MGBG在制备治疗或预防进行性MS及其进展的药物中的用途的制作方法

本申请要求2013年1月8日提交的美国临时申请号61/750,336和2013年5月14日提交的申请号61/823,276的优先权的权益，这些文献的公开内容以引用的方式就像写入本文中一样整体并入。本文公开了samdc抑制剂、多胺类似物及多胺生物合成抑制剂的新型口服药物组合物、以及其在治疗包括脱髓鞘疾病、累及神经系统的自身免疫病症及其它神经变性病状的病状中的用途。mgbg(甲基乙二醛双(脒基腙)；米托胍腙)是s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(samdc，amd-i)的竞争性多胺抑制剂，其催化亚精胺(一种多胺)的合成。氨基酸衍生的多胺长久以来与细胞生长和癌症有关，且特异性致癌基因和肿瘤抑制基因调节多胺代谢。已证明多胺合成的抑制通常在临床试验中作为抗癌策略是无效的，但其在临床前研究中是有效的癌症化学预防策略。尽管有其新的作用机制和有前景的临床前数据，但mgbg的初始临床试验在20世纪60年代中期由于严重的毒性(特别是对自我更新的正常组织如骨髓和肠道的毒性，尤其是严重的粘膜炎)而停止，两种情况都是剂量和方案依赖性的。无论如何，对mgbg的研究仍在继续。许多研究已考查与其它化疗剂和创新给药方案组合的潜在用途，在可能时被设计来使副作用和剂量减到最少。其它研究集中于阐明mgbg在体内的作用方式。还有一些研究考察了mgbg在非癌症的疾病中的活性。或许由于在这些早期研究中的消极临床研究结果，迄今为止，mgbg仅限于静脉内使用。实际上，这带来了关于许多疾病、尤其是慢性或复发性病状的治疗的众多问题。经由iv注射或输注的施用必须在医院环境中由医学专业人员完成。这不仅给受试者带来不便和增加成本，而且还将他或她暴露于医源性感染和疾病中，后者是由于静脉穿刺和去医院或诊所就诊本身。在免疫受损的个体中，个体经历了免疫系统抑制剂的治疗，且在老年人中，这是一个相关问题。因此，患有长期慢性病状如自身免疫或过度增殖性病症的受试者或治疗所述受试者的医生可能发现所述治疗的成本、不便性和风险比药物可能提供的任何潜在治疗益处更重要。另外，静脉内输注药物与更缓慢吸收的口服药物相反具有高c最大和t最大的不利条件。相比之下，mgbg的口服制剂将呈现出几个益处。首先，口服制剂，例如简单的丸剂或片剂，可在医院环境外服用，从而提高受试者的使用便利性和顺应性的可能。这容许受试者避免伴随iv施用和医院就诊的感染风险。当早期治疗可预防疾病并发症的发展时，这具有特别的益处。mgbg的长期低剂量施用在iv制剂中是几乎不可能。另外，口服递送通常避免了与iv大丸药剂量有关的高浓度峰值和快速清除率。口服药物的又一个优势是配制作为与一种或多种其它治疗剂的组合组合物形式的mgbg的能力。附图简述图1显示在通过接种髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog)肽诱导的实验性自身免疫脑脊髓炎(eae)(ms的慢性进行性模型)的第一个28天鼠模型中受试者的平均临床评分，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkmgbg(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫受试者相比较。图2显示在第一个28天mogeae模型中受试者的平均体重变化百分比(相对于研究开始)，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkmgbg(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图3显示如通过来自28天mogeae模型的脊髓组织病理学样品中的炎症病灶的数量所测量的脊髓炎症的减轻，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkmgbg(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图4显示在来自28天mogeae模型的组织病理学样品中的脊髓脱髓鞘的减轻，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkmgbg(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图5显示在来自28天mogeae模型的脊髓组织病理学样品中的细胞凋亡的减轻，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkmgbg(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图6显示在第二个28天鼠mogeae模型中受试者的平均临床评分，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkmgbg(每天两次)或1mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比；mgbg与1mpk芬戈莫德同等地抑制eae。图7显示在第二个28天mogeae模型中受试者的平均体重变化百分比(相对于研究开始)，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkmgbg(每天两次)或1mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图8显示mgbg而不是芬戈莫德减少cnsa)与抗原呈递有关的cd11c+树突状细胞及b)与促进th1应答有关的il12+树突状细胞。图9显示mgbg而不是芬戈莫德减少a)th1和b)m1巨噬细胞。图10显示芬戈莫德优先a)抑制th17及b)增加m2巨噬细胞；因此，mgbg和芬戈莫德在ms中具有不同但治疗上互补的活性。图11显示尽管mgbg的血浆水平截止到大鼠中的单次剂量之后的28小时几乎不可检测，但在脾和肝中的mgbg水平甚至在给药后48小时还保持可检测地更高。这与mgbg的选择性摄取机制一致。图12显示在第三个28天鼠mogeae模型中受试者的日平均临床评分，其中芬戈莫德以0.1mpk给予(每天一次)；以30mpk给予的mgbg(每天两次)与0.1mpk芬戈莫德同等地抑制eae，且mgbg与芬戈莫德的组合在研究过程自始至终完全地抑制eae的发展(在组合疗法下没有动物患上疾病)。图13显示在第三个eae研究中受试者的累积平均临床评分，进一步说明了以上结果的显著性。30mpk的mgbg(每天两次)和0.1mpk的芬戈莫德(每天一次)在预防eae发展中同等有效，且两者的组合完全地抑制eae的发展。图14显示在第三个28天eae模型中受试者的体重变化(相对于研究开始)，证实了图13中的结果。图15显示如通过来自第三个eae模型的脊髓组织病理学样品中的炎症病灶的数量所测量的脊髓炎症的减轻。再者，30mpk的mgbg(每天两次)和0.1mpk的芬戈莫德(每天一次)在减少炎症病灶的数量上同等有效，且两者的组合明显完全地抑制其发展。图16显示在来自第三个eae模型的脊髓组织病理学样品中细胞凋亡的减轻。再者，30mpk的mgbg(每天两次)和0.1mpk的芬戈莫德(每天一次)在减轻细胞凋亡中同等有效，且两者的组合明显完全地抑制细胞凋亡。图17显示在来自第三个eae模型的组织病理学样品中脊髓脱髓鞘的减轻。再者，30mpk的mgbg(每天两次)和0.1mpk的芬戈莫德(每天一次)在减轻脱髓鞘中同等有效，且两者的组合明显完全地预防脱髓鞘。发明概述因此，本文提供一种治疗或预防脱髓鞘疾病或其症状的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，脱髓鞘疾病是选自多发性硬化症、视神经炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病(cerebrotendiniousxanthanomatosis)、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。本文还提供其中在以上段落[025]-[036]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。本文还提供一种治疗累及神经系统的自身免疫疾病的症状的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，症状是选自cns炎症、脱髓鞘及麻痹。在某些实施方案中，累及神经系统的自身免疫疾病是选自多发性硬化症、多肌痛、重症肌无力、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、急性播散性脑脊髓炎(adme)、肌萎缩性侧索硬化(als)、自身免疫周围神经病、红斑狼疮、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎以及风湿热。在某些实施方案中，累及神经系统疾病的自身免疫疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。本文还提供其中在以上段落[038]-[050]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。本文还提供一种治疗或预防脱髓鞘疾病的方法，其包括同时施用samdc抑制剂和选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，其它试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，脱髓鞘疾病是选自多发性硬化症、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。本文还提供其中在以上段落[052]-[062]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。本文还提供一种药物组合物，其包含samdc抑制剂和另一种选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德及特立氟胺，以及药学上可接受的载体。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，其它试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。在某些实施方案中，包含samdc抑制剂和芬戈莫德的药物制剂被配制用于口服施用。在某些实施方案中，药物制剂当向受试者口服施用时产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平。在某些实施方案中，药物制剂被配制用于每天给药一次。在某些实施方案中，药物制剂每剂量单位包含0.5mg芬戈莫德。在某些实施方案中，药物制剂每剂量单位包含小于0.5mg芬戈莫德。在某些实施方案中，药物制剂每剂量单位包含0.25mg芬戈莫德。在某些实施方案中，药物制剂被配制用于每天给药两次。在某些实施方案中，药物制剂每剂量单位包含0.25mg芬戈莫德。在某些实施方案中，药物制剂每剂量单位包含小于0.25mg芬戈莫德。在某些实施方案中，药物制剂每剂量单位包含约0.125mg芬戈莫德。本文还提供其中在以上段落[064]-[081]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。还提供一种预防患者的脱髓鞘疾病的复发或进展、或减轻复发症状的严重性的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，提供一种预防患者的脱髓鞘疾病的复发或进展、或减轻复发症状的严重性的方法，其包括施用治疗有效量的mgbg。在某些实施方案中，脱髓鞘疾病是选自多发性硬化症、视神经炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，samdc抑制剂不是t细胞调节剂。在某些实施方案中，与另一种被批准用于治疗脱髓鞘疾病的治疗剂相比，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性、致畸性、肺功能减弱、黄斑水肿、周围神经病、严重皮肤反应、感染(包括潜伏的细菌和病毒)风险增加、先天性免疫损伤、适应性免疫损伤、以及潮红。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少两种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着血细胞减少症、肾毒性和肝毒性的发病率降低。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生另外伴随着心脏毒性和致畸性的发病率降低。本文还提供其中在以上段落[083]-[0105]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。还提供一种治疗患者的进行性多发性硬化症的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，进行性多发性硬化症是原发性进行性的。在某些实施方案中，进行性多发性硬化症是继发性进行性的。在某些实施方案中，进行性多发性硬化症是进行性复发的。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。在某些实施方案中，所述治疗预防ms的复发或进展。在某些实施方案中，samdc抑制剂不是t细胞调节剂。在某些实施方案中，与另一种被批准用于治疗脱髓鞘疾病的治疗剂相比，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性、致畸性、肺功能减弱、黄斑水肿、周围神经病、严重皮肤反应、感染(包括潜伏的细菌和病毒)风险增加、先天性免疫损伤、适应性免疫损伤、以及潮红。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少两种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着血细胞减少症、肾毒性和肝毒性的发病率降低。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生另外伴随着心脏毒性和致畸性的发病率降低。本文还提供其中在以上段落[0107]-[0130]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。还提供一种阻断患有脱髓鞘疾病的患者的细胞上的抗原呈递的方法，其中所述抗原来源于髓鞘中的模拟或类似的抗原，所述方法包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，所述细胞是髓细胞样谱系的。在某些实施方案中，所述细胞是促炎性的。在某些实施方案中，所述细胞是选自树突状细胞、巨噬细胞和b细胞。在某些实施方案中，所述细胞是树突状细胞。在某些实施方案中，所述细胞是m1巨噬细胞。在某些实施方案中，脱髓鞘疾病是选自多发性硬化症、视神经炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。在某些实施方案中，samdc抑制剂不是t细胞调节剂。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，与另一种被批准用于治疗脱髓鞘疾病的治疗剂相比，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性、致畸性、肺功能减弱、黄斑水肿、周围神经病、严重皮肤反应、感染(包括潜伏的细菌和病毒)风险增加、先天性免疫损伤、适应性免疫损伤、以及潮红。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少两种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着血细胞减少症、肾毒性和肝毒性的发病率降低。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生另外伴随着心脏毒性和致畸性的发病率降低。本文还提供其中在以上段落[0132]-[0157]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。还提供一种抑制患有脱髓鞘疾病的患者的抗原呈递细胞向中枢神经系统中的渗入的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，所述细胞是促炎性的。在某些实施方案中，所述细胞是选自树突状细胞、巨噬细胞和b细胞。在某些实施方案中，所述细胞是树突状细胞。在某些实施方案中，所述细胞是m1巨噬细胞。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。如权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。在某些实施方案中，与另一种被批准用于治疗脱髓鞘疾病的治疗剂相比，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性、致畸性、肺功能减弱、黄斑水肿、周围神经病、严重皮肤反应、感染(包括潜伏的细菌和病毒)风险增加、先天性免疫损伤、适应性免疫损伤、以及潮红。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少两种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着血细胞减少症、肾毒性和肝毒性的发病率降低。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生另外伴随着心脏毒性和致畸性的发病率降低。本文还提供其中在以上段落[0159]-[0181]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。还提供一种预防或减轻患有脱髓鞘疾病的患者的初始阶段的自身免疫反应的严重性的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，所述施用另外预防或减轻患有脱髓鞘疾病的患者的扩增阶段的自身免疫反应。在某些实施方案中，脱髓鞘疾病是选自多发性硬化症、视神经炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，samdc抑制剂不是t细胞调节剂。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。在某些实施方案中，与另一种被批准用于治疗脱髓鞘疾病的治疗剂相比，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性、致畸性、肺功能减弱、黄斑水肿、周围神经病、严重皮肤反应、感染(包括潜伏的细菌和病毒)风险增加、先天性免疫损伤、适应性免疫损伤、以及潮红。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着至少两种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生伴随着血细胞减少症、肾毒性和肝毒性的发病率降低。在某些实施方案中，血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。在某些实施方案中，施用的发生另外伴随着心脏毒性和致畸性的发病率降低。本文还提供其中在以上段落[0183]-[0204]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。还提供一种治疗或预防有需要的受试者的脱髓鞘的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，脱髓鞘疾病是选自多发性硬化症、视神经炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。本文还提供其中在以上段落[0206]-[0217]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。还提供一种减轻有需要的受试者的神经组织中细胞凋亡的严重性的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，脱髓鞘疾病是选自多发性硬化症、视神经炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。本文还提供其中在以上段落[0219]-[0230]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。还提供一种预防或减慢有需要的受试者的神经组织中炎症病灶的发展的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。在某些实施方案中，samdc抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，samdc抑制剂是mgbg。在某些实施方案中，mgbg的施用是口服。在某些实施方案中，mgbg以20mg/天至400mg/天给予。在某些实施方案中，脱髓鞘疾病是选自多发性硬化症、视神经炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。在某些实施方案中，所述脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺。在某些实施方案中，所述试剂是芬戈莫德。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。在某些实施方案中，芬戈莫德以每天0.25mg给予。本文还提供其中在以上段落[0232]-[0243]中的每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。本公开不仅包括以上所公开的方法，而且还包括：·以上化合物在治疗疾病且在所论述的具体疾病中的相应用途；以及·以上化合物在制造用于治疗所论述的疾病的药剂中的相应用途。为了避免重复，所述实施方案不在本文中明确地重写。然而，这些实施方案应被理解为就像如此书写一样被包括。举例来说，本公开提供：·治疗有效量的samdc抑制剂在治疗或预防脱髓鞘疾病中的用途；·治疗有效量的samdc抑制剂在治疗累及神经系统的自身免疫疾病的症状中的用途；·治疗有效量的samdc抑制剂及选自干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺的试剂在治疗或预防脱髓鞘疾病中的用途；·治疗有效量的samdc抑制剂在预防脱髓鞘疾病的复发或进展或减轻脱髓鞘疾病的复发症状的严重性中的用途；·治疗有效量的samdc抑制剂在治疗患者的进行性多发性硬化症中的用途；·治疗有效量的samdc抑制剂在阻断患有脱髓鞘疾病的患者的细胞上的抗原呈递中的用途，其中所述抗原来源于髓鞘中的模拟或类似的抗原；·治疗有效量的samdc抑制剂在抑制抗原呈递细胞向患有脱髓鞘疾病的患者的中枢神经系统中的渗入中的用途；·一种预防或减轻患有脱髓鞘疾病的患者的初始阶段的自身免疫反应的严重性的方法，其包括施用治疗有效量的samdc抑制剂。·治疗有效量的samdc抑制剂在治疗或预防有需要的受试者的脱髓鞘中的用途；·治疗有效量的samdc抑制剂在减轻有需要的受试者的神经组织中的细胞凋亡的严重性中的用途；和/或·治疗有效量的samdc抑制剂在预防或减慢有需要的受试者的神经组织中的炎症病灶的发展中的用途；以及在以上段落[025]-[0243]中及以下权利要求书中所列的所有从属实施方案。