相关申请本申请要求2013年10月17日提交的美国临时申请号us61/892，002的优先权，将该文献的全部内容引入本文参考。本发明涉及dna-依赖性蛋白激酶(dna-pk)抑制剂的共晶。本发明还提供其药物组合物和使用所述共晶和组合物治疗癌症的方法。
背景技术：
：电离辐射(ir)诱导多种dna损伤，其中双链断裂(dsb)是最具细胞毒性的。如果未快速和完全修复，这些dsb可经由凋亡和/或有丝分裂灾难而导致细胞死亡。除了ir以外，某些化学治疗剂(包括拓扑异构酶ii抑制剂、博来霉素和阿霉素)也会引起dsb。这些dna损害通过dna损伤响应网络触发一系列复杂的信号，这些信号发挥作用而修复受损的dna并维持细胞活力和基因组稳定性。在哺乳动物细胞中，dsb的主要修复途径是非同源末端连接途径(nhej)。无论处于细胞周期的哪个期该途径均发挥作用，并且不需要模板来重新连接断裂的dna末端。nhej需要许多蛋白质和信号传导途径的协作。核心nhej机制由ku70/80异二聚体和dna依赖蛋白激酶的催化亚基(dna-pkc)组成，这二者一起构成活性的dna-pk酶复合物。dna-pkc是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(pikk)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶(atm)、共济失调毛细血管扩张和rad3相关激酶(atr)、mtor和四种pi3k同种型。然而，虽然dna-pkc属于与atm和atr相同的蛋白激酶家族，但后两种激酶通过同源重组(hr)途径发挥作用来修复dna损伤并且局限于细胞周期的s期和g2期。虽然atm也被募集到dsb的位点，但atr被募集到单链dna断裂的位点。nhej被认为通过三个关键的步骤开展：识别dsb；进行dna加工以移除端点处的不可连接末端或其它损伤形式；以及最后连接dna末端。识别dsb通过这样来进行：ku异二聚体结合至不完全的(ragged)dna末端，然后募集两分子的dna-pkc至dsb的相邻侧；这用于保护断裂端点直至募集额外的加工酶。最近的数据支持这样的假说：dna-pkc使加工酶artemis以及其自身磷酸化以使dna末端准备进行另外的加工。在某些情况下，在连接步骤之前可能需要dna聚合酶来合成新的末端。dna-pkc的自磷酸化作用据信可诱导构象改变，该构象改变使中心的dna结合空穴打开，从dna释放dna-pkc，并帮助dna末端的最终重新连接。一段时间以来已经知道，dna-pk-/-小鼠对ir的效应高度敏感并且dna-pkc的一些非选择性小分子抑制剂可使广泛的一组遗传背景的多种肿瘤细胞类型放射致敏。虽然预计抑制dna-pk将会使正常细胞在一定程度上放射致敏，但已经观察到这种致敏的程度比对肿瘤细胞的致敏程度低，可能是由于这样的事实：肿瘤细胞具有较高基础水平的内源复制压力和dna损伤(癌基因诱导的复制压力)并且在肿瘤细胞中dna修复机制效率较低。最重要的是，dna-pk抑制剂与精确递送聚焦ir方面的最新进展(包括图像引导的rt(igrt)和强度调节rt(imrt))相组合将会改善治疗窗，更好地免除对正常组织的影响。dna-pk活性的抑制在周期和非周期细胞二者中引起效应。这是极其重要的，因为在任何给定的时刻实体瘤中的大部分细胞是不活跃复制的，这限制了许多靶向细胞周期的药剂的效力。同样令人感兴趣的是最近的报道，该报道表明nhej途径的抑制与杀死传统上抗放射性的癌症干细胞(csc)的能力之间存在强的联系。已在一些肿瘤细胞中显示，休眠csc中的dsb主要通过nhej途径激活dna修复；据信csc通常处于细胞周期的静止期。这可解释为什么尽管进行了治疗但一半的癌症患者可能会经历局部或远处的肿瘤复发，因为目前的策略不能够有效地靶向csc。dna-pk抑制剂可具有增加这些潜在的转移性祖细胞对ir效应的敏感性以及选择dsb诱导性化学治疗剂的能力。鉴于dna-pk涉及dna修复过程，dna-pk抑制性药物将会充当可增强癌症化学疗法和放射疗法二者的效力的药剂。本发明的特征在于dna-pk抑制剂与共晶成形剂(ccf)即共晶的结晶组合物。与其游离形式相比，本发明的共晶具有优势，因为这些化合物具有比无定形分散体改善的溶解度、高于它们的水溶性和大于它们的固态物理稳定性。本文所述的共晶还提供减小的剂型体积且由此降低丸剂负荷，因为这些共晶还展示出相对于无定形形式更高的堆积密度。此外，本发明的共晶提供相对于需要喷雾干燥、冻干或沉淀的无定形形式的制备优势。附图说明图1显示化合物1与己二酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。图2显示化合物2与己二酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。图3显示化合物1与柠檬酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。图4显示化合物1与富马酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。图5显示化合物1与马来酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。图6显示化合物1与琥珀酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。图7显示化合物1与苯甲酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。图8显示化合物1与己二酸之间形成的共晶的热重分析热分析图。图9显示化合物2与己二酸之间形成的共晶的热重分析热分析图。图10显示化合物1与己二酸之间形成的共晶的示差扫描量热法的热分析图。图11显示化合物2与己二酸之间形成的共晶的示差扫描量热法的热分析图。图12显示化合物1与己二酸之间形成的共晶的固态nmr光谱。图13显示化合物2与己二酸之间形成的共晶的固态nmr光谱。图14显示化合物1与己二酸之间形成的共晶的多晶型a的x-射线粉末衍射图案。图15显示化合物2与己二酸之间形成的共晶的多晶型b的x-射线粉末衍射图案。图16显示化合物1与己二酸之间形成的多晶型a共晶的固态nmr光谱。图17显示化合物2与己二酸之间形成的共晶的多晶型a的固态nmr光谱。图18显示化合物2与己二酸之间形成的共晶的多晶型b的固态nmr光谱。图19显示化合物2与己二酸之间的二元相图。图20显示化合物2与己二酸之间(使用过量的己二酸含量)形成的共晶和游离形式的化合物2的经计算的ph溶解性的示意图。图21显示如下的两个阶段的溶出特性：i)化合物1：通过热熔挤出和淤浆结晶制备的己二酸共晶；ii)hme65:35：使用热熔挤出与65％w:w化合物1和35％w:w己二酸制备的化合物1：己二酸共晶；iii)hme75:25：使用热熔挤出与75％w:w化合物1和25％w:w己二酸制备的化合物1：己二酸共晶；iv)hme80:20：使用热熔挤出与80％w:w化合物1和20％w:w己二酸制备的化合物1：己二酸共晶；v)sc80:20：具有最终化合物2含量79％w:w化合物2和21％w:w己二酸的淤浆结晶的化合物2:己二酸共晶；和vi)游离形式：化合物2游离形式。图22显示化合物2与己二酸之间形成的共晶和游离形式的化合物2的预测的吸收级分。图23显示概括化合物(2)与一组细胞毒性剂和非细胞毒性剂的组合的bliss分析的示意图。图24显示使用肿瘤类型概括化合物(2)与bmn-673的组合的bliss分析的示意图。图25显示使用肿瘤类型概括化合物(2)与依托泊苷的组合的bliss分析的示意图。图26显示使用肿瘤类型概括化合物(2)与博来霉素的组合的bliss分析的示意图。图27显示使用肿瘤类型概括化合物(2)与厄洛替尼的组合的bliss分析的示意图。图28显示使用肿瘤类型概括化合物(2)与多柔比星的组合的bliss分析的示意图。图29显示使用肿瘤类型概括化合物(2)与博来霉素的组合的bliss分析的示意图。图30显示使用肿瘤类型概括化合物(2)与卡铂的组合的bliss分析的示意图。图31显示概括化合物1或化合物2和护理标准组合在初级人肿瘤化疗敏感性测定法中的bliss分析的示意图。技术实现要素：在第一个方面，本发明的特征在于共晶，其包含式i的化合物：和选自己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸的共晶成形剂(ccf)，其中r1和r2各自是氢或氘。在另一个方面，本发明提供包括上述式i的化合物共晶的药物组合物。在一个实施方案中，该药物组合物还包括稀释剂、溶剂、赋形剂或载体。在另一个方面，本发明提供低共熔固体组合物，其包含：(a)包含(i)的化合物和选自己二酸的共晶成形剂共晶，其中r1和r2各自是氢或氘，且其中式i的化合物与己二酸的摩尔比约为2：1；和(b)己二酸。在另一个方面，本发明提供包含这类低共熔固体组合物的药物组合物。在一个实施方案中，该药物组合物还包括稀释剂、溶剂、赋形剂或载体。本发明的另一个方面提供制备式i的化合物与己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸的共晶的方法。在一个实施方案中，该方法包括：提供式i的化合物；提供共晶成形剂；在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触溶液中的式i的化合物与共晶成形剂，以便形成固相中的共晶；且然后由此任选地分离形成的共晶。在另一个实施方案中，该方法包括在升高的温度下混合式(i)的化合物与己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸，以形成共晶。在一些实施方案中，制备式i的化合物和ccf的共晶包括提供分别按照约1：1.2－约1：3.6的摩尔比提供式i的化合物与己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸。在另一个方面，本发明提供用于调节包含式i的化合物与己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸的共晶的所关注的化学或物理特性(例如熔点、溶解性、溶出性、吸湿性和生物利用度)的方法。该方法包括下列步骤：测定式i的化合物和ccf的所关注的化学或物理特性；测定导致期望的所关注的化学或物理特性调节的式i的化合物与ccf的摩尔分数；和制备具有所测定的摩尔分数的共晶。本发明的组合物和共晶可以用于治疗牵涉dna-pk抑制或与之相关的疾病。具体地，本发明提供使细胞对诱导dna损伤的活性剂致敏的方法，包括使所述细胞接触本发明的共晶或其药物组合物。本发明还提供强化用于治疗癌症的治疗方案的方法，包括对有此需要的个体施用有效量的本发明的共晶或其药物组合物。在一个实施方案中，用于治疗癌症的治疗方案包括放疗。本发明还提供治疗动物癌症的方法，包括对该动物施用有效量的本发明的共晶或药物组合物。本发明还涉及抑制生物系统中癌细胞生长包括细胞增殖、侵害和转移的方法。方法包括使用这类共晶或药物组合物抑制癌细胞生长。本发明提供抑制生物样品中dna-pk活性的方法，包括使所述生物样品接触本发明的共晶或药物组合物。本发明范围内还有治疗本文所述的疾病例如癌症的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的共晶或本发明的组合物。发明详述在一个方面，本发明涉及共晶，其包含式i的化合物和选自己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸的共晶成形剂(ccf)，其中r1和r2各自是氢或氘。在一个实施方案中，式i的化合物是(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4，5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物1)。在另一个实施方案中，式i的化合物是(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-4'，6'-双氘代-[4，5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物2)。在一个实施方案中，本发明提供包括式i的化合物与作为ccf的己二酸的共晶。在另一个实施方案中，该共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图案展示出在约6.46、7.91、11.92、12.26、12.99、14.19、18.68和19.07-θ的峰。在另一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出如图1中所示的峰。在另一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出如图2中所示的峰。在另一个另外的实施方案中，其示差扫描量热法(dsc)热分析图显示在约195℃和约245℃的熔点。在一个实施方案中，本发明提供包括式i的化合物与作为ccf的柠檬酸的共晶。在一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出在约7.44、8.29、11.35、13.26、15.49、21.55和23.57-θ的峰。在另一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出如图3中所示的峰。在另一个实施方案中，式i的化合物和ccf均为固态(例如结晶)且通过非共价键合(即通过氢键合)。在一个实施方案中，本发明提供包括式i的化合物与作为ccf的富马酸的共晶。在一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出在约8.26、10.11、14.97、16.61、17.22、25.20和26.01-θ的峰。在另一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出如图4中所示的峰。在另一个实施方案中，式i的化合物和ccf均为固态(例如结晶)且通过非共价键合(即通过氢键合)。在一个实施方案中，本发明提供包括式i的化合物与作为ccf的马来酸的共晶。在一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出在约6.21、10.43、11.28、12.41、13.26、18.87和21.08-θ的峰。在另一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出如图5中所示的峰。在另一个实施方案中，式i的化合物和ccf均为固态(例如结晶)且通过非共价键合(即通过氢键合)。在一个实施方案中，本发明提供包括式i的化合物与作为ccf的琥珀酸的共晶。在一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出在约8.02、12.34、14.78、17.32、19.56和20.06-θ的峰。在另一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出如图6中所示的峰。在另一个实施方案中，式i的化合物和ccf均为固态(例如结晶)且通过非共价键合(即通过氢键合)。在另一个实施方案中，本发明提供包括式i的化合物与作为ccf的苯甲酸的共晶。在一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出在8.70、13.90、15.62、17.65、18.15、20.77和24.72-θ的峰。在另一个实施方案中，该共晶的xrpd图案展示出如图7中所示的峰。在另一个实施方案中，式i的化合物和ccf均为固态(例如结晶)且通过非共价键合)。在一个实施方案中，本发明提供式(化合物1)n:(aa)m的共晶，其中n是1，且m是0.4－2.1。在一个实施方案中，n是1，且m是0.9－3.1。在一个包含己二酸的共晶的实施方案中，n约为2，且m约为1。在一个包含己二酸的共晶的实施方案中，n约为2，且m约为1。在另一个实施方案中，本发明提供式(化合物2)n:(aa)m的共晶，其中n是1，且m是0.4－2.1。在一个包含己二酸的共晶的实施方案中，n约为2，且m约为1。在另一个实施方案中，本发明提供式i的化合物和ccf己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸的共晶，其中该共晶在室温下为固态，且式i的化合物和ccf通过非共价键发生相互作用。在一些实施方案中，式i的化合物与ccf之间的非共价键相互作用包括氢键和范德瓦尔斯相互作用。在一个实施方案中，ccf是己二酸。在一个实施方案中，本发明提供化合物(1)和ccf己二酸的共晶，其中化合物(1)与己二酸的摩尔比约为2:1。在另一个实施方案中，本发明提供化合物(2)和ccf己二酸的共晶，其中化合物(2)与己二酸的摩尔比约为2:1。在另一个实施方案中，化合物(2)和ccf己二酸的共晶(化合物(2)的己二酸共晶)是多晶型a或b形式。多晶型a和b是化合物(2)的己二酸共晶的两种构象多晶型物。在另一个实施方案中，化合物(1)和ccf己二酸的共晶(化合物(1)的己二酸共晶)是多晶型a或b形式。多晶型a和b是化合物(1)的己二酸共晶的两种构象多晶型物，且其13c固态核磁共振光谱基本上与化合物(2)的多晶型a和b的核磁共振光谱相同。