低温3D打印技术制备载药聚酯高分子/生物陶瓷骨修复支架的方法及产品和应用与流程

本发明涉及生物医用材料技术领域，具体是一种低温3d打印技术制备载药聚酯高分子/生物陶瓷骨修复支架的方法及产品和应用，以六氟异丙醇为溶剂、采用低温3d打印技术制备载药聚酯类高分子/生物陶瓷骨修复支架的制备方法。

背景技术：

大块骨缺损的修复是临床骨科面临的一个重大难题，随着组织工程学的发展，组织工程骨支架材料有望取代传统的自体骨或同种异体骨，避免患者二次创伤，为骨缺损修复提供了新的思路[dimitriour,injury,2011]。

生物可降解聚酯是一种可应用于临床植入的高分子材料，如聚乳酸-羟基乙酸（plga）、聚乳酸（pla）、聚己内酯（pcl）等，已经过fda认证，具有良好的生物相容性和生物降解性。聚酯类高分子具有一定力学强度，与生物陶瓷如纳米羟基磷灰石（nha）、磷酸三钙（tcp）等混合制备成支架，可用于骨修复，一方面利用生物陶瓷的骨传导性和骨诱导性，促进骨细胞生长和骨组织的愈合；另一方面利用碱性的生物陶瓷中和聚酯类高分子酸性的降解产物，使其不影响周围组织细胞的生长。3d打印技术用于制备组织工程骨支架材料，可以精确调控支架的孔径、孔隙率、连通性以及比表面积，有助于细胞黏附生长，方便营养物质供给，也可以根据患者受创部位的实际情况，提供个性化设计，实现精确治疗。传统用于聚酯类高分子的3d打印技术通常为熔融沉积成型（fdm）原理，即通过高温使聚酯类塑料熔融，再通过喷嘴挤出，最终冷却成型。该方法应用于聚酯高分子/生物陶瓷类骨修复材料时存在一些问题，生物陶瓷的加入对材料熔融温度影响很大，且不易均匀分散，进而影响材料的加工性能，生物陶瓷的比例受到很大限制。此外，fdm技术涉及材料的高温制备，加工过程中不能添加如抗生素、促骨生长因子等生物活性药物，限制了该类材料载药方面的应用。六氟异丙醇是一种极性溶剂，常压下该溶剂凝固点为-4℃，沸点为59℃，它是聚酯类材料的良好溶剂，其极性也有利于纳米生物陶瓷的分散，使其与聚酯高分子混合均匀。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种低温3d打印技术制备聚酯高分子/纳米生物陶瓷支架的方法。

本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的聚酯高分子/纳米生物陶瓷支架产品。

本发明的又一目的在于：提供一种上述产品的应用。

本发明目的通过下述方案实现：一种低温3d打印技术制备载药聚酯高分子/生物陶瓷骨修复支架的方法，利用极性溶剂六氟异丙醇的物理特性，以混合药物、聚酯高分子、生物陶瓷的六氟异丙醇溶液作为3d打印“墨水”，打印至低温平台凝固成型，之后通过冷冻干燥、加热挥发等去除溶剂，完成人工骨修复支架的制备，包含以下步骤：

（1）以六氟异丙醇为溶剂溶解聚酯类高分子，之后加入总固体质量占比为10%~70%的纳米生物陶瓷，药物负载量按总固体质量占比0.01~1%加入，充分混合，制备得到3d打印“墨水”；

（2）上述“墨水”使用低温3d打印机进行打印，材料基础速度为0.5-10mm/s，接受平台温度为-10~-20℃；

（3）支架打印完毕后，产品进行冷冻干燥48h以上，置于60℃烘箱中彻底去除剩余溶剂。

其中，步骤（1）所述的六氟异丙醇按固体总质量0.5g/ml的比例加入，混合溶液的粘度适于3d打印，混合方式为常温下机械搅拌。

在上述方案基础上，步骤（1）所述的聚酯类高分子为plga、pcl、pla中的一种或两种以上材料的组合；所述纳米生物陶瓷为纳米羟基磷灰石、磷酸三钙。

在上述方案基础上，所述药物包括水溶性广谱抗菌类药物或促骨生长因子。

在上述方案基础上，步骤（2）所述的3d打印机为商业或自制的生物3d打印机，具备垂直挤出功能和低温接收平台。

本发明还提供一种载药聚酯高分子/生物陶瓷骨修复支架，根据上述任一所述方法制备得到。

又，本发明也提供了上述载药聚酯高分子/生物陶瓷骨修复支架在骨修复中的应用。

本发明以六氟异丙醇为溶剂，加入plga充分溶解，再按比例加入nha、抗菌药物或生长因子等，充分混合分散，制备得到3d打印“墨水”；利用低温3d打印技术将该“墨水”打印成型，其尺寸、孔径等参数可按需求自由调控，将产品进行冷冻干燥，最后置入60℃烘箱保证溶剂完全去除，制备得到plga/nha复合骨修复多孔支架。