本公开还提供：·samdc抑制剂在制造用于治疗或预防脱髓鞘疾病的药剂中的用途；·samdc抑制剂在制造用于治疗累及神经系统的自身免疫疾病的症状的药剂中的用途；·samdc抑制剂及选自干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、富马酸二甲酯以及特立氟胺的试剂在制造用于治疗或预防脱髓鞘疾病的药剂中的用途；·samdc抑制剂在制造用于预防脱髓鞘疾病的复发或进展或减轻脱髓鞘疾病的复发症状的严重性的药剂中的用途；·samdc抑制剂在制造用于治疗患者的进行性多发性硬化症的药剂中的用途；·samdc抑制剂在制造阻断患有脱髓鞘疾病的患者的细胞上的抗原呈递的药剂中的用途，其中所述抗原来源于髓鞘中的模拟或类似的抗原；·samdc抑制剂在制造用于抑制抗原呈递细胞向患有脱髓鞘疾病的患者的中枢神经系统中的渗入的药剂中的用途；·一种制造预防或减轻患有脱髓鞘疾病的患者的初始阶段的自身免疫反应的严重性的药剂的方法，其包括施用samdc抑制剂。·samdc抑制剂在制造用于治疗或预防有需要的受试者的脱髓鞘的药剂中的用途；·samdc抑制剂在制造用于减轻有需要的受试者的神经组织中的细胞凋亡的严重性的药剂中的用途；和/或·samdc抑制剂在制造用于预防或减慢有需要的受试者的神经组织中的炎症病灶的发展的药剂中的用途；以及在以上段落[00]24-[0242]中及以下权利要求书中所列的所有从属实施方案。本文还公开mgbg及其它samdc多胺类似物、多胺生物合成抑制剂及多胺抑制剂的口服药物制剂。还公开用于治疗疾病的方法，其包括施用mgbg及其它samdc多胺类似物、多胺生物合成抑制剂及多胺抑制剂。本文还提供用于治疗疼痛的方法，其包括施用mgbg及其它samdc多胺类似物、多胺生物合成抑制剂及多胺抑制剂。本文还提供一种用于口服递送的药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂。本文还提供一种口服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种口服的药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物当向受试者经口施用时产生治疗上有效的全身血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平。本文还提供一种口服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种口服的药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物当向受试者经口施用时产生对于治疗疼痛在治疗上有效的全身血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平。在某些实施方案中，多胺类似物或多胺生物合成抑制剂是本文所公开的化合物。在某些实施方案中，多胺类似物或多胺生物合成抑制剂是本领域中已知的。在某些实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平持续至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小时的时期。在其它实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平持续至少6小时时期。在其它实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平持续至少12小时时期。在其它实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平持续至少18小时时期。在其它实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平持续至少24小时时期。在某些实施方案中，药物组合物产生至少25、50、55、60、65、75、80、85、90或95％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少4小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少75％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少75％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少4小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少75％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少6小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少75％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少8小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少50％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少8小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少50％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少12小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少50％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少18小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少25％的峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平持续至少18小时。在其它实施方案中，峰值血浆浓度是治疗有效浓度。在其它实施方案中，峰值血浆浓度百分比是在给定时期内在治疗上有效的。在某些实施方案中，包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂的药物组合物具有至少10、20、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55或60％的口服生物利用度。在其它实施方案中，药物组合物具有至少10％、20％、25％、30％、35％、40％或45％的口服生物利用度。在其它实施方案中，药物组合物具有至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少20％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少30％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少35％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少40％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少45％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有在每天给药一次的受试者中产生治疗上有效的血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平持续至少24小时时期的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有在每天给药两次的受试者中产生治疗上有效的血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平持续至少24小时时期的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有在每天给药三次的受试者中产生治疗上有效的血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平持续至少24小时时期的口服生物利用度。在某些实施方案中，包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂的药物组合物具有至少4、6、8、10、12、14、16、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30或36小时的半衰期。在某些实施方案中，药物组合物具有至少12小时的半衰期。在其它实施方案中，药物组合物具有至少18小时的半衰期。在其它实施方案中，药物组合物具有至少20小时的半衰期。在其它实施方案中，药物组合物具有至少24小时的半衰期。在某些实施方案中，药物组合物具有至少48、72、96或120小时的半衰期。另外，本文提供一种用于口服递送的药物组合物，其包含mgbg以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂。本文还提供一种口服药物组合物，其包含mgbg以及至少一种口服的药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物当向受试者经口施用时产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平。本文还提供一种口服药物组合物，其包含mgbg以及至少一种口服的药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物当向受试者经口施用时产生对于治疗疼痛在治疗上有效的全身血浆mgbg水平。在某些实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平持续至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小时的时期。在其它实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平持续至少6小时时期。在其它实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平持续至少12小时时期。在其它实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平持续至少18小时时期。在其它实施方案中，药物组合物产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平持续至少24小时时期。在某些实施方案中，药物组合物产生至少25、50、55、60、65、75、80、85、90或95％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少4小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少75％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少75％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少4小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少75％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少6小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少75％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少8小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少50％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少8小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少50％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少12小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少50％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少18小时。在某些实施方案中，药物组合物产生至少25％的峰值血浆浓度的mgbg血浆水平持续至少18小时。在其它实施方案中，峰值血浆浓度是治疗有效浓度。在其它实施方案中，峰值血浆浓度百分比是在给定时期内在治疗上有效的。在某些实施方案中，包含mgbg的药物组合物具有至少10、20、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55或60％的口服生物利用度。在其它实施方案中，药物组合物具有至少10％、20％、25％、30％、35％、40％或45％的口服生物利用度。在其它实施方案中，药物组合物具有至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少20％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少30％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少35％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少40％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有至少45％的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有在每天给药一次的受试者中产生治疗上有效的血浆mgbg水平持续至少24小时时期的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有在每天给药两次的受试者中产生治疗上有效的血浆mgbg水平持续至少24小时时期的口服生物利用度。在某些实施方案中，药物组合物具有在每天给药三次的受试者中产生治疗上有效的血浆mgbg水平持续至少24小时时期的口服生物利用度。在某些实施方案中，包含mgbg的药物组合物具有至少4、6、8、10、12、14、16、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30或36小时的半衰期。在某些实施方案中，药物组合物具有至少12小时的半衰期。在其它实施方案中，药物组合物具有至少18小时的半衰期。在其它实施方案中，药物组合物具有至少20小时的半衰期。在其它实施方案中，药物组合物具有至少24小时的半衰期。在某些实施方案中，药物组合物具有至少48、72、96或120小时的半衰期。本文还提供一种药物组合物，其包含mgbg以及至少一种口服的药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物当向受试者经口施用时产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平，其不具有显著的剂量限制性副作用。在某些实施方案中，所述副作用是胃肠道的。在其它实施方案中，所述胃肠道副作用是选自恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔粘膜炎、口腔溃疡、咽炎、口炎、胃肠道穿孔、胃肠道溃疡、胃肠道阻塞以及胃肠道出血。在其它实施方案中，所述胃肠道副作用是选自胃肠道粘膜增生的抑制、发育的上皮管腔细胞迁移的抑制以及干细胞或祖细胞向上皮管腔细胞分化的抑制。在某些实施方案中，所述副作用是选自血小板减少症、白血球减少症、静脉炎、喉炎、蜂窝织炎、皮炎及低血糖。本文还提供一种用于长期递送的低剂量口服药物组合物，其包含治疗有效量的mgbg及至少一种药学上可接受的赋形剂，其不具有显著的胃肠道副作用。在某些实施方案中，包含治疗有效量的mgbg及至少一种药学上可接受的赋形剂的用于长期递送的低剂量口服药物组合物(其不具有显著的胃肠道副作用)在每天给药一次的受试者中产生治疗上有效的mgbg血浆水平持续至少24小时时期。在某些实施方案中，药物组合物被配制为片剂或胶囊剂。例如，在某些实施方案中，药物组合物包含：0.1-50％多胺类似物或多胺生物合成抑制剂；0.1-99.9％填充剂；0-10％崩解剂；0-5％润滑剂；以及0-5％助流剂。在某些实施方案中，药物组合物包含：0.1-50％mgbg；0.1-99.9％填充剂；0-10％崩解剂；0-5％润滑剂；以及0-5％助流剂。在其它实施方案中，所述填充剂是选自糖、淀粉、纤维素及泊洛沙姆；所述崩解剂是选自聚维酮和交联聚维酮；所述润滑剂是硬脂酸镁；且所述助流剂是二氧化硅。在其它实施方案中，所述填充剂是选自乳糖和微晶纤维素；所述崩解剂是选自聚维酮和交联聚维酮；所述润滑剂是硬脂酸镁；且所述助流剂是二氧化硅。在某些实施方案中，药物组合物包含：10-300mg多胺类似物或多胺生物合成抑制剂，构成2-50％的片剂含量或胶囊填充剂含量；0-10％崩解剂；0-5％润滑剂；0-5％助流剂；以及30-98％填充剂。在某些实施方案中，药物组合物包含：10-300mgmgbg，构成2-50％的片剂含量或胶囊填充剂含量；0-10％崩解剂；0-5％润滑剂；0-5％助流剂；以及30-98％填充剂。在其它实施方案中，药物组合物包含0.1-10％粘合剂；0-5％表面活性剂；0-10％晶粒间崩解剂；以及0-10％晶粒外崩解剂。在其它实施方案中，药物组合物可另外包含0-10％粘合剂；0-5％表面活性剂；0-10％晶粒间崩解剂；以及0-10％晶粒外崩解剂。在其它实施方案中，所述粘合剂是选自共聚维酮、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素及聚维酮；所述表面活性剂是选自聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆及十二烷基硫酸钠；所述晶粒间崩解剂是选自交联羧甲基纤维素钠、葡糖酸淀粉钠及交联聚维酮；并且所述晶粒外崩解剂是选自交联羧甲基纤维素钠、葡糖酸淀粉钠及交联聚维酮。本文还提供一种治疗或延迟有需要的受试者的病状的发作或发展的方法，其包括施用包含mgbg及至少一种药学上可接受的赋形剂的口服药物组合物。在某些实施方案中，口服药物组合物是以治疗有效量递送。在某些实施方案中，所述口服药物组合物具有至少30％的口服生物利用度。在某些实施方案中，所述口服药物组合物不具有显著的剂量限制性副作用。在某些实施方案中，mgbg的血浆水平是至少75％的峰值血浆浓度持续4或更多个小时。在其它实施方案中，所述口服药物组合物当向受试者经口施用时产生治疗上有效的全身血浆mgbg水平持续至少12小时时期。在某些实施方案中，所述病状是选自增殖性病症、炎性疾病、及自身免疫疾病、神经病和神经变性疾病。在某些实施方案中，所述病状是选自类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、hiv神经病及hiv相关的痴呆。在某些实施方案中，所述增殖性病症是选自癌症、牛皮癣、牛皮癣关节炎及特应性皮炎。在某些实施方案中，所述神经病是选自周围神经病、糖尿病性神经病变、嵌压性神经病(腕管综合征)、带状疱疹神经痛(phn)、化疗诱导的神经病及hiv神经病。在某些实施方案中，所述病状是选自增殖性病症、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症及肌萎缩性侧索硬化。在某些实施方案中，所述增殖性病症可例如选自癌症、牛皮癣、牛皮癣关节炎及特应性皮炎。还提供一种口服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种口服的药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物当向受试者经口施用时产生对于治疗疼痛在治疗上有效的全身血浆多胺类似物或多胺生物合成抑制剂水平。还提供一种口服药物组合物，其包含mgbg以及至少一种口服的药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物当向受试者经口施用时产生对于治疗疼痛在治疗上有效的全身血浆mgbg水平。本文还提供一种治疗有需要的受试者的疼痛的方法，其包括施用多胺类似物或多胺生物合成抑制剂或其盐或受保护的衍生物。本文还提供治疗有需要的受试者的疼痛的方法，其包括施用mgbg。在某些实施方案中，mgbg是以治疗有效量施用。进一步提供一种治疗有需要的受试者的疼痛的方法，其包括施用治疗有效量的包含mgbg和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，疼痛是选自炎性疼痛、神经损伤所致的疼痛、慢性疼痛、顽固性癌性疼痛、复合区域疼痛综合征、神经性疼痛、手术或术后疼痛、牙疼、由皮肤损伤引起的疼痛、下背部疼痛、头疼、偏头痛、触觉异常性疼痛以及痛觉过敏。在某些实施方案中，所述疼痛是慢性的。在其它实施方案中，所述疼痛是急性的的。在某些实施方案中，所述疼痛是炎性疼痛。在某些实施方案中，mgbg或其药物组合物的施用是口服。在其它实施方案中，所述施用是静脉内的。在某些实施方案中，所述施用是口服与静脉内的组合。在某些实施方案中，第一施用是口服且第二是iv；在其它实施方案中，第一是iv且第二是口服；在任一情况下，另外的口服或iv给药可接着进行。在某些实施方案中，所述疼痛是手术或术后疼痛。举例来说，在某些实施方案中，术前施用是口服且围手术施用是iv；在其它实施方案中，术前施用是iv，术前施用还是iv且术后施用是口服。在任一种情况下，另外的口服或iv给药可接着进行。在某些实施方案中，术前、围手术及术后施用是iv。本文还提供一种治疗有需要的受试者的病状的方法，其包括施用包含mgbg和至少一种药学上可接受的赋形剂的口服药物组合物；及另一种治疗剂。在某些实施方案中，mgbg是以治疗有效量递送。在其它实施方案中，mgbg是以亚治疗量递送。在某些实施方案中，其它治疗剂是以治疗有效量递送。在其它实施方案中，其它治疗剂是以亚治疗量递送。在某些实施方案中，mgbg及其它治疗剂以个别地是亚治疗但在一起是治疗上有效的量共同递送。在其它实施方案中，mgbg及其它治疗剂以个别地是治疗上有效的量共同递送。另外，本文提供一种治疗病状的方法。所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的mgbg、mgbg的盐、mgbg的受保护的衍生物、或多胺类似物或多胺生物合成抑制剂或其盐、受保护的衍生物或立体异构体，其中所述病状是选自克罗恩氏病、帕金森氏病、炎性肠病、多发性硬化症(ms)、肌萎缩性侧索硬化(als)、肝炎、hbv、hcv、肾炎、大脑炎、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、2型糖尿病、心脏纤维化和ii型血管紧张素相关的高血压、骨质疏松症、产ige的肥大细胞介导的超敏免疫反应、与hiv感染或糖尿病有关的外周感觉神经病、哮喘、孤独症、皮肌炎、虚弱、肥胖、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、放射后并发症、牛皮癣关节炎、结节病、伴随或不伴随肺纤维化的硬皮病、肾相关的自身免疫病状、糖尿病性肾病、糖尿病性血管并发症以及淋巴增殖相关的自身免疫病状。本文另外提供一种减少来自单核细胞的巨噬细胞的分化的方法，其包括将单核细胞与有效量的抑制单核细胞中的s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶或抑制多胺生物合成的试剂接触。在某些实施方案中，所述试剂是mgbg、或其盐或受保护的衍生物。