在一个具体的实施方案中，多晶型a的特征在于在约117.1、96.8、95.7、27.6、14.8ppm的13c固态核磁共振光谱峰。在另一个具体的实施方案中，多晶型a的特征在于在约161.6、154.5、117.1、96.8、95.7、51.5、50.2、27.6、25.6、18.5和14.8ppm的13c固态核磁共振光谱。在另一个具体的实施方案中，多晶型a的特征在于在约179.4、168.4、161.6、158.3、154.5、147.8、145.7、143.2、141.8、124.6、117.1、96.8、95.7、51.5、50.2、31.2、30.1、27.6、25.6、18.5和14.8ppm的13c固态核磁共振光谱。在另一个具体的实施方案中，多晶型a的特征在于如图16或17中所示的13c固态核磁共振光谱。在一个具体的实施方案中，多晶型b的特征在于在约117.9、97.3、94.0、26.7和15.7ppm的13c固态核磁共振光谱。在另一个具体的实施方案中，多晶型b的特征在于在约161.7、153.8、117.9，97.3、94.0、50.7，25.3、26.7、18.8和15.7ppm的13c固态核磁共振光谱。在另一个具体的实施方案中，多晶型b的特征在于在约179.1、168.3、158.1、147.2、142.4、125.8、124.5、117.9，97.3、94.0，32.3、30.1、26.7和15.7ppm的13c固态核磁共振光谱。在另一个具体的实施方案中，多晶型b的特征在于如图17中所示的13c固态核磁共振光谱。在另一个实施方案中，化合物(2)和ccf己二酸的共晶(化合物(2)的己二酸共晶)是多晶型a和b的混合物形式。在另一个实施方案中，化合物(1)和ccf己二酸的共晶(化合物(1)的己二酸共晶)是多晶型a和b的混合物形式。本发明包括式i的化合物和上述的ccf共晶，当与另外的物质例如式i化合物的游离形式或游离ccf混合时，其为分离的纯形式或为固体组合物的混合物。在一个实施方案中，本发明提供药学上可接受的组合物，其包含式i的化合物和上述ccf的共晶和另外的游离ccf。在一个具体的实施方案中，该组合物包含化合物(1)或(2)和上述ccf己二酸和另外的己二酸的共晶。在一些具体的实施方案中，在这类组合物中的式i的化合物与ccf(部分共晶和游离ccf，例如共晶形式的己二酸和游离己二酸)的总摩尔比在约1：0.55－约1:100的范围。在另外的具体实施方案中，在这类组合物中的式i的化合物与ccf的总摩尔比在约1:0.55－约1：50的范围。在另外的具体实施方案中，在这类组合物中的式i的化合物与ccf的总摩尔比在约1:0.55－约1：10的范围。在一些具体的实施方案中，在这类组合物中的式i的化合物与ccf的总摩尔比在约85wt％：15wt％－约60wt％：40wt％的范围。在另外的具体实施方案中，在这类组合物中的式i的化合物与ccf的总摩尔比在约70wt％:30wt％－约60wt％：40wt％的范围。在另外的实施方案中，式i的化合物与ccf的总摩尔比约为65wt％:35wt％。在另一个实施方案中，本发明提供低共熔固体组合物，其包含：(a)包含式(i)的化合物和选自己二酸的ccf的共晶，其中r1和r2各自是氢或氘，且其中式i的化合物与己二酸的摩尔比约为2：1；和(b)己二酸。本文所用的术语“低共熔固体”是指由本领域已知的低共熔反应得到的固体物质。不受特定理论约束，将低共熔反应定义如下：在低共熔反应中，单一液相和两个固相均同时共存且保持化学平衡。它在冷却时形成超晶格或显微结构，在特定温度下(低共熔温度)释放入液体混合物(熔化)。在一个实施方案中，在低共熔固体组合物中式i的化合物与己二酸的总重量比在约70wt％:30wt％－约60wt％：40wt％的范围。在另一个实施方案中，式i的化合物与己二酸的总重量比在约65wt％:35wt％的范围。在另一个实施方案中，式i的化合物与己二酸的共晶的摩尔比约为1：1.03。纯的形式是指特定的共晶或多晶型包含超过95％(w/w)、例如超过98％(w/w)、超过99％(w/w％)、超过99.5％(w/w)或超过99.9％(w/w)。更具体地，本发明还提供药学上可接受的组合物，其中共晶或多晶型各自是组合物形式或多晶型与一种或多种另外的结晶、溶剂合物、无定形或其它多晶型的混合物或其组合。例如，在一个实施方案中，组合物包含合物(2)的己二酸共晶的形式a与一种或多种另外的化合物(2)的多晶型，例如无定形形式、水合物、溶剂合物和/或其它形式或其组合。在一个具体的实施方案中，组合物包含化合物(2)的己二酸共晶的形式a与化合物(2)的己二酸共晶的形式b。更具体地，组合物可以包含从痕量到100％的具体多晶型或任意用量，例如占组合物中式i的化合物的总量的0.1％-0.5％、0.1％-1％、0.1％-2％、0.1％-5％、0.1％-10％、0.1％-20％、0.1％-30％、0.1％-40％、0.1％-50％、1％-50％或10％-50％重量。或者，组合物可以包含至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％重量的具体多晶型，以组合物中式i的化合物的总量为基准。在一个实施方案中，提供了至少95％、至少97％和至少99％无相应的对映体的单一对映体形式的本发明的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物是至少95％无相应的(-)对映体的(+)对映体的形式.在另一个实施方案中，本发明的化合物是至少97％无相应的(-)对映体的(+)对映体的形式.在另一个实施方案中，本发明的化合物是至少99％无相应的(-)对映体的(+)对映体的形式.在另一个实施方案中，本发明的化合物是至少95％无相应的(+)对映体的(-)对映体的形式.在另一个实施方案中，本发明的化合物是至少97％无相应的(+)对映体的(-)对映体的形式.在另一个实施方案中，本发明的化合物是至少99％无相应的(+)对映体的(-)对映体的形式。本发明还提供制备上述共晶的方法。在一个实施方案中，该方法包括在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4，5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺或(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-4'，6'-双氘代-[4，5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺与共晶成形剂，形成固相中的共晶，其中共晶成形剂是选自己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸。在另一个实施方案中，所述方法包括在升高的温度下混合式(i)的化合物与选自己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸的ccf，以形成共晶。可以将式(i)的化合物与ccf混合，生成化合物和ccf的混合物，然后将化合物和ccf的混合物在升高的温度下加热，形成共晶。或者，混合和加热步骤可以同时进行。在一个具体的实施方案中，ccf是己二酸，且将式(i)的化合物与己二酸在约110℃－约195℃的升高的温度下混合，形成共晶。在另一个具体的实施方案中，升高的温度在约130℃－约180℃或约140℃－约160℃的范围。在另一个具体的实施方案中，ccf是己二酸，且混合10wt％－约85wt％的化合物(i)和约90wt％－15wt％的己二酸。在另一个具体的实施方案中，约30wt％－约80wt％，且己二酸约为70wt％－约20wt％。在另一个具体的实施方案中，化合物(i)约为50wt％－约80wt％，且己二酸约为50wt％－约20wt％。在另一个具体的实施方案中，化合物(i)约为60wt％－70wt％，且己二酸约为40wt％－约30wt％。在另一个具体的实施方案中，化合物(i)约为65wt％，且己二酸约为35wt％。在另一个实施方案中，所述方法包括：提供式i的化合物；提供共晶成形剂；在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或在溶液中接触式i的化合物与共晶成形剂，以便形成固相中的共晶；然后由此任选地分离形成的共晶。在一些具体的实施方案中，制备式i的化合物和ccf的共晶包括分别按照约1：0.55－约1：3.6提供式i的化合物与己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸。在一些具体的实施方案中，制备式i的化合物和ccf的共晶包括分别按照约1：1.2－约1：3.6的摩尔比提供式i的化合物与己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸。在另一个实施方案中，本发明提供用于调节包含式i的化合物与己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸或苯甲酸的共晶所关注的化学或物理特性(例如熔点、溶解性、溶出度、吸湿性和生物利用度)的方法。所述方法包括：测定式i的化合物和ccf的化学或物理特性；测定导致所关注的化学或物理特性的期望的调节的式i的化合物和ccf的摩尔分数；和制备具有如所测定的摩尔分数的共晶。如本文所用，除非另外指明，否则应当适用如下定义。就本发明的目的而言，化学元素是根据periodictableoftheelements，casversion(《元素周期表》，cas版)和handbookofchemistryandphysics，75thed.1994(《化学和物理手册》，第75版，1994年)确定。另外，有机化学的一般原理描述于如下文献中：“organicchemistry(《有机化学》)”，thomassorrell，universitysciencebooks，sausalito(索萨里托大学科学书籍出版社):1999；“march’sadvancedorganicchemistry(《马奇高等有机化学》)”，第5版，smith，m.b.和march，j.编辑，johnwiley&sons，newyork(纽约约翰·威利父子出版公司):2001，据此将上述文献的全部内容以引用方式并入。对于xrpd峰的指定，术语“约”是指相对于所述值的+/-0.2的范围。对于13c固态nmr光谱，术语“约”是指相对于所述值+/-0.1的范围。另外，术语“约”是指所述值的+/-10％的值。当该术语后面是一系列数值时，它适用于该系列中的每个数值。对于本发明的化合物，其中r1或r2是氘，氘与氢之比至少为5：1。在一些实施方案中，氘与氢之比至少为9：1。在另外的实施方案中，氘与氢之比至少为19：1。用于制备和表征共晶的方法充分记录在文献中。参见，例如trask等人，chem.commun.，2004，890-891；和0.almarsson和m.j.zaworotko，chem.commun.，2004，1889-1896。这些方法通常也适合于制备和表征本发明的共晶。制备具有活性药物成分和ccf的共晶的实例包括热熔挤出、在反应块中熔化、蒸发溶剂、淤浆转化、掺合、升华或模制。在球磨方法中，混合一定摩尔比的共晶的成分(例如所关注的化合物，例如本发明式i的化合和ccf)并且用球磨机研磨。任选地，可以向球磨的混合物中加入溶剂，例如甲基乙基酮、氯仿和/或水。在研磨后，可以在室温或加热条件下真空干燥该混合物，典型地得到粉末产物。在熔化方法中，将共晶的成分(例如ccf和式i的化合物)任选地与溶剂例如乙腈混合。然后将该混合物放入带有密闭盖的反应块，然后加热至吸热。然后冷却得到的混合物，如果使用，除去溶剂。在溶剂蒸发方法中，首先将共晶的每种成分溶于溶剂(例如溶剂混合物，例如甲醇/二氯甲烷共沸混合物或甲苯/乙腈(例如50/50体积))，然后彼此混合溶液。然后将该混合物静置，将溶剂蒸发至干，得到共晶。在热熔挤出(hme)方法中，通过在受控条件例如温度、混合、进料速率和压力下使通过孔口或模头(挤出机)形成新物质(挤出物)。挤出机典型地包含支持传动系统的平台、挤出桶、安置在螺旋柄上的旋转螺丝和用于界定产物形状的挤出模头。或者，可以取出挤出模头并且可以通过其它装置使产物成形。典型地，加工参数通过连接至中心电子控制单元控制。挤出传动系统通常包含发动机、变速箱、连接器和推力轴承，而桶和螺丝通常以模块构造使用。本领域中已知的任意适合的hme技术可以用于本发明，例如gavinp.andrews等人，“hot-meltextrusion：anemergingdrugdeliverytechnology”，pharmaceuticaltechnologyeurope，第21卷，第1期(2009)。在一个实施方案中，通过热熔化挤出法制备本发明的共晶。表征方法的实例包括热重分析法(tga)、示差扫描量热法(dsc)、x-射线粉末衍射(xrpd)、固态核磁共振光谱法(ss-nmr)、溶解度分析、动态蒸汽吸附、红外废气分析和悬浮稳定性。tga可以用于研究共晶样品中存在的残留溶剂并且鉴定每种共晶样品发生分解时的温度。dsc可以用于寻找作为温度函数的共晶样品中发生的热转变，并且测定每种共晶样品的熔点。xrpd可以用于共晶的结构表征。可以进行溶解度分析以反映出每种共晶样品的物理状态的改变。悬浮稳定性分析可以用于测定共晶样品在溶剂中的化学稳定性。药学上可接受的盐本发明还涵盖与式i的化合物的药学上可接受的盐形成的共晶。此外，如下讨论的本发明的联合疗法包括施用式i的化合物及其药学上可接受的盐及其共晶。式i的化合物可以以游离形式存在治疗，或如果适合，作为药学上可接受的盐存在。“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任意无毒性盐，在施用接受者时，其能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢物或残留物。本文所用的术语"其抑制性活性代谢物或残留物"是指其代谢物或残留物也是dna-pk抑制剂。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences(《药物科学杂志》)，66:1-19，1977中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献以引用的方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机酸和碱和有机酸和碱的那些。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。可以通过下列步骤制备酸加成的盐：1)使纯化的基于游离的形式的化合物与适合的有机酸或无机酸反应；和2)分离由此形成的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中所使用的其它方法例如离子交换而形成氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。可以通过下列步骤制备碱加成的盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适合的有机碱或无机碱反应；和2)分离由此形成的盐。衍生自适合的碱的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如镁和钙)、铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明还涵盖本文公开的化合物的包含任意碱性氮的基团的季铵化。可以通过这类季铵化得到水溶性或油溶性或水或油可分散的产物。如果适合，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子，所述抗衡离子例如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。其它酸和碱尽管其自身不是药学上可接受的，但是可以用于制备用作得到本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐的中间体的盐。本发明的共晶和药物组合物的用途本发明的有效量的共晶或药物组合物可以用于治疗牵涉癌症或与之相关的疾病。有效量是对治疗的受试者例如或者赋予治疗作用所需的用量。本文所用的术语"受试者"和"患者"可以互换使用。术语"受试者"和"患者"是指动物(例如鸟，例如小鸡、鹌鹑或火鸡或哺乳动物)，具体地，是"哺乳动物"，包括非灵长类(例如牛、猪、马、绵羊、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类(例如猴子、黑猩猩和人类)且更具体地为人。在一个实施方案中，受试者是非人类的动物，例如农场动物(例如马、牛、猪或绵羊)或宠物(例如狗、猫、豚鼠或家兔)。在一个优选的实施方案中，受试者是"人"。施用于受试者的化合物的精确用量取决于施用模式、癌症的类型和严重性和受试者的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。本领域技术人员能够根据这些和另外的因素确定适合的剂量。当与其它活性剂共同施用时，例如与抗癌药共同施用时，第二种活性剂的"有效量"取决于所用药物的类型。对于经批准的活性剂已知适合的剂量且可以由本领域技术人员根据受试者的病情、待治疗的病症的类型和所用的本文所述的化合物的用量进行调整。