具体的，本发明按以下步骤制备：

1、按质量比称量plga和nha粉末，其中nha的质量分数为10-70%，药物负载量为质量分数0.01-1%，按固体总质量0.5g/ml量取溶剂六氟异丙醇，待plga完全溶解后，加入nha、药物搅拌分散，通过充分溶解、混合均匀制备得到3d打印“墨水”。本发明混合方法为常温下机械搅拌。

2、将上述“墨水”置于3d打印机料筒中，设置打印参数，接收平台温度为-20~-10℃。

3、支架打印完毕后，进行冷冻干燥48h，之后置于60℃真空烘箱中干燥24h以上。

本发明的优点在于：

1、广泛适用于各种聚酯高分子/纳米生物陶瓷的3d打印支架制备，使用高极性的六氟异丙醇为溶剂，有利于生物陶瓷在聚酯塑料中的分散，在保证3d打印加工性能的同时，可以扩大生物陶瓷的使用比例。

2、低温3d打印技术，有利于药物负载，保持药物的生物活性，同时调控材料的孔径、尺寸，使其适合细胞黏附生长以适用于不同病患的个性化治疗。

最终得到均一性良好、力学性能良好的载药骨修复支架。本发明提供的制备方法简单、易行，为临床个性化治疗大块骨缺损提供了新的思路，具有广泛的临床应用前景。

附图说明

附图1，实施例1制备打印产品的sem图；

附图2，实施例1制备打印产品的压缩强度测试受力-位移曲线。

具体实施方式

以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。

实施例1

称量plga（mw=20w）4.45g，nha粉末0.5g，盐酸万古霉素0.05g，加入10ml六氟异丙醇中，常温下机械搅拌24h以上，使材料充分溶解、混合均匀，制备得到3d打印“墨水”。3d打印机为3d-bioplotter®，将上述“墨水”置于3d打印机料筒中，选用22#出料针头，设置打印参数：每层采用平行式打印，间隙为0.2mm，z轴方向每次升高0.2mm，层与层间采用垂直交叉式堆叠，挤出速度设为1mm/s，接收平台温度为-10℃，打印尺寸为长*宽*高=6mm*6mm*4mm立方体。支架打印完毕后，进行冷冻干燥48h，之后置于60℃真空烘箱中。材料弹性形变范围内的抗压强度为37.95mpa。

如附图1本实施例打印产品的sem图，nha颗粒均匀分散于聚合物材料内；附图2为打印产品的压缩强度测试受力-位移曲线，均一性良好、力学性能良好的载药骨修复支架。

实施例2

称量plga（mw=20w）2.45g，nha粉末2.5g，盐酸万古霉素0.05g，加入10ml六氟异丙醇中，常温下机械搅拌24h以上，使材料充分溶解、混合均匀，制备得到3d打印“墨水”。3d打印机为3d-bioplotter®，将上述“墨水”置于3d打印机料筒中，选用22#出料针头，设置打印参数：每层采用平行式打印，间隙为0.2mm，z轴方向每次升高0.2mm，层与层间采用垂直交叉式堆叠，挤出速度设为1mm/s，接收平台温度为-10℃，打印尺寸为长*宽*高=6mm*6mm*4mm立方体。支架打印完毕后，进行冷冻干燥48h，之后置于60℃真空烘箱中。材料弹性形变范围内的抗压强度为10.35mpa。

实施例3

按质量比5：5称量plga（mw=10w）、pcl（mw=8w）共3.95g，nha粉末1g，盐酸万古霉素0.05g，加入10ml六氟异丙醇中，常温下机械搅拌24h以上，使材料充分溶解、混合均匀，制备得到3d打印“墨水”。3d打印机为3d-bioplotter®，将上述“墨水”置于3d打印机料筒中，选用22#出料针头，设置打印参数：每层采用平行式打印，间隙为0.2mm，z轴方向每次升高0.2mm，层与层间采用垂直交叉式堆叠，挤出速度设为1mm/s，接收平台温度为-10℃，打印尺寸为长*宽*高=6mm*6mm*4mm立方体。支架打印完毕后，进行冷冻干燥48h，之后置于60℃真空烘箱中。材料弹性形变范围内的抗压强度为24.08mpa。