在一个实施方案中，所述试剂能够抑制samdc或含有amdi的任何途径，例如含有samdc的途径上游或下游的任何实体，特别是含有samdc且与腺苷产生有关的任何途径。在另一实施方案中，所述试剂能够抑制多胺生物合成或多胺生物合成中涉及的任何途径。一般说来，含有samdc或腺苷的途径被理解为是指其中涉及samdc或腺苷(包括例如作为底物、催化剂、产物或副产物)的途径。所述试剂可以是任何种类的已知或后来发现的试剂，其可抑制酶s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的活性，可抑制在例如细胞中的多胺生物合成。在一个实施方案中，所述试剂是化学试剂，包括但不限于有机分子及其盐、受保护的衍生物和立体异构体、无机分子或各种离子或元素实体。在本文公开的方法和组合物中使用的化合物包括多胺类似物和多胺生物合成抑制剂、以及其盐、前药、溶剂化物、无水形式、受保护的衍生物、结构异构体、立体异构体、氨基酸缀合物及卟啉缀合物。任何多胺类似物都适用于本发明的方法中。在本发明方法中使用的示例性多胺类似物包括结构式1、2、3、4、5、6及7的化合物及其相应的立体异构体、盐和受保护的衍生物。式1具有结构其中r1、r2、r4、r6及r7独立地选自氢、烷基及芳基；并且r3和r5是烷基。式2具有结构其中r1、r2、r4、r6、r8及r9独立地选自氢、烷基及芳基；并且r3、r5及r7是烷基。式3具有结构其中r1、r2、r4、r6、r10及r11独立地选自氢、烷基及芳基；并且r3、r5、r7及r9是烷基。式4具有结构其中r1和r5独立地选自甲基、乙基、正丙基及异丙基；r2、r3及r4独立地选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、c1-c6烷基-c3-c6环烷基-c1-c6烷基、c3-c10芳基以及c1-c6烷基-c3-c10芳基-c1-c6烷基；并且r6、r7、r8及r9独立地选自氢、甲基及乙基；式5具有结构其中r1和r6独立地选自甲基、乙基、正丙基及异丙基；r2、r3、r4及r5独立地选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、c1-c6烷基-c3-c6环烷基-c1-c6烷基、c3-c10芳基以及c3-c10芳基-c1-c6烷基；并且r7、r8、r9、r10及r11独立地选自氢、甲基及乙基。在另一实施方案中，多胺类似物是结构2和3的化合物，其中r3、r5、r7及r9独立地是(ch2)x基团；x是2至6的整数；并且r4、r6及r8是氢原子。在又一实施方案中，多胺类似物是结构2和3的化合物，其中r3、r5、r7及r9独立地是(ch2)x基团；x是2至6的整数；r4、r6及r8是氢原子；r1和r10是烷基；并且r2和r11是氢原子。在又一实施方案中，多胺类似物是结构2和3的化合物，其中r3、r5、r7及r9独立地是(ch2)x基团；x是2至6的整数；r4、r6及r8是氢原子；r1和r10是烷基；r2和r11是氢原子；并且多胺类似物具有小于500的分子量。结构4的化合物的其它实施方案包括其中r6、r7、r8及r9是氢的那些。在其它实施方案中，r1和r5是乙基。在又一些实施方案中，r6、r7、r8及r9是氢；并且r1和r5是乙基。在又一些实施方案中，r2和r4独立地选自c1-c6烷基；并且r3选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、c1-c6烷基-c3-c6环烷基-c1-c6烷基、c3-c10芳基以及c1-c6烷基-c3-c10芳基-c1-c6烷基。适用于本发明中的另外的多胺类似物包括式6的化合物、以及其相应的立体异构体、盐和受保护的衍生物：其中r4选自c2-c6正烯基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基及c3-c6芳基；r3和r5独立地选自单键、c1-c6烷基及c1-c6烯基；r2和r6独立地选自c1-c6烷基、c1-c6烯基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基及c3-c6芳基；r1和r7独立地选自氢、c1-c6烷基及c2-c6烯基；并且r8、r9、r10及r11是氢。在式6化合物的某些实施方案中，r1和r7独立地选自c1-c6烷基和c2-c6烯基。适用于本发明中的另外的多胺类似物包括式7的化合物、以及其相应的立体异构体、盐和受保护的衍生物：其中r4选自c1-c6正烷基和c1-c6支链烷基；r3和r5独立地选自单键或c1-c6烷基；r2和r6独立地选自c1-c6烷基、c1-c6烯基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基或c3-c6芳基；r1和r7独立地选自h、c1-c6烷基或c2-c6烯基；并且r8、r9、r10及r11是氢。在式7化合物的某些实施方案中r2和r7独立地选自c1-c6烷基或c2-c6烯基；r4选自c1-c6饱和正烷基和c1-c6饱和支链烷基；并且r3和r5独立地选自单键和c1-c6饱和正烷基。根据本发明的另一实施方案，所述试剂是抑制s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶活性、抑制多胺生物合成和/或提高腺苷活性的化学部分。所述部分的实例包括但不限于表1中所列的那些。不管表1中所列部分的形式，应当理解所述部分如果适用的话包括其盐、受保护的衍生物及立体异构体。表1.在又一实施方案中，所述试剂是选自以下的化合物：mgbg、mdl73811、cgp48664、berenil、戊烷脒、sl47及sl93、或其两种或更多种的组合。在又一实施方案中，所述试剂mgbg、sl47或sl93。在仍另一实施方案中，使用两种或更多种试剂。所述两种或更多种试剂可依次或同时使用。mgbg是1，1′[甲基联亚甲基]二次氮基二胍且又名甲基乙二醛双(脒基腙)、甲基-gag、me-g及米托胍腙。如本文所用，mgbg包括游离碱及其盐。其通常但不一定用作二盐酸盐。mgbg可作为以下异构体的任一种或其互变异构体和/或顺式/反式异构体、其一种或多种的混合物形式存在：以及在某些实施方案中，mgbg可作为以下异构体的一种或其互变异构体和/或顺式/反式异构体、其一种或多种的混合物形式存在：以及在某些实施方案中，化合物具有选自式8a-8c的结构：r1-r6选自氢、具有1至12个碳原子的烷基及芳烷基，只要在式(8a)中，r1和r6不是氢；r7选自氢、具有1至12个碳原子的烷基、芳基及芳烷基；m、n各自独立地是3至6的整数，3和6被包括在内；并且v、w、x、y及z各自独立地是3至10的整数，3和10被包括在内。另外的公开可见于wo98/10766中，其公开内容以引用的方式就像写入本文中一样整体并入，例如在第3-4页。在某些实施方案中，化合物具有式9a的结构：e-nh-b-a-b-nh-b-a-b-nh-b-a-b-nh-b-a-b-nh-e其中a独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c3-c6芳基及c3-c6环烯基；b独立地选自由以下组成的组：单键、c1-c6烷基及c2-c6烯基；并且e独立地选自由以下组成的组：氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c3-c6芳基及c3-c6环烯基；前提条件是至少一个a部分选自由以下组成的组：c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c3-c6芳基及c3-c6环烯基，或至少一个b部分选自由以下组成的组：c2-c6烯基；以及其所有盐、水合物、溶剂化物及立体异构体。在另一实施方案中，构象上受限的多胺类似物是选自式9b的化合物的组：e-nh-b-a-b-nh-b-a-b-nh-b-a-b-nh(-b-a-b-nh)x-e其中：a独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c3-c6芳基及c3-c6环烯基；b独立地选自由以下组成的组：单键、c1-c6烷基及c2-c6烯基；并且e独立地选自由以下组成的组：氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c3-c6芳基及c3-c6环烯基；x是2至16的整数；前提条件是至少一个a部分选自由以下组成的组：c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c3-c6芳基及c3-c6环烯基，或至少一个b部分选自由c2-c6烯基组成的组；以及其所有盐、水合物、溶剂化物及立体异构体。在另一实施方案中，x是4、6、8或10。在另一实施方案中，x是4。在另一实施方案中，x是6。在另一实施方案中，x是8。在另一实施方案中，x是10。在另一实施方案中，构象上受限的多胺类似物是选自式9c的化合物的组：e-nh-b-a-b-nh-b-a-b-nh-b-a-b-nh(-b-a-b-nh)x-e其中：a独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c3-c6芳基及c3-c6环烯基；b独立地选自由以下组成的组：单键、c1-c6烷基及c2-c6烯基；并且e独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基、c1-c6烷醇、c3-c6环烷醇及c3-c6羟基芳基，前提条件是至少一个e部分选自由以下组成的组：c1-c6烷醇、c3-c6环烷醇及c3-c6羟基芳基；并且x是0至16的整数；以及其所有盐、水合物、溶剂化物及立体异构体。在另一实施方案中，构象上受限的多胺类似物是选自式9d的化合物的组：e-nh-d-nh-b-a-b-nh-d-nh-e其中a选自由以下组成的组：c2-c6烯烃和c3-c6环烷基、环烯基及芳基；b独立地选自由单键及c1-c6烷基和烯基组成的组；d独立地选自由以下组成的组：c1-c6烷基和烯基、及c3-c6环烷基、环烯基和芳基；e独立地选自由氢、c1-c6烷基及烯基组成的组；以及其所有盐、水合物、溶剂化物及立体异构体。在另一实施方案中，构象上受限的多胺类似物是选自式9e的大环多胺：其中a1、每个a2(如果存在的话)及a3独立地选自c1-c8烷基；每个y独立地选自氢或c1-c4烷基；m选自c1-c4烷基；k是0、1、2或3；并且r选自c1-c32烷基；以及其所有盐、水合物、溶剂化物及立体异构体。在另外的实施方案中，y基团是氢或-ch3。在另一实施方案中，a1、每个a2(如果存在的话)及a3独立地选自c2-c4烷基。在又一实施方案中，m是-ch2-。在另一实施方案中，构象上受限的多胺类似物选自式9f的大环多胺类似物：其中a1、每个a2(如果存在的话)及a3独立地选自c1-c8烷基；a4选自c1-c8烷基或无效；x选自-氢、-z、-cn、-nh2、-c(＝o)-c1-c8烷基或-nhz，前提条件是当a4无效时，x是氢、-c(＝o)-c1-c8烷基或-z；z选自由以下组成的组：氨基保护基、氨基封端基团、氨基酸及肽：每个y独立地选自氢或c1-c4烷基；m选自c1-c4烷基；k是0、1、2或3；并且r选自c1-c32烷基；以及其所有盐、水合物、溶剂化物及立体异构体。在某些实施方案中，a4是无效的。在其它实施方案中，x是-z且-z是氢。在其它实施方案中，x是-z且-z是4-吗啉代羰基。在其它实施方案中，x是-z且-z是乙酰基。在其它实施方案中，x是-z且-z是t-boc或fmoc。在其它实施方案中，y是-ch3。在其它实施方案中，m是-ch2-。在另一些实施方案中，k是1。在其它实施方案中，a和a3是-ch2ch2ch2-。在另一些实施方案中，-ch2ch2ch2ch2-。在另一些实施方案中，r是c13h27。在又一些实施方案中，将对a4、x、z、y、m、k、a1、a3及r的一个或多个具体限制组合在一起。在大环多胺类似物化合物的其它实施方案中，a4是c1-c8烷基；x是-nhz；且z选自20个遗传编码氨基酸(丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸)中的一个、式乙酰基-sklql-的肽、式乙酰基-sklq-i3-丙氨酸-的肽、或式乙酰基-sklq-的肽。在这些情形中，当z是氨基酸或肽时，有待使用的治疗剂是多胺-氨基酸缀合物或多胺-肽缀合物。在一个实施方案中，多胺类似物的唯一构象限制归因于分子中的碳-碳双键(乙烯基，c＝c)。在另一实施方案中，多胺类似物的唯一构象限制归因于分子中的环烷基，如环丙基。化合物包括但不限于：以及另外的公开可见于wo2007/040535中，其公开内容以引用的方式就像写入本文中一样整体并入。另外的类似物和衍生物包括由下式10a所涵盖的那些：r-x-多胺其中r选自h或选自以下基团：直链或支链c1-50饱和或不饱和脂族基、羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；c1-8脂环族基；单环或多环芳基取代的脂族基；脂族基取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环25脂族基；c1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；x可以是-co-、-so2或-ch2-，并且“多胺”可以是任何天然存在的，如腐胺、精胺或亚精胺，或合成产生的多胺。优选地，r是至少约c5、至少约c10、至少约c11、至少约c12、至少约c13、至少约c14、至少约c15、至少约c16、至少约c17、至少约c18、至少约c19、至少约c20或至少约c22。x与多胺之间的连接可以是直接的，其中在x与多胺的胺基的氮之间没有原子；或间接的，其中在x与多胺的胺基的氮之间可存在一个或多个原子。x与多胺之间的连接可经由多胺内的任何氨基进行，不过伯氨基是在本发明的优选实施方案中使用。在本发明的优选实施方案中，其中x与多胺之间的连接是间接的，掺入的一个或多个原子优选是氨基酸或其衍生物的原子。在此类型的特别优选实施方案中，掺入的一个或多个原子是赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸或2，4-二氨基丁酸的原子。此类型的优选化合物可以表示为式10b：r-x-l-多胺其中r是直链或支链c10-50饱和或不饱和脂族基、羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；c1-8脂环族基；单环或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂族基取代或未取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；芳基磺酰基；x是-co-、-so2-或-ch2-；并且l是共价键或天然存在的氨基酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、或其衍生物。本发明的类似物和衍生物可任选地在多胺的一个或多个其它位置处进一步被取代。它们包括但不限于内部氮和/或内部碳原子。本发明的一方面，优选的取代基是增强多胺转运抑制、结合亲和力或以其它方式提高化合物与多胺结合分子如多胺转运子、酶或dna的结合的不可逆性的结构。所述另外的取代基包括氮丙啶基团及各种其它脂族、芳族、混合脂族-芳族或杂环多环结构。像氮丙啶的共价地结合至多胺转运子或另一多胺结合分子的反应性部分也在本发明的范围内。与亲核试剂反应形成共价键的反应性基团的实例包括氯-、溴-及碘乙酰胺、磺酰基氟化物、酯、氮芥等。这种反应性部分可用于诊断或研究工作中的亲合性标记，并可在抑制多胺转运或多胺合成中提供药理学活性。反应性基团可以是反应性光亲和基团，如叠氮基或二苯甲酮基团。用于光亲和标记的化学试剂在本领域中是众所周知的(flemming，s.a.，tetrahedron1995，51，12479-12520)。本发明的一个优选方面涉及多胺类似物或衍生物，其是具有作为抗癌化疗剂的药物效用的高特异性多胺转运抑制剂。结合至分子的多胺结合位点和/或抑制多胺转运的本发明的一类多胺类似物或衍生物是由下式10c描绘：其中a、b及c独立地在1至10的范围内；d和e独立地在0至30范围内；每个x独立地是碳(c)或硫(s)原子，并且r1和r2如下所述，或r1x(o)n-和r2x(o)n-各自独立地被h替换；并且*表示手性碳位置；且前提条件是如果x是c，那么n是1；如果x是s，那么n是2；并且如果x是c，那么x(o)基团可以是ch2，使得n是o。在上式中，r1和r2独立地选自h或选自以下基团：直链或支链c1-50饱和或不饱和脂族基、羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；c1-8脂环族基；单环或多环芳基取代的脂族基；脂族基取代的单环或多环芳族基；单环或多环芳族或饱和杂环基；单环或多环杂环脂族基；c1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。如本文所用的杂环的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、3-吡咯啉、吡咯啶、吡啶、嘧啶、嘌呤、喹啉、异喹啉以及咔唑。上述所有描绘的脂族、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧基、30脂环族、芳基、芳族以及杂环部分当然还可任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤基(氟、氯、溴或碘)、低级烷基(1-6c)及低级烷氧基(1-6c)。如本文所用，羧基烷基是指取代基-r′-cooh，其中r′是亚烷基；且烷氧羰基烷基是指-r′-coor，其中r′和r分别是亚烷基和烷基。在优选实施方案中，烷基是指1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基等等。亚烷基与烷基相同，除该基团是二价以外。芳基或烷基磺酰基部分具有式so2r且烷氧基部分具有式-o-r，其中r是如上所定义的烷基、或是芳基，其中芳基是苯基，任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤基(氟、氯、溴或碘)、低级烷基(1-6c)及低级烷氧基(1-6c)。由以上所涵盖的一个优选组的化合物是其中d是4且e是0。结合至分子的多胺结合位点和/或抑制多胺转运的本发明的另一类多胺类似物或衍生物是由下式10d描绘：其中a、b及c独立地在1至10的范围内；d和e独立地在0至30范围内；r1和r2如上对于式8c所定义，并且r3和r4独立地选自有机取代基，包括-ch3且如上在上式8c中对于r1和r2所定义。类似物的这一组是由游离氨基前体与酮的还原胺化作用产生的。在本发明的一个优选实施方案中，r1和r2相同且如对于式8c所述。位置r3和r4也可相同，且所有的r1至r4也可相同。另外，式8d中的位置r1、r2、r3及r4各自还可独立地是h。在本发明的另一方面中，相对于多胺(如精胺)的近端和/或远端氨基可被二烷基化以形成叔胺。这些物质可通过用大为过量的羰基组分进行还原胺化来合成。另外，这些物质可通过胺前体共轭加成为α，β-不饱和羰基或α，β-不饱和腈来产生。r1、r2、r3及r4各自可独立地变化且如上对于式iii所定义。r1、r2、r3及r4各自还可独立地是h。a、b、c、d及e的值如上对于式8d所述。本发明的此方面以下式10e来描绘：在本发明的另一方面中，还提供在分子的酰基部分上缺乏近端或远端氨基的化合物。它们是由式10f表示：其中z1是nr1r3且z2选自-r1、-chr1r2或-cr1r2r3(其中r1、r2及r3如上对于式8c所定义)；或z2是nr2r4且z1选自-r1、-chr1r2或-cr1r2r3(其中r1、r2及r3如上对于式8d所定义)。a、b及c的值独立地在1至10范围内；d和e独立地在0至30范围内。由式v所涵盖的化合物可通过首先将氨基酸衍生物(被修饰以含有具有z基团的非胺)偶合至多胺，接着适当衍生化含有z基团的胺来制备。所述反应的化学过程是本领域中已知的且在本文中公开。在本发明的优选实施方案中，以上所列的所有式的位置r1、r2、r3及r4独立地选自以下，其中g、h、i、j及k各自独立地选自0至15：其中e是指“对侧(entgegen)”且z是指“同侧(zusammen)”。化合物包括但不限于：另外的公开可见于wo2002/053519中，其公开内容以引用的方式就像写入本文中一样整体并入。另外的类似物和衍生物包括原始多胺的合成衍生物，其中所述原始多胺的碳原子构成酰胺基，所述合成衍生物通过特异性地结合所述天然多胺的细胞转运子来抑制天然多胺的细胞摄取。在某些实施方案中，所述酰胺基所位于的碳是在所述原始多胺的两个内部氮原子之间。在某些实施方案中，合成衍生物包括所述原始多胺的二聚体，所述二聚体的单体通过锚定至每个单体的酰胺基的隔离侧链而连接在一起。在某些实施方案中，原始多胺选自由以下组成的组：腐胺、亚精胺及精胺。在某些实施方案中，原始多胺是精胺。在某些实施方案中，所述合成衍生物具有以下通式11a：其中r1和r11独立地表示氢原子或具有1至2个碳原子的烷基，r2、r12、或r3和r13独立地表示氢原子或甲基，w和z独立地表示2或3的整数，x表示0至n的整数，n表示3至6的整数，x和y的总和等于n，且s表示氢原子或不能由所述天然多胺转运子捕获的分子。在某些实施方案中，所述单体具有以下通式11b：其中r1和r11独立地表示氢原子或具有1至2个碳原子的烷基，r2、r12、或r3及r13独立地表示氢原子或甲基，w和z独立地表示2或3的整数，x表示0至n的整数，n表示3至6的整数，x和y的总和等于n，且其中隔离侧链包括3至8个原子的含有直链烃的主链。在某些实施方案中，所述主链包含硫、氧或氮。在某些实施方案中，w＝2，z＝2x＝o且y＝3。在某些实施方案中，w＝2，z＝2，x＝o且y＝3。在某些实施方案中，w＝2，z＝2，x＝o且y＝4。化合物包括但不限于：另外的公开可见于wo98/17632中，其公开内容以引用的方式就像写入本文一样整体并入。另外的类似物和衍生物包括由下式12a所涵盖的那些：其中，n可以是0至8且氨基甲基官能团可以是邻位、间位或对位取代的，r是氢、-ch3、-ch2ch3、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、7-氨基庚基、8-氨基辛基、n-甲基-2-氨基乙基、n-甲基-3-氨基丙基、n-甲基-4-氨基丁基、n-甲基-5-氨基戊烷基、n-甲基-6-氨基己基、n-甲基-7-氨基庚基、n-甲基-8-氨基辛基、n-乙基-2-氨基乙基、n-乙基-3-氨基丙基、n-乙基-4-氨基丁基、n-乙基-5-氨基戊基、n-乙基-6-氨基己基、n-乙基-7-氨基庚基或n-乙基-8-氨基辛基且r是选自由以下组成的组的部分：氢或直链或支链c1-20饱和或不饱和脂族基；脂族胺而不是丙胺(当r＝h，n＝1且氨基甲基官能团是对位取代时)；脂环族基；单环或多环芳族基；单环或多环芳基取代的脂族基；脂族基取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环取代的脂族基；脂族基取代的芳族基；以及其卤化形式。在某些实施方案中，可根据本公开使用的类似物和衍生物可进一步如式12b中所描绘被修饰：其中n可以是0至8，r和r1如上所述，r2可独立地选自氢、-ch3、-ch2ch3，且r3和r4可以是相同或不同的且独立地选自氢或氟。在某些实施方案中，可根据本公开使用的化合物是以式12c来描绘：其中，m和n可独立地是0至7，但m不能等于n，当r1等于r2且r3等于r4时，o可以是2至4，r可独立地选自h、-ch3、-ch2ch3，r1和r2可独立地选自氢、-ch3、-ch2ch3，且r3和r4可以相同或不同且独立地选自氢或氟。在某些实施方案中，化合物具有式12d：其中，r是氢、-ch3、-ch2ch3，m和n可以独立地是0至7且o可以是2至4，r2可独立地选自氢、-ch3、-ch2ch3，且r3和r4可以相同或不同且独立地选自氢或氟。