在未特别注释用量的情况中，有效量应当推定。通常，可以根据多种因素选择剂量方案，包括待治疗的障碍和该障碍的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；施用时间、施用途经和所用具体化合物的排泄速率；受试者的肾和肝功能；和所用具体化合物或其盐、治疗期限；与所用具体化合物组合或同时施用的药物等医学领域众所周知的因素。本领域技术人员易于确定和给出治疗、预防、抑制(完全或部分)或阻止疾病进展所需的本文所述的化合物的有效量。本发明的共晶或药物组合物的有效量约为0.1－约200mg/kg体重/天。在一个实施方案中，本发明的共晶或药物组合物的有效量约为1－约50mg/kg体重/天。在另一个实施方案中，本发明的共晶或药物组合物的有效量约为2－约20mg/kg体重/天。正如本领域技术人员所共识的有效剂量也可以根据施用途经、赋形剂使用和与其它治疗方法包括使用另外的治疗剂和/或疗法共同使用的可能性的不同而改变。可以通过允许例如通过口服、静脉内或胃肠外递送式i的化合物的任意方法对需要的受试者(例如细胞、组织或患者(包括动物或人)施用本发明的共晶或药物组合物。例如，可以通过丸剂、片剂、胶囊、气雾剂、栓剂、用于摄入或注射的液体制剂施用它们。如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，如本文所用，所述载体、辅剂或赋形剂包括任何和全部溶剂、稀释剂或其它液体溶媒、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，只要对所需的具体剂型是合适的。在如下文献中公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于其制备的已知技术：remington:thescience和practiceofpharmacy(《雷明顿：药剂学科学与实践》)，第21版，2005，d.b.troy，lippincottwilliams和wilkins编辑，费城(philadelphia)，以及encyclopediaofpharmaceuticaltechnology(《制药百科全书》)，j.swarbrick和j.c.boylan编辑，1988-1999，marceldekker出版公司，纽约(newyork)，将这些文献每一者的内容以引用方式并入本文。除非任何常规的载体介质例如由于会产生任何不合乎需要的生物学效应或以别的方式与药学上可接受的组合物的一种或多种任何其它组分以有害的方式相互作用而与本发明化合物不相容，否则任何常规载体介质的使用也被认为处于本发明的范围内。药学上可接受的载体可以包含惰性成分，其不会不适当地抑制化合物的生物活性。药学上可接受的载体应当是生物相容性的，例如在施用于受试者时无毒性、无炎症性、无免疫原性或无其它不期望的反应或副作用。可以使用标准的药物制剂技术。可以充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如twin80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂用蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇或聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。在一个具体的实例中，本发明的药学上可接受的组合物包含甲基纤维素，例如约0.5wt％甲基纤维素。在另一个具体的实例中，本发明的药学上可接受的组合物包含甲基纤维素与苯甲酸，例如约0.5wt％甲基纤维素和约0.2wt％苯甲酸。在另一个具体的实例中，本发明的药学上可接受的组合物包含甲基纤维素与苯甲酸，例如约0.5wt％甲基纤维素、约0.1wt％苯甲酸、约0.1wt％苯甲酸钠。在一些实施方案中，该药物组合物还包含游离己二酸(非本发明共晶的ccf的游离ccf)。这类己二酸的浓度为，例如约5mg/[g赋形剂]－约10mg/[g赋形剂]，例如约8.8mg/[g赋形剂]。可以任何口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂)可以用于经口施用。就供口服的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水混悬剂进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。供口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅剂，如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。供口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式也可以用于本发明。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌注射用水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液、混悬液或乳液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的赋形剂和溶剂有水、u.s.p.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸如油酸用于制备注射剂。可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其它无菌注射用介质中。无菌的注射剂形式可以是水或油混悬液。可以根据本领域公知的技术，采用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌可注射的制剂还可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸例如油酸机器甘油酯衍生物用于制备注射剂，因为它们是天然药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于药学上可接受的剂型包括乳剂和混悬液的配制。另外常用的表面活性剂也可以用于制剂目的，例如吐温、司盘和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型。为延长施用的化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，将化合物溶解或悬浮于油赋形剂来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库形式。根据活性化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。当期望时，可以使用适合于得到活性成分缓释的上述制剂。用于直肠或阴道施用的组合物具体地是栓剂，其可以通过混合活性化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体制备，所述适合的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度下为固体，而在体温下为液体，且由此在直肠或阴道内熔化并且释放活性化合物。用于局部或透皮施用的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体混合，并且根据需要加入任意需要的防腐剂或缓冲剂。在本发明范围内还关注眼科制剂、滴耳剂和滴眼液。另外，还可以使用透皮贴剂，其具有提供化合物对身体的受控递送的额外优点。可以通过将化合物溶于或分散于适合的介质制备这类剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物经过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。或者，还可以通过鼻用气雾剂或吸入剂施用活性化合物及其药学上可接受的组合物。这类组合物根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并且可以将其制备成在盐水中的溶液，其中使用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常用的增溶剂或分散剂。还可以通过植入(例如经手术)可植入装置递送本发明的共晶或药物组合物。可植入装置的实例包括、但不限于支架、递送泵、血管滤器和可植入控释组合物。任意可植入装置可以用于递送作为在本发明共晶或药物组合物中的活性成分的式i的化合物，只要：1)装置、式i的化合物和包括该化合物的任意的药物组合物是生物相容性的；和2)装置可以递送或释放有效量的化合物以便给治疗的患者赋予治疗作用。通过支架、递送泵(例如微型渗透泵)和其它可植入装置递送治疗剂是本领域公知的。参见，例如hofma等人在currentinterventionalcardiologyreports，2001，3：28-36中公布的"recentdevelopmentsincoatedstents"，将该文献的全部内容引入本文参考，包括其中引述的参考文献。另外的可植入装置的例如支架的描述可以在美国专利us6，569、195和us6，322，847和pct国际申请公开号wo04/0044405、wo04/0018228、wo03/0229390、wo03/0228346、wo03/0225450、wo03/0216699和wo03/0204168中找到，将它们各自(及其中引述的另外的出版物)完整地并入本文参考。可以将活性化合物及其药学上可接受的组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指用于进行治疗的受试者的适合于作为单元剂量的物理分散单元，其中它们各自包含预定量的经计算产生期望的治疗效果的活性物质用量，任选地与适合的药用载体。单位剂型可以用于单一每日剂量或多次每日剂量之一(例如约1－4次或多次/天)。当使用多次每日剂量时，单位剂型对于每一剂量可以相同或不同。活性化合物在单位剂型中的量将根据例如待治疗的宿主和具体的施用模式的不同而改变，例如约0.1－约200mg/kg体重/天。在一个实施方案中，本发明涉及用于增强治疗癌症的治疗方案的方法。所述方法包括对有此需要的个体施用有效量的本发明的共晶或其药物组合物的步骤。不受特定理论约束，式i的化合物及其共晶可以抑制dna-pk。dna-pk在通过其经非同源末端连接(nhej)修复双链断裂(dsbs)的活性的dna损伤后的细胞存活例如癌细胞存活中起重要作用。靶向dna-pk由此可以改善癌症患者的结果，尤其是在接受诱导肿瘤细胞中dsbs的疗法的癌症患者中，因为肿瘤细胞中的dsbs不能被修复且快速地导致细胞死亡。在一些实施方案中，本发明的方法增强诱导dsbs的治疗方案。这类疗法的实例包括辐射疗法(rt)和一些化疗，例如拓扑异构酶i抑制剂(例如托泊替康、伊立替康/sn38、芦比替康和其它衍生物)、扑异构酶ii抑制剂(例如依托泊苷和多柔比星)、dna嵌入剂(例如多柔比星或表柔比星)、拟辐射物(例如博来霉素)、parp抑制剂(例如bmn-673)、dna-修复抑制剂(例如卡铂)、dna交联剂(例如顺铂)、胸苷酸合酶抑制剂(例如氟尿嘧啶(5-fu))、核分裂阻止物质(例如紫杉醇)、egfr抑制剂(例如厄洛替尼)和egfr单克隆抗体(例如西妥昔单抗)。在与具体的实施方案中，所述用于治疗癌症的增强的治疗方案包括至少一种化疗，其选自拓扑异构酶i抑制剂、扑异构酶ii抑制剂、dna嵌入剂、拟辐射物、parp抑制剂、dna-修复抑制剂、dna交联剂、胸苷酸合酶抑制剂、核分裂阻止物质、egfr抑制剂、egfr单克隆抗体或辐射。在另一个具体的实施方案中，用于治疗癌症的治疗方案包括辐射疗法。本发明的共晶或药物组合物用于其中辐射疗法预示增强这类治疗有益性的情况中。此外，辐射疗法通常被指示为治疗癌症中的手术的辅助疗法。通常，辅助环境中的辐射疗法的目的在于降低复发的风险和在控制原发性肿瘤时提高无疾病的存活率。例如，辅助辐射疗法指示在癌症中进行，包括、但不限于如下所述的乳腺癌、结肠直肠癌、胃-食道癌、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。在另一个具体的实施方案中，用于治疗癌症的治疗方案包括辐射疗法和至少已知化疗剂的化疗，所述化疗剂选自拓扑异构酶i抑制剂、扑异构酶ii抑制剂、dna嵌入剂、拟辐射物、parp抑制剂、dna-修复抑制剂、dna交联剂、胸苷酸合酶抑制剂、核分裂阻止物质、egfr抑制剂或egfr单克隆抗体。在另一个实施方案中，本发明提供通过癌细胞中的同源重组抑制或预防dna-损伤修复的方法。另一个实施方案提供促进癌细胞中的细胞死亡的方法。另一个实施方案提供预防癌细胞中dna-损伤的细胞修复的方法。本发明还涉及通过利用本发明的共晶或药物组合物使肿瘤细胞致敏(例如放射致敏)。因此，这类共晶或药物组合物在以增加细胞对电磁辐射的敏感性和/或促进对可用电磁辐射(如x-射线)治疗疾病的有效量施用于动物时，可以使细胞“放射性致敏”。可用电磁辐射治疗的疾病包括肿瘤性疾病、良性和恶性肿瘤以及癌性细胞。在一些实施方案中，本发明还涉及使肿瘤细胞对dna-损伤剂致敏。本发明还提供治疗动物中的癌症的方法，该方法包括给该动物施用治疗有效量的式(i)的化合物或其共晶或本发明的药物组合物。本发明还涉及抑制生物系统中的癌细胞生长(包括细胞增殖、浸润和转移的过程)的方法。方法包括将这类共晶或药物组合物用作癌细胞生长的抑制剂。优选地，采用该方法来抑制或减少活动物如哺乳动物中的癌细胞生长、浸润、转移或肿瘤发病率。本发明的方法还可容易适用于测定法系统，如测定癌细胞生长及其性质以及鉴定影响癌细胞生长的化合物。肿瘤或赘生物包括其中细胞的倍增是不受控制和进行性的组织细胞生长。一些这种生长是良性的，但其它被称为“恶性的”并且可导致生物体死亡。恶性赘生物或“癌症”与良性生长的区别在于，除了展现出侵袭性的细胞增殖外，它们还可侵润周围的组织并转移。此外，恶性赘生物表征为它们显示出更大程度丧失分化(更高的“去分化”)及其相对于彼此和它们周围组织的组织化。这种性质也称为“间变”。可通过本发明治疗的赘生物还包括实体瘤，即癌和肉瘤。癌包括浸润(侵润)周围组织并产生转移的源自上皮细胞的那些恶性赘生物。腺癌是源自腺组织或源自形成可识别的腺结构的组织的癌。另一广泛类别的癌症包括肉瘤，其为细胞包埋在纤维状或均质物质如胚性结缔组织中的肿瘤。本发明还使得能治疗骨髓或淋巴系统的癌症，包括白血病、淋巴瘤和通常不作为肿瘤块存在而是分布在血管或淋巴网状系统中的其它癌症。dna-pk活性可与例如成人和小儿肿瘤学中的各种癌症形式以及如下癌症/肿瘤的生长相关：实体瘤/恶性肿瘤、粘液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人软组织肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌转移物(包括淋巴转移物)、鳞状上皮细胞癌(尤其是头颈鳞状上皮细胞癌、食管鳞状上皮细胞癌)、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病)、渗出性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤、肺癌(包括小细胞癌)、皮肤t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肾上腺皮质的癌症、产生acth的肿瘤、非小细胞癌症、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌)、与结肠直肠瘤形成相关的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿系统癌症(包括膀胱癌，包括原发性浅表膀胱肿瘤、膀胱的浸润性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、雌性生殖道的恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮细胞肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵泡实体癌)、雄性生殖道的恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中的转移肿瘤细胞浸润)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括恶性黑素瘤、人皮肤角质细胞的进行性肿瘤、鳞状细胞癌)、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、间皮瘤、维尔姆斯肿瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。因此，本发明范围内还有治疗这类疾病的方法，其包含对有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的共晶或本发明的药物组合物。