本发明涉及一种化学组合物膏剂，特别涉及一种具有溶甲作用的化学组合物膏剂及其制备方法和应用。
背景技术
甲癣，俗称“灰指甲”，是指皮癣菌侵犯甲板或甲下所引起的疾病，是一种发生于指(趾)甲及甲下的真菌病。引起本病的致病真菌有皮肤癣菌、酵母及酵母样菌和念珠菌等，它们所致的甲部损害略有差异，在临床上统称甲癣。甲癣为皮肤癣菌病中最顽固难治的一种。可口服、外用药物，或手术拔甲进行治疗。
手术拔甲适于单发的指甲，局麻下将患甲拔除。这种方法创面大、出血较多、易引起感染，手术后一般会感觉较疼痛，容易重新感染复发，临床现已较少使用，且心脏病、高血压、糖尿病等患者不宜此手术治疗。口服抗真菌药物具有一定疗效，方便简单。但因此类药物必须到达真菌所寄生的甲板处才能发挥抗菌作用，而且在水中的溶解度较低、溶解较慢、吸收代谢很快，所以用药量大、用药时间长，易引起正常的菌群失调。口服药还可能产生副作用，如严重损害肝肾脏，且停药后易复发，故不宜作为灰指甲的常规治疗药物。外用疗法根据药剂不同，主要分为局部涂药和封包削治等方法。由于灰指甲是真菌在甲床引起的感染，一般外涂药很难渗入甲床彻底杀死病菌，且治疗时间长，常因为患者无法长期检查而中途放弃，久而久之灰指甲反而会产生抗药性为后期治疗带来不便，且易复发，加之外用药在治疗过程中给日常生活造成极大的不便，外涂药虽对治疗后期的巩固有一定帮助，但是极少患者单靠外涂药治愈灰指甲。
本发明的一种具有溶甲作用的化学组合物膏剂，主要成分包含尿素、醋酸氯己定、矿脂(白凡士林)、羊毛脂、蜂蜡、冰片(合成龙脑)。醋酸氯己定抗菌谱广，对多数革兰氏阳性及阴性细菌都有杀灭作用，对绿脓杆菌也有效。尿素易溶于水，具有能使蛋白质溶解和变性、增加蛋白质的水合作用，从而软化角质，使甲板变薄，去除甲板上产生的糟碎物质，更有利于甲癣治疗药物的渗透，从而使治疗药物发挥较好的疗效作用。本发明产品膏体稠厚，性状稳定，不受季节温度变化影响而引起性状的改变，无水配方不会产生油水分离的现象，避免了甲板有炎症患者使用后产生疼痛、不易愈合等不良反应的发生。本发明产品具有良好的应用前景。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种具有溶甲作用的化学组合物膏剂及其制备方法和应用。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种具有溶甲作用的化学组合物膏剂，由以下重量份的各原料组成：尿素10-500重量份，矿脂10-500重量份，羊毛脂10-500重量份，蜂蜡10-500重量份，冰片1-50重量份以及醋酸氯己定1-5重量份。
其中，优选的，所述的化学组合物膏剂，由以下重量份的各原料组成：尿素400重量份，矿脂340重量份，羊毛脂190重量份，蜂蜡60重量份，冰片7重量份以及醋酸氯己定3重量份。
其中，优选的，所述的蜂蜡为白蜂蜡。
其中，优选的，所述的化学组合物膏剂通过以下方法制备得到：尿素、醋酸氯己定、冰片粉碎过筛，称量，与已称量的矿脂、羊毛脂以及蜂蜡，经融化、搅拌、均质、真空脱气、分装的生产步骤制成。
进一步的，本发明还提出了一种制备所述的具有溶甲作用的化学组合物膏剂的方法，包括以下步骤：
(1)尿素、醋酸氯己定、冰片粉碎过筛，按照本发明所述的重量份称取各原料；
(2)将称取的的尿素、醋酸氯己定、冰片、矿脂、羊毛脂、蜂蜡加入罐体中融化、搅拌、均质；
(3)搅拌均质后的物料进行真空脱气，保持物料在一定温度，分装，即得。
具体的，包括以下步骤：