在某些实施方案中，本发明化合物由式12e表示：其中，r是氢、-ch3、-ch2ch3，m可以是0至7，n可以是0至8且o可以是2至4，r2可独立地选自氢、-ch3、-ch2ch3，且r3和r4可以相同或不同且独立地选自氢或氟。化合物包括但不限于：另外的公开可见于wo05/105729中，其公开内容以引用的方式就像写入本文一样整体并入。另外的类似物和衍生物包括式13a-d的化合物：其中r1和r2独立地选自由以下组成的组：-c1-c10烷基、-c3-c10环烷基、-c1-c10亚烷基-环烷基、-c6-c10芳基以及-c1-c10亚烷基-芳基，其中当r1和r2都是烷基时，r1和r2中的至少一个是-c2-c10烷基且其中r1和r2都不是叔丁基；以及其所有盐、水合物、溶剂化物及立体异构体；及其立体异构体的所有混合物，包括外消旋混合物。在一个实施方案中，环丙基环上的取代基彼此为反式的。在另一实施方案中，环丙基环上的取代基彼此为顺式的。在一个实施方案中，当r1和r2都是烷基时，r1和r2中的至少一个是直链烷基。在另一实施方案中，当r1和r2都是烷基时，r1和r2都是直链烷基。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c1-c10烷基且另一个是-c2-c10烷基。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c1-c10烷基且另一个是-c4-c10烷基。在一个实施方案中，r1和r2都是-c4-c10烷基。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c6-c10烷基。在一个实施方案中，r1和r2都是-c6-c10烷基。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c1-c10烷基且另一个选自由-c2-c4直链烷基和-c4-c10烷基组成的组。在另一实施方案中，r1和r2独立地选自由以下组成的组：-ch3、-(ch2)3ch3及-(ch2)sch3，前提条件是r1和r2都不是-ch3。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c1-c10烷基且另一个是-c3-c10环烷基、-c1-c10亚烷基-环烷基、-c6-c10芳基或-c1-c10亚烷基-芳基。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c1-c10烷基且另一个是-c3-c10环烷基或-c1-c10亚烷基-环烷基。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c1-c10烷基且另一个是-c3-c10环烷基。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c1-c10烷基且另一个是-c6-c10芳基或-c1-c10亚烷基-芳基。在一个实施方案中，r1和r2中的一个是-c1-c10烷基且另一个是-c6-c10芳基。在另一实施方案中，r1和r2都是-c6-c10芳基。在另一实施方案中，r1和r2都是-c3-c10环烷基。在一个实施方案中，所述芳基是苯。在一个实施方案中，所述环烷基是金刚烷基。在一个实施方案中，所述金刚烷基是1-金刚烷基。在另一实施方案中，所述金刚烷基是2-金刚烷基。在另一实施方案中，r1和r2独立地选自由-ch3、苯基及金刚烷基组成的组，前提条件是r1和r2都不是-ch3。化合物包括但不限于：另外的公开可见于wo2008/112251中，其公开内容以引用的方式就像写入本文一样整体并入。另外的类似物和衍生物包括式14a的化合物：r1-x-r2其中r1是h或是选自由以下组成的组的头部基团：直链或支链c1-10脂族基、脂环族基、单环或多环芳族基、单环或多环芳基取代的脂族基、脂族基取代的单环或多环芳族基、单环或多环杂环基、单环或多环杂环取代的脂族基以及脂族基取代的芳族基；r2是多胺；并且x是co、nhco、nhcs或so2在以上组合物的另一实施方案中，r2具有式nh(ch2)nnh(ch2)pnh(ch2)qnhr3其中n、p及q独立地变化且n＝p＝q＝1至12；并且r3是h；c1-10烷基；c1-10烯基；c1-10炔基；脂环族基；芳基；芳基取代的烷基、烯基或炔基；烷基、烯基或炔基取代的芳基；胍基；杂环基；杂环基取代的烷基、烯基或炔基；以及烷基、烯基或炔基取代的杂环基。以上组合物可进一步包含连接在x与r2之间的接头l和另一基团y，使得所述组合物具有式14b：r1-x-l-y-r2其中l是c1-10烷基；c1-10烯基；c1-10炔基；脂环族基或杂环基；x是co、so2、nhco或nhcs；并且y是conh、so2nh、nhco、nhconh、nhcsnh、nhso2、so2、o或s。在上述组合物中，r1可具有式：其中r4、r5、r6、r7及r8独立地是h、oh、卤素、no2、nh2、nh(ch)nch3、n((ch)nch3)2、cn、(ch)nch3、o(ch)nch3、s(ch2)nch3、nco(ch2)nch3、o(cf2)ncf3或co-o(ch)nch3，其中n＝0至10。或者，r1具有式：其中r4和r5独立地是h、oh、卤素、no2、nh2、nh(ch)nch3、n((ch)nch3)2、cn、(ch)nch3、o(ch)nch3、s(ch2)nch3、nco(ch2)nch3、o(cf2)ncf3或co-o(ch)nch3，其中n＝0至10。在又一实施方案中，r1具有式：其中r和s独立地变化且r＝s＝0至6；r4、r5、r6、r7、r8及r9独立地是h、oh、卤素、no2、nh2、nh(ch)nch3、n((ch)nch3)2、cn、(ch)nch3、o(ch)nch3、s(ch2)nch3、nco(ch2)nch3、o(cf2)ncf3或co-o(ch)nch3，其中n＝0至10；q是conh、so2nh、nhco、nhconh、nhcsnh、nhso2、so2、o或s。此外，r1可具有式：其中r和s独立地变化且是0至6；r4、r5、r6及r7独立地是h、oh、no2、nh2、nh(ch)nch3、n((ch)nch3)2、cn、(ch)nch3、o(ch)nch3、s(ch2)nch3、nco(ch2)nch3、o(cf2)ncf3或co-o(ch)nch3，其中n＝0至10；并且q是conh、so2nh、nhco、nhconh、nhcsnh、nhso2、so2、o或s。在上述组合物中，r1可选自由以下组成的组：萘、菲、蒽、芘、二苯并呋喃、吖啶、2，1，3-苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、吲哚、咔唑、芴、1，3-苯并二嗪、吩嗪、吩恶嗪、吩噻嗪、金刚烷、樟脑、哌啶、烷基哌嗪、吗啉、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噻吩、呋喃、吡咯、烷基-1，2-二唑、烷基咪唑、烷基-1h-1，2，3-三唑、烷基-1h-1，2，3，4-四唑、噻唑、恶唑、1，3，4-噻二唑、吡啶基、嘧啶、1，2-二嗪、1，4-二嗪及1，3，5-三嗪、4-二甲基氨基偶氮苯、3-苯基-5-甲基异恶唑、3-(2-氯苯基)-5-甲基异恶唑、2-(4-氯苯基)-6-甲基-7-氯喹啉、6-氯咪唑并[2，1-β]噻唑、α-甲基肉桂酸以及2-[1，2-二氢-2h-1，4-苯并二氧杂环庚三烯基]噻唑。r1还可以是d或l氨基酸。还提供上述组合物，其中r1具有选自由以下组成的组的式(a)r12-r13-y1-r14(b)r12-y1-r13-z1-r14(c)(d)其中r12和r13独立地是h、萘、菲、蒽、芘、二苯并呋喃、吖啶、2，1，3-苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、吲哚、咔唑、芴、1，3-苯并二嗪、吩嗪、吩恶嗪、吩噻嗪、金刚烷、樟脑、哌啶、烷基哌嗪、吗啉、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噻吩、呋喃、吡咯、烷基-1，2-二唑、烷基咪唑、烷基-1h-1，2，3-三唑、烷基-1h-1，2，3，4-四唑、噻唑、恶唑、1，3，4-噻二唑、吡啶基、嘧啶、1，2-二嗪、1，4-二嗪及1，3，5-三嗪、4-二甲基氨基偶氮苯、3-苯基-5-甲基异恶唑、3-(2-氯苯基)-5-甲基异恶唑、2-(4-氯苯基)-6-甲基-7-氯喹啉、6-氯咪唑[2，1-β]噻唑、α-甲基肉桂酸或2-[1，2-二氢-2h-1，4-苯并二氧杂环庚三烯基]噻唑；且进一步，其中在式(a)、(b)及(d)中的r12、r13或这两者的环任选地被以下一个或多个取代：oh、卤素、no2、nh2、nh(ch)nch3、n((ch)nch3)2、cn、(ch)nch3、o(ch)nch3、s(ch2)nch3、nco(ch2)nch3、o(cf2)ncf3或co-o(ch)nch3，其中n＝0至10r14和r15及式(c)中的r13独立地是(ch2)n、(ch2)nch＝ch、(ch2)n(ch＝ch)mco或(ch2)nco，其中n＝0至5且m＝1至3；y1和z1独立地是conh、so2nh、nhco、nhconh、nhcsnh、nhso2、so2-nhso2、so2、o、s或coo；或当r1具有式(a)或(b)时，y1表示r12的c或n原子与r13的c或n原子之间的键，且z1表示r13的c或n原子与r14的c或n原子之间的键；或当r1具有式(c)或时，y1表示r13的c与c或n原子之间的键，且z1表示r14的c与c或n原子之间的键；或当r1具有式(d)时，y1表示r12的c或n原子与r14的c或n原子之间的键，且z1表示r13的c或n原子与r15的c或n原子之间的键。在以上组合物中，r2优选地具有式nhch(z1)(ch2)nnh(ch2)pnh(ch2)qch(z1)nhr3其中n、p及q独立地变化且n＝p＝q＝1至12；并且r3是h；c1-10烷基；c1-10烯基；c1-10炔基；脂环族基；芳基取代的烷基、烯基或炔基；烷基、烯基或炔基取代的芳基；胍基或杂环基；并且z是ch3、ch2ch3或环丙基。在另一实施方案中，r2具有式：其中x＝1至4；y＝1至3，r10和r11独立地是h、(ch2)nnhr12或(ch2)knh(ch2)1nhr12，其中n＝k＝1＝1至10，且r12是h或c(n＝h)nh2。在上述组合物中，r2优选地选自由以下组成的组：n1-乙酰基精胺、n1-乙酰基亚精胺、n8-乙酰基亚精胺、n′-胍基精胺、尸胺、氨基丙基尸胺、均亚精胺、caldine(horspermidine)、7-羟基亚精胺、热胺(去甲精胺)、热精胺、刀豆四胺、氨基丙基均亚精胺、n，n′-双(3-氨基丙基)尸胺、氨基戊基去甲亚精胺、n4-氨基丙基去甲亚精胺、n4-氨基丙基亚精胺、嗜热性戊胺、均嗜热性戊胺、n4-双(氨基丙基)去甲亚精胺、热戊胺、n4-双(氨基丙基)亚精胺、嗜热性己胺、均热己胺、均嗜热性己胺、n-(3-氨基丙基)-1，3-丙二烷、n，n′-双(3-氨基丙基)乙二胺、n，n′-双(3-氨基丙基)-1，4-哌嗪、n，n′-双(3-氨基丙基)-1，3-哌嗪、n，n′-双(3-氨基丙基)-1，3-丙二烷、n，n′-双(2-氨基乙基)-1，3-丙二烷、三(3-氨基丙基)胺以及三(氨基乙基)胺。化合物包括但不限于：另外的公开可见于wo99/03823中，其公开内容以引用的方式就像写入本文一样整体并入。又一化合物包括但不限于：另外的公开可见于以下文献中：ackermann，jm；pegg，ae；mccloskey，de；progressincellcycleresearch，2003，第5卷，461-468；ekelund，s；nygren，p；larsson，r；biochemicalpharmacology，2001，61，1183-1193；huang，y；piedgie，a；caserojr，ra；davidson，ne；anti-cancerdrugs，2005，16，229-241；以及marton，jl；annu.rev.pharmacoltoxicol.1995，35，55-91；其公开内容以引用的方式就像写入本文中一样整体并入。以上描绘的多胺类似物可作为盐和游离碱来制备。在某些实施方案中，所述盐是盐酸盐。在某些实施方案中，配位离子对(例如h+cl-)的数量将与多胺中氨基的数量成比例。这种配位作用通常在所述氨基处发生，形成例如nh3+cl-基团。然而，不是每一个氨基都可以被配位。例如，如果氨基靠近吸电子基如羰基或磺酰基，那么其不能保留配位离子的足够的电子密度。在其它实施方案中，配位离子的数量将与多胺中的伯氨基和/或仲氨基的数量成比例。可在本文所述的方法和组合物中使用的另外的化合物包括：在原核和真核细胞中所见的天然存在的多胺、多胺类似物、多胺生物合成抑制剂以及多胺转运抑制剂。在原核和真核细胞中所见的天然存在的多胺包括但不限于：腐胺、亚精胺、精胺、二氨基丙烷、尸胺、去甲亚精胺、氨基丙基尸胺、均精胺、去甲精胺、热精胺、氨基戊基去甲亚精胺、双(氨基丙基)尸胺、氨基丙基均精胺、30刀豆四胺、均精胺、嗜热性戊胺、氨基丙基刀豆球蛋白、双(氨基丙基)均亚精胺、双(氨基丁基)去甲亚精胺、氨基丁基刀豆四胺、氨基丙基均精胺、均戊胺、n5-氨基丁基均精胺、嗜热性己胺、热己胺、均热己胺、胍丁胺以及n6-甲基胍丁胺。参见，例如morgand.m.l.，1999，molecularbiotechnology11：229。多胺类似物包括但不限于：be-4444[1，19-双(乙基氨基)-5，10，15-三氮杂十九烷]；be-3-3-3[n1，n11-二乙基去甲精胺；denspm；1，11-双(乙基氨基)-4，8-二氮杂十一烷；热胺；wamer-parke-davis]；be-3-3[n1，n7-双(乙基)去甲亚精胺]；be-3-4[n1，n8-双(乙基)亚精胺]；be44[n1，n9-双(乙基)均亚精胺]；be-343[n1，n12-双(乙基)精胺；二乙基精胺-n1-n12；despm]；be-373[n，n′-双(3-乙基氨基)丙基)-1，7-庚烷二胺，merrell-dow]；be-4-4-4[n1，n14-双(乙基)均精胺；二乙基均精胺-n1-n1-1]；be-3-4-4-3[1，17-双(乙基氨基)-4，9，14三氮杂十七烷]；be-4-3-3-4[1，17-双(乙基氨基)-5，9，13-三氮杂十七烷]；以及1，12-mez-spm[1，12-二甲基精胺](woo2007/040535)。多胺合成抑制剂包括但不限于：鸟氨酸脱羧酶的抑制剂如dfmo、炔属腐胺、1-氨基氧基-3-氨基丙烷、降解酶、2-丁基腐胺、尸胺、l-副刀豆氨酸、5′-脱氧-5′-[n-甲基-n-[3(氨基氧基)乙基]氨基]腺苷、5′-脱氧-5′-[n-甲基-n-[3-(肼基丙基)氨基]腺苷、二氨基丙烷、1，3-二氨基-2-丙醇、2-二氟甲基腐胺、二氟苯基乙基(4-氨基丙基脒基腙)、2，3-二甲基腐胺、n-二甲基腐胺、2-乙基腐胺、(+或-)-α氟甲基鸟氨酸、2-氟甲基腐胺、2-己基腐胺、2-肼基鸟氨酸、布洛芬、d-甲基炔属腐胺、甲基乙二醛双(3氨基丙基脒基腙)、2-甲基鸟氨酸、2-甲基腐胺、2-单氟甲基-反式-脱氢鸟氨酸、2-单氟甲基脱氢腐胺、单氟甲基鸟氨酸、2-单氟甲基腐胺、新霉素、d-鸟氨酸、2-戊基腐胺、对苯二胺、磷肽mg25000、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、2-丙基腐胺、腐胺、别-s-腺苷-l-甲硫氨酸、s-乙硫基腺苷、甲硫基腺苷、以及如zollnerh.(1993)handbookofenzymeinhibitors，第2版weinheim：basel(switzerland)中所论述的5′-甲基-硫代腺苷；s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂，如sam486a(4-氨基茚满酮-1(2′脒基)腙二盐酸盐一水合物)、s-腺苷-1，8-二氨基-3硫辛烷、s-(5′-腺苷)甲硫基-2-氨基氧基乙烷、s-腺苷-3-甲硫基-异丙胺、5′-{[(z)-4-氨基-2-丁烯基]甲基氨基}-5′-脱氧腺苷、5′-氨基-5′脱氧腺苷、5′-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-5′]脱氧腺苷二氢硫酸盐、1-氨基氧基-3-氨基丙烷、[2-(氨基氧基)乙基](5′-脱氧腺苷-5′基)(甲基)锍、5′-[(3-氨基丙基]-氨基)-5′-脱氧腺苷、5′-[(3氨基丙基]-甲基氨基)-5′-脱氧腺苷、9-[6(rs)-氨基-5，6，7-三脱氧-β-d-核糖-八呋喃糖基]-9h-嘌呤-6-胺、硼氢化物、正丁基乙二醛双(脒基腙)、9-[6(rs)-c-甲酰氨基-5，6，7-三脱氧-β-d-核糖-八呋喃糖基]-9h-嘌呤-6-胺、氰化物、氰基硼氢化物、s-(5′脱氧-5′腺苷)甲硫氨酰基乙羟胺、s-(5′脱氧-5′腺苷)甲硫氨酰基硫羟胺、5′-脱氧-5′-[n-甲基-n-[2(氨基氧基)乙基]氨基]腺苷、9-[6(s)-二氨基-5，6，7，8，9-戊脱氧-β-d-核糖-nano呋喃糖基]-9h-嘌呤-6-胺、二乙基乙二醛双(脒基腙)、二氟苯基乙基(4-氨基丙基脒基腙)、二甲基(5′-腺苷)锍、二甲基乙二醛双(脒基腙)、乙基乙二醛双(脒基腙)、羟胺、4-羟基penenal、mdl73811、5′[[3-甲基氨基)丙基]氨基]-5′-脱氧腺苷(1，1′-(甲基乙二亚基)二硝基)双(3-氨基胍)、甲基乙二醛双(3-氨基丙基脒基腙)、甲基乙二醛双(环己基脒基腙)、戊二醛双(脒基腙)、苯肼、丙二醛双(脒基腙)、氨基脲、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、以及如zollnerh.(1993)handbookofenzymeinhibitors，第2版中所论述的精胺。另外的公开可见于wo2002/053519中，其公开内容以引用的方式就像写入本文一样整体并入。另外的精胺类似物包括n-(2-巯基乙基)精胺-5-甲酰胺(mesc)、其二硫化物形式，即2，21-二硫代双(n-乙基-精胺-5-甲酰胺)(desc)以及n-[2，2，1-二硫代(乙基1，1-氨基乙基)]精胺-5-甲酰胺(deasc)。(wo98/17623)作为多胺生物合成途径中的关键酶的小分子抑制剂或调节剂的多胺效应子包括但不限于：odc抑制剂，如二氟甲基鸟氨酸(dfmo)、α-单氟甲基鸟氨酸(mfmo)，及甲基炔属腐胺(map)；adometdc抑制剂，如s-(5-脱氧-5腺苷氧基)甲基硫代乙基羟胺(ama)、5-脱氧-5-[(2氨基氧基乙基)甲基氨基]腺苷(maoea)及甲基乙二醛双(脒基腙)(mgbg)；亚精胺合成酶抑制剂，如s-腺苷1，8-二氨基-3-硫辛烷(adodato)、环己胺及丁胺；精胺合成酶抑制剂，如s-腺苷-1，12-二氨基-3-硫代-9-氮杂十二烷(adodatad)及n-(正丁基)-1，3-二氨基丙烷(bdap)。在某些实施方案中，多胺效应子是载有官能团的多胺或精氨酸类似物，所述官能团向分子赋予细胞或dna保护作用或调节多胺生物合成或分解代谢途径。具有此性质的化合物包括但不限于氨磷汀、ng-羟基-精氨酸(nora)，n1，n11-双(乙基)去甲精胺(be-3-3-3)，n12-双(乙基)精胺(be-3-4-3)，n，n-双[3-(乙基氨基)-丙基]-1，7庚二胺(be-3-7-3)，be-3-3-3，be-3-4-3，be-3-7-3，n1-乙基-n11-炔丙基4，8-二氮杂十一烷，以及类似物sl-11141和sl-ii050(在美国专利5,889,061、valasinas等人，2001，同上、wo00/66587和wo02/38105的一篇或多篇中所列的结构)。另外的公开可见于wo03/013245中，其公开内容以引用的方式就像写入本文一样整体并入。如本文所用，以下术语具有所示含义。如本文所用的单独或组合形式的术语“细胞因子”意指由具有局部免疫调节作用的免疫系统细胞分泌的信号分子。细胞因子可包括但不限于il-1、il1-ra、il-2、il-6、il8、ifnγ、ip-10、il-17、mcp-1、mmp-9、mip-1β、tnf-α、tgfβ、crp、opn以及rantes。当公开数值范围并使用“从n1至n2”或“在n1与n2之间”的记数法(除非另作说明，否则n1和n2是数目)时，此记数法旨在包括数目本身及它们中间的范围。此范围可以是在端值之间的整数或连续数值并且包括端值。举例来说，“2至6个碳”的范围旨在包括两个、三个、四个、五个及六个碳，因为碳是以整数单位来表示。相比而言，例如，“1至3μm(微摩尔)”的范围旨在包括1μm、3μm、以及两者之间的任何数值以至许多有效数值(例如1.255μm、2.1μm、2.9999μm等等)。如本文所用的术语“约”使其所修饰的数值变得合格，表示这样一个值在误差界限内是可变的。当没有叙述具体的误差界限，如数据的图表或表中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应被理解为意指包括所述值的范围及考虑到有效数字时，通过向上舍入或向下舍入到那个数值所包括的范围。如本文所用的术语“显著地”意图是指主要地或具有压倒性特性的，以使得任何相反或减损特征达到无意义的水平。举例来说，“显著地”不含水的组合物未必绝对不含所有痕量的水，但将是足够无水的以致任何剩余的水不会以任何显著方式影响组合物。进一步举例来说，“显著的剂量限制性副作用”可以是限制剂量至低于治疗功效所需水平的副作用。如本文所用的术语“疾病”意图在于一般与术语“病症”、“综合征”及“病状”(如在医学病状中)是同义的且可互换使用，因为它们全部都反映了削弱正常功能的人或动物体或其一部分的异常状态，通常通过辨别体征和症状来表现且使得人或动物具有缩短的生存期或降低的生活品质。“增殖性病症”可以是由失调的细胞增殖来表征的任何病症。实例包括癌性、牛皮癣及特应性皮炎。如本文所用，“痛觉过敏”意指对疼痛的敏感性提高，且可被视为一种类型的疼痛或一定程度的疼痛相关行为。如本文所用，“进行性”多发性硬化症是指在一定时期内向不断恶化的疾病状态进展的疾病形式。进行性ms包括例如原发性进行性ms、继发性进行性ms以及进行性复发的ms。这些亚型可以或不以疾病的阶段性突发为特征，但每个都与随着时间而增强的症状有关，如增强的脱髓鞘或疼痛以及降低的运动能力。如本文所用，关于“治疗”患者意在包括预防。治疗还可在本质上是预先的，即，其可包括疾病的预防。疾病的预防可涉及完全保护以免于患上疾病，例如在预防感染病原体的情况下，或可涉及预防疾病进展。例如，疾病的预防未必意指完全排除与疾病有关的任何水平下的任何效应，而可代之以意指预防疾病的症状至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防还可意指预防疾病进展至所述疾病的更晚阶段。术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本公开中所述的治疗病状或病状。所述施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比率的活性成分的单胶囊中或在针对每种活性成分的多个单独的胶囊中。另外，所述施用还包括以连续的方式使用一种类型治疗剂。在任一种情形下，治疗方案都将提供药物组合在治疗本文所述的病状或病症中的有益作用。术语“患者”通常与术语“受试者”是同义的且意指患有可根据本文所公开的方法治疗的疾病、病症或病状的动物，包括所有哺乳动物和人。患者的实例包括人、家畜如奶牛、山羊、绵羊、猪和兔，以及伴侣动物如狗、猫、兔和马。优选地，患者是人。“有效量”或“治疗有效量”是足以在治疗的受试者中实现所需效果的化合物(例如，mgbg、多胺类似物、多胺生物合成抑制剂或任何试剂)的量。例如，这可以是为治疗疾病、病症、病状或不利状态(如疼痛或炎症)或另外可测量地改变或减轻疾病、病症、病状或不利状态的症状、标记物或机制所必需的量。仅作为一个例子，用于治疗疼痛的有效量是足以预防、延迟受试者中的疼痛或一个或多个疼痛相关症状的发病或减轻疼痛或一个或多个疼痛相关症状的量，如通过本领域中已知的方法所测量。