本发明涉及阿替洛尔缓释片及其制备技术领域，尤其涉及一种阿替洛尔缓释片及其制备方法。
背景技术
阿替洛尔通用名为4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺，又称氨酰心安，属于第二代β受体阻滞剂，能选择性阻滞β1受体，对心脏选择性大于血管及支气管，无内源拟交感活性，无膜稳定作用，也无抑制心肌收缩力的作用。阿替洛尔口服吸收很快，但不完全，口服吸收约50％，于2～4小时达峰浓度，广泛分布于各组织，小量可通过血-脑脊液屏障。健康人的分布容积约50～75l。血中半衰期为5～7小时，主要以原形自尿排出，肾功能受损时半衰期延长，可在体内蓄积，血液透析时可予清除。阿替洛尔脂质溶解度低，对脑部组织的渗透很低，而血浆蛋白结合率极低(6～16％)，口服生物利用度约为36％。阿替洛尔是一种适用于各种原因所致的中、轻度高血压病，包括老年高血压病和妊娠期高血压的选择性β1肾上腺素受体阻滞药。为心脏选择性β-受体阻断剂，无膜稳定作用，无内源性拟交感活性。一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、心绞痛及青光眼。
目前市面上有关阿替洛尔的口服药剂主要在小肠中上部的无菌部位(约长180～350cm)吸收。释放的药物以溶液状态到达无菌部位的量越大，吸收就越多；滞留时间越长，吸收时间也愈长。大多数的控释系统虽然很好地控制了药物从系统中的释放，药物的生物利用度却不高，这正是由于这些制剂胃肠滞留时间太短，许多药物未被释放、吸收就已经通过吸收部位，因此有必要延迟这些控缓释制剂的胃肠滞留时间。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种阿替洛尔缓释片，它具有延迟释放和平缓释放药物，从而使阿替洛尔的治疗作用得以充分发挥。
为了解决上述问题，本发明提供一种阿替洛尔缓释片，由含有阿替洛尔的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述片芯包括以下重量份的物质：阿替洛尔5~18重量份、填充剂30~80重量份；所述包衣层由以下重量份的物质制成：纤维素5~25重量份、丙烯酸树脂5~15重量份、聚乙烯吡咯烷酮3~12重量份、壳聚糖3~8重量份、1,3丁二醇0.5~1重量份。
用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释放速率的，因此包衣材料的选择、包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败。本发明中，通过采用壳聚糖对丙烯酸树脂进行改性，一方面可以提高丙烯酸树脂在肠胃中的分解性，提高丙烯酸树脂的分解效率，从而提高药物的释放效率，通过将改性丙烯酸树脂与聚乙烯吡咯烷酮和纤维素进行复合，可以提高包衣材料的缓释效果。为了延长缓释片的缓释效果，本发明的包衣层选用的包衣材料不溶于水，而包衣层中的致孔剂在接触体液后溶解，使片剂给药后能够形成释药孔道，片芯中的药物只能通过这些孔道以达到释放的效果，从而实现延迟释放和平缓释放药物的效果，优选的，所述的包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。优选条件下，所述包衣层由以下重量份的物质制成：纤维素8~20重量份、丙烯酸树脂8~12重量份、聚乙烯吡咯烷酮5~10重量份、壳聚糖4~6重量份、1,3丁二醇0.5~1重量份。进一步优选的，所述纤维素选自乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素中的至少一种。
优选条件下，所述阿替洛尔缓释片中还包含以下物质：润滑剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、致孔剂和增塑剂中的至少一种。
优选条件下，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、蔗糖、糊精中的至少一种。乳糖可溶于水，能够使制得的阿替洛尔缓释片具有光滑美观的效果，且有利用提高阿替洛尔缓释片的生物利用度。所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；
润滑剂能够起到润滑和助流作用，优选条件下，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
