痛、镇静作用，但其不稳定、易挥发的特性对于药物制剂的稳定性有着重要的影响。对于这类复方制剂，一般制备方法为：水提的同时，收集挥发油，将提取的挥发油直接喷洒在药粉上或者淀粉等辅料中，或将挥发油加入β-环糊精饱和溶液中进行搅拌包合，再制成各种剂型。前者制备方法虽然操作简单，但药物稳定性差，不能长时间储存，后者挥发油提取和包合的效率较低，均影响药效。

中药挥发油的包合技术，与中药挥发性成分的存在状态有关。报道较多、常用的挥发性成分包合技术，大多有以下两方面的局限：(1)现有包合技术更加适合于包合中药挥发油，而对芳香水类挥发性成分并无适合的包合方法；(2)在包合的常规操作工艺中，一般的物料加入顺序为：挥发油加入β-环糊精饱和溶液中，搅拌过滤干燥得到包合物。但是很多中药复方可能含一种或多种挥发性成分，且挥发油的密度不同或与水接近，油水分离困难，无法分离得到挥发油，仅能收集到芳香水类的挥发性成分。专利文件1(cn102688277b)公开了一种用于除湿通痹的药物组合物、制剂及其制备与应用，采用水蒸气蒸馏提取挥发油，将其加入环糊精溶液中进行包合。专利文件2(cn101757641b)公开了一种小豆蔻挥发油包合物的制备工艺，采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，先将β-环糊精制成饱和溶液后缓慢加入挥发油进行包合。上述工艺中，都需通过水蒸气蒸馏得到挥发油才能包合。而本方在煎煮(水蒸气蒸馏)时，易产生不溶于水和油的白色絮状物，油水分离困难，只能收集到芳香水，而得不到挥发油。

技术实现要素：

本发明提供了一种含桂枝的中药组合物的制备方法。在保留水煎液有效成分的同时，本发明建立了一种适合于复方制剂中含油水分离困难的挥发性成分的新的包合方式，即将β-环糊精直接加入芳香水进行包合的工艺操作。

具体而言，本发明提供了一种含桂枝的中药组合物的制备方法，所述中药组合物由中药原料制成，所述中药原料含桂枝9～90重量份，所述制备方法包括以下步骤：

步骤一，按处方量取中药原料，加6～12倍量水浸泡30～120min，提取1～3次，其中第一次水蒸气蒸馏提取1～5h，收集0.5～2倍量芳香水，备用；合并水提液，60～80℃减压浓缩至相应温度下相对密度1.05～1.15；

步骤二，水提浓缩液滤过或5000～15000rpm高速离心，或加0.5～3倍量乙醇醇沉，将上述提取液或醇沉液上清液于50～70℃减压浓缩至相对密度1.15～1.30；

步骤三，将减压浓缩后的醇沉液或离心浓缩液于50～70℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四，称取1/5～1/20芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，40～60℃保温搅拌1～3h，搅拌结束后放至室温，再至－4～4℃冷藏24h；过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40～60℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物，与浸膏粉混合。