评定对治疗许多疾病的反应的类似方法是本领域中众所周知的。本发明化合物的有效量可根据施用途径和剂型而变化。另外，具体的剂量可根据以下来调节：疾病的状况、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、剂量间隔时间、施用途径、排泄率及试剂的组合。术语“低剂量”关于药物的低剂量制剂或具体地说采用“低剂量”药物的治疗方法时意指至少一种适应症是亚治疗的剂量，或通常对于至少一种适应症而给予的剂量的一部分。以用于治疗增殖性病症的药物-用于治疗也就是多发性硬化症的低剂量制剂为例，可能是用于治疗侵袭性癌症的剂量的一部分。用这种方法，一种疾病的剂量可能是对于另一种疾病的亚治疗的量。或者，对于在不同个体或群体中在不同剂量下有治疗性且在一定范围的剂量下有效的药物，低剂量可仅仅是针对低级的所认定的治疗效能的剂量。慢性疾病代表可用低剂量制剂和方法治疗的实施方案。另外，药物的亚治疗量可能以与一种或多种其它药物(本身以治疗或亚治疗量)组合形式使用以产生加强的组合制剂或治疗，也就是比单独给予药物的总和的预期作用更有效。用于治疗适应症的低剂量可以比用于不同适应症的治疗剂量小两倍、三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍、十倍、十五倍、二十倍、三十倍、四十倍、五十倍、可能是一百倍。短语“治疗上有效的”旨在使治疗疾病或病症中或实现临床终点所用的活性成分的量合格。术语“治疗上可接受的”是指适用于与受试者的组织接触而没有过度毒性、刺激及变态反应的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子的形式等)，其与合理的益处/风险比相称并且有效用于其预定用途。术语“药物”在本文中可与“化合物”和“试剂”互换使用。当化合物在本文中被称为“不是t细胞调节剂”时，它指的是针对t细胞的任何直接活性是可以忽略的和/或继发于可归因于另一种白细胞亚型的活性。在某些实施方案中，“不是t细胞调节剂”的细胞将是髓细胞样谱系的细胞。在某些实施方案中，这种细胞将是树突状细胞、单核细胞或巨噬细胞。如本文所用的短语“至少一种副作用的发病率降低”意指降低至显著的程度。显著性可通过统计法(即，通过非重叠标准偏差或适当的置信区间)来证明。副作用发病率降低的显著性还可参考定性度量来证明，例如像实现或维持治疗剂量而没有剂量限制性毒性的能力(在所有患者中或在患者亚群中)、预防或延迟疾病复发或进展的能力、或患者偏好。如本文所用的短语“批准用于治疗脱髓鞘疾病”意指经药物管理机构(在美国、欧洲或任何epo国家、日本、加拿大或澳大利亚)批准用于治疗脱髓鞘疾病。在本文所公开的任何实施方案中，脱髓鞘疾病可以具体地说是多发性硬化症。术语“samdc抑制剂”意指酶s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的抑制剂。mgbg被认为是一种这样的samdc抑制剂，且其它多胺、多胺类似物及多胺生物合成抑制剂也可以是samdc抑制剂。如本文所用，“多胺”是从氨基酸生物合成衍生而来的任何一组脂族直链胺；多胺综述于marton等人(1995)ann.rev.pharm.toxicol.35：55-91中。“多胺”一般意指天然存在的多胺或在真核细胞中天然产生的多胺。多胺的实例包括腐胺、亚精胺、精胺及尸胺。如本文所用，“多胺类似物”是在结构上类似但与天然存在的多胺不相同的有机阳离子，如精胺和/或亚精胺以及它们的前体、二胺腐胺。多胺类似物可以是分支或非分支的，或并入环状部分。多胺可包含伯氨基、仲氨基、叔氨基或季氨基。在一个实施方案中，多胺类似物的所有氮原子独立地是仲、叔或季氨基，但并没有如此限制。多胺类似物可包括亚胺、脒及胍来代替胺基。术语“多胺类似物”包括多胺类似物的立体异构体、盐及受保护的衍生物。“立体异构体”是化合物的任何光学异构体，包括对映异构体和非对映异构体。除非另有陈述，化合物的结构式旨在包括所有可能的立体异构体。“盐”或“药学上可接受的盐”是通过用元素或基团替换一个或多个氢原子而形成的化合物，其是由阴离子和阳离子组成，其通常在水中离子化；例如，通过由碱中和酸来形成盐。盐的实例包括但不限于卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。“受保护的衍生物”用于指的是用保护基保护的化合物。“保护基”是指展现以下特征的化学基团：1)以良好的产率(优选地至少80％、更优选地至少90％、更优选地至少95％、更加优选地至少99％)选择性地与所需官能团反应以得到受保护的底物，所述底物对于需要保护的预期反应是稳定的；2)可选择性地从受保护的底物中除去以得到所需官能团；以及3)可通过与在所述预期反应中存在或产生的其它官能团相容的试剂以良好的产率(优选地至少80％、更优选地至少90％、更优选地至少95％、更加优选地至少99％)除去。适合的保护基的实例可见于greene等人(1991)protectivegroupsinorganicsynthesis，第2版(johnwiley&sons，inc.，newyork)中。用于氨基官能团的示例性保护基包括但不限于均三甲苯磺酰基(messo2)、苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdims)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)或适合的对光不稳的保护基，如6-硝基藜芦氧羰基(nvoc)。如本文所用的单独或以组合形式的术语“酰基”是指连接至烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或连接至羰基上的原子是碳的任何其它部分上的羰基。“乙酰基”是指-c(o)ch3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”是指经由羰基连接至母体分子部分上的烷基。所述基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。如本文所用的单独或组合形式的术语“烯基”是指具有一个或多个双链且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指在两个或更多个位置处连接的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-ch＝ch-)，(-c：：c-)]。适合的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等等。除非另作说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。如本文所用的单独或组合形式的术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基如下所定义。适合的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。如本文所用的单独或以组合形式的术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在其它实施方案中，所述烷基将包含1至6个碳原子。烷基可如本文所定义任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等等。如本文所用的单独或以组合形式的术语“亚烷基”是指衍生自在两个或更多个位置处连接的直链或支链饱和烃的饱和脂族基，如亚甲基(-ch2-)。除非另作说明，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。如本文所用的单独或以组合形式的术语“烷基氨基”是指经由氨基连接至母体分子部分上的烷基。适合的烷基氨基可以是单或二烷基化的，形成基团，例如像n-甲基氨基、n-乙基氨基、n，n-二甲基氨基、n，n-乙基甲基氨基等等。如本文所用的单独或组合形式的术语“炔基”是指具有一个或多个三键且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包含2至6个碳原子。在其它实施方案中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指在两个位置处连接的碳-碳三键，如亚乙炔基(-c：：：c-，-c≡c-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等等。除非另作说明，术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。如本文所用的单独或以组合形式的术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”是指经由羰基连接至母体分子部分上的如下所述的氨基，或反之亦然。如本文所用的单独或以组合形式的术语“c-酰胺基”是指-c(o)n(rr′)基团，其中r与r′如本文所定义或如通过所指明的具体列举的“r”基团所定义。如本文所用的单独或以组合形式的术语“n-酰胺基”是指rc(o)n(r′)-基团，其中r与r′如本文所定义或如通过所指明的具体列举的“r”基团所定义。如本文所用的单独或以组合形式的术语“酰胺基”包括经由氨基连接至母体部分上的酰基。“酰胺基”的一个例子是乙酰胺基(ch3c(o)nh-)。如本文所用的单独或组合形式的术语“氨基”是指-nrr′，其中r和r′独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环烷基，其中任一者本身可任选被取代。另外，r与r′可组合以形成杂环烷基，两个都可任选被取代。如本文所用的单独或组合形式的术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统，其中所述多环系统被稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团，如苯基、萘基、蒽基及菲基。如本文所用的单独或以组合形式的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指经由烷基连接至母体分子部分上的芳基。如本文所用的术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-c(o)oh或相应的“羧酸根”阴离子，如羧酸盐。“o-羧基”是指rc(o)o-基团，其中r如本文所定义。“c-羧基”是指-c(o)or基团，其中r如本文所定义。如本文所用的单独或组合形式的术语“氰基”是指-cn。如本文所用的单独或组合形式的术语“环烷基”或替代地“碳环”或“脂环族”是指饱和或部分饱和单环、二环或三环烷基，其中每个环状部分含有3至12个碳原子环成员并且可任选地是如本文所定义任选取代的苯并稠环系统。在某些实施方案中，所述环烷基将包含5至7个碳原子。所述环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1h-茚基、金刚烷基等等。如本文所用的“二环”和“三环”旨在包括稠环系统，如十氢萘、八氢萘；以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。后一类型的异构体一般是由双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷及双环[3，2，1]辛烷来例示。如本文所用的单独或组合形式的术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。如本文所用的单独或以组合形式的术语“杂烷基”是指完全饱和含有1至3个不饱和度的稳定的直链或支链或环烃基或其组合，其是由所述数目的碳原子及1至3个选自由o、n及s组成的组的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子o、n及s可置于杂烷基的任何内部位置处。至多两个杂原子可以是连续的，例如像-ch2-nh-och3。如本文所用的单独或组合形式的术语“杂芳基”是指3至15员不饱和杂单环或稠合的单环、二环或三环系统，其中至少一个稠环是芳族的，其含有至少一个选自由o、s及n组成的组的原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个碳原子。该术语还包括稠合多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其它杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、哌喃基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并恶唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等等。示例性三环杂环基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、占吨基等等。如本文所用的单独或以组合形式的术语“杂环烷基”及可互换地“杂环”各自是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和、或完全不饱和的单环、二环或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可独立地选自由氮、氧及硫组成的组。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在其它实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至8个环成员。在其它实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至7个环成员。在又一些实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、叔氮环成员的n-氧化物以及碳环稠合和苯并稠环系统；另外，两个术语还包括其中杂环稠合至如本文所定义的芳基或另一杂环基团的系统。杂环基团的实例包括氮丙啶基、吖丁啶基、1，3苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢[1，3]恶唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二恶烷基、1，4-二恶烷基、1，3-二氧戊环基、异二氢氮茚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯啶基、四氢吡啶基、哌啶基、硫吗啉基等等。除非被明确禁止，否则杂环基团可任选地被取代。如本文所用的单独或组合形式的术语“低级”在不另外具体定义时意指含有1至且包括6个碳原子。如本文所用的单独或以组合形式的术语“磺酰基”是指-s(o)2-。本文中的任何定义都可与任何其它定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何所述定义的拖尾元素是连接至母体部分的那个。例如，复合基团烷基酰胺基将代表经由酰胺基连接至母体分子上的烷基，并且术语烷氧基烷基将代表经由烷基连接至母体分子上的烷氧基。当基团被定义为“无效”时，也就意味着缺乏所述基团。术语“任选取代的”意指居前的基团可被取代或未被取代。当被取代时，“任选取代的”基团的取代基可包括但不限于单独或以组合形式的独立地选自以下基团或一组具体指定的基团的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代基、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级碳酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、n3、sh、sch3、c(o)ch3、co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯以及低级脲。两个取代基可连接在一起以形成由零至三个杂原子组成的稠合五、六或七元碳环或杂环，例如形成甲二氧基或乙二氧基。任选取代的基团可未被取代(例如-ch2ch3)、完全被取代(例如-cf2cf3)、被单取代(例如-ch2ch2f)或在完全取代或单取代之间的任何水平下被取代(例如-ch2cf3)。当在对取代无严格限制条件下叙述取代基时，包括被取代和未被取代两种形式。当取代基适于作为“被取代”时，特别预期取代的形式。另外，视需要可定义具体部分的不同组的任选取代基；在这些情况下，任选取代将如所定义，常常紧随短语“任选地被取代”之后。除非另外定义，否则单独出现且没有数字标号的术语r或术语r′是指选自由以下组成的组的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基及杂环烷基，其中任一个都可任选地被取代。所述r与r′基团应被理解为如在本文中任选地被取代。不管r基团是否具有数字标号，每个r基团，包括r、r′及rn，其中n＝(1、2、3、...n)、每个取代基及每个术语都应被理解为就从基团中的选择而言与所有其它的都无关。当任何变量、取代基或术语(例如芳基、杂环、r等)在式或同属结构中出现不止一次时，其在各个情况中的定义独立于所有其它情况中的定义。本领域技术人员将进一步认识到某些基团可连接至母体分子上或可占据一系列元素中来自两端的位置。因此，仅举例来说，不对称的基团如-c(o)n(r)-可在碳或氮处连接至母体部分上。不对称中心存在于本文所公开的化合物中。这些中心由符号“r”或“s”标明，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应理解，本发明包括所有立体化学异构形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，以及d-异构体和l-异构体、及其混合物。化合物的个别立体异构体可从可商购获得的含有手性中心的起始物质合成地制备或通过制备对映异构体产物的混合物，接着分离如转化为非对映异构体的混合物，然后分离或再结晶、色谱技术、在手性色谱柱上对映异构体的直接分离或本领域中已知的任何其它适当方法来制备。特定立体化学的原料化合物可商购获得或者可通过本领域中已知的技术制得和拆分。另外，本文所公开的化合物可作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、对侧(e)和同侧(z)异构体以及其适当的混合物。另外，化合物可作为互变异构体存在；所有互变异构体都由本发明提供。另外，本文所公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般说来，溶剂化形式被视为等同于非溶剂化形式。术语“键”是指当由键连接的原子被认为是更大子结构的一部分时，两个原子之间或两个部分之间的共价键。除非另作说明，键可以是单键、双键或三键。在分子图中两个原子之间的虚线表示另一键可存在或不存在于那个位置上。术语“前药”是指在体内变得更有活性的化合物。本文所公开的某些化合物还可作为前药存在，如hydrolysisindrugandprodrugmetabolism：chemistry，biochemistry，andenzymology(testa，bernardandmayer，joachimm.wiley-vhca，zurich，switzerland2003)中所述。本文所述的化合物的前药是结构上修改形式的化合物，这些化合物容易在生理条件下经历化学变化以提供化合物。另外，前药可通过化学或生化方法在离体环境中转化为化合物。例如，前药当被置于具有适合的酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时可缓慢转化为化合物。前药经常是有用的，因为在一些情况中，它们可比化合物或母体药物更容易施用。它们可例如通过口服施用而是生物可利用的，而母体药物则没有。前药还可在药物组合物中具有比母体药物改善的溶解度。广泛多种前药衍生物在本领域中是已知的，如依靠前药的水解裂解或氧化活化的那些前药衍生物。前药的实例将是(但不限于)作为酯(“前药”)施用的化合物，但接着代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。本文所公开的化合物可作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括盐形式的以上所列的化合物，包括酸加成盐。适合的盐包括用有机酸和无机酸形成的那些盐。所述酸加成盐一般将是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐可在制备和纯化所讨论的化合物中具有效用。也可形成碱加成盐且其是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更充分的论述，参见pharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse(stahl，p.heinrich.wiley-vcha，zurich，switzerland，2002)中。如本文所用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文所公开的化合物的盐或两性离子的形式，其是水溶性或油溶性的或可分散的且如本文所定义在治疗上可接受的。盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或通过将游离碱形式的适当的化合物与适合的酸反应而单独地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)以及十一烷酸盐。再者，在本文所公开的化合物中的碱基可用以下物质来季铵化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、十四烷基及甾醇氯化物、溴化物及碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐还可通过化合物与碱金属或碱土离子的配位作用形成。因此，本发明包括本文所公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等等。碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间通过羧基与适合的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺的反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子，如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、n，n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n，n-二苄基苯乙胺、1-麻黄胺以及n，n’-二苄基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。虽然本文所公开的化合物可能作为原料化学品施用，但也可能将其作为药物制剂来递送。因此，本文提供药物制剂，其包含一种或多种本文所公开的某些化合物，或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其它治疗剂成分。载体必须在与制剂的其它成分相容且对其受体无害的意义上是“可接受的”。适当的制剂取决于所选的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可在适当时使用并且如本领域中所理解；例如在remington′spharmaceuticalsciences中。本文所公开的药物组合物可以本领域中已知的任何方式来制造，例如借助于常规的混合、溶解、制粒、糖衣剂制备、磨细、乳化、包封、包埋(entrapping)或压缩工艺。