(1)粉碎过筛：将醋酸氯己定、冰片、尿素分别粉碎过200目筛，按照本发明所述的重量份称取各原料；
(2)熔化、搅拌、均质：已称量的蜂蜡、矿脂、羊毛脂投入温度设定为85±5℃的罐体中，开启搅拌，熔化后搅拌10分钟，转移至均质乳化罐继续搅拌、均质，降温至设定温度40℃继续搅拌、均质10分钟，按少量多次的方法将尿素加至乳化罐中，每次操作为开启乳化罐缓慢加入尿素搅拌、均质，循环此过程；最后一次加入尿素的同时加入醋酸氯己定、冰片后继续搅拌、均质；
(3)真空脱气：搅拌、均质后的物料真空脱气30分钟，保持物料温度45±5℃，分装，即得。
更进一步的，本发明还提出了所述的化学组合物膏剂在制备具有溶甲作用的产品中的用途。
其中，优选的，所述的具有溶甲作用的产品具有软化角质使甲板变薄、去除甲板上产生的糟碎物质的作用，更有利于甲癣治疗药物的渗透，从而发挥较好的疗效。
具体实施方式
下面通过实验结合具体实施例来进一步描述本发明，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1具有溶甲作用的化学组合物膏剂制备
(1)按下述重量称取各原料成分：尿素400克，矿脂(白凡士林)340克，羊毛脂190克，蜂蜡(白)60克，冰片(合成龙脑)7克，醋酸氯己定3克。
(2)生产工艺
a、粉碎过筛：将醋酸氯己定、冰片(合成龙脑)、尿素粉碎过200目筛，按配方量称重，备用。
b、熔化、搅拌、均质：已称量的蜂蜡(白)、矿脂(白凡士林)、羊毛脂投入温度设定为85±5℃的罐体中，开启搅拌，熔化后搅拌10分钟，转移至均质乳化罐继续搅拌、均质，降温至设定温度40℃继续搅拌、均质10分钟。按少量多次的方法将尿素加至乳化罐中，每次操作为开启乳化罐缓慢加入尿素搅拌、均质，循环此过程；最后一次加入尿素的同时加入醋酸氯己定、冰片(合成龙脑)后继续搅拌、均质
c、真空脱气：搅拌、均质后的物料真空脱气30分钟，保持物料温度45±5℃，分装，即得。
实施例2具有溶甲作用的化学组合物膏剂制备
(1)按下述重量称取各原料成分：尿素400克，矿脂(白凡士林)340克，羊毛脂190克，蜂蜡(白)60克，冰片7克，醋酸氯己定3克。
(2)生产工艺
a、粉碎过筛：将醋酸氯己定、冰片(合成龙脑)、尿素粉碎过200目筛，按配方量称重，备用。
b、熔化、搅拌、均质：蜂蜡(白)投入至温度设定在60-100℃的罐体中使其熔化，再依次加入矿脂(白凡士林)、羊毛脂，熔化后搅拌10-60分钟，转移至均质乳化罐。待物料降温至30-80℃后加入醋酸氯己定，搅拌、均质各10分钟，重复此操作两次。按少量多次的方法将尿素加至乳化罐中，每次操作为开启乳化罐缓慢加入尿素搅拌、均质，循环此过程；尿素全部加入后再投入冰片(合成龙脑)，继续搅拌、均质共计操作120分钟。
c、真空脱气：搅拌、均质后的物料真空脱气，保持物料温度45℃，分装，即得。
实施例3具有溶甲作用的化学组合物膏剂制备
(1)按下述重量称取各原料成分：尿素400克，矿脂(白凡士林)340克，羊毛脂190克，蜂蜡(白)60克，冰片7克，醋酸氯己定3克。
(2)生产工艺
a、粉碎过筛：将醋酸氯己定、冰片(合成龙脑)、尿素粉碎过200目筛，按配方量称重，备用。
b、熔化、搅拌、均质：蜂蜡(白)投入至温度设定在80-85℃的罐体中使其熔化，再依次加入矿脂(白凡士林)、羊毛脂，熔化后搅拌30分钟，转移至均质乳化罐。待物料降温至40-45℃后按少量多次的方法将尿素加至乳化罐中，每次操作为开启乳化罐缓慢加入尿素搅拌、均质，循环此过程；尿素全部加入后加入醋酸氯己定、冰片(合成龙脑)搅拌30分钟后继续搅拌、均质操作，每次搅拌、均质各10分钟，共计操作150分钟。