在一优选例中，所述中药组合物由以下重量份的中药原料制成：茯苓12～120份、桂枝9～90份、白术或蜜麸炒白术9～90份、甘草或蜜炙甘草6～60份。

在另一优选例中，所述中药原料的重量份为：茯苓36份、桂枝27份、白术或蜜麸炒白术27份、甘草或蜜炙甘草18份。

在另一优选例中，所述中药组合物由以下重量份的中药原料制成：黄芪9～90份、芍药9～90份、桂枝9～90份、生姜18～180份、大枣12～120份。

在另一优选例中，所述中药原料的重量份为：黄芪27份、芍药27份、桂枝27份、生姜54份、大枣36份。

在另一优选例中，在所述步骤一中，收集1～1.5倍药材量芳香水。

在另一优选例中，在所述步骤四中，称取1/10～1/15芳香水量的β-环糊精。

本发明各方面的技术细节将在后续篇幅得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。

附图说明

图1.肉桂酸专属性考察色谱图。(a)肉桂酸对照品；(b)桂枝阴性供试品；(c)全处方供试品

图1表明：阴性对照溶液在肉桂酸相应位置无吸收，表明处方中其他药味对肉桂酸的测定无干扰，提取液中肉桂酸的含量测定专属性良好。

图2.甘草苷专属性考察色谱图。(a)甘草苷对照品；(b)甘草阴性供试品；(c)全处方供试品

图2表明：阴性对照溶液在甘草苷相应位置无吸收，表明处方中其他药味对甘草苷的测定无干扰，提取液中甘草苷的含量测定专属性良好。

图3.桂皮醛专属性考察色谱图。(a)桂皮醛对照品；(b)桂枝阴性供试品；(c)包合物供试品

图3表明：阴性对照溶液在桂皮醛相应位置无吸收，表明处方中其他药味对桂皮醛的测定无干扰，包合物中桂皮醛的含量测定专属性良好。

图4.苓桂术甘复方挥发性成分薄层色谱图。(a)挥发油；(b)包合物；(c)脱包合物；(d)环糊精；(e)物理混合物。

图4表明：包合过程中包合物性质无变化，且苓桂术甘复方挥发性成分均进入β-环糊精分子，形成β-环糊精包合物，非表面吸附结合等方式。

具体实施方式

本发明的中药组合物由茯苓、桂枝、白术、甘草4味中药组成。方中茯苓为君药，发挥渗湿健脾、祛痰化湿功效，桂枝为臣药，温阳化气、益气生津、布化津液，佐以白术、甘草益气健脾，全方共凑温阳利水之功。但本方在水蒸气蒸馏时，即出现油水分离困难，只能收集到芳香水，而得不到挥发油的情况。因此，为解决这种复方在提取挥发性成分时普遍存在的芳香水包合难题，并提供一种新的包合技术，是本发明的主要目的。本发明将通过充分的实验研究，找到适合芳香水包合的新技术的解决思路和方案，并通过实验数据进行佐证。

具体地说，以苓桂术甘汤为例，本发明人做了如下研究工作：

1提取工艺的研究

1.1样品溶液的制备

称取最佳中药原料组方，即茯苓36g、桂枝27g、白术18g、甘草18g，加8倍量水，浸泡0.5h，回流装置提取1h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至0.5g生药/ml(约200ml)，即得样品溶液。

1.2干膏得率的测定

精密量取样品液10ml，置干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，105℃烘箱中干燥至恒重，取出，迅速置干燥器中冷却30min，精密称定。按下式计算干膏得率：干膏得率(％)＝(干膏质量/对应药材质量)×100。

1.3hplc测定提取液中肉桂酸、甘草苷的含量

1.3.1肉桂酸

1.3.1.1色谱条件

色谱柱为alltima^tmc18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为0.05％磷酸水溶液-乙腈(65:35，v/v)，流速为1.0ml·min^-1，检测波长285nm，柱温为25℃，进样量为10μl。

1.3.1.2对照品溶液的制备

精密称取肉桂酸对照品5mg，用甲醇定容于10ml容量瓶中得肉桂酸对照品溶液。

1.3.1.3标准曲线制备

精密量取肉桂酸对照品溶液适量，加80％甲醇稀释配制得系列对照品溶液。分别吸取各浓度对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定其峰面积，并绘制标准曲线y＝72.613x-123.53，r＝0.9994，肉桂酸在2.505μg～100.20μg之间线性关系良好。

1.3.1.4专属性考察

吸取上述对照品、供试品及阴性对照溶液，分别注入高效液相色谱仪，按色谱条件进行分析，阴性对照溶液在肉桂酸相应位置无吸收，表明处方中其他药味对本测定无干扰，色谱图见图1。

1.3.2甘草苷

1.3.2.1色谱条件

色谱柱为alltima^tmc18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，梯度洗脱，流动相为0.05％磷酸水溶液(a)-乙腈(b)(0min，a:b＝81:19；8min，a:b＝81:19；35min，a:b＝50:50；36min，a:b＝0:100；40min，a:b＝81:19；45min，a:b＝81:19)，流速为1.0ml·min^-1，检测波长237nm，柱温为25℃，进样量为10μl。