试剂-多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、多胺转运抑制剂或抑制samdc的试剂-还可与一种或多种实体组合施用。在一个实施方案中，所述实体是治疗剂实体，包括但不限于抗病毒或抗逆转录病毒试剂、类固醇或其它抗炎剂。在另一实施方案中，所述实体是药学上可接受的载体。在受试者中试剂治疗的最佳剂量、施用频率和持续时间可在受试者之间变化，这取决于有待治疗的疾病或有待达到的临床终点(例如，抑制巨噬细胞渗入组织中、或疼痛的减轻)、受试者的状况、受试者的年龄、体重、对治疗的反应以及治疗剂实体的性质。治疗的最佳剂量和持续时间的确定是在本领域技术人员的能力范围之内。治疗的最佳剂量和持续时间可通过监测受试者在治疗过程中的反应来最佳地确定。在有些情况下，更高剂量的施用可容许较低频率的施用，并且较低剂量可需要更频繁的施用以便实现受试者状况的临床上显著的改善。本发明的试剂可作为单次剂量或以多次剂量来施用。通常，根据本发明方法的试剂的治疗有效剂量将是从约10至约1100mg/m2的一个或多个剂量。较低的剂量方案包括10-200、10-100、10-50及20-200mg/m2的剂量。较高的剂量方案包括200-400、250-500、400-600、500-800、600-1000及800-1100mg/m2。在一个实施方案中，剂量方案在200-400mg/m2范围内。在另一实施方案中，剂量方案在250-500mg/m2范围内。在又一实施方案中，剂量方案在600-1000mg/m2范围内。在一些实施方案中，所述试剂每天、每周一次、每隔一周一次或每月一次施用。在一个实施方案中，在200-400mg/m2范围内的剂量方案每周施用一次。在另一实施方案中，在250-500mg/m2范围内的剂量方案每隔一周施用一次。剂量可在整个治疗期间内是恒定的，或其可在治疗过程中增加或减少。在一个实施方案中，试剂是每周施用一次且从施用200mg/m2开始，并且在第二和第三周分别增加至300mg/m2和400mg/m2。在另一实施方案中，试剂是每隔一周施用一次并且在整个治疗持续期间保持恒定，以250mg/m2施用。试剂的剂量可施用持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少6周或甚至至少8周。针对具体受试者在这些范围内调节试剂的剂量在一般临床医师的能力范围之内。所述试剂可经由一般用于施用药剂的任何传统途径施用，包括但不限于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内及髓内)、腹膜内、经粘膜(包括鼻)、经皮、直肠以及局部(包括皮肤、颊内、舌下及眼内)途径。静脉内递送可经由大丸药注射或经由输注进行；输注可在小于1分钟至数小时至连续的时间期间内完成。在某些实施方案中，治疗过程将涉及通过途径的组合来施用。例如，所述试剂可经由静脉内与口服途径的组合施用以用于治疗疼痛或另一种病症。在一个实施方案中，“负载”剂量可静脉内施用以便使药物浓度达到所需治疗水平，然后经由口服途径施用一个或多个维持剂量以使其保持在那里。在又一实施方案中，口服和静脉内递送的组合可用于减轻手术患者的疼痛。所述试剂可通过静脉内和口服途径的组合在手术前、围手术及手术后递送。在一个实施方案中，患者可在手术之前经口被施用或可自我施用药物，在手术期间和刚刚结束时经由iv输注被施用药物，并且可此后在手术之后经口被施用或可自我施用药物。在另一实施方案中，患者可在手术之前静脉内被施用药物，在手术期间和刚刚结束时经由iv输注被施用药物，并且可此后在手术之后经口被施用或可自我施用药物。所述试剂可作为多种形式的药物组合物来施用，包括但不限于液体、粉剂、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、喷雾剂及气溶胶。药物组合物可包括各种药学上可接受的添加剂，包括但不限于载体(carrier)、赋形剂、粘合剂、稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、稀释剂和/或载体(support)。适合的赋形剂和载体的实例描述于例如″remington′spharmaceuticalsciences，″mackpub.co.，newjersey(1991)中。在一些实施方案中，所述试剂可在糖水溶液中经由iv输注施用。所述试剂还可与促进试剂递送的另一物质结合。例如，所述试剂可与脂质体结合。脂质体又可与靶物质如iggfc受体缀合。适用于口服施用的本文所公开的化合物制剂可作为以下形式存在：离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可作为大丸药、干药糖剂或糊剂存在。可经口使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。片剂可通过任选地用一种或多种辅助成分压缩或模制来制备。压缩片剂可通过在适合的机器中以如粉末或颗粒的自由流动形式压缩活性成分，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可藉由在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕并且可被配制以便提供活性成分在其中的缓慢或控制释放。用于口服施用的所有制剂都应以适用于所述施用的剂量。推入配合型胶囊可含有活性成分，混合有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁及任选地稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在适合的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。糖衣剂核心具有适合的包衣。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及适合的有机溶剂或溶剂混合物。可添加染料或颜料到片剂或糖衣剂包衣中用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。化合物可被配制以便通过注射，例如通过大丸药注射或连续输注进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以单位剂型，例如在安瓿中或在多剂量容器中存在，其中附加有防腐剂。组合物可以采取如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可含有如混悬剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下保存，仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和混悬液可从先前所述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂来制备。用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与预定受体的血液等渗的溶质；可包括悬浮剂和稠化剂的水性和非水性无菌混悬液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或三酸甘油酯，或脂质体。水性注射混悬液可含有提高混悬液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，混悬液还可含有适合的稳定剂或提高化合物的溶解度以允许高浓度溶液的制备的试剂。除先前描述的制剂之外，化合物还可作为贮库型制剂来配制。所述长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉注射来施用。因此，例如，化合物可用适合的聚合或疏水性物质(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂或作为难溶性衍生物，例如作为难溶性盐来配制。对于颊内或舌下施用，组合物可采用以传统方式配制的片剂、糖锭、锭剂或凝胶形式。所述组合物可包含在调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。化合物还可以直肠组合物形式配制，如栓剂或滞留型灌肠剂，例如，含有传统的栓剂基料，如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。本文所公开的某些化合物可局部地施用，也就是通过非全身施用。这包括将本文所公开的化合物外部地施用于表皮或颊间隙并且将所述化合物滴注至耳、眼及鼻中，以使得化合物不会明显地进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。适用于局部施用的制剂包括适用于经由皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、霜剂、软膏或糊剂，和适用于施用于眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的活性成分可构成例如0.001至10％w/w(按重量)的制剂。在某些实施方案中，活性成分可构成差不多10％w/w。在其它实施方案中，其可构成小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可构成2％w/w至5％w/w。在其它实施方案中，其可构成0.1％至1％w/w的制剂。对于通过吸入的施用，化合物可便利地由吹药器、喷雾加压包或递送气溶胶喷射剂的其它便利装置来递送。加压包可包含适合的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供递送计量数量的阀来确定。或者，对于通过吸入或吹入的施用，根据本发明的化合物可采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物与适合的粉状基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型存在，例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装，粉末可借助于吸入器或吹入器从这些剂型来施用。示例性单位剂量制剂是那些含有如下文所述的有效剂量，或者适当份数活性成分的制剂。用于本文组合物中的填充剂包括现在已知和使用中的所有那些以及未来将要开发的那些。填充剂或稀释剂的实例包括但不限于乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、可压缩糖、微晶纤维素(mcc)、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、糊精、葡萄糖、麦芽糖糊精、碳酸钙、二元磷酸钙、三元磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆如聚环氧乙烷和羟基丙基甲基纤维素。填充剂可具有复合溶剂分子，如在所用乳糖是乳糖一水合物的情况下。填充剂还可是专用的，如在填充剂(可从jrspharma获得)的情况下。是由98％微晶纤维素和2％胶体二氧化硅组成的专用的任选高密度的硅化微晶纤维素。微晶纤维素的硅化通过已取得专利的方法实现，产生在胶体二氧化硅与微晶纤维素之间的紧密结合。prosolv基于粒度呈现不同的级别，且是白色或几乎白色、精细或粒状粉末，几乎不溶于水、丙酮、乙醇、甲苯和稀酸且在50g/l氢氧化钠溶液中。用于本文组合物中的崩解剂包括现在已知和使用的所有那些以及未来将开发的那些。崩解剂的实例包括但不限于淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉以及海藻酸钠。用于本文组合物中的润滑剂包括现在已知和使用中的所有那些以及未来将要开发的那些。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石以及硬脂酸锌。用于本文组合物中的助流剂包括现在已知和使用中的所有那些以及未来将要开发的那些。助流剂的实例包括但不限于二氧化硅(sio2)、滑石玉米淀粉及泊洛沙姆。泊洛沙姆(或可从basfcorporation获得)是a-b-a嵌段共聚物，其中a段是亲水性聚乙二醇均聚物且b段是疏水性聚丙二醇均聚物。用于本文组合物中的片剂粘合剂包括现在已知和使用中的所有那些以及未来将要开发的那些。片剂粘合剂的实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、液状葡萄糖、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶凝淀粉、海藻酸钠、淀粉、蔗糖、黄芪胶以及玉米蛋白。表面活性剂的实例包括但不限于脂肪酸和烷基磺酸盐；商用表面活性剂，如苄索氯铵(1622，可从lonza，inc.，fairlawn，n.j.获得)；docusate(可从mallinckrodtspec.chem.，st.louis，mo获得)；聚氧乙烯山梨糖醇酐酸酯(可从iciamericasinc.，wilmington，de获得；p-20，可从lipocheminc.，pattersonnj获得；poe-0，可从abiteccorp.，janesville，wi获得)、聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(tween可从iciamericasinc.，wilmington，de获得)；以及天然表面活性剂，如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、卵磷脂、以及其它磷脂及甘油单酯和甘油二酯。所述物质可有利地用于通过促进润湿、借此提高最大溶解浓度来提高溶解速度，并且还通过经由如络合的机制与溶解药物相互作用、形成包合络合物、形成胶束或吸附至固体药物表面来抑制药物的结晶或沉淀。用于本文组合物中的药物复合剂和增溶剂包括现在已知和使用中的所有那些以及未来将要开发的那些。药物复合剂或增溶剂的实例包括但不限于聚乙二醇、咖啡因、氧杂蒽、龙胆酸及环糊精。添加ph调节剂如酸、碱或缓冲剂也可能是有益的，延迟或提高组合物的溶解速度，或替代地有助于改善组合物的化学稳定性。用于本文组合物中的适合的ph调节剂包括现在已知和使用中的所有那些以及未来将要开发的那些。应理解，除以上特别提及的成分之外，本文提供的制剂可包含考虑到所讨论的制剂类型在本领域中常规的其它试剂。适当的制剂取决于所选的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可在适当时使用并且如本领域中所理解；例如在上述remington中。药物组合物可以本身已知的方式来制造，例如借助于常规的混合、溶解、制粒、糖衣剂制备、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺。化合物可以每天0.1至500mg/kg的剂量经口或经由注射施用。成人的剂量范围通常是从5mg至2g/天。片剂或以离散单元提供的其它呈现形式可便利地含有一定量的一种或多种化合物，其在所述剂量下或以其多个剂量时是有效的，例如含有5mg至500mg、通常约10mg至200mg的单位。向受试者施用的化合物的精确量将是主治医师的责任。对于任何具体受试者的具体剂量水平将取决于包括以下的多种因素：所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的明确病状、以及所治疗的适应症或病状的严重性。同样，施用途径可根据病状及其严重性而变化。给药频率也可基于包括以上的那些因素以及所递送化合物的制剂来选择或调节。给药可发生例如：每天一次、每天两次、每天三次或四次、每隔一天、每周、每两周或每月；或以包含持续给药时期然后是非给药时期的周期；或根据需要。在某些情况下，可能适当的是施用至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂的组合。仅举例来说，如果受试者一旦接受一种本文的化合物便经历的一种副作用是高血压，那么施用抗高血压剂与初始治疗剂的组合可以是适当的。或者，仅举例来说，本文所述的一种化合物的疗效可通过施用佐剂(即，佐剂单独可仅具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，对受试者的总体治疗益处得到了提高)而提高。或，仅举例来说，由受试者经历的益处可通过施用本文所述的一种化合物及同样具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗剂方案)来增加。仅举例来说，在涉及施用一种本文所述的化合物的神经病的治疗中，增加的治疗益处可通过还向受试者提供另一种用于神经病的治疗剂而实现。在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病状，由受试者经历的总体益处可仅仅是两种治疗剂的相加或受试者可经历协同益处。在某些实施方案中，其它治疗剂是用于治疗多发性硬化症的试剂，如干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、富马酸二甲酯(tecfidera)及特立氟胺，以及其它干扰素和免疫调节、免疫抑制剂、或抗炎药物。在其它实施方案中，其它治疗剂是tnf抑制剂。tnf抑制剂可以是：单克隆抗体，例如像英夫利昔单抗(remicade)、阿达木单抗(humira)、塞妥珠单抗(cimzia)或格里木单抗(simponi)；循环受体融合蛋白，如依那西普(enbrel)；或小分子，如己酮可可碱或丁氨苯丙酮(zyban，wellbutrin)。在其它实施方案中，其它治疗剂是缓解疾病的抗风湿药物(dmard)。dmard的实例包括咪唑硫嘌呤、环胞霉素(环孢菌素a)、d-青霉胺、金盐、羟氯奎、来氟米特、氨甲蝶呤(mtx)、二甲胺四环素、柳氮磺胺吡啶(ssz)以及环磷酰胺。在其它实施方案中，其它治疗剂是氨甲蝶呤。以组合形式使用的其它试剂包括白细胞介素1(il-1)阻断剂如阿那白滞素(kineret)、t细胞共刺激阻断剂如阿巴西普(orencia)、白细胞介素6(il-6)阻断剂如托珠单抗(抗il-6受体抗体；roactemra，actemra)、针对b细胞的单克隆抗体如利妥昔单抗(rituxan)、及其它生物制品(例如ocrelizumab、奥法木单抗、格里木单抗及塞妥珠单抗)。在其它实施方案中，另一治疗剂是糖皮质激素或非甾族抗炎药物(nsaid)。nsaid包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬及奥沙普嗪；乙酸衍生物如消炎痛、舒林酸、依托度酸及双氯芬酸；烯醇酸(昔康)衍生物如吡罗昔康和美洛昔康；灭酸衍生物如甲灭酸和甲氯灭酸；选择性cox-2抑制剂(coxibs)如塞来考昔(西乐葆)、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、鲁米考昔及艾托考昔。在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文所公开的化合物)可以任何顺序或甚至同时施用。如果同时，那么多种治疗剂可以单个统一形式或以多个形式(仅举例来说，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。治疗剂的一种可以多剂量给出，或两种都可以多剂量给出。如果不是同时的，多种治疗剂的剂量之间的时间可以是在几分钟到四周范围内的任意持续时间。因此，另一方面，某些实施方案提供用于治疗需要所述治疗的人或动物受试者的病症的方法，其包括向所述受试者施用有效减轻或预防受试者的所述病症的量的本文所公开的化合物，任选地与至少一种用于治疗本领域中已知的所述病症的另外的试剂组合。有待以单独或组合形式用本文所公开的化合物、组合物及方法治疗的具体疾病包括但不限于：疼痛；神经病；炎症和相关病症；关节炎；代谢性炎性病症；呼吸性病症；自身免疫病症；神经障碍；以及增殖性病症，包括癌症和非癌性疾病。本文所公开的化合物适用于治疗患有疼痛、包括神经病和/或神经性疼痛及炎性疼痛的患者。疼痛适应症包括但不限于治疗或预防包括截肢术、心脏手术后、牙齿疼痛/拔牙的各种手术操作的手术或术后疼痛、由癌症引起的疼痛、肌肉疼痛、乳腺痛、由皮肤损伤引起的疼痛、下背疼痛、各种病因的头疼，包括偏头痛、月经绞痛等等。所述化合物还适用于治疗疼痛相关病症，如触觉异常性疼痛和痛觉过敏。疼痛可以是体因性的(伤害感受性或神经性的)，急性和/或慢性的。可用本文所公开的化合物治疗的外周神经病包括单神经病、单发多路神经病及多发性神经病，包括轴突和脱髓鞘神经病。包括感觉和运动神经病。神经病或神经性疼痛可与不同病因的许多外周神经病有关，包括但不限于：·外伤诱导的神经病，包括由物理损伤(如钝伤、擦伤或烧伤)或疾病状态、对脑的物理损伤、对脊髓的物理损伤或与脑损伤有关的中风引起的神经病；与神经变性有关的神经障碍；以及术后神经病和神经性疼痛(如来自肿瘤切除术、乳房切除术等)·感染性和病毒性神经病，包括由麻风病、莱姆病、疱疹病毒(且更具体地由带状疱疹病毒，其可导致带状疱疹神经痛)、人类免疫缺陷病毒(hiv，其可导致hiv神经病)、或乳头状瘤病毒引起的神经病，或任何其它病原体诱导的神经损伤；·毒素诱导的神经病(包括但不限于由酒精中毒诱导的神经病、维生素b6中毒、六碳中毒、胺碘酮、氯霉素、戒酒硫、异烟肼、金、锂、甲硝唑、迷索硝唑、呋喃妥因)；·药物诱导的神经病，包括治疗剂-药物诱导的神经病，特别是a)由抗癌剂如紫杉酚、多西紫杉醇、顺铂、诺考达唑、长春新碱、长春地辛及长春花碱所引起的化疗诱导的神经病，及b)由抗病毒剂如ddi、ddc、d4t、磷卡萘替、氨苯砜、甲硝唑及异烟肼所引起的抗病毒性神经病；·维生素缺乏症诱导的神经病，包括由维生素b12缺乏症、维生素b6缺乏症及维生素e缺乏症引起的神经病；·遗传性神经病(包括但不限于共济失调、家族性淀粉状蛋白多神经病、高密度脂蛋白缺乏病、法布里病)；·糖尿病性神经病和由代谢紊乱所引起的神经病，如肾机能不全和甲状腺机能减退；·继发于肿瘤浸润的神经病，·自身免疫神经病，包括由格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、意义不明的单克隆丙种球蛋白病及多发性神经病、和多发性硬化症引起的那些；·其它神经病和神经性疼痛综合征，包括炎症诱导的神经损伤、神经变性、外伤后神经痛、中枢神经性疼痛综合征如幻肢痛、疼痛、复合区域疼痛综合征(包括但不限于反射交感性营养不良、灼痛)、瘤形成相关的疼痛、血管炎/血管病性神经病和坐骨神经痛；以及·特发性神经病。在某些实施方案中，神经性疼痛可或者表现为异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、热痛觉过敏或幻觉痛。在另一实施方案中，神经病可反而导致疼痛敏感性丧失。神经性疼痛的另外的子类别论述于dworkin，clinjpain(2002)第18(6)卷第343-9页中。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防需要延长阿片镇痛剂的患者中的阿片耐受性、及服用苯并二氮卓的患者中的苯并二氮卓耐受性、以及其它上瘾行为，例如尼古丁成瘾、酒精中毒和饮食障碍。此外，本文所公开的化合物适用于治疗或预防药物戒断症状，例如治疗或预防阿片、酒精或烟草成瘾的戒断症状。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防呼吸道疾病或病状，包括：哮喘病状，包括变应原诱导的哮喘、运动诱导的哮喘、污染诱导的哮喘、寒冷诱导的哮喘及病毒诱导的哮喘；慢性阻塞性肺病，包括具有正常气流的慢性支气管炎、具有气道阻塞的慢性支气管炎(慢性阻塞性支气管炎)、肺气肿、哮喘性支气管炎及大疱性疾病；及其它涉及炎症的肺疾病，包括支气管扩张、囊性纤维化、过敏性肺炎、农民肺、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、误吸或吸入损伤、肺脂肪栓、肺的酸中毒炎症、急性肺水肿、急性高山病、急性肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压、围产期吸入综合征、透明膜病、急性肺血栓栓塞、肝素-鱼精蛋白反应、脓毒病、哮喘持续状态、低氧、高氧肺损伤、以及由于吸入某些有害介质包括吸烟所诱导的损伤，导致其并发症，如肺癌。