所述的粘合剂选用本领域常规的粘合剂均能够起到粘合的作用，如乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乙基纤维素、植物胶等等，使用时配制成相应的醇溶液或浆液，如聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液、淀粉浆、乙基纤维素的乙醇溶液等。另一方面，为了提高本发明的含阿替洛尔的片剂质量，使便于压片，作为进一步的优选，所述的粘合剂为植物胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、琼脂、海藻酸盐、卡拉胶、果胶、阿拉伯半乳聚糖、明胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、低甲基果胶和海藻酸丙二醇酯中的至少一种。
优选的，为了提高所述阿替洛尔缓释片的抗氧化性，延长其储存时间，优选的，所述阿替洛尔缓释片中还含有抗氧化剂和/或防腐剂，进一步优选的，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、生育酚和抗坏血酸中的至少一种。
所述防腐剂为苯甲酸及盐、山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、乳酸链球菌、纳他霉素、过氧化氢、二氧化硫、亚硫酸盐及亚硝酸盐等中的至少一种。
优选的，所述的致孔剂选自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。具有溶解性好的特点，使在接触体液后能够迅速溶解，在包衣层上形成贯通的释药孔道。作为进一步的优选，所述的致孔剂选自聚乙二醇。聚乙二醇不仅具有较好的溶解性，同时还具有增塑作用，能够提高包衣层的塑性，使不易产生裂纹。
所述的包衣层中还包含有增塑剂，所述的增塑剂能够提高本发明的包衣层的塑性，使不易产生裂纹。作为进一步的优选，所述的增塑剂选自甘油、蓖麻油中的一种或两种。
本发明还提供一种上所述阿替洛尔缓释片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿替洛尔在水中搅拌混合均匀，并用0.2~0.3μm滤膜过滤除菌，得到混合溶液；接着在混合溶液中加入填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、致孔剂和增塑剂混合均匀后并在115~125℃条件下灭菌15~30min，接着加入粘合剂在常温条件下，以800~1500r/min的转速剪切5~10min，然后以2000~2800r/min的转速剪切1~5min，得到阿替洛尔浆料；对阿替洛尔浆料进行制粒、干燥，压片，制成含有阿替洛尔片芯；
（2）将丙烯酸树脂在水中混合均匀，然后加入壳聚糖和1,3-丁二醇，在75~95℃下搅拌反应1~5h，得到改性丙烯酸树脂，将改性丙烯酸树脂与纤维素、聚乙烯吡咯烷酮在2000~2800r/min的转速下，搅拌混合均匀，得到包衣浆料；
（3）将阿替洛尔片芯加入到包衣浆料中进行包衣，包衣完成后进行干燥，即得阿替洛尔缓释片。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
（1）本发明的阿替洛尔缓释片能较好的控制药物释放速度，在给药后初始阶段包衣层中的致孔剂逐渐溶解并形成释药孔道，使片芯表面的药物通过孔道释放出来；另一方面，水分通过释药孔道进入并通过包衣层，使片芯中的多孔碳材料吸水慢慢溶胀产生凝胶屏障从而阻碍内部药物释放，使片芯内部药物开始以一定速度匀速释放，从而产生释药迟滞，达到延迟释放的作用。
（2）本发明的阿替洛尔缓释片具有迟释和平缓释放的效果，且制备方法简单，原料来源广泛，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种阿替洛尔缓释片，由含有阿替洛尔的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述片芯包括以下重量份的物质：阿替洛尔12重量份、微晶纤维素20重量份、糊精30重量份、硬脂酸镁3重量份、刺梧桐胶10重量份、交联聚维酮12重量份、山梨酸钾1重量份、没食子酸丙酯0.5重量份、聚乙二醇3重量份和甘油0.2重量份；