1.3.2.2对照品溶液的制备

精密称取甘草苷对照品5mg，用甲醇定容于10ml容量瓶中得甘草苷对照品溶液。

1.3.2.3标准曲线制备

精密量取甘草苷对照品溶液适量，加80％甲醇稀释配制得系列对照品溶液。分别吸取各浓度对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定其峰面积，并甘草苷绘制标准曲线y＝19.389x+14.279，r＝1，甘草苷在2.33μg～466.4μg之间线性关系良好。

1.3.2.4专属性考察

吸取上述对照品、供试品及阴性对照溶液，分别注入高效液相色谱仪，按色谱条件进行分析，阴性对照溶液在甘草苷相应位置无吸收，表明处方中其他药味对本测定无干扰，色谱图见图2。

1.3.3供试品溶液的制备

取样品溶液1ml，50％甲醇定容至5ml，过微孔滤膜，即得供试品溶液。

1.3.4样品含量测定

将供试品溶液注入液相色谱仪，测定峰面积，代入标准曲线计算，即得。

1.4提取次数的选择

按“1.1”项下样品制备的方法，分别提取1次、2次、3次，平行处理三份按“1.3.3”项下供试品方法处理，按“1.3”项下色谱条件测定，结果见表1。

表1不同提取次数考察结果(n＝3)

结论：第1次提取结束后仍有较多成分未浸出，第3次提取肉桂酸、甘草苷转移率均小于10％，转移率过低，从节省能源角度出发，选择提取两次。

1.5正交实验设计优选最佳水提工艺

单因素试验表明，提取两次可转移出58.91％的甘草苷以及66.72％的肉桂酸，故选择提取两次。拟以a浸泡时间(min)、b提取时间(h)、c加水量(倍量)为主要考察因素，选用l9(3⁴)正交表设计实验，各因素水平设计表见表2，实验结果见表3，方差分析结果见表4。

表2水提工艺因素水平

表3l9(3⁴)正交设计及实验结果

*注：甘草苷转移率的权重系数为0.4，肉桂酸转移率的权重系数为0.4，干膏得率的权重系数为0.2，综合评分(m)＝(甘草苷转移率/最高甘草苷转移率)×0.4×100+(肉桂酸转移率/最高肉桂酸转移率)×0.4×100+(干膏得率/最高干膏得率)×0.2×100。

表4水提工艺方差分析表

f0.05(2，2)＝19

直观分析结果显示三因素的主次关系为b＞c＞a，最佳的工艺搭配为b3c3a2。综合评价方差分析结果表明，水提过程中，提取时间(b)为显著性影响因素，故选择b3。药材的浸泡时间(a)和加水量(c)无显著性影响，可根据生产实际情况适当调整。优选的工艺条件为浸泡30min，8倍量水，提取2次，每次1.5h。

1.6提取验证试验

称取最佳中药原料组方，按最佳水提工艺进行提取，甘草苷转移率为64.37％，rsd为4.97％(n＝3)，肉桂酸移率为62.52％，rsd为1.23％(n＝3)，干膏得率为19.76％，rsd为1.19％(n＝3)。优选的水提工艺提取率高，工艺稳定。

表5水提工艺验证试验结果(n＝3)

2挥发性成分的提取和包合

按古法(模拟经方古代煎药过程，“以水六升，煮取三升”)提取的传统汤剂中桂皮醛转移率约为10％，但现代制剂包括浓缩与干燥操作，经以上两步操作后，实验测得浓缩液与浸膏粉中已无法检测到桂皮醛成分。为了尽可能还原古法，提高桂皮醛的稳定性，保证苓桂术甘汤的疗效，本实验采用水蒸气蒸馏法提取芳香水来富集处方的挥发性有效成分，并对收集得到的芳香水进行包合，制备包合物。

2.1芳香水和挥发油的选择

称取125g桂枝饮片，经水蒸气蒸馏法提取，得到挥发油为0.2ml，得率约为0.25％。桂枝挥发油单独提取密度与水接近，水油分离效果不佳，且提取过程中易产生不溶于水和油的白色絮状物。本实验采用芳香水提取器收集芳香水，在此过程中，并没有发现明显的分层，故收集芳香水代替挥发油。