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防炎症和炎性病状。炎性病状包括但不限于：关节炎，包括亚型及相关病状，如类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、牛皮癣关节炎以及化脓性关节炎；骨质疏松症、腱炎、滑囊炎及其它相关骨骼和关节病症；胃肠道病状，如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、大肠急躁症、溃疡性结肠炎、急性和慢性胰腺炎症；肺炎，如与病毒感染和囊性纤维化有关的肺炎；皮肤相关病状，如牛皮癣、湿疹、烧伤、晒斑、皮炎(如接触性皮炎、变应性皮炎及过敏性皮炎)，以及荨麻疹；胰腺炎、肝炎、瘙痒症及白斑病。另外，本发明化合物还适用于器官移植患者，单独或以与常规的免疫调节剂组合的形式。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防自身免疫病症。自身免疫病症包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、皮炎、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征(gbs)、自身免疫脑脊髓炎、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合结缔组织病、多发性硬化症(ms)、重症肌无力、发作性睡病、寻常天疱疮、恶性贫血、牛皮癣、牛皮癣关节炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、干燥综合征、硬皮病、颞动脉炎(又名“巨细胞性动脉炎”)、血管炎以及眶坏死性肉芽肿病。本文所公开的化合物可调节th-17(产生t-辅助细胞的白细胞介素17)细胞或il-17水平。自身免疫病症可累及神经系统。累及神经系统的自身免疫病症的实例包括多肌痛、重症肌无力、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、急性播散性脑脊髓炎(adme)、肌萎缩性侧索硬化(als)、自身免疫周围神经病、红斑狼疮、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎以及风湿热。本文所公开的化合物还可以用于治疗或预防脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症(ms)、视神经炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征(及亚型)、慢性炎性脱髓鞘多神经病、横贯性脊髓炎、巴洛同心性硬化、恶性贫血、脑桥中部髓鞘溶解、脊髓痨、视神经脊髓炎(nmo)、进行性多灶性白质脑病(pml)、抗mag(髓鞘相关糖蛋白)神经病、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩疾病)、脑腱黄瘤病、以及脑白质营养不良，包括肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、卡纳万病、消失性白质病、亚历山大病、雷夫叙姆病及佩利措伊斯-梅茨巴赫病。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防神经系统的某些疾病和病症。其中氧化氮抑制有用的中枢神经系统病症包括皮层痴呆包括阿尔茨海默氏病、由中风引起的中枢神经系统损伤、局部缺血包括大脑局部缺血(局灶性局部缺血、血栓性中风和普遍局部缺血，例如继发于心搏停止)、以及外伤。其中氧化氮抑制有用的神经变性病症包括在如低氧、低血糖、癫痫的病症中的神经变性或神经坏死，以及在以下情况下：中枢神经系统(cns)外伤(如脊髓和颅脑损伤)、高压氧诱导的惊厥和毒性、痴呆例如早老性痴呆和aids相关痴呆、恶病质、西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(als)、科尔萨科夫精神病、有关脑血管病症的认知障碍、超敏反应、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、抑郁症或与经前期综合征(pms)有关的其它症状、及焦虑。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防通常与放大的炎症信号传导有关的代谢病症，如胰岛素抗性、糖尿病(i型或ii型)、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化以及主动脉瘤。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防与严重烧伤、脓毒病、外伤、创伤和出血或复苏诱导的低血压有关的器官和组织损伤，而且还治疗或预防疾病：如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、i型糖尿病、神经肌肉接头病，包括重症肌无力、脑白质病，包括多发性硬化症、结节病、肾炎、肾病综合征、白塞氏综合征、多肌炎、齿龈炎、牙周病、损伤之后发生的肿胀、局部缺血，包括心肌缺血、心血管局部缺血以及继发于心搏停止的局部缺血等等。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防(高度)增殖性疾病，特别是癌症，单独或以标准护理的组合形式，特别是那些通过在恶性细胞中再安置异常的细胞凋亡机制来靶向肿瘤生长的试剂。可治疗或预防的血液及非血液恶性肿瘤包括但不限于多发性骨髓瘤、急性及慢性白血病，包括急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)及慢性髓细胞性白血病(cll)、淋巴瘤，包括何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤(低级、中级和高级)以及脑、头颈部、乳腺、肺、生殖道、上消化道、胰腺、肝、肾、膀胱、前列腺及结肠直肠的实体肿瘤和恶性肿瘤。本发明化合物及方法还可用于治疗纤维化，如伴随放射疗法发生的纤维化。本发明化合物及方法可用于治疗患有腺瘤性息肉的受试者，包括患有家族性腺瘤性息肉病(fap)的受试者。另外，本发明化合物及方法可用于预防息肉在具有fap风险的患者中形成。非癌性增殖性病症另外包括牛皮癣、湿疹及皮炎。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防多囊肾病以及肾功能障碍的其它疾病。本文所公开的化合物还可用于治疗或预防眼科疾病，如青光眼、视网膜神经节变性、眼部局部缺血、角膜新生血管形成、视神经炎、视网膜炎、视网膜病如青光眼性视网膜病和/或糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、眼畏光、干眼症、干燥综合征、季节性及慢性变应性结膜炎、以及与慢性眼部病症和对眼组织的急性损伤有关的炎症和疼痛。化合物还可用于治疗来自眼科手术如白内障手术和屈光手术的术后炎症或疼痛。本发明化合物还可用于共同疗法中，部分或完全地代替其它常规抗炎疗法，如和类固醇、nsaid、cox-2选择性抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、ltb4拮抗剂及lta4水解酶抑制剂一起。当在治疗上与抗细菌或抗病毒剂组合时，本发明化合物还可用于预防组织损伤。本方法的示例性实施方案提供于以下实施例中。提出以下实施例来说明本发明的方法并帮助使用所述方法的本领域技术人员，并且不被视为限制本发明的范围。mgbg口服活性测定以下标准缩写用于表示相关药物动力学参数。auc直至最后可测量的浓度的曲线下面积加上从最后可测量的浓度(在t最后处的c最后)至无限范围内的浓度外推的auc：aucinfobs＝auc0-t最后+c最后/λz(其中λz是与曲线的末端(log-线性)部分有关的第一级速率常数)auc0-12给药时间与12h时点之间的曲线下面积auc0-24给药时间与24h时点之间的曲线下面积f可利用的部分(生物利用率)：f＝[auc口服]-剂量iv/[auciv]-剂量口服clobs观察到的清除率vssobs分布的稳态体积vd分布的体积(经常以口服来使用)cl/fobs表观总机体清除率关于生物利用率的函数t1/2最终半衰期(hlλz)c最大最大观察到的浓度t最大c最大出现的时间恒河猴单次剂量对两组雄性恒河猴(每组三只)禁食过夜，之后施用测试物品mgbg，以1mg/kg的单次大丸药静脉内剂量(组1)或以10mg/kg的单次口服管饲剂量(组2)。剂量制剂分析针对组1和组2分别检验所施用的剂量溶液是否在1和10mg/kg的14％目标浓度内。将来自股静脉/动脉(约1.0ml)的血液样品收集到含有肝素锂的试管中，在给药之前且在给药之后约t＝0.083(5min)、0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、8及24小时测量所有静脉内给药的动物的血浆mgbg浓度。用于血浆mgbg浓度测量的血液样品是在给药之前、在给药之后约t＝1、2、4、8、12、24及36小时从所有经口给药的动物处收集。在血液样品收集的第一个四小时期间也停止进食。在每个间隔完成样品采集之后，将样品在冷藏条件下离心。将所得血浆分离并且在约-70℃下冷冻保存直到分析。pk分析是使用winnonlin非隔室方法(用于auc计算的线性梯形法则)在mgbg的单个血浆浓度-时间曲线上进行。标称剂量值及取样时间被用于计算。出于分析目的，报告为bql(＜2.51ng/ml)的所有mgbg血浆浓度测量值被设定为等于零。mgbg的iv和po施用之后，血浆pk分布参数是使用用于λz选择的winnonlin默认选择标准来计算。在mgbg的iv和po施用之后的时点，在所有收集的血浆中观察到全身血浆mgbg暴露的证据。在单一时点在组1中注意到一个动物有溶血，这可对此动物的mgbg血浆浓度分析具有消极影响。因此，模型依赖性两隔室分析被用于计算生物利用率。狗单次剂量对两组重量在9.0-10.7kg且年龄在8-30个月的雄性小猎犬(每组三只)禁食过夜，之后施用测试物品mgbg，以1mg/kg的单次大丸药静脉内剂量(组1)或以10mg/kg的单次口服管饲剂量(组2)。剂量制剂分析针对组1和组2分别检验所施用的剂量溶液是否在1和10mg/kg的17％目标浓度内。收集血液样品(约2.0ml)以便在给药之前且在给药之后约t＝0.083(5min)、0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、8及24小时测量所有静脉内给药动物的血浆mgbg浓度。类似的操作被用于经口给药的动物，例外的是在给药之后t＝1、2、4、8、12、24及36小时进行收集。在每个间隔完成样品采集之后，将样品在冷藏条件下离心。将所得血浆分离并且在约-70℃下冷冻保存直到分析。通过lc/ms/ms进行分析，且血浆pk分布参数是使用iv(1-24h)和po(4-36h)施用的最后五个血浆浓度来计算以用于λz的选择。由于动物间的变化性及有限的终末阶段数据，这些结果应该谨慎解释。在静脉内或口服施用之后没有发现临床上异常的结果。在所有时点都观察到全身暴露。大鼠单次剂量向18只重量在217-263g且年龄在8-9周的spraguedawley雄性大鼠(charlesriver)施用测试物品mgbg，以1mg/kg的单次大丸药静脉内剂量(组1)或以10mg/kg的单次口服管饲剂量。在给药后t＝2、4、12、24、36及48小时的每一点处的最终血液收集之后将三只动物的一个群组经由co2吸入麻醉处死。剂量制剂分析检验所施用的剂量溶液是否在10mg/kg的17％目标浓度内。通过lc/ms/ms进行分析。药物动力学分析是使用非隔室方法(用于auc计算的线性梯形法则)在平均mgbg血浆浓度对比时间数据的曲线上进行。winnonlin稀疏采样工具被用于pk计算。报告为blq(低于定量限度，在血浆中2.50ng/ml)的所有样品被转换为0.00ng/ml以便于分析。剂量制剂分析显示制剂在10mg/kg的15％目标剂量浓度内。给药之后没有发现异常临床结果。10mg/kgmgbg的单次po施用产生在12小时时点内在血浆中可测量的mgbg水平的证据；除那点以外，某些样品开始测量blq。另外，在如上用10mg/kg的mgbg单次口服施用给药的大鼠中，每个群组的血浆采样(即，给药之后2、4、12、24、36及48小时)之后即刻，将三只大鼠处死，并且收集脾脏和肝脏组织且冷冻烧瓶。如图11所示，10mg/kg的mgbg单次口服施用产生mgbg对肝脏(分别是120倍和160倍)和脾脏(分别是4.0倍和9.3倍)组织与血浆相比的更大总体暴露(如由c最大和auc全部所评定)。这与mgbg的选择性摄取机制一致。不希望受理论约束，由细胞选择性地摄取的其它samdc抑制剂可像mgbg一样适用于本文所公开的方法和组合物中。小鼠单次剂量向重量在19.5-24.7g且年龄在7-9周的二十四只雄性dba/1小鼠施用测试物品mgbg，经由侧尾静脉以1mg/kg的单次大丸药静脉内剂量(组1，n＝12)或10mg/kg的单次口服管饲剂量(组2，n＝12)。每个剂量组由各自3只动物的4个群组组成。组1在给药之后5、15及30分钟取样；且在给药之后1、2、4、8及24小时取样。组2在给药之后1、2、4、8、12、24及36小时取样。从第一时点开始，在每个连续时点对新的群组取样直到1小时(组1)或12小时(组2)时点。群组中的取样顺序对于随后的时点是重复的(一些群组可仅取血一次)。每个群组的第二次取血是末端。在最终的血液收集之后经由co2吸入麻醉将动物处死。在每个间隔完成样品采集之后，将样品在冷藏条件下离心。将所得血浆分离并且在约-70℃下冷冻保存直到分析。通过lc/ms/ms进行分析。药物动力学分析是使用非隔室方法(用于auc计算的线性梯形法则)在平均mgbg血浆浓度对比时间数据的曲线上进行。winnonlin稀疏采样工具被用于pk计算。剂量制剂分析显示iv和po制剂在15％的目标浓度内。给药之后没有发现异常临床结果。在mgbg的iv和po施用之后的时点，在所有收集的血浆中观察到全身血浆mgbg暴露的证据。上述测定的结果如下显示在表2和3中。报告的值是治疗组之间不包括标准偏差的平均值。表2表3在上表2中，双星号表示所报告的大鼠auc是从时间零点算起到最后血浆浓度测量时间的auc全部。这些值各自需要说明的一点是末端测量服从不同的外推方法。多剂量大鼠药物动力学及耐受性研究此研究的目的是确定mgbg在大鼠中的药物动力学(pk)性质及耐受性。另外，在七天非给药期之后评定由任何毒性作用的恢复。耐受性是在测试物品治疗的动物中由类似于对照组的体重变化和缺乏不利的临床观察结果来证明。通过口服(po)管饲法施用每组三只年龄在7-9周且重量在222.7-252.0g的雄性spraguedawley(igs，charlesriver)，每天两次，以10、20或30mg/kg/剂量(20、40或60mg/kg/天)，连续7天。接着是七天清除期。从所有动物的尾静脉中收集约200μl全血，在组5、6及7中分别在六(第1天)、七(第7天)、或一段(第9天至15天)时点取血。将全血样品收集在肝素锂microtainer中并且通过离心处理成血浆。将血浆在-70℃下冷冻。药物动力学分析是使用winnonlin(用于auc计算的线性梯形法则)在单个动物mgbg血浆浓度对比时间数据的曲线上进行。标称剂量值及取样时间被用于计算。对于研究第7天，在零时间点所报告的mgbg浓度值被用于计算auc。在研究第1天，没有报告分布参数，由于终末阶段数据不足以表征这些参数。在研究第7天mgbg的po施用之后，血浆pk分布参数是使用用于λz选择的winnonlin默认选择标准针对在第二施用剂量(t＝12-192h)之后获得的血浆浓度来计算，λz是半衰期、aucinfobs及cl/fobs所基于的消除速度常数；注意到动物间的变化性。在第1天和第7天从测试物品治疗动物处收集的血浆样品经受生物分析且证实在所有时点对测试物品的全身暴露。在所评估的剂量范围内，t最大值是剂量依赖性的且在3.33至14.0h的范围内，并且表明吸收在研究第7天比研究第1天稍微延迟。全身暴露(如由c最大和auc全部所评定)随剂量的增加而增加，并且两个参数的增加在每个评价间隔比例稍微小于剂量。同样，分别对于20、40及60mg/kg/天剂量组，mgbg的每天两次po给药与同研究第1天相比auc全部平均值的3.77倍、4.03倍及3.68倍提高有关。在研究第7天，观察到cl/fobs和消除半衰期的剂量依赖性分布的证据，因为cl/fobs和消除半衰期的平均参数值分别随剂量水平的增加而增加和减少。注意到对照组与60mg/kg/天剂量组之间在一些血液参数(较低的网织红细胞计数和百分比)和一些血清化学参数(例如，渗透压度和电解质变化与轻微脱水一致)方面的差异。然而，不认为这些变化是不利的，因为它们不符合弗兰克毒性(franktoxicity)的其它体征且血清化学变化被证明是可逆性的。在测试物品治疗的动物中在给药期结束处死时没有观察到大体或镜下损害，且在测试物品治疗的动物中在恢复期结束处死时没有观察到大体损害。基于本探测性研究的结果，对于通过po管饲法向雄性spraguedawley大鼠每天两次连续7天施用mgbg30mg/kg/剂量(60mg/kg/天)，没有可观察到的副作用水平(noael)。表4表5异速生长比例及预测的人功效基于表2和3中所公开的药物动力学参数的多物种异速生长比例被用于根据本领域中已知的方法计算人的所预测的药物动力学参数。参见，例如ingsrm，″interspeciesscalingandcomparisonsindrugdevelopmentandtoxicokinetics，″xenobiotica，1990nov；20(11)：1201-31及khor，sp等人，″dihydropyrimidinedehydrogenaseinactivationand5-fluorouracilpharmacokinetics：allometricscalingofanimaldata，pharmacokineticsandtoxicodynamicsof5-fluorouracilinhumans，″cancerchemotherpharmacol(1997)39(3)：833-38。期望值在以下表6和7中给出。表6表7在鼠角叉菜胶诱导的爪部水肿及痛觉过敏模型中，mgbg的最高有效剂量是30mg/kgpobid(总共60mg/kg/天)。基于小鼠中的此给药方案，可使用至少两种方法来估算人中的等效给药。第一个方法是基于体表面积(bsa)归一化(在reagen-shaw等人(2007)fasebj.22，659-661中描述)，因为作者注意到bsa在物种之间对于以下各种生物参数来说极佳地相关，包括基础代谢率、血容量、热量消耗、血浆蛋白水平及肾功能。使用此方法，小鼠中的60mg/kg/天剂量将转换为人中的约4.9mg/kg/天。用于将小鼠中的有效的60mg/kg/天剂量转换为人中的等效剂量的第二种方法是更直接地基于异速生长比例。来自mgbg药物动力学研究的数据是由小鼠中的10mg/kg口服剂量组成，所述数据是以模拟方式来模型化以确定30mg/kgpobid的给药方案的理论aucinf值，其是9050h*ng/ml。其次，如通过单及多物种异速生长比例所确定的预测的人清除率值被用于估算可能在人中(aucinf)产生类似于小鼠中的60mg/kg/day的暴露的剂量。使用单物种异速生长比例和一定范围所预测的人清除率值，人等效剂量将在1.73mg/kg/天至4.51mg/kg/天的范围内。使用多物种异速生长比例，所预测的人等效剂量为约4.2mg/kg/天。在鼠角叉菜胶模型中，还观察到mgbg在较低剂量下的功效，包括3mg/kgpobid和10mg/kgpobid，将其按比例转换为约0.49mg/kg/天和约1.6mg/kg/天的人剂量。正常男性的平均体重常被假定为70kg。因此，基于以上预测的日剂量可据估算在约25mg/天至约350mg/天的范围内。适当的剂量当然信赖于许多因素。患者可称重重得多或轻得多，或是女性、老年或幼年，需要更低或更高剂量。患者可展现药物代谢概况，其可能建议更低或更高的剂量，如低表达水平或活性的代谢酶如细胞色素p450(cyp)。此低表达或活性水平可由于许多因素。已知一个或多个cyp(例如cyp2c19和cyp2d6，尽管已针对几乎所有cyp描述了多形态现象)的多形态表达导致一些群体与广大群体相比是“不足的”，产生需要更低剂量的“不良代谢”表型。另外，对感染性因子或异源物质的暴露可引起cyp表达的抑制或存在的cyp的抑制。或者，患者可以是身体虚弱的、受伤的或免疫受损的，所有都可能建议更低的剂量。患者可服用与代谢系统竞争的许多其它药物(包括如上所论述的cyp)以作处置；此众所周知的复方药剂效应可要求更低的剂量。剂量如以上所论述还依赖于病状及其严重程度。一种疾病或临床终点的有效剂量不一定与可能要求更高剂量的另一种严重的慢性或另外危急的病例的剂量相同。然而，慢性病例也可要求在更长或甚至不确定的时段内施用的更低剂量。所有这些都以实例来论述以便说明理想给药的变化性；针对疾病、群体或个体选择适当的给药范围是在熟练技术人员的能力范围内。考虑到这些因素，很明显，人的日剂量有可能低至1mg/天，并高达1g/天。在某些实施方案中，人剂量可在以下范围内：10mg/天至500mg/天、20mg/天至400mg/天、或25mg/天至350mg/天。在其它实施方案中，人剂量可在以下范围内：120mg/天至350mg/天、150mg/天至350mg/天、200mg/天至350mg/天或250mg/天至350mg/天。在某些实施方案中，人剂量可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、7075、80、85、90、95、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、210、220、225、230、240、250、260、270、275、280、290、300、310、320、325、330、240或350mg/天中的任一个。在某些实施方案中，人剂量可以是275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、350、355、360、365、370或375mg/天中的任一个。在一个实施方案中，剂量可以是275mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是300mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是305mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是310mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是315mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是320mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是325mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是330mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是335mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是340mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是345mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是350mg/天。