c、真空脱气：搅拌、均质后的物料真空脱气，保持物料温度45℃，分装，即得。
对比例1具有溶甲作用的化学组合物膏剂制备
(1)按下述重量称取各原料成分：尿素400克，矿脂(白凡士林)110克，硬脂酸80克，甘油硬脂酸酯50克，甘油50克，聚山梨酯8030克，羟苯乙酯1克，纯化水适量。
(2)生产工艺
a、称量：将尿素、矿脂(白凡士林、硬脂酸、甘油硬脂酸酯、甘油、聚山梨酯80、羟苯乙酯按配方量称量，备用。
b、熔化、搅拌：称取适量纯化水投入水相罐中，加入甘油、聚山梨酯80、尿素至温度设定在80±5℃的罐体中使其溶解，搅拌，保温。将矿脂(白凡士林)加入温度设定在80±5℃的油相罐中，熔化后依次加入硬脂酸、甘油硬脂酸酯、羟苯乙酯搅拌溶解，保温。
c、混合、均质、真空脱气：用真空将水相罐、油相罐中的物料抽入均质乳化机中，开启均质搅拌。真空脱气，分装，即得。
对比例2具有溶甲作用的化学组合物膏剂制备
(1)按下述重量称取各原料成分：尿素380克，矿脂(白凡士林)150克，硬脂酸100克，甘油硬脂酸酯60克，甘油50克，聚山梨酯8050克，羟苯乙酯2克，纯化水适量。
(2)生产工艺
a、称量：将尿素、矿脂(白凡士林、硬脂酸、甘油硬脂酸酯、甘油、聚山梨酯80、羟苯乙酯按配方量称量，备用。
b、熔化、搅拌：称取适量纯化水投入水相罐中，加入甘油、聚山梨酯80、尿素至温度设定在80±5℃的罐体中使其溶解，搅拌，保温。将矿脂(白凡士林)加入温度设定在80±5℃的油相罐中，熔化后依次加入硬脂酸、甘油硬脂酸酯、羟苯乙酯搅拌溶解，保温。
c、混合、均质、真空脱气：用真空将水相罐、油相罐中的物料抽入均质乳化机中，开启均质搅拌。真空脱气，分装，即得。
实验例1配方工艺的确定
试验一
分别采用实施例1、对比例1、对比例2中生产工艺进行比较，通过对实施例1、对比例1、对比例2制备所得的组合物膏剂的质态、性状特点及配方成分、特点等几方面进行比较，对比结果统计见表1。
表1实施例检验对比统计表
结论：通过对实施例1、对比例1、对比例2生产工艺制备所得产品的质态、ph值、性状特点及配方成分、特点比较，得出：实施例1采用的无水配方工艺制得产品的质态、ph值均符合要求，且性状稳定，膏体稠厚，更加符合市场销售需求。
试验二
选取60例临床表现为甲癣的患者，入选患者一般健康状况良好。随机分为abc三组(其中有下列情况者不入选：三个月内曾服过抗真菌药；有免疫性疾病或服免疫抑制剂者；有明显系统性疾病及肝肾功能障碍者；有出血、凝血障碍者；妊娠及哺乳者)。a、b、c三组分别使用表2中对应的配方制得的化学组合物膏剂(制备方法同实施例1)进行涂敷包封治疗，疗程4周。方法如下：
使用组合物膏剂对患部进行涂敷包封，涂敷前先用温水浸泡30分钟，然后洗净甲板，涂敷膏剂于甲板上包封24小时。每24小时更换一次。疗程结束后对60例临床表现为甲癣的患者进行问卷调查统计，调查内容为指(趾)甲软化程度、是否去除甲板糟碎物质。评定标准：甲板松起良好、甲下物质浸软、除甲后甲床面平整干净为效果明显；甲板有松起、甲下物质浸软、除甲后甲床面偶有不平但无硬角质残留为效果较明显；甲板松起不良、甲下物质不松软、甲床不平、有软或硬角质物残留视为无效果。调查问卷统计结果见表3。
表2a、b、c三组所用组合物膏剂配方成分
表3问卷调查结果统计表
结论：通过对60例临床表现为甲癣的患者随机分为三组，分别使用表2中对应配方制得的化学组合物膏剂一定疗程后的问卷调查结果对比，得出，a组配方(含醋酸氯己定成分)制得的化学组合物膏剂的使用效果优于b组(不含醋酸氯己定成分)及c组(不含尿素成分)配方的使用效果。