称取最佳中药原料组方饮片，浸泡30min，水煎提取5h，并收集1倍量芳香水，备用。

2.2包合物的制备

称取一定量的β-环糊精，加入相应量的芳香水中，保温搅拌规定时间，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h，过滤后，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，得到白色粉末状包合物，并称定质量。按如下公式计算包合物收得率。

包合物收得率(％)＝包合物的质量/(β-环糊精投入质量+投入芳香水中所含挥发油的质量)×100

2.3挥发油包合率的测定

称取包合物0.1g于锥形瓶中，加入25ml的70％甲醇，超声30min，过0.22μm微孔滤膜，注入hlpc，测定桂皮醛含量。包合率按如下公式计算：

桂皮醛包合率(％)＝包合物中桂皮醛含量/芳香水中桂皮醛含量×100

2.4hplc测定包合物中桂皮醛的含量

2.4.1色谱条件

色谱柱为welchromc18色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-0.05％磷酸(38:62，v/v)，流速为1.0ml·min^-1，检测波长290nm，柱温为25℃，进样量为10μl。

2.4.2对照品溶液的制备

精密称取桂皮醛对照品452.31mg，用乙腈定容于10ml容量瓶中，得桂皮醛对照品溶液。

2.4.3供试品溶液的制备

取“2.1”制得的包合物0.1g，加入70％甲醇，超声30min后定容至25ml，即得。

2.4.4阴性对照品溶液的制备

按处方比例称取除桂枝以外的药材，按“2.1”项下方法提取，“2.2”项下方法包合，按“2.4.3”项下方法制备，即得。

2.4.5标准曲线制备

精密移取上述桂皮醛对照品溶液，加70％甲醇稀释配制得系列对照品溶液4.496、83.99、22.48、89.92、224.8μg/ml。分别吸取各浓度对照品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，测定其峰面积，并绘制标准曲线y＝104.86x+36.60，r＝0.9999，桂皮醛在4.496μg～224.8μg之间线性关系良好。

2.4.6专属性考察

吸取上述对照品、供试品及阴性对照溶液，分别注入高效液相色谱仪，按色谱条件进行分析，阴性对照溶液在桂皮醛相应位置无吸收，表明处方中其他药味对本测定无干扰，色谱图见图3。

2.5包合温度的选择

称取一定量的β-环糊精，加水适量，80℃水浴加热溶解，制成β-环糊精饱和溶液，缓慢降温至指定温度(70℃、50℃、30℃)。精密量取芳香水100ml，将芳香水溶液缓慢加入β-环糊精饱和溶液中，保温搅拌1h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h，过滤后，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，得到白色粉末状包合物。

表6包合温度优选结果(n＝2)

由表6结果可知，包合温度为50℃时，包合效果最佳，故选择40℃、50℃、60℃作为正交试验包合温度的三个水平。

2.6芳香水：环糊精比例的选择

按比例(芳香水:β-环糊精＝5:1、10:1、20:1)称取一定量的β-环糊精，80℃水浴加热溶解，制成β-环糊精饱和溶液，缓慢降温至50℃。精密量取芳香水50ml，将芳香水溶液缓慢加入β-环糊精饱和溶液中，保温搅拌1h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h，过滤后，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，得到白色粉末状包合物。

由表7结果可知，芳香水:β-环糊精为5:1和10:1时，包合效果差异不大，芳香水:β-环糊精＝20:1时欠佳，故选择5:1、10:1、15:1作为正交试验芳香水:环糊精比例的三个水平。

表7芳香水与β-环糊精比例优选结果(n＝2)

2.7包合方法的选择

方法1：将芳香水溶液缓慢加入β-环糊精饱和溶液中；方法2：芳香水中加入一定量的β-环糊精。由表8可知，方法2的包合物中桂皮醛转移率和包合得率均高于方法1，因此选择方法2作为后续研究的包合方法。

表8包合方法优选结果(n＝4)