在一些实施方案中，本发明用于治疗肺癌(例如非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)或广泛性疾病的小细胞肺癌(ed-sclc))、乳腺癌(例如三联阴性乳腺癌)、前列腺癌、血红素恶性肿瘤(例如急性髓性白血病(aml))、骨髓瘤(例如浆细胞性骨髓瘤(pcm))、食管胃连接癌(gej)、卵巢癌、结肠癌、咽肿瘤、胰腺癌、胃癌、食管癌、淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞性淋巴瘤(dlbl))或肺成纤维细胞。在一些具体的实施方案中，本发明用于治疗肺癌(例如非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)或广泛性疾病的小细胞肺癌(ed-sclc))、乳腺癌(例如三联阴性乳腺癌)、前列腺癌、急性髓性白血病、骨髓瘤、食管胃连接癌(gej)或卵巢癌。在一些具体的实施方案中，本发明用于治疗肺癌，例如非小细胞肺癌(nsclc)或小细胞肺癌，例如广泛性疾病的小细胞肺癌(ed-sclc)。在一些具体的实施方案中，本发明用于治疗乳腺癌，例如三联阴性乳腺癌)。在一些具体的实施方案中，本发明用于治疗食管胃连接癌(gej)。在一些具体的实施方案中，本发明用于治疗急性髓性白血病(aml)。本发明还提供抑制生物样品中dna-pk活性的方法，包括使所述生物样品接触本发明的共晶或药物组合物。本文所用的术语“生物样品”是指活生物体外的样品并且包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或它们的提取物。对生物样品中的激酶活性，尤其是dna-pk活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。例子包括但不限于在生物测定法中抑制dna-pk。在一个实施方案中，抑制生物样品中的dna-pk活性的方法局限于非治疗方法。本文所用的术语"生物样品"包括、但不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。联合疗法本发明还提供化疗与本发明的化合物或组合物的组合或与另一种抗癌疗法的组合，例如抗癌药或辐射疗法(或放疗)。在一些实施方案中，式i的化合物及其共晶与另一种抗癌疗法联用，例如抗癌药或辐射疗法。本文所用的术语"组合"或"共同施用"可以互换使用，是指应用一种以上疗法(例如一种或多种预防和/或治疗剂)。该术语的应用并不限制其中疗法(例如预防和/或治疗剂)施用于受试者的次序。在一些实施方案中，所述另一种抗癌疗法是抗癌剂。在其它实施方案中，所述另外的抗癌疗法是dna损伤剂。在另外的实施方案中，所述另一种抗癌疗法选自辐射疗法。在一个具体的实施方案中，所述辐射疗法是电离辐射。可以与式i的化合物及其共晶组合使用的dna损伤剂的实例包括但不限于铂化剂，例如卡铂、奈达铂、沙铂以及其它衍生物；拓扑异构酶i抑制剂，例如托泊替康、伊立替康/sn38、鲁比替康以及其它衍生物；抗代谢物，例如叶酸家族(甲氨蝶呤、培美曲塞及相关物)；嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶(5fu)及相关物)；烷化剂，例如氮芥类(环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、双氯乙基甲胺、异环磷酰胺及相关物)；亚硝基脲类(例如卡莫司汀)；三氮烯类(达卡巴嗪、替莫唑胺)；烷基磺酸酯类(例如白消安)；丙卡巴肼和氮丙啶类；抗生素，例如羟基脲、蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星以及其它衍生物)；蒽二酮类(米托蒽醌及相关物)；链霉菌家族(博来霉素、丝裂霉素c、放线菌素)；以及紫外光。可以与本发明的发明药剂组合使用的其它疗法或抗癌剂包括外科手术、辐射疗法(仅举几例，有电离辐射(ir)、γ-辐射、中子束辐射疗法、电子束辐射疗法、质子疗法、近距离辐射疗法以及全身性放射性同位素等等)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素、白细胞介素以及肿瘤坏死因子(tnf)等等)、高温和冷冻疗法、减弱任何不良影响的药剂(例如止吐剂)，以及其它经过批准的化学治疗药物，包括但不限于本文所列的dna损伤剂、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶类(天冬酰胺酶)，以及激素类(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他米特以及甲地孕酮)、gleevectm、阿霉素、地塞米松以及环磷酰胺。用于本发明共同疗法的治疗剂的另外的实例包括：阿巴瑞克(abarelix)(plenaxis)、阿地白介素(aldesleukin)阿地白介素阿仑单抗(alemtuzumabb)阿利维a酸(alitretinoin)别嘌呤醇六甲蜜胺(altretamine)氨磷汀(amifostine)阿那曲唑(anastrozole)三氧化二砷天门冬酰胺酶阿扎胞苷(azacitidine)贝伐单抗(bevacuzimab)蓓萨罗丁(bexarotene)胶囊蓓萨罗丁凝胶剂博来霉素硼替佐米(bortezomib)静脉用白消安口服用白消安卡普睾酮(calusterone)卡培他滨(capecitabine)卡铂卡莫司汀卡莫司汀以聚苯丙生(polifeprosan)20为载体的卡莫司汀植入膜剂(gliadel)、塞来考昔西妥昔单抗苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨(2-)、氯法拉滨(clofarabine)环磷酰胺环磷酰胺(cytoxan)、环磷酰胺(cytoxan)、阿糖胞苷(cytosar-)、阿糖胞苷脂质体达卡巴嗪(dtic-)、更生霉素(dactinomycin)、放线菌素d达依泊汀α(darbepoetinalfa)柔红霉素脂质体柔红霉素，道诺霉素(daunomycin)柔红霉素，道诺霉素地尼白介素2(denileukindiftitox)右雷佐生(dexrazoxane)多烯紫杉醇(docetaxel)多柔比星(adriamycin)、多柔比星多柔比星(adriamycinpfs)、多柔比星脂质体丙酸屈他雄酮丙酸屈他雄酮(masterone)、钠钾镁钙葡葡糖注射液(elliott'sbsolution)(elliott'sb)、表柔比星阿法依泊汀(epoetinalfa)埃罗替尼(erlotinib)雌莫司汀(estramustine)磷酸依托泊苷依托泊苷，vp-16依西美坦(exemestane)非格司亭(filgrastim)氟尿苷(floxuridine)(动脉内)(intraarterial)氟达拉滨氟尿嘧啶，5-fu氟维司群(fulvestrant)吉非替尼(gefitinib)吉西他滨吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)(zoladex)、醋酸戈舍瑞林醋酸组胺瑞林(histrelinacetate)(histrelin)、羟基脲替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)伊达比星(idarubicin)异环磷酰胺甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)干扰素α2a(roferon)、干扰素α-2b(intron)、伊立替康来那度胺(lenalidomide)来曲唑(letrozole)亚叶酸(leucovorin)醋酸亮丙瑞林左旋咪唑(levamisole)洛莫司汀，ccnu双氯乙基甲胺，氮芥醋酸甲地孕酮美法仑，l-pam巯嘌呤，6-mp美司钠(mesna)美司钠(mesnex)、甲氨蝶呤甲氧沙林(methoxsalen)丝裂霉素c米托坦(mitotane)米托蒽醌苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)(durabolin-)、奈拉滨(nelarabine)诺莫单抗(nofetumomab)奥普瑞白介素(oprelvekin)奥沙利铂(oxaliplatin)紫杉醇紫杉醇紫杉醇蛋白结合粒子帕利夫明(palifermin)帕米膦酸盐(pamidronate)培加酶(pegademase)(adagen(pegademasebovine))、培加帕酶(pegaspargase)培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)喷司他丁(pentostatin)哌泊溴烷(pipobroman)普卡霉素(plicamycin)、光神霉素(mithramycin)卟吩姆钠(porfimersodium)丙卡巴肼奎纳克林(quinacrine)拉布立酶(rasburicase)利妥昔单抗(rituximab)沙格司亭(sargramostim)沙格司亭索拉非尼(sorafenib)链脲霉素(streptozocin)顺丁烯二酸舒尼替尼(sunitinibmaleate)滑石他莫昔芬替莫唑胺替尼泊苷(teniposide)、vm-26睾内酯硫鸟嘌呤，6-tg噻替派(thiotepa)托泊替康托瑞米芬(toremifene)托西莫单抗(tositumomab)托西莫单抗/i-131托西莫单抗曲妥珠单抗(trastuzumab)维甲酸(tretinoin)，atra尿嘧啶氮芥(uracilmustard)、戊柔比星(valrubicin)长春碱长春新碱长春瑞滨唑来膦酸盐(zoledronate)和伏立诺他(vorinostat)关于最新癌症疗法的综合性论述，参见nci.nih.gov、fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上的fda批准的肿瘤药物的列表，以及themerckmanual(《默克诊疗手册》，第十七版，1999年)。一些实施方案包含对所述患者施用另一种选自dna-损伤剂的治疗剂，其中所述另一种治疗剂适合于待治疗的疾病，且所述另一种治疗剂与所述化合物一起作为单一剂型或与所述化合物分开作为多剂型的组成部分施用。在一些实施方案中，所述dna-损伤剂是选自辐射(例如电离辐射)、拟放射性的新制癌菌素、铂化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸盐、抗代谢物、parp抑制剂或抗生素的至少一种。在另外的实施方案中，所述dna-损伤剂是选自电离辐射、铂化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、parp抑制剂或抗生素的至少一种。铂化剂的实例包括顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、沙铂和其它衍生物。另外的铂化剂包括洛铂和triplatin。其它铂化剂包括丁四硝酯、吡铂、沙铂、prolindac和aroplatin。拓扑异构酶i抑制剂的实例包括喜树碱、托泊替康、伊立替康/sn38、芦比替康和其它衍生物。另外的拓扑异构酶i抑制剂包括贝洛替康。拓扑异构酶ii抑制剂的实例包括依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、安吖啶、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷。抗代谢物的实例包括叶酸家族、嘌呤家族(嘌呤拮抗剂)或嘧啶家族(嘧啶拮抗剂)的成员。叶酸家族的实例包括甲氨蝶呤、培美曲塞和相关物；嘌呤家族的实例包括硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉立滨、6-巯嘌呤和相关物；嘧啶家族的实例包括阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5fu)和相关物。抗代谢物的另外的具体实例包括氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉立滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲。烷化剂的实例包括氮芥、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼和氮丙啶类。氮芥的实例包括环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥和相关物；亚硝基脲类的实例包括卡莫司汀；三氮烯的实例包括达卡巴嗪和替莫唑胺；烷基磺酸盐的实例包括白消安。烷化剂的另外的具体实例包括氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡巴醌、噻替派、三亚胺醌、三乙烯三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素和普利霉素。抗生素的实例包括丝裂霉素、羟基脲；蒽环类、蒽二酮类、链霉菌属家族。蒽环类的实例包括多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其它衍生物；蒽二酮类的实例包括米托蒽醌和相关物；链霉菌属家族的实例包括博来霉素、丝裂霉素c和放线菌素。parp抑制剂的实例包括parp1和parp2的抑制剂。具体实例包括奥拉帕利(也称作azd2281或ku-0059436)、iniparib(也称作bsi-201或sar240550)、veliparib(也称作abt-888)、rucaparib(也称作pf-01367338)、cep-9722、ino-1001、mk-4827、e7016、bmn-673或azd2461。在另外的实施方案中，抑制或调节parp1或parp2的活性剂是veliparib(也称作abt-888)或rucaparib。在另外的实施方案中抑制或调节parp1或parp2的活性剂是bmn-673。在一些实施方案中，所述铂化剂是顺铂或奥沙利铂；所述拓扑异构酶i抑制剂是喜树碱；所述拓扑异构酶ii抑制剂是依托泊苷；且所述抗生素是丝裂霉素。在另外的实施方案中，所述铂化剂选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂；所述拓扑异构酶i抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/sn38、芦比替康；所述拓扑异构酶ii抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢物选自叶酸家族、嘌呤家族或嘧啶家族的成员；所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼或氮丙啶类；且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌属家族。在一些实施方案中，另外的治疗剂是辐射(例如电离辐射)。在另外的实施方案中，另外的治疗剂是顺铂或卡铂。在另外的实施方案中，另外的治疗剂是依托泊苷。在另外的实施方案中，另外的治疗剂是替莫唑胺。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自抑制剂或调节碱基切除修复蛋白的那些。在一个具体的实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自ung、smug1、mbd4、tdg、ogg1、myh、nth1、mpg、neil1、neil2、neil3(dna糖基化酶类)；ape1、apex2(ap内切核酸酶)；lig1、lig3(dna连接酶i和iii)；xrcc1(lig3辅助成分)；pnk、pnkp(多核苷酸激酶和磷酸酶)；parp1、parp2(聚(adp-核糖)聚合酶)；polb、polg(聚合酶)；fen1(内切核酸酶)或aprataxin。在另一个具体的实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自parp1、parp2或polb。在另一个实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自parp1或parp2。在一些实施方案中，所述方法用于atm信号传导级联中存在缺陷的癌细胞。在一些实施方案中，所述缺陷是如下的一种或多种的改变的表达或活性：atm、p53、chk2、mre11、rad50、nbs1、53bp1、mdc1、h2ax、mcph1/brit1、ctip或smc1。在另外的实施方案中，所述缺陷是如下的一种或多种的改变的表达或活性：atm、p53、chk2、mre11、rad50，nbs1、53bp1、mdc1或h2ax。在另一个实施方案中，所述细胞是表达损伤癌基因的癌细胞。在一些实施方案中，所述癌细胞具有如下的一种或多种的改变的表达或活性：k-ras、n-ras、h-ras、raf、myc、mos、e2f、cdc25a、cdc4、cdk2、细胞周期蛋白e、细胞周期蛋白a和rb。根据另一种方法，该方法用于癌症、癌细胞或具有牵涉碱基切除修复的蛋白质(“碱基切除修复蛋白”)中存在缺陷的细胞。本领域中存在许多用于测定肿瘤在碱基切除修复中是否存在缺陷的方法。