所述包衣层由以下重量份的物质制成：醋酸纤维素12重量份、丙烯酸树脂10重量份、聚乙烯吡咯烷酮8重量份、壳聚糖5重量份、1,3丁二醇0.8重量份。
所述阿替洛尔缓释片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿替洛尔12重量份在水中搅拌混合均匀，并用0.3μm滤膜过滤除菌，得到混合溶液；接着在混合溶液中加入阿替洛尔12重量份、微晶纤维素20重量份、糊精30重量份、硬脂酸镁3重量份、交联聚维酮12重量份、山梨酸钾1重量份、没食子酸丙酯0.5重量份、聚乙二醇3重量份和甘油0.2重量份混合均匀后并在120℃条件下灭菌25min，接着加入刺梧桐胶10重量份在常温条件下，以1000r/min的转速剪切8min，然后以2500r/min的转速剪切5min，得到阿替洛尔浆料；对阿替洛尔浆料进行制粒、干燥，压片，制成含有阿替洛尔片芯；
（2）将丙烯酸树脂10重量份在水中混合均匀，然后加入壳聚糖5重量份、1,3丁二醇0.8重量份，在80℃下搅拌反应3h，得到改性丙烯酸树脂，将改性丙烯酸树脂与醋酸纤维素12重量份、聚乙烯吡咯烷酮8重量份在2500r/min的转速下，搅拌混合均匀，得到包衣浆料；
（3）将阿替洛尔片芯加入到包衣浆料中进行包衣，包衣完成后进行干燥，即得阿替洛尔缓释片。
实施例2
一种阿替洛尔缓释片，由含有阿替洛尔的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述片芯包括以下重量份的物质：阿替洛尔10重量份、微晶纤维素15重量份、乳糖20重量份、淀粉10重量份、糊精25重量份、硬脂酸镁2重量份、刺槐豆胶8重量份、羧甲基淀粉钠6重量份、对羟基苯甲酸丙酯3重量份、没食子酸丙酯0.5重量份、聚乙烯吡咯烷酮2重量份和蓖麻油1重量份；
所述包衣层由以下重量份的物质制成：羟基丙基纤维素20重量份、丙烯酸树脂8重量份、聚乙烯吡咯烷酮10重量份、壳聚糖4重量份、1,3丁二醇1重量份。
所述阿替洛尔缓释片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿替洛尔10重量份在水中搅拌混合均匀，并用0.2μm滤膜过滤除菌，得到混合溶液；接着在混合溶液中加入微晶纤维素15重量份、乳糖20重量份、淀粉10重量份、糊精25重量份、硬脂酸镁2重量份、羧甲基淀粉钠6重量份、对羟基苯甲酸丙酯3重量份、没食子酸丙酯0.5重量份、聚乙烯吡咯烷酮2重量份和蓖麻油1重量份混合均匀后并在120℃条件下灭菌20min，接着加入刺槐豆胶8重量份在常温条件下，以1200r/min的转速剪切8min，然后以2300r/min的转速剪切3min，得到阿替洛尔浆料；对阿替洛尔浆料进行制粒、干燥，压片，制成含有阿替洛尔片芯；
（2）将丙烯酸树脂8重量份在水中混合均匀，然后加入壳聚糖4重量份、1,3丁二醇1重量份，在90℃下搅拌反应33h，得到改性丙烯酸树脂，将改性丙烯酸树脂与羟基丙基纤维素20重量份、聚乙烯吡咯烷酮10重量份在2200r/min的转速下，搅拌混合均匀，得到包衣浆料；
（3）将阿替洛尔片芯加入到包衣浆料中进行包衣，包衣完成后进行干燥，即得阿替洛尔缓释片。
实施例3
一种阿替洛尔缓释片，由含有阿替洛尔的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述片芯包括以下重量份的物质：阿替洛尔12重量份、微晶纤维素25重量份、乳糖5重量份、预交化淀粉30重量份、滑石粉3重量份、阿拉伯半乳聚糖15重量份、羧甲基淀粉钠6重量份、乳酸链球菌3重量份、特丁基对苯二酚2重量份、聚乙二醇1重量份和甘油2重量份；
所述包衣层由以下重量份的物质制成：醋酸纤维素8重量份、丙烯酸树脂12重量份、聚乙烯吡咯烷酮5重量份、壳聚糖6重量份、1,3丁二醇0.5重量份。
所述阿替洛尔缓释片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿替洛尔12重量份在水中搅拌混合均匀，并用0.3μm滤膜过滤除菌，得到混合溶液；接着在混合溶液中加入微晶纤维素25重量份、乳糖5重量份、预交化淀粉30重量份、滑石粉3重量份、羧甲基淀粉钠6重量份、乳酸链球菌3重量份、特丁基对苯二酚2重量份、聚乙二醇1重量份和甘油2重量份混合均匀后并在125℃条件下灭菌15min，接着加入阿拉伯半乳聚糖15重量份在常温条件下，以1500r/min的转速剪切5min，然后以2800r/min的转速剪切1min，得到阿替洛尔浆料；对阿替洛尔浆料进行制粒、干燥，压片，制成含有阿替洛尔片芯；