2.8正交实验设计优选最佳包合工艺

拟以a芳香水:环糊精(ml:g)、b包合温度(℃)、c包合时间(h)为主要考察因素，选用l9(3⁴)正交表设计试验，各因素水平设计表见表9，实验结果见表10，方差分析结果见表11

表9包合工艺因素和水平

表10l9(3⁴)正交设计及实验结果

*注：桂皮醛包合率的权重系数为0.6，包合物得率的权重系数为0.4，综合评分(m)＝(桂皮醛包合率/最高桂皮醛包合率)×0.4×100+(包合物得率/最高包合物得率)×0.4×100。

表11包合试验方差分析结果

f0.05(2，2)＝19

直观分析结果显示三因素的主次关系a>b>c，最佳的工艺搭配为a1b1c3。综合评价方差分析结果，提取过程中，芳香水:环糊精(a)、包合温度(b)和包合时间(c)均无显著性因素，从减少药物服用量的角度出发，选择a2，包合温度(b)遵从直观分析结果，选择b1，从节约能源角度考虑，选择c1。因此最佳包合工艺为a2b1c1，即芳香水:环糊精之比为10:1，40℃下包合1h。

2.9包合验证试验

将芳香水按最佳工艺进行包合，桂皮醛的包合率分别为72.06％(rsd＝2.13％，n＝3)，包合物得率为83.73％(rsd＝0.84％，n＝3)。该条件下包合率和包合物得率较稳定，表明该工艺合理、可行。

2.10包合物薄层色谱检测

为验证芳香水是否包合在β-环糊精内部，采用如下薄层色谱法。取芳香水加石油醚溶解，作为供试品a；取包合物加石油醚，振摇后静置，作为供试品b；取包合物加70％甲醇超声，脱包合，作为供试品c；取β-环糊精加石油醚，振摇后静置，作为供试品d；取挥发油和β-环糊精物理混合，混合均匀后加石油醚，作为供试品e。按照2015版中国药典一部薄层色谱法，取以上5种供试品溶液各2μl，分别点于同一硅胶g薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(17:3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二硝基苯肼乙醇试液，如图4，供试品a、c、e在相同位置显示黄色的桂枝挥发油斑点，而b、d无相应斑点。结果表明，包合过程中包合物性质无变化，且桂枝挥发油均进入β-环糊精分子，形成β-环糊精包合物，非表面吸附结合等方式。

我们的研究显示了在优选的包合工艺下，包合物和包合得率稳定，工艺合理、可行。

本发明的制备方法，对传统包合工艺进行改进，即直接将β-环糊精加入芳香水中搅拌包合，该包合的工艺操作未见报道。本专利所得新的挥发油包合方式，工艺操作简便易行，挥发性成分转移率与包合率高、稳定性，且保留了传统汤剂中的有效成分，具有临床一致性。

本专利所得新的挥发油包合方式，不仅保留传了统汤剂中有效成分，与汤剂具有临床一致性，还具有省去挥发油提纯操作，包合工艺简便易行，且挥发性成分转移率与包合率高、稳定性好等特点。

本发明建立制备方法可用于中药复方煎煮时收集到芳香水的包合，使制备的中药制剂更接近经典方剂临床服用的真实状态。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

实施例1

取茯苓12份，桂枝9份，白术9份，甘草6份。

步骤一：将茯苓、桂枝、白术、甘草合并后加8倍量水浸泡30min，提取2次，第一次水煎提取2.5h，并收集1倍量芳香水，备用，第二次水煎提取1.5h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.13(60℃)；

步骤二：水提浓缩液5000rpm高速离心，得离心上清液，浓缩至相对密度为1.20(60℃)；

步骤三：将离心浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四：称取1/10芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，50℃保温搅拌2h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将包合物与浸膏粉混合，加辅料制得颗粒剂。

表12包合方法优选结果(n＝4)