例如，可以对肿瘤样品进行各碱基切除修复基因(例如ung、parp1或lig1)的基因组dna或mrna产物的测序，以便确立是否存在预期调节基因产物功能或表达的突变(wang等人，cancerresearch52:4824(1992))。除突变失活外，肿瘤细胞还可以通过使其启动子区超甲基化调节dna修复基因，从而导致基因表达减少。这最常见地使用甲基化-特异性聚合酶链反应(pcr)评价，以便对所关注的碱基切除修复基因的启动子上的甲基化水平进行定量。碱基切除修复基因启动子的甲基化的分析是商购可得到的(例如sabiosciences.com/dna_methylation_product/html/meah-421a)。可以通过使用标准技术直接定量各基因的mrna和蛋白质产物的水平评价碱基切除修复基因的表达水平。所述标准技术例如分别是定量反相逆录酶-偶联的聚合酶链反应(rt-pcr)和免疫组织化学(ihc)(shinmura等人，carcinogenesis25：2311(2004)；shinmura等人，journalofpathology225:414(2011))。在一些实施方案中，所述碱基切除修复蛋白是ung、smug1、mbd4、tdg、ogg1、myh、nth1、mpg，neil1、neil2、neil3(dna糖基化酶类)；ape1、apex2(ap内切核酸酶)；lig1、lig3(dna连接酶i和iii)；xrcc1(lig3辅助成分)；pnk、pnkp(多核苷酸激酶和磷酸酶)；parp1、parp2(聚(adp-核糖)聚合酶)；polb、polg(聚合酶)；fen1(内切核酸酶)或aprataxin。在一些实施方案中，所述碱基切除修复蛋白是parp1、parp2或polb。在另外的实施方案中，所述碱基切除修复蛋白是parp1或parp2。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自如下的一种或多种：顺铂、卡铂、吉西他滨、依托泊苷、替莫唑胺或电离辐射。在另外的实施方案中，另外的治疗剂选自如下的一种或多种：吉西他滨、顺铂或卡铂和依托泊苷。在另外的实施方案中，另外的治疗剂选自如下的一种或多种：顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌。在一些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。在一些实施方案中，用于本发明联合疗法的抗癌疗法包括dna-损伤剂，例如拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷和多柔比星)、dna嵌入剂(例如多柔比星、柔红霉素和表柔比星)、拟辐射物(例如博来霉素)、parp抑制剂(例如bmn-673)、dna-修复抑制剂(例如卡铂)、dna交联剂(例如顺铂)、胸苷酸合酶抑制剂(例如氟尿嘧啶(5-fu))、有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇)、egfr抑制剂(例如厄洛替尼)、egfr单克隆抗体(例如西妥昔单抗)和辐射(例如电离辐射)。具体实例包括依托泊苷、多柔比星、吉西他滨、紫杉醇、顺铂、卡铂、5-fu、依托泊苷、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、博来霉素、bmn-673、卡铂、厄洛替尼、顺铂、卡铂、氟尿嘧啶、西妥昔单抗和辐射(例如电离辐射)。在一些实施方案中，式i的化合物及其共晶与至少一种抗癌药联用，所述抗癌药选自依托泊苷、多柔比星、吉西他滨、紫杉醇、顺铂、卡铂、5-fu、依托泊苷、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、博来霉素、bmn-673、卡铂、厄洛替尼、顺铂，卡铂、氟尿嘧啶或西妥昔单抗与或不与辐射。在一些具体的实施方案中，式i的化合物及其共晶与依托泊苷和顺铂、与或不与辐射(例如电离辐射)联用。在一些具体的实施方案中，式i的化合物及其共晶与紫杉醇和顺铂、与或不与辐射(例如电离辐射)联用。在一些具体的实施方案中，式i的化合物及其共晶与紫杉醇和卡铂、与或不与辐射(例如电离辐射)联用。在一些具体的实施方案中，式i的化合物及其共晶与顺铂和5-fu、与或不与辐射(例如电离辐射)联用。用于联合疗法的癌症的具体实例如上所述。在一些实施方案中，本发明用于肺癌(例如非小细胞肺癌(nsclc)、广泛性疾病小细胞肺癌(ed-sclc))、乳腺癌(例如三联阴性乳腺癌)、前列腺癌、急性髓性白血病、骨髓瘤、食道癌(例如食管胃连接癌(gej))、卵巢癌、结肠癌、咽肿瘤、胰腺癌、肺成纤维细胞和胃癌。在一些具体的实施方案中，本发明用于治疗肺癌(例如非小细胞肺癌(nsclc)、广泛性疾病小细胞肺癌(ed-sclc))、乳腺癌(例如三联阴性乳腺癌)、前列腺癌、急性髓性白血病、骨髓瘤、食管胃连接癌癌(gej)、胰腺癌和卵巢癌。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与护理标准(例如多柔比星、依托泊苷、紫杉醇和/或卡铂)、与或不与辐射(例如电离辐射)的联合共治疗，用于治疗肺癌，例如非小细胞细胞肺癌(nsclc)或广泛性疾病小细胞肺癌(ed-sclc)。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与护理标准(例如顺铂、5-fu、卡铂、紫杉醇和/或依托泊苷)、与或不与辐射(例如电离辐射)的联合共治疗，用于治疗食管胃连接癌(gej)。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与护理标准(例如多柔比星和/或长春新碱)、与或不与辐射(例如电离辐射)的联合共治疗，用于治疗急性髓性白血病或慢性淋巴细胞白血病。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与护理标准(例如多柔比星和/或表柔比星)、与或不与辐射(例如电离辐射)的联合在乳腺癌例如三联阴性乳腺癌中的共治疗。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与如下组合的联合疗法：辐射(或电离辐射)；顺铂、依托泊苷、紫杉醇、多柔比星或西妥昔单抗、与或不与辐射(例如电离辐射)；顺铂和依托泊苷、与或不与辐射(例如电离辐射)；或顺铂和紫杉醇、与或不与辐射(例如电离辐射)，该联合疗法用于肺癌，例如非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌或广泛性疾病小细胞肺癌(ed-sclc)。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与如下组合的联合疗法：辐射(例如电离辐射)；顺铂与或不与辐射(例如电离辐射)；依托泊苷与或不与辐射(例如电离辐射)；卡铂与或不与辐射(例如电离辐射)；5-fu与或不与辐射(例如电离辐射)；顺铂和紫杉醇与或不与辐射(例如电离辐射)；顺铂和5-fu与或不与辐射(例如电离辐射)；或卡铂和紫杉醇与或不与辐射(例如电离辐射)，用于食管胃连接癌(gej)。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与多柔比星或表柔比星、与或不与辐射(例如电离辐射)的联合疗法，用于乳腺癌，例如三联阴性乳腺癌。另一个实施方案提供使用式i的化合物及其共晶与铂化剂的组合与或不与辐射(例如电离辐射)治疗乳腺癌的方法。在一些实施方案中，所述乳腺癌是三联阴性乳腺癌。在另外的实施方案中，所述铂化剂是顺铂。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与西妥昔单抗、与或不与辐射(例如电离辐射)或顺铂与或不与辐射(例如电离辐射)的联合疗法，用于咽肿瘤。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与如下组合的联合疗法：顺铂与或不与辐射(例如电离辐射)；依托泊苷与或不与辐射(例如电离辐射)；顺铂和5-fu、与或不与辐射(例如电离辐射)；或紫杉醇与或不与辐射(例如电离辐射)，用于肺成纤维细胞。在一些具体的实施方案中，本发明提供式i的化合物及其共晶与如下组合的联合疗法：辐射(例如电离辐射)；博来霉素、多柔比星、顺铂、卡铂、依托泊苷、紫杉醇或5-fu、与或不与辐射(例如电离辐射)，用于肺癌例如nsclc、胰腺癌、食道癌或胃癌。另一个实施方案提供用于治疗胰腺癌的方法，通过施用本文所述的化合物与另一种已知的胰腺癌治疗剂的组合来进行。本发明的一个方面包括施用本文所述的化合物与吉西他滨的组合。在联合疗法中的共同施用包括以基本上同时的方式(例如在单一药物组合物中，例如具有固定比例的第一种和第二种用量的胶囊或片剂；或各自在多个单独的胶囊或片剂中)或以依次的次序的方式施用共施用的第一种和第二种用量的化合物/疗法。当共同施用包括分开施用第一种用量的本发明的化合物和第二种用量的另一种治疗剂/疗法时，将它们在足够接近的时间施用以便具有期望的治疗效果。本发明还可以通过在用于治疗癌症的治疗方案中包括另一种抗癌化疗剂与或不与辐射疗法一起来实施。本发明的共晶或药物组合物与这样的另外的活性剂的组合可以增强化疗方案。例如，本发明的抑制剂化合物可以与依托泊苷、博来霉素、多柔比星、表柔比星、柔红霉素或其类似物、已知导致dna链断裂的活性剂一起施用。在一些实施方案中，式i的化合物及其共晶与dna-损伤剂(例如依托泊苷、辐射)共同使用，且式i的化合物及其共晶在施用dna-损伤剂之后施用。dna-损伤剂的具体实例如上所述。在一些实施方案中，将上述举出的一种或多种另外的抗癌药或疗法与化合物(1)或其药学上可接受的盐一起使用。在一些实施方案中，将上述举出的一种或多种另外的抗癌药或疗法与化合物(2)或其药学上可接受的盐一起使用。在一些实施方案中，将上述举出的一种或多种另外的抗癌药或疗法与化合物(1)的己二酸共晶(例如2:1化合物(1)与己二酸)一起使用。在一些实施方案中，将上述举出的一种或多种另外的抗癌药或疗法与化合物(2)的己二酸共晶(例如2:1化合物(2)与己二酸)一起使用。在一些实施方案中，将上述举出的一种或多种另外的抗癌药或疗法与上述本发明的药物组合物一起使用。下面描述制备和表征本发明共晶的实施例，它们的含义仅在于示例，而不以任何方式起限定作用。实施例1：本发明化合物的制备本文所用的全部缩写、符号和规则与当代科学文献中使用的一致。参见，例如janets.dodd，ed.，theacsstyleguide：amanualforauthorsandeditors，第2版，washington，d.c.：americanchemicalsociety、1997。下列定义描述本文所用的术语和缩写：bpin频哪醇硼酸酯brine饱和nacl水溶液dcm二氯甲烷diea二异丙基乙胺dma二甲基乙酰胺dme二甲氧基乙烷dmf二甲基甲酰胺dmso二甲亚砜etduphos(2r，5r)-1-[2-[(2r，5r)-2，5-二乙基磷茂烷-1-基]苯基]-2，5-二乙基磷茂烷esms电喷雾质谱法et2o乙醚etoac乙酸乙酯etoh乙醇hplc高效液相色谱法ipa异丙醇lc-ms液相色谱法-质谱法me甲基meoh甲醇mtbe甲基叔丁基醚nmpn-甲基吡咯烷酮pdcl2[p(cy)3]2二氯-双(三环己基磷丙环基)-钯ph苯基rt或rt室温tbme叔丁基甲基醚tbu叔丁基thf四氢呋喃tea三乙胺tmeda四甲基乙二胺实施例a.2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-4，6-d2(化合物1003)的制备方案1正如方案1的步骤1-i中所示，向搅拌的4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-胺(14.04g，78.88mmol)在甲醇-d4(140.4ml)中的溶液中加入甲酸-d2(7.77g、161.7mmol)和pd黑(765mg，7.19mmol，用甲醇-d4湿润)，然后加入三乙胺(16.36g，22.53ml，161.7mmol)。将该反应混合物密封在试管中，在rt搅拌过夜。然后过滤该混合物，减压浓缩。加入et2o(250ml)，将该混合物在rt搅拌1小时。过滤得到的固体，用et2o(x2)洗涤。减压浓缩滤液，得到4，6-双氘代-2-甲基-嘧啶-5-胺(化合物1001、5.65g，65％收率)，为淡黄色固体：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ5.25(s，2h)，2.40(s，3h)。将该化合物不经进一步纯化用于随后的步骤。正如方案1的步骤1-ii中所示，向在ch3cn(192.5ml)中的4，6-双氘代-2-甲基-嘧啶-5-胺(5.35g，48.14mmol)中加入二溴铜(16.13g，3.38ml，72.21mmol)，然后加入叔丁基亚硝酸酯(8.274g，9.54ml，72.21mmol)。1小时后，通过硅藻土用二氯甲烷过滤该反应体系。用水/盐水(1:1)洗涤滤液，分离有机层，用二氯甲烷(2x)萃取水层，通过硅藻土过滤合并的有机层，减压浓缩。通过中压硅胶柱色谱法纯化粗产物(0-10％etoac/己烷)，得到5-溴-4，6-双氘代-2-甲基-嘧啶(化合物1002、4.1g，49％收率)：1hnmr(300mhz，甲醇-d4)δ2.64(s，3h)。正如方案1的步骤1-iii中所示，通过充氮气给5-溴-4，6-双氘代-2-甲基-嘧啶(8.5g，48.57mmol)、双(频哪酸)二硼(13.57g、53.43mmol)和koac(14.30g、145.7mmol)在2-甲基四氢呋喃(102.0ml)中的混合物脱气。向其中加入二氯-双(三环己基磷丙环基)-钯(pdcl2[p(cy)3]2，1.01g、1.364mmol)，将该反应混合物在密封试管内在100℃搅拌过夜。过滤该混合物，将滤液与dmt硅胶(silicycle，inc.，0.58mmol/g，3.53g)一起搅拌1小时。过滤该混合物，减压浓缩，得到2-甲基-4，6-双氘代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物1003，13.6g，72％纯度，主要污染物为频哪醇)，为淡黄色油状物：1hnmr(300mhz，cdcl3)δ2.75(s，3h)、1.30(s，12h)。将该化合物不经进一步纯化用于随后的步骤。实施例b.(s)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物1013)的制备方案2正如方案2的步骤2-i中所示，将2-溴苯胺(520g，3.02mol)在50℃在烘箱中熔化，然后加入到包含搅拌的乙酸(3.12l)的反应容器中。然后加入甲磺酸(871.6g，588.5ml，9.07mol)，历时15分钟。将该反应混合物加热至60℃，加入和甲基乙烯基酮(377ml，1.5当量)，历时5分钟，将该反应混合物在90℃搅拌1小时。此后，再加入50ml(0.2当量)甲基乙烯基酮，将该反应混合物再搅拌16小时。用冰-水浴冷却得到的深棕色溶液，逐步倾入搅拌的50％w/wnaoh水溶液(3.894l，73.76mol)和冰(1kg)，再用冰-水浴冷却。在添加过程中根据需要再加入冰以维持反应温度低于25℃。添加完成后，将该反应混合物(ph>10)搅拌30分钟，同时用冰/水浴冷却。通过过滤采集形成的沉淀，用水(2lx3)洗涤，溶于dcm(4l)。用水(2l)洗涤有机层，用dcm(1l)反萃取水相。用na2so4干燥合并的有机层，通过硅胶垫过滤(约2l)，用dcm、然后用3％etoac/dcm稀释，直到全部产物通过垫。减压除去滤液的挥发性物质，将残余物与己烷(约500ml)一起研磨。通过过滤采集得到的固体，用己烷(4x500ml)洗涤，真空干燥，得到8-溴-4-甲基喹啉(化合物1004，363g、54％收率)，为淡黄褐色固体：lc-ms＝222.17(m+h)；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.91(d，j＝4.3hz，1h)，8.06(d，j＝7.4hz，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，1h)，7.42(t，j＝7.9hz，1h)，7.30(d，j＝4.2hz，1h)，2.73(s，3h)。正如方案2的步骤2-ii中所示，将二氧化硒(764.7g，6.754mol)溶于3.25l二噁烷和500ml水。将搅拌的溶液加热至77℃，一次加入8-溴-4-甲基喹啉(化合物1004、500g，2.251mol)。将该反应混合物回流搅拌30分钟，然后用冰水浴冷却至约45℃，在此温度下，观察到沉淀。通过硅藻土过滤该混悬液，随后用热thf洗涤以便溶解任何残留的固体。减压浓缩滤液至小体积，加入2mnaoh(2.81l、5.63mol)以达到ph为8-9。将该反应混合物在该ph下搅拌30分钟。通过过滤采集得到的沉淀，风干过夜，得到8-溴喹啉-4-甲醛(化合物1005)，为淡黄色固体：ms＝236.16(m+h)；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ10.52(s，1h)，9.34(d，j＝4.2hz，1h)，9.05(dd，j＝8.5、1.2hz，1h)，8.18(dd，j＝7.5、1.3hz，1h)，7.88(d，j＝4.2hz，1h)，7.60(dd，j＝8.5，7.5hz，1h)。