本发明涉及一种依鲁替尼片剂组合物，属于制药
技术领域：
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背景技术：
：依鲁替尼（ibrutinib）是johnson公司和pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，于2013年11月13日获美国食品药品管理局（fda）批准上市，商品名为imbruvica，该药用于套细胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma,mcl）的治疗。依鲁替尼的中文化学名称：1-[3(r)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮。市售依鲁替尼为胶囊剂，规格为140mg。依鲁替尼原料药属于属于bcsii类，在水中的溶解度只有0.003mg/ml，几乎不溶于水，在制剂的制备过程中需要考虑如何提高制剂中主药的溶出度。由于主药规格较大，原研依鲁替尼以胶囊的形式上市，采用0号胶囊。由于部分人群在吞咽胶囊的时候，存在不适宜，因此，影响了胶囊剂的市场推广。因此，制备依鲁替尼片是制剂研究人员应该做的事情。但，由于依鲁替尼难溶于水，且规格较大，辅料添加量少，片剂制备需要兼顾片重、溶出度等指标。技术实现要素：发明目的：本发明的目的是提供一种依鲁替尼片剂组合物，扩大适应人群。技术方案：在片剂的制备过程中发现，为增加片剂的溶出，需要对依鲁替尼原料药进行粉碎，粉碎后的主药比重小，呈松散的粉末状态，在压片的过程中，极易出现顶裂情况，以及溶出度不稳定问题。经过多次研究，申请人发明了以下技术方案。本发明的技术方案是：一种依鲁替尼片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有依鲁替尼140g，微晶纤维素26-40g，交联羧甲基纤维素钠12-22g，十二烷基硫酸钠0.8-1.5g，聚乙二醇60007-12g，大豆卵磷脂0.8-1.8g，海藻酸钠7-15g，硬脂酸镁0.8-1.8g，微粉硅胶4-8g。本发明优选的技术方案是：一种依鲁替尼片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有依鲁替尼140g，微晶纤维素28-36g，交联羧甲基纤维素钠15-20g，十二烷基硫酸钠0.8-1.5g，聚乙二醇60008-10g，大豆卵磷脂0.9-1.6g，海藻酸钠8-13g，硬脂酸镁1.0-1.5g，微粉硅胶5-7g。本发明优选的技术方案是：一种依鲁替尼片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有依鲁替尼140g，微晶纤维素32g，交联羧甲基纤维素钠18g，十二烷基硫酸钠1.3g，聚乙二醇60009g，大豆卵磷脂1.4g，海藻酸钠12g，硬脂酸镁1.3g，微粉硅胶6g。本发明片剂的制备方法，按以下步骤制备：第一步依鲁替尼过120目筛，其他辅料过80目筛；第二步处方量的依鲁替尼与处方量的十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、大豆卵磷脂混合均匀；55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过60目筛；第三步第二步所得，与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、海藻酸混匀，55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过40目筛；第四步第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。有益效果：本发明提供了一种合格的依鲁替尼片剂组合物，为临床提供了更换的选择。解决了片剂制备过程中的顶裂和溶出度问题。实施例1、依鲁替尼140g，微晶纤维素28-36g，交联羧甲基纤维素钠15-20g，十二烷基硫酸钠0.8-1.5g，聚乙二醇60008-10g，大豆卵磷脂0.9-1.6g，海藻酸钠8-13g，硬脂酸镁1.0-1.5g，微粉硅胶5-7g，按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。实施例3.依鲁替尼140g，微晶纤维素28-36g，交联羧甲基纤维素钠15-20g，十二烷基硫酸钠0.8-1.5g，聚乙二醇60008-10g，大豆卵磷脂0.9-1.6g，海藻酸钠8-13g，硬脂酸镁1.0-1.5g，微粉硅胶5-7g，按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。实施例3.依鲁替尼140g，微晶纤维素32g，交联羧甲基纤维素钠18g，十二烷基硫酸钠1.3g，聚乙二醇60009g，大豆卵磷脂1.4g，海藻酸钠12g，硬脂酸镁1.3g，微粉硅胶6g，按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。对照例1.参照实施例3的处方，不添加大豆卵磷脂和海藻酸钠，用微晶纤维素补充相应的量。具体如下：处方：依鲁替尼140g，微晶纤维素45g，交联羧甲基纤维素钠18g，十二烷基硫酸钠1.3g，聚乙二醇60009g，硬脂酸镁1.3g，微粉硅胶6g，按下述制备方法制备1000片。第一步依鲁替尼过120目筛，其他辅料过80目筛；第二步处方量的依鲁替尼与处方量的十二烷基硫酸钠、微粉硅胶混合均匀；55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过60目筛；第三步第二步所得，与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000，55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过40目筛；第四步第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。对照例2.参照实施例3的处方，不添加聚乙二醇6000和海藻酸钠，用微晶纤维素补充相应的量。具体如下：处方：依鲁替尼140g，微晶纤维素53g，交联羧甲基纤维素钠18g，十二烷基硫酸钠1.3g，大豆卵磷脂1.4g，硬脂酸镁1.3g，微粉硅胶6g，按下述制备方法制备1000片。第一步依鲁替尼过120目筛，其他辅料过80目筛；第二步处方量的依鲁替尼与处方量的十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、大豆卵磷脂混合均匀；55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过60目筛；第三步第二步所得，与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀，55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过40目筛；第四步第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。对照例3，实施例3的处方，按下述制备方法制备1000片。第一步依鲁替尼过120目筛，其他辅料过80目筛；第二步称取处方量的依鲁替尼、微晶纤维素53g，交联羧甲基纤维素钠18g，十二烷基硫酸钠1.3g，大豆卵磷脂1.4g，微粉硅胶6g，混匀，55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干整粒，过40目筛；第三步第二步所得，与处方量的的硬脂酸镁混匀，压片。试验例1分别取实施例1-3及对照例1-3的产品各50片，观察片子外观，记录于表1。实施例1产品实施例2产品实施例3产品对照例1产品对照例2产品对照例3产品外观光滑光滑光滑18片顶裂27片顶裂光滑表1数据说明，本发明产品片外观光滑。试验例2.分别取实施例1-3及对照例1-3的产品各100片，置于恒温恒湿箱中，温度30℃，相对湿度65%，存放4个月，分别于0天、第4月末测定第60分钟溶出度和有关物质。溶出度按药典规定的转篮法测定，0.1mol/l盐酸介质；有关物质hlpc法测定。数据记录于表2。表2数据说明本发明产品在长期存放过程中，各种指标稳定。当前第1页12