一种帕瑞昔布钠长效制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种帕瑞昔布钠长效制剂及其制备方法。

背景技术

帕瑞昔布(parecoxib)是美国辉瑞公司上市的一种新型的非甾体抗炎镇痛药(nsaid)，一种高选择性环氧合酶-2抑制剂，静脉注射后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布，通过特异性抑制环氧合酶-2(cox-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用。它对cox-2的抑制作用是环氧化酶-1(cox-1)的28000倍。由于其选择性抑制cox-2，大大减少了胃肠道不良反应，且无呼吸抑制的不良反应，近年来被广泛用于术后镇痛。

帕瑞昔布钠结构式如下：

帕瑞昔布钠可以制成注射液，由于其在水中稳定较差，所以一般将其制成冻干粉，现用现配。现有技术公开的冻干粉常出现塌陷、萎缩、外观上出现较多的冰晶等诸多问题，同时药物结构还可能在冷冻干燥过程中因物理化学影响而发生变化，产生不必要的杂质而导致产品不合格等。因此，合理设计冻干处方使药物保持长效是亟需解决的问题。

技术实现要素：

为了解决上述技术问题，本发明提供一种帕瑞昔布钠长效制剂，该长效制剂具有非常好的稳定性，可长期保存。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种帕瑞昔布钠长效制剂，该长效制剂包括如下重量份的各成分：

帕瑞昔布钠5-10交联羧甲基纤维素钠15-23

刺梧桐胶1-2聚乙烯醇缩丁醛10-15

表面活性剂12-20冻干赋形剂10-15。

进一步的改进，所述帕瑞昔布钠为无形型状态。

进一步的改进，所述冻干赋形剂是重量份数比为7-10:2.5-4:0.5-1的甘露醇、海藻糖和维生素e的混合物。

进一步的改进，所述表面活性剂为如下重量份的成分：

磷脂酰肌氨酸2-5十八烷基二甲基甜菜碱10-15。

进一步的改进，所述帕瑞昔布钠、交联羧甲基纤维素钠、刺梧桐胶和聚乙烯醇缩丁醛形成微球。

进一步的改进，所述微球是通过如下方法制备得到的：将交联羧甲基纤维素钠分散于两倍量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将刺梧桐胶置于研钵中以3000rpm研磨，边研磨边加入帕瑞昔布钠，加毕，继续研磨10min，形成研磨物，将聚乙烯醇缩丁醛和研磨物混合，加入混合后0.5倍重量份的乙醇形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，以2500rpm的转速搅拌，喷雾干燥，制得微球。

本发明另一方面提供一种帕瑞昔布钠长效制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)制备微球；

2)将微球与表面活性剂和冻干赋形剂混合均匀，冻干，即得。

进一步的改进，所述帕瑞昔布钠为无定型状态。

进一步的改进，所述制备微球的方法为：将交联羧甲基纤维素钠分散于两倍量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将刺梧桐胶置于研钵中以3000rpm研磨，边研磨边加入帕瑞昔布钠，加毕，继续研磨10min，形成研磨物，将聚乙烯醇缩丁醛和研磨物混合，加入混合后0.5倍重量份的乙醇形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，以2500rpm的转速搅拌，喷雾干燥，制得微球。

进一步的改进，所述乳化的具体方法为：第一次乳化速度1500rpm，时间2min，第二次乳化速度4500rpm，时间3min；第三次乳化300rpm，时间5min。

本发明提供一种帕瑞昔布钠长效制剂及其制备方法，该长效制剂具有非常好的稳定性，可长期保存，并且保存过程中未出现塌陷、萎缩等现象。

附图说明

图1为帕瑞昔布钠无形型状态的x-射线衍射图；

图2为帕瑞昔布钠长效制剂的体外释放度图。

具体实施方式

实施例1

实施例2

所述帕瑞昔布钠为无形型状态，x-射线衍射图如图1所示。

无定型状态的制备方法为：1g帕瑞昔布钠加入15ml甲醇中于70℃加热，控温70℃加入5ml乙酸乙酯，搅拌10min，慢慢冷却至5℃，析晶，制得无定型状态的帕瑞昔布钠。