将该物质照此用于随后的反应。正如方案2的步骤2-iii中所示，向搅拌的8-溴喹啉-4-甲醛(531.4g，2.25mol)在thf(4.8l)中的混悬液中加入水(4.8l)和磷酸一钠(491.1g，4.05mol)。将该混合物冷却至5℃，保持反应温度低于15℃，缓慢地逐步加入作为固体的亚氯酸钠(534.4g，4.727mol)，历时约1小时。添加完成后，将该反应混合物在10℃搅拌1小时，然后逐步添加1nna2s2o3(1.18l)，同时保持温度低于20℃。将该反应混合物在rt搅拌，然后减压除去thf。用饱和nahco3(约1l)处理包含沉淀的得到的水溶液，直到ph达到3-4。将该混合物再搅拌15分钟，通过过滤采集固体，用水(2x1l)洗涤，用叔丁基甲基醚(2x500ml)洗涤，在对流加热炉中在60℃干燥48小时。再高度真空干燥，得到8-溴喹啉-4-甲酸(化合物1006，530.7g，94％收率，来自化合物1004)，为淡黄褐色固体：lc-ms＝252.34(m+h)；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ14.09(s，1h)，9.16(d，j＝4.4hz，1h)，8.71(dd，j＝8.6、1.2hz，1h)，8.25(dd，j＝7.5、1.2hz，1h)，8.03(d，j＝4.4hz，1h)，7.64(dd，j＝8.6、7.5hz，1h).正如方案2的步骤2-iv中所示，向8-溴喹啉-4-甲酸(化合物1006、779.4g，3.092mol)在dcm(11.7l)中的混悬液中加入无水dmf(7.182ml，92.76mmol)。将该反应混合物冷却至10℃，滴加草酰氯(413ml，4.638mol)，历时30分钟。在添加完成后再将该反应混合物搅拌30分钟，转入蒸发烧瓶，减压除去挥发性物质。加入无水thf(2l)，再次减压除去挥发性物质，以便除去任何残留的草酰氯。在氮气气氛中向残余物中加入无水thf，将得到的中间体8-溴喹啉-4-甲酰氯的混悬液储存以便随后使用。单独地用氮气净化原始反应烧瓶，以除去任何残留的草酰氯，向烧瓶中装入干thf(1.16l)。冷却至5℃后，加入甲胺水溶液(2.14l的40％w/wmenh2/水，24.74mol)，然后再添加thf(1.16l)。向该溶液中逐步加入中间体酰氯混悬液，历时1小时，在添加过程中保持该反应混合物的温度低于20℃。用无水thf和menh2水溶液(500ml)冲洗用于储存酰氯的蒸发容器，将其进入到反应混合物中，使其达到室温，历时16小时。减压除去有机挥发性物质，用水(1.5l)稀释剩余的大部分水性混悬液。通过过滤采集固体，用水洗涤至滤液具有小于11的ph，用mtbe(2x800ml)洗涤，在60℃在对流加热炉中干燥至得到8-溴-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺(化合物1007，740.4g，90％收率)，为浅棕色固体：lc-ms＝265.04(m+h)；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.08(d，j＝4.3hz，1h)，8.78(d，j＝4.7hz，1h)，8.21(dd，j＝7.5、1.2hz，1h)，8.16(dd，j＝8.5、1.3hz，1h)，7.65(d，j＝4.3hz，1h)，7.58(dd，j＝8.5，7.5hz，1h)，2.88(d，j＝4.6hz，3h).正如方案2的步骤2-v中所示，在反应烧瓶中合并8-溴-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺(化合物1007，722g，2.723mol)和叔丁基-n-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基]氨基甲酸酯(化合物1008，925.4g，3.268mol)。加入na2co3(577.2g、5.446mol)，然后添加水(2.17l)。将该混合物搅拌5分钟，加入1，4-二噁烷(5.78l)，通过使氮气流起泡30分钟给该混合物脱氧。加入pd(dppf)cl2/dcm(44.47g、54.46mmol)，如上所述持续再脱氧30分钟。将该反应混合物回流搅拌16小时，冷却至70℃，加入水(5.42l)。用冰-水浴再冷却该混合物，在<10℃持续搅拌2小时。通过过滤采集得到的沉淀，用水(3x1l)洗涤，用tbme(2x1l)洗涤。将得到的沉淀滤饼分成2个等分试样。将每个部分溶于thf/dcm(4l)，倾倒在垫上(使用约1.5l的florisil3l过滤漏斗，使用dcm至湿垫上)。随后用methf洗涤垫，直到通过薄层色谱法确定滤液中无剩余的产物。合并来自滤饼部分的滤液，减压浓缩，得到橙色固体。加入tbme(1l)，过滤得到的混悬液。用800mltbme洗涤采集的共同，高度真空干燥，得到(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1009，653g，70％收率)，为黄白色固体：lc-ms＝342.31(m+h)；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.93(d，j＝4.3hz，1h)，8.17(dd，j＝8.4、1.6hz，1h)，7.68-7.53(m，2h)，7.41(d，j＝4.3hz，1h)，6.09(br.s，1h)，5.54(s，1h)，5.28(s，1h)，5.10(br.s，1h)，4.33(d，j＝6.0hz，2h)，3.11(d，j＝4.8hz，3h)，1.38(s，9h)。通过下列步骤又得到产物(34.9g，74％总收率)：减压浓缩滤液；将残余物溶于thf；如上所述通过垫过滤该溶液；用methf洗涤垫；减压浓缩滤液；加入250mltbme；搅拌0.5小时；通过过滤采集得到的沉淀；用etoac(40ml)、乙腈(50ml)洗涤固体；高度真空干燥固体过夜。正如方案2的步骤2-vi中所示，向搅拌的(2-(4-(甲基氨基甲酰基)喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1009，425g、1.245mol)在etoh(4.25l)中的混悬液中加入5.5mhcl的iproh溶液(1.132l，6.225mol)。将该反应混合物回流搅拌(76℃内部温度)30分钟，然后历时90分钟回流搅拌，同时冷却至40℃。加入etoac(2.1l)，将该混合物再搅拌2小时。通过过滤采集固体，用etoac洗涤，高度真空干燥，得到8-(3-乙酰氨基丙-1-烯-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物1010，357.9g，91％收率)，为黄褐色固体：lc-ms＝242.12(m+h)；1hnmr(300mhz，甲醇-d4)δ9.07(d，j＝4.6hz，1h)，8.27(dd，j＝8.5、1.5hz，1h)，7.89(dd，j＝7.2、1.5hz，1h)，7.81-7.72(m，2h)、5.85(s，1h)，5.75(s，1h)，4.05(s，2h)，3.04(s，3h)。正如方案2的步骤2-vii中所示，在氮气气氛中，在甲醇(372.0ml)中合并8-(3-乙酰氨基丙-1-烯-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(12.4g，43.77mmol)和环辛-1，5-二烯/(2r，5r)-1-[2-[(2r，5r)-2，5-二乙基磷茂烷-1-基]苯基]-2，5-二乙基-磷茂烷：三氟甲磺酸铑(+1)阳离子(rh(cod)(r，r)-et-duphos-otf，316.3mg，0.4377mmol)，温热至35-40℃，直到固体溶解。将该反应混合物放入氢化仪器，用请求替换空气，将该混合物在100p.s.i.氢气气氛中在50℃搅拌14小时。冷却至rt后，通过床过滤该混合物，随后用meoh(2x50ml)洗涤。减压浓缩滤液，通过dcm共沸混合物减压除去任何痕量水。将残余物与20％dcm的mtbe溶液(2x100ml)一起研磨，得到(s)-8-(1-乙酰氨基丙-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物1011、11.0g，88％收率，96％e.e.)，为黄白色固体：1h-nmr(300mhz，dmso-d6)δ8.97(d，j＝4.3hz，1h)，8.67(d，j＝4.7hz，1h)，7.97(dd，j＝8.1、1.5hz，1h)，7.88(t，j＝5.6hz，1h)，7.73-7.54(m，2h)，7.52(d，j＝4.3hz，1h)，4.31(dd，j＝14.3、7.1hz，1h)，3.55-3.32(m，3h)，2.86(d，j＝4.6hz，3h)、1.76(s，3h)、1.28(d，j＝7.0hz，3h).通过hplc(chiralpacic，0.46cmx25cm]，流速1.0ml/min，20min，在30℃(20:30:50甲醇/乙醇/己烷和0.1％二乙胺)测定对映体过量(e.e.)，(r)-对映体的保留时间为5.0min，且(s)-对映体的保留时间为6.7min。正如方案2的步骤2-viii中所示，将在6mhcl水溶液(192.7ml，1.156mol)中(s)-8-(1-乙酰氨基丙-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(11.0g，38.55mmol)温热至60℃。在该温度下搅拌2天后，冷却该反应混合物，再加入20ml6mhcl。在70℃再持续搅拌2天。用冰浴冷却该反应混合物，用6mnaoh(水溶液)将ph调整至约11。用5％meoh/dcm萃取水性混合物，用水(60ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，为黄褐色固体。将该固体混悬于etoac(200ml)，用冰浴冷却至3℃，逐步加入6mhcl/i-proh(30ml)以产生白色沉淀，通过过滤采集。用etoac(100ml)洗涤固体，高度真空干燥，得到(s)-8-(1-氨基丙-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺二盐酸盐[化合物1012、7.8g，61％收率，95％纯度(5％化合物1011)]，为白色固体。将该物质照此用于随后的反应。正如方案2的步骤2-ix中所示，将8-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-n-甲基-喹啉-4-甲酰胺盐酸盐(化合物1012、24.0g，72.86mmol)溶于thf(230ml)和水(40ml)，搅拌5分钟。加入碳酸钠(15.44g、145.7mmol)的100ml水溶液，将该反应混合物搅拌10分钟。加入4，6-二氯嘧啶(12.18g，80.15mmol)，将该反应混合物在66℃回流加热2小时。将该反应混合物冷却至rt，用200mletoac稀释，分离有机层，用100mletoac萃取水层。用水(60ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，通过硅胶床(100g)过滤，减压浓缩。将得到的粗产物与20％dcm的mbte溶液(200ml)，然后与mbte(200ml)一起研磨，得到(s)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物1013，23.15g，88％收率)，为白色固体：1hnmr(300mhz，dmso-d6、70℃)δ8.97(d，j＝4.3hz，1h)，8.38(s，1h)，8.20(s，1h)，8.03(d，j–8.5hz，1h)，7.71(d，j＝6.8hz，1h)，7.66-7.55(m，1h)，7.52(d，j＝4.2hz，2h)，6.63(s，1h)，4.46(dd，j＝14.1、7.1hz，1h)，3.67(s，2h)，2.90(d，j＝4.6hz，3h)、1.40(d，j＝7.0hz，3h)；[α]d24＝44.77(c＝1.14，meoh).实施例c.(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4，5'-联嘧啶]-6-基-4'，6'-d2)氨基)丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物2)的制备方案3正如方案3的步骤3-i中所示，将(s)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙-2-基)-n-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物1013、2.542g，7.146mmol)、2-甲基-4，6-双氘代-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物1003、2.204g，7.146mmol，72％重量)、na2co3(10.72ml的2m(水溶液)，21.44mmol)和dpppd(silicycle，inc.，1.429g，0.3573mmol)溶于二噁烷(30.00ml)，向该溶液中通氮气5min，将该反应混合物在90℃搅拌16小时。通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩，溶于dmso，通过反相色谱法纯化(10-40％ch3cn/h2o，0.1％tfa)。合并产物级分，加入dcm和meoh，然后添加1nnaoh至得到ph大于7。用dcm(2x)萃取产物溶液，用na2so4干燥合并的萃取物，过滤，减压浓缩，得到(s)-n-甲基-8-(1-((2'-甲基-4'，6'-双氘代-[4，5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物2、181mg，28％收率)，为黄白色固体：1hnmr(300mhz，dmso-d6、70℃)δ8.95(d，j＝4.2hz，1h)，8.47(s，1h)，8.35(s，1h)，8.01(d，j＝8.4hz，1h)，7.74(d，j＝7.1hz，1h)，7.59(t，j＝7.8hz，1h)，7.50(d，j＝4.3hz，1h)，7.30(s，1h)，7.03(s，1h)，4.51(h，j＝7.2hz，1h)，3.78(m，2h)，2.88(d，j＝4.6hz，3h)，2.68(s，3h)、1.41(d，j＝7.0hz，3h)。当2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶用于该反应而不是氘代化合物1003时，产生化合物1：lcms＝414.40(m+h)；1hnmr(300mhz，dmso-d6、70℃)δ9.14(s，2h)，8.95(d，j＝4.3hz，1h)，8.47(s，1h)，8.34(br.s，1h)，8.02(d，j＝8.4hz，1h)，7.74(d，j＝7.3hz，1h)，7.59(t，j＝7.8hz，1h)，7.50(d，j＝4.3hz，1h)，7.28(br.s，1h)，7.04(s，1h)，4.52(h，j＝7.0hz，1h)，3.83-3.66(m，2h)，2.88(d，j＝4.4hz，3h)，2.68(s，3h)、1.42(d，j＝6.9hz，3h).实施例2：用于形成式i的化合物和选自己二酸、柠檬酸、富马酸)、马来酸)、琥珀酸或苯甲酸的ccf的共晶的通用方法一般地，可以通过淤浆结晶或hme结晶制备本发明的共晶。在一个具体的实施例中，将化合物1或化合物2称入小瓶，相应地与ccf按照约1:1.2的比例混合，在适合的溶剂中搅拌2周。结束时，xrpd分析显示新的结晶模式。表1概括了形成化合物1共晶的化合物之比和浓度。表1实施例3：化合物1&2/己二酸共晶的制备向1升加套容器(带有高架搅拌)中装入化合物1(36.04g，0.087mol，1.000当量)、己二酸(16.65g，0.114mol，2.614当量)、1-丙醇(321.00g、5.342mol，122.564当量)，将该淤浆以750rpm搅拌。加入共晶晶种(0.5％共晶晶种)，将该反应混合物在25℃搅拌。通过取出等分试样并且通过拉曼光谱法分析监测共晶形成。114小时后，确定共晶形成完成。使用600ml中度多孔性玻璃原料制漏斗过滤淤浆，直到溶剂水平与湿滤饼相当。分离母液，标记，分析内含物。然后用1-丙醇(270.0ml，7.49vol.)洗涤湿滤饼。将湿滤饼称重，在50℃真空烘箱干燥。化合物1/己二酸共晶的最终收率为21.7g。类似方法还产生了化合物1与己二酸的共晶。hplc分析显示化合物1或化合物2与己二酸的化学计算量约为2:1。或者，还通过hme结晶制备化合物(1)的己二酸共晶。使用16mm挤出机以20g等级进行hme结晶概念验证。使用高剪切混合和升高的温度(例如144℃或155°)挤出化合物(1)游离形式和净己二酸，生成共晶。将游离碱化合物(2)及其己二酸共晶的一些物理特性概括在下表2中。表2:化合物(2)的游离碱与己二酸共晶的材料特性实施例4：x-射线粉末衍射表征在室温下以反射模式、应用安装密闭管cu源和vantecpsd检测器的brukerd8advance衍射计(brukeraxs，madison，wi)记录本发明共晶的xrpd光谱(参见图1-7)。