**与方法1相比，p<0.01；*与方法1相比，p<0.05

根据专利文件2的方法，将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液，实验结果见表12中的方法1，得到的包合物桂皮醛转移率为55.88％，包合得率为77.85％；本发明省去了配制β-环糊精制成饱和溶液以及将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液，将其进行改进，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，实验结果见表12中的方法2，得到的包合物桂皮醛转移率为75.12％，包合得率为85.89％。通过spss21.0对其进行统计学分析，采用本发明改良的包合工艺，即直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所制得的包合物中挥发性成分的得率和包合得率均能显著提高。本发明的方法相比专利文件2中的方法耗时缩短了一倍，且操作更为简便。

实施例2

取茯苓60份，桂枝45份，蜜麸炒白术45份，甘草30份。

步骤一：将茯苓、桂枝、蜜麸炒白术、甘草合并后加6倍量水浸泡30min，提取3次，第一次水煎提取3h，并收集0.5倍量芳香水，备用，第二次和第三次水煎提取2h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.09(60℃)；

步骤二：水提浓缩液加1.5倍量乙醇醇沉，得醇沉液，浓缩至相对密度为1.17(70℃)；

步骤三：将醇沉浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四：称取1/5芳香水量的β-环糊精，加入收集芳香水中，60℃保温搅拌1h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中50℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将醇沉浓缩液和包合物混合，加辅料罐装灭菌制得口服液。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为67.12％，包合得率为81.69％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为49.84％，包合得率为72.32％。

实施例3

取茯苓120份，桂枝90份，白术90份，蜜炙甘草60份。

步骤一：将茯苓、桂枝、白术、蜜炙甘草合并后加8倍量水浸泡30min，提取2次，第一次水煎提取1.5h，并收集1.5倍量芳香水，备用，第二次水煎提取1.5h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.09(80℃)；

步骤二：水提浓缩液加1倍量乙醇醇沉，得醇沉液，浓缩至相对密度为1.22(80℃)；

步骤三：将醇沉浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四：称取1/15芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，40℃保温搅拌3h，搅拌结束后放至室温，再至-4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将包合物与浸膏粉混合，加辅料，压片，制得片剂。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为75.89％，包合得率为91.68％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为57.92％，包合得率为79.95％。

实施例4

取茯苓16份，桂枝12份，白术12份，甘草9份。

步骤一：将茯苓、桂枝、白术、甘草合并后加6倍量水浸泡60min，提取3次，每次水煎提取1.5h，并收集1.5倍量芳香水，备用，第二次和第三次水煎提取1.5h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.14(60℃)；

步骤二：水提浓缩液5000rpm高速离心，得离心上清液，浓缩至相对密度为1.24(60℃)；

步骤三：将离心浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四：再称取1/10芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，40℃保温搅拌1h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将包合物与浸膏粉混合，加辅料制得丸剂。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为73.96％，包合得率为82.17％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为54.35％，包合得率为75.47％。

实施例5

取茯苓80份，桂枝60份，白术60份，甘草40份。

步骤一：将茯苓、桂枝、白术、甘草合并后加8倍量水浸泡120min，提取2次，第一次水煎提取2h，并收集2倍量芳香水，备用，第二次水煎提取2h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.15(70℃)；

步骤二：水提浓缩液15000rpm高速离心，得离心上清液，浓缩至相对密度为1.17(70℃)；

步骤三：将离心浓缩液于50℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四：称取1/20芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，40℃保温搅拌3h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将包合物与浸膏粉混合，加辅料制得颗粒剂。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为75.44％，包合得率为84.63％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为56.86％，包合得率为78.98％。

实施例6

取茯苓24份，桂枝18份，白术18份，甘草12份。

步骤一：将茯苓、桂枝、白术、甘草合并后加10倍量水浸泡90min，提取2次，第一次水煎提取5h，并收集1.5倍量芳香水，备用，第二次水煎提取5h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.15(60℃)；

步骤二：水提浓缩液加3倍量乙醇醇沉，得醇沉液，浓缩至相对密度为1.25(60℃)；

步骤三：将醇沉浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉。

步骤四：称取1/15芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，60℃保温搅拌1h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将包合物与浸膏粉混合，加辅料制得丸剂。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为66.62％，包合得率为80.90％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为46.83％，包合得率为70.96％。