综合试验一、试验二所得数据对比，选取实施例1的配方作为优选配方。
实验例2生产工艺流程的确定
本发明分别采用了实施例1、实施例2、实施例3的生产工艺流程，对不同生产工艺流程的实施例进行取样检验，检验项目为色泽、质态、ph值、耐热耐寒、醋酸氯己定含量。
1.醋酸氯己定含量测定
a、测定方法
精密称取本品适量(约相当于醋酸氯己定10mg)，置分液漏斗中，加微温三氯甲烷30ml，振摇使基质溶解，用1.5mol/l醋酸溶液提取5次(20ml、20ml、15ml、15ml、15ml)，合并酸液于100ml量瓶中，用1.5mol/l醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml,置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在260nm的波长处测定吸光度。另取醋酸氯己定对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加1.5mol/l醋酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置50ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，同法测定，计算，即得。
b、计算公式：cx＝(ax/ar)cr
其中cx：供试品溶液的浓度
ax：供试品溶液的吸光度
cr：对照品溶液的浓度
ar：对照品溶液的吸光度
2.其他检验项目见表4
表4实施例检验项目统计表
结论：通过对实施例1、实施例2、实施例3的生产工艺流程制得膏剂的色泽、质态、耐热耐寒、醋酸氯己定含量、ph值测定结果进行比较，得出：实施例1测得的醋酸氯己定含量、ph值优于实施例2、实施例3，且色泽、质态、耐热耐寒项均符合要求，因此选取实施例1的生产工艺。
实验例3：本发明产品的溶甲试验及溶甲疗效问卷调查统计
1.试验资料
选取临床表现为甲癣(甲的颜色和形态异常)的患者42例，年龄20-55岁(有下列情况者不入选：三个月内曾服过抗真菌药；有免疫性疾病或服免疫抑制剂者；有明显系统性疾病及肝肾功能障碍者；有出血、凝血障碍者；妊娠及哺乳者)。
2.试验方法
对42例临床表现为甲癣的患者使用实施例1制备的膏剂对患部进行涂敷包封。涂敷前先用温水浸泡30分钟，然后洗净甲板。将实施例1制备的膏剂涂敷甲板上并包封24小时，每24小时更换一次，疗程4周。每次更换用于涂敷病甲的组合物膏剂时，建议用指甲刀尽量将病甲剪锉掉，清洗甲板，然后再包封。疗程结束后对42例甲癣患者使用实施例1制备的膏剂后的疗效进行问卷调查，调查项目为指(趾)甲软化程度、是否去除甲板糟碎物质。
评定标准：甲板松起良好、甲下物质浸软、除甲后甲床面平整干净为效果明显；甲板有松起、甲下物质浸软、除甲后甲床面偶有不平但无硬角质残留为效果较明显；甲板松起不良、甲下物质不松软、甲床不平、有软或硬角质物残留视为无效果。
3.结果
问卷调查结果统计见表5。
表5疗效问卷调查结果统计表
通过对42例临床表现为甲癣的患者按照方法使用本发明组合物后的疗效调查问卷结果进行统计，得出：42例临床表现为甲癣的患者使用本发明组合物后指(趾)甲软化程度均有改善，甲板糟碎物质均有去除效果，说明本发明组合物具有溶甲作用，能够去除甲板上产生的糟碎物质，更有利于甲癣治疗药物的渗透。从而使治疗药物发挥较好的疗效作用。