制备方法如下：

将帕瑞昔布钠、交联羧甲基纤维素钠、刺梧桐胶和聚乙烯醇缩丁醛与表面活性剂和冻干赋形剂混合均匀，冻干，即得。

实施例3

所述帕瑞昔布钠、交联羧甲基纤维素钠、刺梧桐胶和聚乙烯醇缩丁醛形成微球，所述微球是通过如下方法制备得到的：将交联羧甲基纤维素钠分散于两倍量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将刺梧桐胶置于研钵中以3000rpm研磨，边研磨边加入帕瑞昔布钠，加毕，继续研磨10min，形成研磨物，将聚乙烯醇缩丁醛和研磨物混合，加入混合后0.5倍重量份的乙醇形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，以2500rpm的转速搅拌，喷雾干燥，制得微球；乳化的具体方法为：第一次乳化速度1500rpm，时间2min，第二次乳化速度4500rpm，时间3min；第三次乳化300rpm，时间5min。

实施例4

所述帕瑞昔布钠为无形型状态，x-射线衍射图如图1所示；所述帕瑞昔布钠、交联羧甲基纤维素钠、刺梧桐胶和聚乙烯醇缩丁醛形成微球，所述微球是通过如下方法制备得到的：将交联羧甲基纤维素钠分散于两倍量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将刺梧桐胶置于研钵中以3000rpm研磨，边研磨边加入帕瑞昔布钠，加毕，继续研磨10min，形成研磨物，将聚乙烯醇缩丁醛和研磨物混合，加入混合后0.5倍重量份的乙醇形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，以2500rpm的转速搅拌，喷雾干燥，制得微球；乳化的具体方法为：第一次乳化速度1500rpm，时间2min，第二次乳化速度4500rpm，时间3min；第三次乳化300rpm，时间5min。

实施例5

所述帕瑞昔布钠为无形型状态，x-射线衍射图如图1所示；所述帕瑞昔布钠、交联羧甲基纤维素钠、刺梧桐胶和聚乙烯醇缩丁醛形成微球。长效制剂制备方法如下：

1)制备微球：将交联羧甲基纤维素钠分散于两倍量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将刺梧桐胶置于研钵中以3000rpm研磨，边研磨边加入帕瑞昔布钠，加毕，继续研磨10min，形成研磨物，将聚乙烯醇缩丁醛和研磨物混合，加入混合后0.5倍重量份的乙醇形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，以2500rpm的转速搅拌，喷雾干燥，制得微球，乳化的具体方法为：第一次乳化速度1500rpm，时间2min，第二次乳化速度4500rpm，时间3min；第三次乳化300rpm，时间5min；

2)将微球与表面活性剂和冻干赋形剂混合均匀，冻干，即得。

实施例6

所述帕瑞昔布钠为无形型状态，x-射线衍射图如图1所示；所述帕瑞昔布钠、交联羧甲基纤维素钠、刺梧桐胶和聚乙烯醇缩丁醛形成微球。长效制剂制备方法如下：

1)制备微球：将交联羧甲基纤维素钠分散于两倍量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将刺梧桐胶置于研钵中以3000rpm研磨，边研磨边加入帕瑞昔布钠，加毕，继续研磨10min，形成研磨物，将聚乙烯醇缩丁醛和研磨物混合，加入混合后0.5倍重量份的乙醇形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，以2500rpm的转速搅拌，喷雾干燥，制得微球，乳化的具体方法为：第一次乳化速度1500rpm，时间2min，第二次乳化速度4500rpm，时间3min；第三次乳化300rpm，时间5min；

2)将微球与表面活性剂和冻干赋形剂混合均匀，冻干，即得。

对照例1

对照例2

对照例3

对照例4

对照例5

对照例6

实验例1长效制剂稳定性实验

取本发明实施例1、实施例2、3及对照例3-6的长效制剂，均在40℃和60℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置10天，在试验期间5天和10天分别取样一次，测定帕瑞昔布钠的含量(标示量％)，结果见表1。

表1长效制剂的稳定性实验结果

从表中可看出本发明提供的长效制剂具有非常好的稳定性，并且没有出现塌陷、收缩现象。

实验例2冻干赋形剂对长效制剂的影响

本试验选择不同的冻干赋形剂，其余的成分与实施例2的相同，制成不同的长效制剂，对长效制剂的包封率、外观、再分散时间等因素进行考察，考察结果见表2。

表2不同冻干赋形剂对长效制剂的影响结果

从表中可以看出，选择本发明的冻干赋形剂制备的长效制剂的外观为白色、饱满，包封率和再分散时间好，其余的冻干赋形剂外观不好，且有萎缩现象，分散时间长，包封率低。

实验例3体外释放度测定试验

药物释放度检测:参照2015版《中国药典》附录xixd体外药物释放度检查。

分别取以上实施例4、实施例5、对照例1和对照例2的长效制剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图2。

从图中可以看出实施例4和实施例5的长效制剂，在24h内缓慢释放。