实施例7

取茯苓120份，桂枝90份，白术90份，甘草60份。

步骤一：将茯苓、桂枝、白术、甘草合并后加6倍量水浸泡30min，提取3次，第一次水煎提取2.5h，并收集1.5倍量芳香水，备用，第二次和第三次水煎提取2.5h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.05(70℃)；

步骤二：水提浓缩液加1倍量乙醇醇沉，得醇沉液，浓缩至相对密度为1.15(70℃)；

步骤三：将醇沉浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉。

步骤四：称取1/8芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，60℃保温搅拌3h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将包合物和浸膏粉混合，加辅料制成颗粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为68.39％，包合得率为82.57％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为48.54％，包合得率为74.73％。

实施例8

取茯苓48份，桂枝36份，白术36份，蜜炙甘草24份。

步骤一：将茯苓、桂枝、白术、蜜炙甘草合并后加12倍量水浸泡120min，水煎提取4.5h，并收集0.5倍量芳香水，备用。水提液浓缩至相对密度为1.13(70℃)；

步骤二：水提浓缩液10000rpm高速离心，得离心上清液，浓缩至相对密度为1.30(70℃)；

步骤三：将离心浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四：称取1/10芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，50℃保温搅拌3h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六将包合物与浸膏粉混合，加辅料制得颗粒剂。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为74.98％，包合得率为83.12％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为56.47％，包合得率为78.56％。

实施例9

取茯苓60份，桂枝45份，白术45份，甘草30份。

步骤一：将茯苓、桂枝、白术、甘草合并后加10倍量水浸泡30min，提取2次，第一次水煎提取1.5h，并收集1倍量芳香水，备用，第二次水煎提取1.5h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.08(70℃)；

步骤二：水提浓缩液加0.5倍量乙醇醇沉，得醇沉液，浓缩至相对密度为1.18(70℃)；

步骤三：将醇沉浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四：称取1/20芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，50℃保温搅拌1h，搅拌结束后放至室温，再至4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将包合物与浸膏粉混合，加辅料，压片，即得片剂。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为69.77％，包合得率为83.25％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为49.69％，包合得率为74.41％。

实施例10

取黄芪27份，芍药27份，桂枝27份，生姜54份，大枣36份。

步骤一：将黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣合并后加10倍量水浸泡30min，提取2次，第一次水煎提取1.5h，并收集1倍量芳香水，备用，第二次水煎提取1.5h。合并水提液，浓缩至相对密度为1.08(70℃)；

步骤二：水提浓缩液加0.5倍量乙醇醇沉，得醇沉液，浓缩至相对密度为1.20(70℃)；

步骤三：将醇沉浓缩液于60℃真空干燥箱中干燥成干浸膏，粉碎，得浸膏粉；

步骤四：称取1/10芳香水量的β-环糊精，加入收集的芳香水中，40℃保温搅拌1h，搅拌结束后放至室温，再至-4℃冷藏24h；

步骤五：过滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥4h，研细即得白色粉末状包合物；

步骤六：将包合物与浸膏粉混合，加辅料制得颗粒剂。

按本实施例中所述，直接将一定量的β-环糊精加入芳香水中进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为65.37％，包合得率为80.05％；若配制β-环糊精制成饱和溶液后，再将芳香水缓慢加入β-环糊精饱和溶液进行搅拌，所得到的包合物中桂皮醛转移率为40.24％，包合得率为63.61％。

上述实施例中，本发明所述的改良后的包合工艺与传统工艺相比，有以下优点：1.对于无法收集到挥发油的中药组分，可以直接提取芳香水，而无需再通过繁复的纯化操作继续提纯挥发油，可以实现无需油水分离，操作更为便捷；2.包合工艺易于操作，重复性高——芳香水无需浓缩，环糊精直接加入，耗时更短，包合温度更低以及环糊精用量更少；3.所得到的包合物中挥发性成分转移率以及包合得率更高；4.保留了处方中水溶性成分和挥发性成分，更接近与经典方剂临床服用的真实状态。

本发明建立的制备方法可用于中药复方煎煮时收集到的芳香水的包合，使制备的中药制剂更接近临床使用的中药汤剂。

本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。