在40kv电压和40ma电流性操作x-射线发生器。将粉末样品放入硅或pmm试样架。在4°-45°2θ范围以0.0140°的步长和1s/步的停留时间记录数据。使用0.2mm的固定发散狭缝。在室温下以发送模式、应用安装密闭管cu源和pixcel1d检测器的pananalyticalempyrean衍射计记录本发明形式a和形式b的共晶的xrpd图案(参见图14和15)。在45kv电压和40ma电流性操作x-射线发生器。将粉末样品放入发送试样架并且使用mylar薄膜保持就位。在4°-40°2θ范围以0.007°的步长和1549s/步的停留时间记录数据。将衍射计设定在0.02°solarslits、入射束上的固定的1/2°防散射狭缝和衍射侧面上的1/4°防散射狭缝。累积2次扫描。图1显示化合物1与己二酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍生(xrpd)图案。xrpd图案显示共晶是形式a和b的混合物形式。将一些特定的xrpd光谱峰概括如下。表3.编号峰位[°2θ]相对强度[％]16.54028261.3327.85868260.04311.9297752.67412.227823.87513.0331729.49614.22935100718.7567959.81819.088536.36图2显示化合物2与己二酸之间形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。将该图案的一些特定xrpd峰概括如下。表4.编号峰位[°2θ]相对强度[％]16.45903355.2927.91136551.42311.9156745.41412.2563924.61512.9871534.47614.19256100718.6769238.85819.0672728.68图3显示化合物1与柠檬酸形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。将该图案的一些特定xrpd峰概括如下。表5.编号峰位[°2θ]相对强度[％]17.43592650.128.29128219.41311.3515421.73413.26446100515.4924847.42621.5528120.72723.5703130.18图4显示化合物1与富马酸形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。将该图案的一些特定xrpd峰概括如下。表6.编号峰位[°2θ]相对强度[％]18.26499797.26210.107723.4314.9701235.06416.6091741.79517.21781100625.197567.75726.0110424.39图5显示化合物1与马来酸形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。将该图案的一些特定xrpd峰概括如下。表7.编号峰位[°2θ]相对强度[％]16.20533515.27210.4315820.84311.2847840.95412.4136334.13513.2610119618.8692443.52721.0801731.35图6显示化合物1与琥珀酸形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。将该图案的一些特定xrpd峰概括如下。表8.图7显示化合物1与苯甲酸形成的共晶的x-射线粉末衍射图案。将该图案的一些特定xrpd峰概括如下。表9.编号峰位[°2θ]相对强度[％]18.69959488.63213.9049568.65315.618680.96417.6481100518.1504941.75620.7683839724.7229367.36实施例5：热重分析法使用tainstruments型号q5000热重量分析仪进行热重分析(tga)。将约1-4mg固体样品放入铂样品盘并且在90ml/min氮气流中以10℃/min加热至300℃。使用tainstrumentsuniversalanalysis2000软件v4.4a分析全部热分析图。化合物(1)与己二酸之间的共晶和化合物(2)与己二酸之间的共晶的热重量分析曲线分别如图8和9中所示。这些图显示在约150℃两种共晶中的己二酸损耗。实施例6：示差扫描量热法使用tainstruments型号q2000热测分析仪进行示差扫描量热法(dsc)。将约1-4mg固体样品放入有波纹的铝针孔盘并且在50ml/min氮气流中以10℃/min加热至300℃。使用tainstrumentsuniversalanalysis2000软件v4.4a分析全部数据。化合物(1)与己二酸之间的共晶和化合物(2)与己二酸之间的共晶的有代表性的示差扫描量热法的热分析图分别如图10和图11中所示。实施例7：固态核磁共振波谱法使用安装bruker-biospin4mmhfx探头的bruker-biospin400mhzadvanceiii宽孔光谱仪获取固态nmr光谱(ss-nmr)。将约70mg样品各自填充入全体积的bruker-biospin4mmzro2旋转器。典型地施加12.5khz的魔术角旋转(mas)速度。将探头的温度设定至275°k以便将旋转过程中的摩擦生热效应减小至最低限度。30s秒的驰豫延迟用于全部实验。将13ccpmas实验的cp接触时间设定至2ms。使用带有线性扫描电压的cp质子脉冲(50％－100％)。使用外标样品(甘氨酸)优化hartmann-hahn匹配。使用约100khz的场强应用spinal64去偶。参比具有其设定至29.5ppm的高磁场的金刚烷外标参比化学位移。用溶剂洗涤后，ss-nmr用于研究化合物1或化合物2与己二酸之间的共晶复合物。分别参见图12和13。不存在游离化合物1、化合物2或己二酸的特征峰指示纯的共晶。实施例8：化合物(1)和(2)的己二酸共晶的多晶型a和b的制备a.化合物(1)的己二酸共晶的多晶型a的制备可以通过化合物(1)与己二酸的热熔结晶得到化合物(1)的己二酸共晶的多晶型a。通过热熔挤出制备形式a的具体实例如下所述。使用fluidenergymodel00jet-o-mizer、采用如下设置气流粉碎己二酸：通过#18筛目将化合物(1)过筛。将化合物(1)和气流粉碎的己二酸称重以制备约80、75和65％重量:重量化合物(1)的二元配混物。通过#30筛且随后在管式(turbular)混合器中混合5分钟制备初始配混物。使用带有3个温度区并且安装活塞式进料器的leistritznano16双螺杆挤出机挤出配混物。螺杆设计包含传送、泵送和30°和60°捏合元件。全部实验在不使用装配在挤出机上的模头进行。温度、螺杆速度和温度如下表中列出。设定温度并且将其控制在用于所有3个元件的相同值。在挤出过程中，监测转矩并且螺杆处于突然停顿的风险时增加螺杆速度。化合物(1)的己二酸共晶的形式a的传送xrpd图案和13cnmr的光谱分别如图14和16中所示。将在13cnmr光谱中观察到的一些峰概括如下。表10.b.化合物(2)的己二酸共晶的多晶型a的制备用丙酮淤浆制备化合物(2)的己二酸共晶的形式a。如实施例3中所述制备322mg形式a和形式b化合物2:己二酸共晶的混合物，将221mg己二酸在9.8g丙酮中在20－30℃搅拌30天。通过经0.45μm膜滤器、采用离心过滤装置过滤离心分离约50mg固体，在20－30℃真空干燥约2小时。如实施例7中所述采集固态nmr光谱，但是样品量约为50mg，且将驰豫延迟设定至5s。化合物(2)的己二酸共晶的形式a的13cnmr的光谱(参见图17)基本上与化合物(1)的己二酸共晶的形式a的13cnmr的光谱相同。将在13cnmr光谱中观察到的一些峰概括如下。表11.c.化合物(2)的己二酸共晶的多晶型b的制备通过使用喷雾干燥得到化合物(2)的己二酸共晶的多晶型b。具体实例如下所述。通过将50g甲醇和117.5g二氯甲烷称重入玻璃瓶并且振摇制备用于喷雾干燥的溶剂混合物。将500mg化合物(2)、176.2mg己二酸和19.3g甲醇二氯甲烷混合物称重入澄清玻璃小瓶并且搅拌至全部固体溶解。使用应用于如下设置的buchi微型喷雾干燥器b-290喷雾干燥这种溶液：使分离的物质在室温下完全重结晶，得到化合物(2):己二酸共晶形式b，历时2个月。化合物(2)的己二酸共晶的形式b的xrpd图案和13cnmr光谱分别如图15和18中所示。将在13cnmr光谱中观察到的一些峰概括如下。表12.实施例9：化合物(2)/己二酸共晶的二元相图图18是与测定的热数据taa：己二酸的熔化温度、化合物(2)的tcox熔化温度：己二酸共晶tp：包晶体温度、tcmpd2：化合物(2)的熔化温度、te1:低共熔温度、p包晶点、e1低共熔点、saa：固体己二酸、l液体、scox:固体化合物(2):己二酸共晶、scmpd2:固体化合物(2)、tm-e：可测定的低共熔温度、m-e：可测定的低共熔点一致性的近似相图。使用有关化合物(2)与己二酸的混合物和化合物(2):己二酸混合物和共晶的示差扫描量热法研究二元相图。根据摩尔化学计算量计算共晶％w:w化合物(2)的化学计算组成。有代表性的示差扫描量热法热分析图如图11中所示。化合物(2):己二酸共晶的热分析图显示在196℃±2℃的熔化吸热，然后是重结晶放热，随后是宽溶出吸热。当允许己二酸完全分解和蒸发时，在256℃±2℃观察到化合物(2)熔化。观察到的示差扫描量热法热分析图取决于组成，即存在于物质中的固相，并且用二元相图解释。此外，它取决于另外的实验细节。当在138℃±2℃的共晶外还存在过量的己二酸时，观察到低共熔熔化吸热。化合物(2)与己二酸的二元相图与观察到的有关化合物1：己二酸共晶和化合物1:己二酸、己二酸混合物的示差扫描量热曲线一致；实例如图10中所示。将图19的相图的一些测定的点概括如下：表13.实施例9.生物药物分析根据化合物(2)与己二酸的pka值、化合物(2):己二酸共晶ksp值、化合物(2)与己二酸在缓冲水溶液中的结合常数和化合物(1)在缓冲水溶液中的自联作用常数和游离形式的化合物(2)的溶解度计算因存在过量己二酸的化合物(2)、化合物(2)：己二酸共晶和化合物(2)：己二酸共晶的ph溶解度曲线。化合物(2)的己二酸共晶的溶解度依赖于过量己二酸的ph和浓度。通常，己二酸浓度增加，共晶的表观溶解度减小。在低ph下，共晶的溶解度低于游离碱化合物(2)，但在禁食人小肠的ph范围内，共晶的溶解性远大于游离形式(或游离碱)化合物(2)，如图20中所示。口服给药的模拟显示己二酸共晶在高达1.5g剂量下驱动几乎完全的吸收，且在超过800mg剂量下，己二酸对共晶溶解度的负面影响适度减少了暴露(数据未显示)。实施例10.溶出分析使用人工肠液和人工胃液的体外两阶段溶出实验用于评价和预测化合物(1)和(2)及其与己二酸之间的共晶的体内性能。最常见的药物吸收可以在上肠道中发生，且高溶解度通常表示在具有溶解度受限的生物利用度的药物的两阶段溶出实验中添加人工肠液后的高体内生物利用度。图21显示如下的两阶段溶出特性：i)通过熔化挤出和淤浆结晶制备的化合物1:己二酸共晶；ii)使用热熔挤出与65％w:w化合物1和35％w:w己二酸制备的hme65:35：化合物1：己二酸共晶；iii)使用热熔挤出与75％w:w化合物1和25％w:w己二酸制备的hme75:25：化合物1：己二酸共晶；iv)使用热熔挤出与80％w:w化合物1和20％w:w己二酸制备的hme80:20：化合物1：己二酸共晶；v)具有79％w:w化合物2最终化合物2含量和21％w:w己二酸的sc80:20：淤浆结晶的化合物2:己二酸共晶；和vi)游离形式：化合物2游离形式。正如图21中所示，有关化合物1:己二酸共晶和化合物2:己二酸共晶的两阶段溶出数据显示化合物1和化合物2的浓度分别高于化合物1或化合物2游离形式。此外，通过热熔挤出由化合物1与己二酸65％w:w和35％w:w制备的化合物1：己二酸共晶的化合物1的浓度执行的性能分别优于通过热熔挤出由化合物1与己二酸75％w:w和25％w:w制备的淤浆结晶的化合物2：己二酸共晶或化合物1：己二酸共晶和通过热熔挤出由化合物c与己二酸80％w:w和20％w:w制备的化合物1：己二酸共晶。不希望受到特定理论约束，这可能归因于对于低共熔固体得到的显微结构。至少一式两份进行两阶段溶出实验。在100ml澄清玻璃小瓶中在搅拌至37℃的过程中使用由温度控制加套容器组成的水浴将禁食状态的人工胃液(fassgf)平衡30分钟。加入化合物1:己二酸共晶和化合物2:己二酸共晶，将该混悬液相应地在约130rpm和37℃搅拌。在5、15、30和60分钟时取等分试样(0.5ml)。通过使用具有0.45μm膜的离心过滤器离心过滤并且在eppendorffmodel5418离心机上以5000rpm旋转5分钟分离固体。在15和60分钟时间点采样后测定溶出样品的ph。用hplc分析用稀释剂将过滤的样品的上清液稀释10倍。在65分钟时间点时，将在37℃平衡的禁食状态的人工肠液fassif加入到该混悬液中，将该混悬液持续以130rpm搅拌。在75、90、120和180分钟时间点取等分试样(0.5ml)。通过使用具有0.45μm膜的离心过滤器离心过滤并且在eppendorffmodel5418离心机上以5000rpm旋转5分钟分离固体。在75、90和180分钟时间点采样后测定溶出样品的ph。用hplc分析用稀释剂将过滤的样品的上清液稀释10倍。将所用的材料和人工流体的量概括如下：分别使用下列hplc方法测定化合物1和2的浓度：典型的人工流体制品用于2阶段溶出实验：通过向800ml水中添加约1.80g氢氧化钠颗粒、2.45g马来酸酐、6.37g氯化钠、1.61g牛磺胆酸钠和618.8mg卵磷脂制备fassif。将该溶液搅拌至全部物质完全溶解。然后使用1.0nhcl和50％naoh溶液将ph调整至6.5，同时搅拌该溶液。加入水至最终体积为1l。通过向800ml水中添加50.0ml1.0nhcl、约1.0g“800-2500u/mg”胃蛋白酶、43mg牛磺胆酸钠、2.0g氯化钠(nacl)制备fassgf。加入水至最终体积为1l。最终ph典型地为1-2。实施例12.本发明共晶的生物利用度基于图20中的计算的ph溶解度曲线、使用gastro+，8.5.0002版simulations+，inc预测化合物2:己二酸共晶和化合物2游离形式在人体内的口服生物利用度。使用1.67e-4cm/s的空肠渗透性和10微米的粒径。所用其它参数是软件的默认设定值。模拟预测对于高达1500mg化合物2：己二酸共晶和化合物2；己二酸共晶与另外存在的己二酸的口服剂量100％级分吸收，而预测的口服级分吸收的化合物2突然随剂量增加而下降。正如图22中所示，模拟表示，化合物2:己二酸共晶在与化合物2游离形式比较时具有优良的口服生物利用度，以便在人体安全性研究中有足够的暴露高达、但不限于1500mg的剂量，并且可以导致化合物2的较大的安全范围。此外，高口服生物利用度降低了达到有效血中浓度所需的口服剂量。基于化合物1和化合物2的观察到的物理特性中的相似性，对于化合物1预期了类似的结果。实施例13.化合物2/己二酸共晶的生物学效能实施例a.dna-pk激酶抑制测定法使用标准辐射度测定法筛选化合物2的己二酸共晶抑制dna-pk激酶的能力。简言之，在该激酶测定法中，寻找33p-atp中的末端33p-磷酸向肽底物的转移。本测定法在384-孔平板中进行至最终体积为50μl/孔，其包含约6nmdna-pk、50mmhepes(ph7.5)、10mmmgcl2、25mmnacl，0.01％bsa、1mmdtt、10μg/ml剪切的双链dna(得自sigma)、0.8mg/mldna-pk肽(glu-pro-pro-leu-ser-gln-glu-ala-phe-ala-asp-leu-trp-lys-lys-lys，得自americanpeptide)和100μmatp。因此，将本发明的化合物溶于dmso制成10mm起始储备溶液。然后用dmso进行连续稀释，得到用于本测定法的最终溶液。将dmso或抑制剂的dmso溶液的0.75μl等分试样加入到每个孔中，然后添加包含33p-atp的atp底物溶液(得自perkinelmer)。通过添加dna-pk、肽和ds-dna启动反应。45min后，用25μl5％磷酸使反应停止。将该反应混合物转入multiscreenhts384-孔ph平板(得自millipore)，允许其结合1小时，用1％磷酸洗涤3次。在添加50μlultimagoldtm高效率闪烁液(得自perkinelmer)后，用packardtopcountnxt小平板闪烁和发光计数器(packardbioscience)计数样品。使用microsoftexcelsolvermacros计算ki值以使该数据拟合用于竞争性紧密-结合抑制的动力学模型。化合物(2)的己二酸共晶具有约2nm的ki。实施例b：化合物(1)和(2)与整体ir组合的效能在od26749原发性nsclc(非小细胞肺癌)和oe-19gej细胞系异种移植物模型中检验化合物(1)和(2)与全身ir组合的体内效能。将结果概括在表14和15中。在这些研究中，用16％captisol/1％pvp/1％hpmce5ph2配制化合物(1)和(2)。b.1.化合物(1)与ir的组合在od26749nsclc异种移植模型中的效能在原发性od26749nsclc皮下异种移植物模型中评价化合物(1)的体内效能。