（2）将丙烯酸树脂12重量份在水中混合均匀，然后加入壳聚糖6重量份、1,3丁二醇0.5重量份，在95℃下搅拌反应5h，得到改性丙烯酸树脂，将改性丙烯酸树脂与醋酸纤维素8重量份、聚乙烯吡咯烷酮5重量份、在2000r/min的转速下，搅拌混合均匀，得到包衣浆料；
（3）将阿替洛尔片芯加入到包衣浆料中进行包衣，包衣完成后进行干燥，即得阿替洛尔缓释片。
实施例4
一种阿替洛尔缓释片，由含有阿替洛尔的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述片芯包括以下重量份的物质：阿替洛尔18重量份、微晶纤维素20重量份、乳糖10重量份、糊精50重量份、微粉硅胶5重量份、阿拉伯胶3重量份、羧甲基淀粉钠4重量份、乳酸链球菌0.3重量份、特丁基对苯二酚0.1重量份、聚乙烯吡咯烷酮0.9重量份和蓖麻油3重量份；
所述包衣层由以下重量份的物质制成：羟基丙基纤维素25重量份、丙烯酸树脂5重量份、聚乙烯吡咯烷酮12重量份、壳聚糖3重量份、1,3丁二醇1重量份。
所述阿替洛尔缓释片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿替洛尔18重量份在水中搅拌混合均匀，并用0.2μm滤膜过滤除菌，得到混合溶液；接着在混合溶液中加入微晶纤维素20重量份、乳糖10重量份、糊精50重量份、微粉硅胶5重量份、羧甲基淀粉钠4重量份、乳酸链球菌0.3重量份、特丁基对苯二酚0.1重量份、聚乙烯吡咯烷酮0.9重量份和蓖麻油3重量份混合均匀后并在115℃条件下灭菌30min，接着加入阿拉伯胶3重量份在常温条件下，以800r/min的转速剪切10min，然后以2000r/min的转速剪切5min，得到阿替洛尔浆料；对阿替洛尔浆料进行制粒、干燥，压片，制成含有阿替洛尔片芯；
（2）将丙烯酸树脂5重量份在水中混合均匀，然后加入壳聚糖3重量份和1,3丁二醇1重量份，在75℃下搅拌反应1h，得到改性丙烯酸树脂，将改性丙烯酸树脂与羟基丙基纤维素25重量份、聚乙烯吡咯烷酮12重量份在2800r/min的转速下，搅拌混合均匀，得到包衣浆料；
（3）将阿替洛尔片芯加入到包衣浆料中进行包衣，包衣完成后进行干燥，即得阿替洛尔缓释片。
实施例5
一种阿替洛尔缓释片，由含有阿替洛尔的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述片芯包括以下重量份的物质：阿替洛尔5重量份、乳糖20重量份、预交化淀粉10重量份、微粉硅胶1重量份、琼脂10重量份、交联聚维酮5重量份、抗坏血酸0.6重量份、山梨酸钾1重量份、聚乙二醇2重量份和蓖麻油0.2重量份；
所述包衣层由以下重量份的物质制成：羟基丙基纤维素5重量份、丙烯酸树脂15重量份、聚乙烯吡咯烷酮3重量份、壳聚糖8重量份、1,3丁二醇0.5重量份。
所述阿替洛尔缓释片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿替洛尔5重量份在水中搅拌混合均匀，并用0.3μm滤膜过滤除菌，得到混合溶液；接着在混合溶液中加入乳糖20重量份、预交化淀粉10重量份、微粉硅胶1重量份、交联聚维酮5重量份、抗坏血酸0.6重量份、山梨酸钾1重量份、聚乙二醇2重量份和蓖麻油0.2重量份混合均匀后并在120℃条件下灭菌25min，接着加入琼脂10重量份在常温条件下，以1200r/min的转速剪切8min，然后以2800r/min的转速剪切2min，得到阿替洛尔浆料；对阿替洛尔浆料进行制粒、干燥，压片，制成含有阿替洛尔片芯；
（2）将丙烯酸树脂15重量份在水中混合均匀，然后加入壳聚糖8重量份、1,3丁二醇0.5重量份，在80℃下搅拌反应2h，得到改性丙烯酸树脂，将改性丙烯酸树脂与羟基丙基纤维素5重量份聚乙烯吡咯烷酮3重量份在2600r/min的转速下，搅拌混合均匀，得到包衣浆料；
（3）将阿替洛尔片芯加入到包衣浆料中进行包衣，包衣完成后进行干燥，即得阿替洛尔缓释片。
上述描述仅是对本发明部分实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本行业的普通技术人员可根据本发明对上述实施例做出改进或修改，但均属于本发明保护范围。