在单一天时以100mg/kgtid(一天三次)施用化合物(1)显著地增强了该模型中单一2gy剂量的全身ir的辐射效果(组合的％t/c26与单独辐射的％t/c80之比，p<0.001)。使用一种方案评价效能，其中施用2-gy全身ir2次，隔周1次。以100mg/kg施用单独的化合物(1)po(tid，0、3和7h)或在3.25h施用单剂量的2gy剂量的全身ir。7天后，重复同一方案。与单独的ir相比化合物(1)与2gy全身ir组合诱导显著的肿瘤消退(％t/ti-75；p<0.01)。与赋形剂对照相比单独的化合物(1)和单独的ir无法诱导显著的(p>0.05)肿瘤生长抑制(分别为％t/c74和64)。在这种原发性肿瘤模型中，两组均显示出一定程度的体重减轻(在第2天或第9天时，对于单独的ir和组合组，最大减轻分别为6.7％和8.7％)，其覆盖了研究期间。添加第二次施用2gyir与化合物(1)组合导致随时间显著增加至肿瘤倍增(ttd)，其中在组合组中33.4天ttd，与之相比，对于赋形剂组、ir和化合物(1)单一活性剂组仅为2－3天。b.2.桥连研究：在裸鼠中的原发性nsclc异种移植模型(od26749)中的化合物(1)和(2)与两个周期的全身ir组合在od26749原发性nsclc异种移植物模型中以如下剂量评价化合物(1)和(2)与全身ir(2gy)组合的效能：化合物(1)剂量水平为100mg/kgpobid(0和4h)(bid:一天两次)且化合物(2)剂量水平为50mg/kg和100mg/kgpobid(0和4h)。在第一次施用(0.25小时)后15min给予两个周期的全身ir(2gy)。给对照动物施用赋形剂pobid(0和4h)。在第0天和第7天时进行两个周期的治疗。单独的两个周期的全身辐射(2gy)与赋形剂治疗的肿瘤相比无法抑制肿瘤生长(％t/c＝106)。然而，当化合物(1)和(2)与ir组合时效能显著提高，因为平均肿瘤体积在所有组合组中均显著地小于仅有ir的组中的平均肿瘤体积(p<0.001)。此外，化合物(1)和(2)(100mg/kgbid)组合组显示极为类似的抗肿瘤活性(％t/c分别＝4.80和7.80)、血液暴露(auc65.8和58.2μg*h/ml)和耐受性(最大体重改变-2.40％和2.70％)。此外，50-mg/kg组合组中的平均肿瘤体积具有统计学意义地不同于化合物(1)和(2)100mg/kg组合组中的平均肿瘤体积(p<0.001)。b.3.化合物(1)和(2)与ir组合在oe-19食管胃连接(gej)癌症异种移植模型中的效能oe-19细胞系异种移植物模型用于评价单独的化合物(1)和(2)和与ir组合的效能。如上述od26749模型中进行的施用两个周期的治疗(第0天和第7天)。单独的两个周期的全身ir(2gy)与赋形剂对照组相比显示出的肿瘤生长的最小作用(％t/c＝60.0)，这表明这种肿瘤模型相对地抵抗ir。相反，化合物(2)和2gy全身ir的组合与赋形剂对照组相比导致显著的肿瘤生长抑制，％t/c为8.00(p<0.001)。组合组与仅ir的组相比也显示显著的肿瘤生长抑制(p<0.001)。化合物(1)与2gy全身ir的组合在这种模型中也显著地抑制肿瘤生长。b.4.化合物(1)和(2)在原发性nsclc异种移植模型中的效能在原发性lu-01-0030nsclc皮下异种移植物模型中单独并且与连续3天聚焦ir组合评价化合物(1)和(2)。在lu-01-0030模型中评价单独的化合物(2)和与聚焦束ir的组合的剂量依赖性抗肿瘤活性。在这种模型中，单独的ir治疗导致显著的肿瘤消退；然而，在治疗的最后一天后约20天观察到肿瘤再生.在第34天时，化合物(2)的组合组与赋形剂和仅有ir的组相比展示出具有统计学显著性的(p<0.001)抗肿瘤活性，其中对于50和25mg/kgbid和50和25mg/kgqd的组，％t/ti值分别为-96.3、-67.1、-96.9和1.6％。将在组合治疗组中的小鼠监测(无治疗)高达90天，因为一些小鼠没有肿瘤负担证据。在全部实验组中，治疗一般为充分耐受的，正如根据治疗开始后1－9天-1.11％－-6.93％的最大体重减轻所证实的。b.5.化合物(1)和(2)与ir组合在原发性gej癌症异种移植模型中的效能在原发性胃癌皮下异种移植物模型中比较化合物(1)和(2)与聚焦束ir组合的体内活性。在st020004模型中，单独地连续3天施用并且与化合物(1)或化合物(2)组合施用聚焦ir。单独的ir治疗导致最后1天治疗后约7天肿瘤生长适度延迟。化合物(1)和(2)组合组与赋形剂和仅有ir的组相比展示出具有统计学显著性的(p<0.001)抗肿瘤活性，其中对于100mg/kg化合物(1)的组合组，％t/ti值为-2.8％，而对于100和25mg/kg化合物(2)的组合组，％t/c值分别为9.2和17.4。对于全部实验组，治疗一般为充分耐受的，正如根据治疗开始后10－48天-8.06％－-10.0％的最大体重减轻所证实的。还在st020004模型中评价了化合物(2)与聚焦束ir和标准护理剂紫杉醇和卡铂组合的抗肿瘤活性。单独地或与化合物(2)组合每周1次施用使用紫杉醇、卡铂和ir治疗，持续3周。紫杉醇/卡铂治疗不影响肿瘤生长，紫杉醇/卡铂和50mg/kg化合物(2)的组合也不影响肿瘤生长。然而，在第4天时，5、25和50mg/kg化合物(2)与紫杉醇/卡铂和ir组合与赋形剂组相比展示出具有统计学显著差异(p<0.001)的抗肿瘤活性，其中对于50和25mg/kg化合物(2)、紫杉醇/卡铂、ir组合组，％t/c值分别为2.5和11.1，此外，50和25mg/kg化合物(2)、紫杉醇/卡铂、ir组合组与紫杉醇/卡铂、紫杉醇/卡铂/50mg/kg化合物(2)和紫杉醇/卡铂/ir组相比具有统计学差异(p<0.05)。化合物(2)血液暴露对于25和50mg/kg化合物(2)bid组分别为9.3和27μg*h/ml。在表14和15中，例如，pobid(0，4h)表示化合物(2)在0时间点施用2次(bid)，然后在4小时后施用；ir(0.25h)qdx3表示辐射在施用化合物(2)(0h)后15分钟施用(0.25h)且每日1次，持续3天(qdx3)；q7dx2表示每周1次，持续2周；qod表示隔天2次(例如第1天和第3天)；且紫杉醇q7dx3(-0.25h)、铂q7dx3(-0.25h)表示在施用化合物(2)前15分钟施用紫杉醇和卡铂，然后在第一次施用化合物(2)后4小时再次施用化合物(2)。在一个具体的实例中，“5mg/kg紫杉醇q7dx3(-0.25h)、25mg/kg卡铂q7dx3(-0.25h)、2gyirqdx3(0.25h)、po50mg/kgbid(0，4h)qdx3”表示在第一次施用化合物(2)前15分钟施用5mg/kg紫杉醇和25mg/kg卡铂；给予第一次施用化合物(2)；在第一次施用化合物(2)后15分钟施用辐射；且然后在第一次施用化合物(2)后4小时提供第二次施用化合物(2)。表14:使用化合物(1)的体内效能研究概述表15:使用化合物(2)的体内效能研究概述实施例11.在癌细胞系中的化合物(1)或化合物(2)与标准护理药物或辐射的组合使用任一分子，但不一定使用两种进行基于细胞的实验和测定。在那些测定和实验中化合物(1)和(2)一般极为类似。使用两种方法进行组合实验分析：测定协同作用、加和作用或拮抗作用程度的bliss加和作用模型和mixturesblend方法。在bliss方法中，对于每种细胞系处理生成bliss评分矩阵并且计算组合浓度范围内的bliss值的总和。平均bliss评分(bliss总和除以总数据点数)随后用于分类细胞系和如下处理：大于10表示强协同作用，大于5表示协同作用，5－-5表示加和作用，小于-5表示拮抗作用，且小于-10表示强拮抗作用。较大的平均bliss值表示报道的协同作用的置信度较高，而较小的评分表示报道的拮抗作用的置信度较高。在mixturesblend方法中，使用实验设计(doe)软件(来自stat-ease的dx-8)在最佳比例范围内添加组合体；根据需要，用2gy照射细胞。使用数据的统计学分析(anova)测定协同作用以表示组合体的线性(加和作用)或统计学显著性(p<0.1)、非线性(拮抗作用或协同作用)混合作用。将一些癌细胞系及其肿瘤类型列在表16中。表16：癌细胞系列表a.双重组合对一组60个癌细胞系(参见表16)测试单独的和与一组细胞毒性和非细胞soc毒性剂的组合的化合物(2)。60个癌细胞系表示来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、急性髓性白血病(aml)、骨髓瘤和其它癌症的品系。从液氮储存中取出细胞，融化，在适合的生长培养基中展开。一旦展开，则将细胞接种以500个细胞/孔在384-孔组织培养物处理的平板中。24小时后，用化合物(2)与基因毒素、博来霉素(拟放射物)、多柔比星(拓扑异构酶ii抑制剂)、依托泊苷(拓扑异构酶ii抑制剂)、卡铂(dna交联剂)、bmn-673(parp抑制剂)和特罗凯(egfr抑制剂))的组合将细胞处理0小时或处理144小时。在0小时或144小时结束时，使用atplite(perkinelmer)分析细胞状态以评价细胞对药物组合的生物响应。化合物(2)展示出与几种测试活性剂的强协同作用：依托泊苷(拓扑异构酶抑制剂)、多柔比星(dna嵌入剂)和博来霉素(拟放射物)(图23)。使用与bmn-673(parp抑制剂)和卡铂dna-修复抑制剂)的组合观察到一些协同作用。使用厄洛替尼(egfr抑制剂)观察到加和作用(图23)，当用癌细胞系类型分析时，化合物(2)和bmn-673展示出对aml的最大活性。化合物(2)和依托泊苷在对大部分品系具有高度活性的同时特别地对于非小细胞肺癌细胞系具有活性，如化合物(2)和多柔比星(参见下文)。在不同肿瘤类型(急性髓性白血病(aml)、弥漫性大b细胞性淋巴瘤(dlbcl)、非小细胞肺癌(nsclc)、浆细胞性骨髓瘤(pcm)、小细胞肺癌(sclc))中化合物(2)的bliss协同作用数据如图24-30中所示：图24中的化合物(2)与bmn-673的组合；图25中的化合物(2)与依托泊苷的组合；图26中的化合物(2)与博来霉素的组合；图27中的化合物(2)与厄洛替尼的组合；图28中的化合物(2)与多柔比星的组合；图29中的化合物(2)与博来霉素的组合；图30中的化合物(2)与卡铂的组合。对乳腺癌细胞系测试化合物(2)和多柔比星或表柔比星(dna嵌入剂)的组合(表17和18)，其中野生型与突变体品系的比较是本研究的焦点。与平板接种密度、对单独的多柔比星敏感或brca状态无关，多柔比星和化合物(2)的组合在全部5种细胞系中且在两种化合物(2)测试浓度下具有强协同作用(bliss分析)。多柔比星和化合物(2)的组合与单独的多柔比星相比ic50>3-倍的位移表示高度协同作用。使用多柔比星或表柔比星与化合物(2)的中在du4475乳腺癌品系中的类似实验展示出强协同作用(bliss分析)(表18)。化合物(2)和多柔比星或表柔比星的组合在全部评价的三联阴性乳腺癌细胞系中具有强协同作用，与brca状态或平板接种密度无关。表17:化合物(2)和多柔比星的组合在三联阴性乳腺癌细胞系中的概述表18:化合物(2)和多柔比星或表柔比星的组合在du4475细胞中的概述b.与和不与辐射(2gy)的双重和三重组合在与化合物(1)的双重组合中测试如下soc活性剂：依托泊苷(诱导dsbs的拓扑异构酶抑制剂)、顺铂(dna交联剂)、铂(dna交联剂)、氟尿嘧啶(5-fu，抑制胸苷酸合酶的抗代谢物)、紫杉醇(结合微管蛋白的有丝分裂抑制剂)、西妥昔单抗(egfr单克隆抗体)和辐射。除了辐射和化合物(1)的组合，双重组合研究的最强相互作用是a549细胞中的依托泊苷和化合物(1)(表19)和eso26中的化合物(1)和依托泊苷(表20)。使用bliss加和作用模型证实了这些发现(表21)。其它组合展示出使用拮抗作用的罕有实例的加和作用。尽管在测试的不同品系中并非完全一致(如在其它并非中详细描述的)，但是达到的多数一致性和结论各自常见。使用oe19细胞进行的相同实验在无辐射的存在下显示出更复杂的相互作用模式。当将辐射添加到组合中时，观察到显著增强的作用，从而强化了dna损伤(dsb和ssb)与dna-pk抑制之间的强烈相关性。表19中的癌细胞系表示：eso26–食管胃连接癌，oe19–食管胃连接癌，dms-53–sclc，a549–肺癌，colo205–结肠癌，h460–肺癌，h2009–肺癌，fadu-咽肿瘤，miapaca2–胰腺癌，hfl1–人胎儿肺成纤维细胞。化合物(2)和多柔比星或表柔比星的组合在全部评价的三联阴性乳腺癌细胞系中具有强协同作用，与brca状态或平板接种密度无关。在三联soc组合实验中，在dms-53和a549细胞系中使用依托泊苷、顺铂和化合物(1)的组合证实协同作用。这种协同作用的主要驱动者是依托泊苷与化合物(1)的组合。紫杉醇、顺铂和化合物(1)在a549细胞系中是加和作用的，而顺铂、5-fu和化合物(1)在colo205细胞系中具有协同作用。在向这些组合中添加辐射时，观察到细胞活力的高度显著的下降，主要是由化合物(1)贡献驱动。当化合物(1)与对比时，化合物(2)对细胞活力展示出与soc组合体相同的组合结果(使用较小的一组癌细胞系)。表19:化合物(1)与具有遗传毒性的活性剂的组合对癌细胞系活力的作用nd＝未测定，n/a＝不适用：依托泊苷是拟放射性的，+＝增强的辐射作用。*用化合物(1)+辐射主要驱动的活力下降。表20:化合物(2)与具有遗传毒性的活性剂对eso26(gej)癌细胞系活力的作用(混合物分析)基于化合物2的ic5020μm、卡铂的50μm、顺铂的1.5μm、紫杉醇的3nm、依托泊苷的0.6μm和5-fu的20μm。不适用：依托泊苷是拟放射性的。表21:化合物(2)与依托泊苷的组合对癌细胞系活力的作用(bliss分析)c.化合物(1)或(2)和soc的组合在原发性肿瘤化疗敏感性测定法(tca)中的作用在体外测试的原发性人肿瘤可以提供优于无限增殖化癌细胞系的dnapk抑制效能的指示剂，这归因于其增加的异种性和对衍生它们的患者肿瘤的更紧密亲近性。用化合物(1)处理一小组原发性人肿瘤(nsclc、胰腺、食道、胃等)以便测定与辐射、博来霉素(诱导dsbs的拟放射剂)、多柔比星(dna嵌入剂)、顺铂、卡铂、依托泊苷、紫杉醇或5-fu的组合的dna-pk抑制作用有效性。与一定剂量范围的博来霉素或辐射组合施用化合物(1)(10x和30xic50)。在组合暴露后将从小鼠传代的肿瘤中分离的细胞培养6天，然后使用细胞titer-glo测定法评价存活力。bliss加和作用统计学模型用于测定每种组合处理的协同作用、加和作用或拮抗作用程度。化合物(1)和博来霉素或辐射的组合在全部测试肿瘤(29/29)中是加和作用的或具有协同作用(参见图31)。此外，在博来霉素(9/29)和辐射(3/8)与化合物(1)组合处理的肿瘤的接近三分之一中观察到强协同作用。类似地，在较小的小组肿瘤(胃、胰腺)中测试化合物(2)与一定剂量范围的博来霉素的组合。化合物(2)和博来霉素的组合在全部测试肿瘤(20/20)中是加和作用的或具有协同作用并且在那些的一小组(3/20)中具有强协同作用(参见图31)。这些数据启示dna-pk抑制剂与辐射疗法的组合比单独的护理标准更广泛地有效。还用化合物(1)与常用于治疗测试肿瘤类型的各种治疗剂(吉西他滨、紫杉醇、顺铂、卡铂、5-fu，依托泊苷)的组合处理一组原发性肿瘤。在使用化合物(1)和吉西他滨(2/4)、紫杉醇(1/5)、5-fu(5/5)或多柔比星(1/1)处理的大部分肿瘤中均观察到加和作用。然而，在一些使用吉西他滨(2/4)和紫杉醇(1/5)的肿瘤中观察到拮抗作用。在使用卡铂(5/5)和顺铂(9/10)的接近全部肿瘤中均观察到协同作用或加和作用，但一种肿瘤显示出使用顺铂的拮抗作用。化合物(1)和依托泊苷的组合在全部测试肿瘤(4/4)中均显示出强协同作用。这些tca结果与使用癌细胞系生成的组合数据一致。总之，这些数据启示选择性dna-pk抑制剂可以在各种临床应用中为接受标准治疗护理的癌症患者提供加和的有益性。实施例14.化合物(1)对辐照的癌细胞系的形成无性系存活的作用形成无性系的细胞存活测定法测定了细胞无限增殖的能力，由此保留了其形成集落(即克隆)的自我更新能力。这种测定法已经成为数十年来辐射肿瘤学中的主干并且用于测定辐射后化合物(1)对一组细胞系的形成无性系的能力。经证实化合物(1)与辐射的组合在减少所有使用2.5－>5的剂量增大系数(def，在存活分数0.1处的集落数差异)测试的癌细胞系的形成无性系的能力方面是有效的。miapaca2细胞显示出最低的def(2.5)，而在fadu细胞中，化合物(1)和辐射的组合以小至0.5gy完全消除了集落形成并且显示出def>8。大于1.5的def一般被视为临床有意义的；因此，使用这些标准，化合物(1)可以表征为强辐射增强剂。这些数据与在先的细胞活力数据一致，从而启示可以在使用化合物(1)与辐射的组合治疗的癌症患者中预期宽应答者群体。尽管为了理解清楚的目的已通过说明和实例相当详细地描述了上述发明，但根据本发明的教导内容对本领域普通技术人员将容易显而易见的是，可对其进行某些改变和修改而不脱离所附权利要求书的精神或范围。将本文提供的全部参考文献完整地引入本文参考。本文所用的所有缩写、符号和规则与当代科学文献中使用的那些一致。参见，例如janets.dodd，ed.，theacsstyleguide：amanualforauthorsandeditors，第2版，washington，d.c.：americanchemicalsociety，1997。当前第1页12当前第1页12