在某些实施方案中，人剂量可以是350、375、400、425、450、475、500、525、550或600mg/天中的任一个。在一个实施方案中，剂量可以是375mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是400mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是450mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是500mg/天。在某些实施方案中，人剂量可以是25、50、75、100或125mg/天中的任一个。在一个实施方案中，剂量可以是375mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是25mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是50mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是75mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是100mg/天。在另一实施方案中，剂量可以是125mg/天。体内角叉菜胶测试针对水肿和痛觉过敏的角叉菜胶爪部测试向大鼠或小鼠的后足部(爪部)皮下注射角叉菜胶诱导稳固的炎症和疼痛。炎性反应在角叉菜胶注射后1-2小时开始且持续接种之后至少五小时。另外，动物的发炎后爪部与对侧后爪部相比对有毒的(痛觉过敏)或无毒的(异常性疼痛)刺激敏感。在此模型中可就抗痛觉过敏和抗炎活性来评估化合物。在药物施用之后的响应阈值或时间的普遍增加提示止痛功效。药物施用之后爪部肿胀的普遍减轻提示抗炎功效。有可能一些化合物将影响发炎的爪，但是不影响对侧爪的反应。角叉菜胶足水肿测试的实施方案是用基本上由winter等人，(proc.soc.exp.biol.med.，111，544(1962))所述的材料、试剂和工序来进行。预防和治疗实施方案已得到开发，且在本领域中是已知的。评估动物对有毒(爪部夹紧，足底测试)或无毒(冷板，vonfrey细丝)刺激的反应性。在以下方案中，使用小鼠。动物、化合物及给药。健康的幼年雄性swisswebster小鼠被用于研究中，其中小鼠的重量变化不会超过平均值的±20％。动物被分成4个组，每组40只，且每组都通过口服管饲法给予mgbg(bid，相隔12小时，30mg/kg在5ml/kg生理盐水中)、地塞米松作为阳性对照(qd，1mg/kg在5ml/kg0.5％甲基纤维素中)或盐水媒介物(bid，5ml/kg)。第四组充当原初对照(没有角叉菜胶，没有治疗)。用mgbg的治疗在角叉菜胶之前三天、角叉菜胶之前1小时和角叉菜胶之后11小时各自进行。爪部水肿通过在小鼠的右爪的子足底区域中皮下注射角叉菜胶(sigma：λ-角叉菜胶)，体积是50μl在盐水中的1％角叉菜胶(w/v)。对侧爪(左爪)接受相同体积(50μl)的盐水且充当对照。小鼠将在角叉菜胶注射之前使用小剂量的氯胺酮来麻醉。爪部水肿。在角叉菜胶的子足底施用之前即刻和角叉菜胶后的2、3、5及24小时之后，使用器官充满度测量器(ugobasile)测量小鼠爪体积。水肿的评定可表示为爪体积相对于对照的平均增加。缩爪潜伏期的评定。在角叉菜胶的子足底施用之前且在角叉菜胶后0.5、2、3、5及24小时，通过将小鼠置于表面温度维持在51℃的痛觉丧失热板仪上来测定缩爪反应潜伏期。维持30s的间歇期以避免对爪部的任何热损伤。测试之后即刻，将所有爪浸没在冰冷水中，之后回到笼中。缩爪潜伏期被计算为δt＝缩右爪-缩左爪。血清、血浆及组织收集。在首次药物剂量之前第0日且在疾病高峰时(针对血清的角叉菜胶激发后5和24小时，首次药物剂量之前第0日且在研究结束时)，从每组八只小鼠中收集血清或血浆(每个)且储存在-70℃下直到细胞因子水平测定或mgbg药物水平测定。对于血清收集，将全血样品收集于血清分离管中，通过离心加工且在-70℃下冷冻。对于药物水平测定，将全血样品收集于锂肝素microtainer中，通过离心加工成血浆并将血浆在-70℃下冷冻。另外，将爪收集并保存于10％福尔马林中以用于组织学。替代方案。在此测定的一个替代实施方案中，mgbg被po，bid，以3、10及30mg/kg(用地塞米松作为阳性对照，盐水作为阴性对照，及治疗/角叉菜胶原初组，每组n＝16)给予。结果。mgbg在上述测定中在减轻水肿和痛觉过敏方面是有效的。角叉菜胶气囊模型皮下注射空气将诱导内衬有类似且在功能上与滑膜衬相似的细胞的结缔组织腔的形成。此方法通常被称为气囊模型且是可在相对短期内产生的有用的动物炎症模型。气囊可通过在颈背侧区皮下(sq)注射一定体积的无菌空气而形成。该模型可用于测试化合物如多胺类似物和多胺生物合成抑制剂如mgbg在当以口服(po)管饲法施用时减少炎症的各种细胞和生化指标中的功效和效力。动物、化合物及给药。使用重量在175-200g之间的健康雄性lewis大鼠(charlesriverlaboratories，wilmington，ma)。通过口服管饲法(每天一次，在10ml/kg的体积下)施用在1与60mg/kg之间剂量下的mgbg或媒介物(0.5％甲基纤维素、0.025％tween-80)，持续6天。1.49的校正因数被用于解释二盐酸盐/一水合物形式的mgbg。在角叉菜胶注射之前1天以及注射的早上分别给予10和1mg/kg剂量下的萘普生和地塞米松。在角叉菜胶注射之前mgbg或媒介物施用的最后4天期间在大鼠的背部形成气囊。简言之，用异氟烷使大鼠麻醉，在此期间除去背部毛发并将20ml无菌空气皮下注射到肩胛骨内区域。允许气囊在其后的4天发展，在角叉菜胶注射之前1天使气囊再膨胀(以维持气囊体积)。角叉菜胶注射之前一小时，给予动物维持剂量的药物(mgbg、媒介物、萘普生或地塞米松)。将悬浮在盐水中的1％角叉菜胶混悬液(2ml；fmcbiopolyer，philadelphia，pa)注射到囊腔中。角叉菜胶注射后3小时或24小时，通过co2窒息对大鼠施以安乐死并且将2.5mlpbs(sigmachemical，st.louis，mo)直接注射到囊中。用手术剪打开囊并且使用移液吸管收集囊流体。收集一个等分试样用于测量总细胞差分计数，且其它等分试样用于pge2测定。在后一情况中，在4℃下在1200g下离心等分试样10分钟且收集上清液用于经由elisa的pge2分析(caymanchemicalcompany，annarbor，mi)。如先前所述在角叉菜胶注射后3或24小时收集3及24小时组的样品。该方案可根据本领域中已知的方法而变化。可收集和/或称重另外的组织，并且可进行另外的切片、染色及显微检查。结果。mgbg在此模型中是有效的，如通过指示炎症减轻的相对于对照的变化所示。根本上，mgbg选择性地抑制pge2的炎性峰值产生，而不影响此介体的基础水平。相反，萘普生和地塞米松抑制此介体的炎性和基础水平的产生。体内鼠胶原诱导的关节炎关节炎和类风湿性关节炎的胶原诱导的关节炎模型胶原诱导的关节炎(cia)模型被视为用于研究潜在药物于人关节炎中的活性的适合的模型，因为人关节炎的许多免疫学和病理学与人类风湿性关节炎(ra)类似，涉及局部化的主要组织相容性，完全的ii类限制性t辅助淋巴细胞活化以及类似的组织损害。参见，例如rosloniecef等人，″collagen-inducedarthritis，″currentprotocolsinimmunology，15.5单元(1993)。还参见使用issekutz，a.c.等人，immunology(1996)88：569中所述的对cd18和vla-4整联蛋白的单克隆抗体的模型。类似于ra患者中所见的此cia模型的特征包括但不限于：关节边缘处软骨和骨骼的侵蚀(如射线照片中可见)、增殖性滑膜炎、四肢而非中轴骨的小和中型外周关节的对称累及。接着进行以下工序以评定mgbg在治疗关节炎疾病中的功效。动物和给药。至少7周龄的近交雄性dba/1小鼠(dba/1olahsd，harlanlaboratories)可在以下胶原诱导的关节炎模型中使用。每种化合物或媒介物二十只动物被分配给关节炎和盐水组，4只分配给对照组。为了诱导关节炎状态，用异氟烷使小鼠麻醉且给予1501μl在弗氏不完全佐剂注射液中的牛ii型胶原(第0天和第21天)。在研究第7天将小鼠根据体重随机化到治疗组中。治疗由25mg/kgmgbg、0.2mg/kg地塞米松作为阳性对照或盐水作为媒介物对照组成，所有都在研究第0天给予口服管饲且每天继续(po，bid每天两次/相隔12小时)。可使用每组二十只小鼠，其中血清是从15只动物处收集，且血浆从五只收集。另外四只动物充当正常(未治疗的，非关节炎的)对照组。研究的存活部分可进行35天。化合物。mgbg溶液可由水合物二盐酸盐制成；可使用其它盐，并且在任何情况下应实施盐/水合物校正因数。固体mgbg可在室温下储存，但剂量制剂应针对每次施用新鲜地制备。地塞米松可商购获得。数据。在第21-35天，关节炎通常发作。此时，为每个爪(右前、左前、右后、左后)给出爪部水肿和肿胀的临床评分。在第0、14及25天抽取血浆以评定药物动力学，且在第0和28天抽取血液用于疾病分析。在第18-20、22-27及29-34天测量水肿。炎症是由炎性细胞的浸润及水肿来评定。安乐死后，收集所抽取的末梢血液，肝素化且在-70℃下冷冻直到分析细胞因子如骨桥蛋白、tnfα、il-1、crp、mcp1、mip-1β、rantes、ifnγ、tgfβ、ip-10、il-17以及mmp9。收集前爪和后爪及膝，在固定剂中1-2天接着在除钙器中4-5天之后，将其加工、包埋、切片且用甲苯胺蓝染色以用于组织分析。通过破骨细胞的存在、在骨小梁或皮层骨中的缺陷或损失来定量骨吸收。软骨损伤是通过检查软骨细胞损失及胶原破环的严重程度和扩散来评定。之后是血管翳组织形成及关节构造破坏的其它证据的严重程度和扩散。统计分析。爪部评分的临床数据(用于动物的手段)是通过确定第1-15天的给药曲线(auc)下面积来分析。对于auc的计算，每个小鼠的日平均评分进入microsoftexcel中并且计算在疾病发作之后治疗天数与终止天数之间的面积。确定每个组的平均值且通过比较治疗与正常动物的值计算来自关节炎对照的抑制％。使用显著性设定在p0.05的student′st检验分析每个组的爪评分和组织学参数(平均值+se)的差异。组织学参数和auc的抑制％被计算为[(平均疾病对照-平均正常)-(平均治疗-平均正常)]/[[(平均疾病对照-平均正常)·(平均治疗-平均正常)]-100。mgbg在此模型中作为缓解疾病的抗风湿病药物(dmard)是无效的，但确实影响爪部肿胀/炎症的早期阶段。以上方案可根据本领域中已知的方法而变化。体内鼠mog-eae多发性硬化症模型采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog)肽来诱导实验性自身免疫脑脊髓炎(eae)的多发性硬化症的实验性鼠模型被用于确定mgbg在预防和治疗那个疾病中的功效。由于其与ms的许多相似性，eae通常用于研究自身免疫、cns炎症、脱髓鞘、细胞运输及耐受性诱导的发病机制。eae的特征在于麻痹(在一些模型中，麻痹是缓解-复发的)、cns炎症及脱髓鞘。eae主要是由树突状细胞、髓鞘特异性t细胞(例如th1和th17)及m1巨噬细胞来介导。b细胞也可在eae的一些模型中起作用。体重也记录疾病进展。eae是在c57bl/6小鼠中通过用在cfa乳液中的mog35-55或mog1-125进行免疫然后施用在pbs中的百日咳毒素(ptx)来诱导。该乳液提供引发mog特异性自身免疫t细胞的扩增和分化的抗原。ptx通过提供另外的佐剂并促进自身免疫t细胞进入cns中来促进eae发展。eae诱导。在c57bl/6小鼠中，慢性eae是在用mog35-55/cfa或mog1-125/cfa的乳液进行免疫然后注射百日咳毒素之后发展。此模型是用于测试化合物预防或减轻eae疾病的潜能。该模型可用从免疫之时(预防性治疗)给予的该化合物来进行，或目的在于通过从eae发作之时(治疗性治疗)给予化合物来逆转疾病进程并促进恢复。该模型使用在研究开始时10至14周龄的雌性c57bl/6小鼠。通常，eae在免疫之后8-18天发展。eae发展通常持续免疫之后的4周(28天)。应激降低小鼠对eae的易感性。除了任何化合物作用以外，在疾病诱导期期间(免疫之后约0-10天)治疗的施用延迟疾病发作并降低疾病严重程度。这归因于化合物施用的应激及媒介物对小鼠的影响。施用更频繁且对媒介物的耐受性更低，对疾病发展的影响则更大。治疗的应激和媒介物的施用在eae的临床体征出现之后对疾病发展具有小得多的影响。预防性治疗。在预防性研究中，治疗在疾病发作之前、免疫之时且在组分配时开始。将小鼠以平衡的方式分配到治疗组中以实现具有类似体重分布的组。预防性研究评定治疗是否将影响eae的第一临床体征之前和之后疾病的进程。为了弥补治疗在预防性治疗研究中的应激和实现目标疾病严重程度，eae可用比治疗性研究中所用更高剂量的百日咳毒素来诱导。百日咳毒素的剂量是基于由给药(媒介物的途径、频率及制剂)产生的预期应激。在预防性研究中，至疾病发作的中值时间是化合物功效的灵敏量度。在免疫应答中的小变化可产生延迟的疾病发作-t细胞活化和增殖的抑制、抗原呈递、分化为th1和/或th17细胞将全部导致eae的发作延迟。伴随较低最大严重程度的eae的延迟发作表示治疗与阴性对照组相比的总体功效。一些研究将显示在没有其它显著的化合物作用下延迟的eae发病。在这些情形下，化合物可影响免疫应答发展中的早期途径，但最终多余的加工补偿阻断途径的损失。另一种可能的解释是药物在研究持续期间不能维持途径的阻断。在其它研究中，eae延迟但小鼠具有比媒介物治疗小鼠更高的终末eae评分。通常，这不是由使eae更严重的化合物引起，但截至疾病高峰时，在化合物治疗小鼠中延迟并与媒介物治疗小鼠的恢复期一致。当预防性地给予化合物时，功效的一个重要读数是最大疾病严重程度(平均最大评分，mms)的降低。减小的mms表示eae严重程度的总体下降。评分。临床上，eae进展是按0-5的等级来评分其中每个评分表示以下临床观察结果：·0：无功能变化；·1：尾部跛行；·2：尾部跛行且后腿无力；·3：以下之一：-尾部跛行且后腿完全麻痹；或-尾部跛行且一个前腿和一个后腿完全麻痹；或-严重头部倾斜，沿笼边缘行走，推撞笼壁，并当提捡起尾部时旋转；·4：尾部跛行且后腿完全麻痹及部分前腿麻痹；·5：以下之一：-完全前/后腿麻痹；或-在笼中自发滚动；或-继发于麻痹的死亡。eae在未治疗的小鼠中的发展进程。个别小鼠将具有稍微不同的疾病进程。大多数小鼠在免疫之后9与14天之间显示eae的初始体征。一旦eae开始，疾病的高峰几乎总是出现在3-4天后。最大评分继续持续几天，接着小鼠部分地恢复。在一些小鼠中，疾病将保持在最大严重程度直到研究结束。较少时候，小鼠将保持在高峰严重程度仅一天，接着开始恢复。恢复程度很大程度上取决于小鼠所达到的最大严重程度。大多数未治疗的或媒介物治疗的小鼠不会完全恢复，但其终末评分通常将比其最大评分低0.5至1.5点。约25％的未治疗的或媒介物治疗的小鼠在免疫之后24与28天之间显示恶化的eae，类似复发。在eae恶化之时这些小鼠的脊髓具有大量炎症病灶(每个切片≥7个病灶)，类似于eae发作和高峰之时的组织学观察结果，表明这些是真正的复发，在脊髓中有新一波的炎症。当跟踪小鼠较长时段时，疾病严重程度缓慢提高，类似在人ms患者中观察到的慢性进行性疾病进程。在eae的过程中，体重的变化反映了疾病严重程度。小鼠在免疫之后的第二天经常失去少量体重。这似乎是由于施用的佐剂和百日咳毒素的作用。小鼠随后平稳地增加其体重直到疾病发作。在eae发作当天，小鼠不断地减少1-2g其体重(5-10％体重)。重量减轻随着eae严重程度的进展而继续，其中在疾病高峰时减轻达到其发作前体重的约20％。重量减轻很可能是由于麻痹和食物摄入减少以及在炎症急性期期间高产量的促炎性细胞因子如tnf。在疾病达到高峰之后，小鼠缓慢增加体重，即使其临床评分不改善也如此。重量的增加可能是由于炎症的下调，这造成了血液中降低水平的促炎性细胞因子。未治疗的或媒介物治疗的小鼠通常在免疫之后28天具有约90％的其免疫前体重。组织学。通常，组织学分析在研究结束时(通常在免疫之后约28天)或在媒介物组达到疾病高峰之时(通常在免疫之后14-18天)进行，并且集中于炎症病灶、细胞凋亡及脱髓鞘，其各自将在下文说明。eae的炎症一般开始于脊髓的腰区，到疾病高峰时蔓延到整个脊髓。细胞凋亡。凋亡细胞在h&e切片中被鉴别出，且通常未在疾病发展的头两天期间发现。在eae的高峰和慢性期期间发现它们。凋亡细胞的平均数量通常在每切片2与4之间。凋亡细胞是神经元且它们的数目与疾病阶段有关。凋亡细胞在疾病发作以后不久出现，所以在eae发作时将有许多炎症病灶，而几乎没有凋亡细胞。接着，凋亡细胞的数量增加直到疾病高峰，随后保持升高的。炎症。在疾病发作时，炎症病灶的数量与疾病严重程度强烈相关。病灶数量稍微增加直到疾病高峰，当时通常在整个脊髓中发现6-15个炎症病灶/切片。在eae的慢性期(疾病高峰之后几天开始)中，许多炎症病灶消退，通常导致截至免疫之后约28天在每个脊髓切片中有3-4个炎症病灶。因为最大数量的炎症病灶存在于疾病进程的初期，如果组织学分析在研究结束时进行，那么具有晚期eae发作的小鼠经常在其脊髓中具有比可能由其临床评分所期望的更多的炎症病灶。例如，在28天研究中，在免疫之后27天eae发作且终末临床评分为2的小鼠将可能具有比在免疫之后9天eae发作且终末评分为3.5的小鼠更多的炎症病灶。类似地，在研究结束之前不久复发(复发在临床评分中被定义为1或更大增点)的小鼠通常将在研究结束时具有比患有稳定慢性病的小鼠更多的炎症病灶，即使两者在研究结束时具有相同的临床评分。在每个h&e染色切片中计数约20个细胞的炎症病灶。当炎性浸润物由超过20个细胞组成时，估算量是由存在多少个20个细胞的病灶而得到。脱髓鞘。脱髓鞘通常未在疾病发作之后的头两天期间发现，但见于疾病高峰之时(eae发作之后4-5天)且在eae的慢性期期间继续。脱髓鞘评分在高峰与免疫之后28天之间变化不多且通常平均值在1.2与2.5之间。在luxol坚牢蓝染色切片(lfb)和h&e切片中对脱髓鞘进行评分。在lfb切片中，脊髓白质染成深蓝色且脱髓鞘区域是较淡的蓝色，且与大空泡有关。在h&e染色切片中，具有大空泡的标准组织的破环表示脱髓鞘。脱髓鞘评分表示如下每个部分的脱髓鞘面积的估算量：0-没有脱髓鞘(小于5％脱髓鞘面积)1-5至20％脱髓鞘面积2-20至40％脱髓鞘面积3-40至60％脱髓鞘面积4-60至80％脱髓鞘面积5-80至100％脱髓鞘面积对于luxol坚牢蓝染色载玻片，脱髓鞘区域的大小是基于髓鞘的强度较低的蓝染色来估算。对于h&e染色切片，通过寻找标准组织的中断-苍白和空泡形成符合水肿和脱髓鞘，及扩张的轴突来估计脱髓鞘区域。统计分析。除非另作说明，否则统计分析如下进行：使用卡方检验比较的发病率；eae发作的平均天数、体重的变化、及使用2尾student′st检验比较的凋亡细胞数量；使用wilcoxon存活检验比较的eae发作的中值天数；平均最大评分(mms)、终末评分、以及使用wilcoxon非参数检验比较的脱髓鞘评分(lfb及h&e)。第一mogeae方案。材料和方法。将重量为18-23g的十周龄雌性c57bl/6小鼠(taconicfarms)分成4组：模拟免疫(n＝3)及三个mog免疫组，其接受30mpkbid的mgbg(以二hcl一水合物形式，校正因数为1.49)、以第二模拟媒介物剂量的3mpkqb的芬戈莫德(fty720)、或0.9％盐水媒介物bid(n＝12每组)。mog35-55肽是通过在背部的两个部位用hookekittmmog35-55/cfa乳液ptx(目录号ek-2110(hookelaboratories，lawrencema))的乳液组分(对于测试物品或阳性对照含有mog35-55，或对于阴性对照含有pbs)皮下注射来施用。注射的一个部位是在上背部区域，距离颈线尾侧约1cm。第二部位是在下背部区域，距离尾根部的颅侧约2cm。注射体积是每个部位0.1ml。在注射乳液的2小时之内，接着再在注射乳液之后的24小时腹膜内施用试剂盒的百日咳毒素组分(用pbs稀释以实现对于第一注射176ng/剂量且对于第二注射165ng/剂量)。每次注射的体积是0.1ml。接种的、未治疗的小鼠在用mog35-55/cfa免疫之后8-14天发展eae并且在实验的28天持续期内保持慢性麻痹。脊髓的临床评分、体重及组织病理学(例如脱髓鞘、炎性浸润物和/或细胞凋亡)可如上所述测量并记录。结果。以平均评分+/-平均标准误差(sem)给出的临床评分显示于图1中。如图1中可见，如所预期，媒介物治疗的动物从第10日开始发展eae临床体征，平均临床体征增加直到第16日，当评分胜过2且其后保持在2与3之间时。芬戈莫德在所测试的大剂量下是最有效的，在整个实验中产生0的平均临床评分，与模拟免疫组的水平几乎不能区分。mgbg还预防eae的发作和进展，其中第一临床体征在第15日变得明显且在第21日缓慢增至仍低于1的水平，且在实验的持续期间保持在1以下。结果表明mgbg像芬戈莫德一样在所接受的疾病模型中在预防和治疗ms的神经病症状方面是有效的。另外，如图2所示，用芬戈莫德或mgbg的治疗在eae模型中预防体重减轻。以距离基线(研究开始)的平均变化％+/-sem给出的图2的结果显示所有组继续增加体重直到约第8日，那时观察到约107-113％的体重。此后，媒介物治疗组开始体重减轻，其中在第15日快速减少到95％，并且在第20日达到低至约93％，之后截至研究结束时稍微恢复至约95％。一般说来，假免疫和mgbg与芬戈莫德治疗组各自在整个研究中保持体重增加，在约108％与约114％之间徘徊。芬戈莫德和媒介物组显示在研究过程中逐渐和连续的体重增加的微小趋势。mgbg治疗的受试者显示起初最大的显著增加，在第11日接近115％，但显示在第24日逐渐减少至约108％，之后再稍微上升。这些结果进一步表明mgbg像芬戈莫德一样在预防和治疗ms的症状方面是有效的。组织病理学。在第28天(研究结束)，将所有小鼠处死以用于组织学分析并且用pbs灌注并将脊柱收集在10％缓冲的福尔马林中。对于每只小鼠，从腰椎、胸椎和颈椎制备3个luxol坚牢蓝染色切片及3个h&e切片并且由对实验组及所有临床读数不知情的病理学家进行分析。测定在三个h&e切片的每个中炎症病灶、凋亡细胞及脱髓鞘区域的数量。组织病理学结果显示于图3-5中，这证实了mgbg像芬戈莫德一样减轻ms的组织病理学体征如神经炎症、脱髓鞘(经由两种染色)、及细胞凋亡。另外，阴性对照组(数据未示出)显示零评分。第二mogeae方案。基本上如以上所公开进行第二eae实验，例外的是芬戈莫德剂量为1mpkqd，且百日咳毒素对于两种注射以165ng/剂量施用。结果。eae在此研究中比在根据此方案进行的典型研究中更严重，并且比在先前的研究中更严重。在媒介物组中的所有小鼠都发展严重的eae。在芬戈莫德治疗组中的疾病发展不如在先前研究或在典型研究中那么强地被抑制。这并不奇怪，考虑到更严重的疾病一般更难以抑制。mgbg治疗组中的小鼠与媒介物组相比发展基本上减轻的疾病，显示与芬戈莫德相当的功效。结果在图6-10中给出。与先前的研究一致，mgbg在延迟疾病发作和减轻eae严重程度方面是有效的。荧光激活细胞分类术。除临床评分之外，对来自媒介物、芬戈莫德及mgbg治疗组的每一组中的6只小鼠以及来自模拟免疫(无病)组的所有三只小鼠的cns浸润细胞进行流式细胞分析。第28天，将在第二mogeae研究中的脑和脊髓组织(来自每一mog-免疫组的12只小鼠中的6只；且来自模拟免疫组的全部3只小鼠)汇聚并且藉由percoll梯度分离浸润的细胞。在将浸润的细胞从每个小鼠中单独分离之后，将细胞置于含有醋酸佛波豆蔻酯(pma，50ng/ml)、离子霉素(0.5μg/ml)及布雷菲德菌素(1μg/ml)的培养基中并培育4-5小时。然后将细胞洗涤并针对流式细胞分析进行染色，如下所说明。进行以下分析(bectondickinsonfacscan)：·抗-cd4-cy-5/抗-il-17a-pe/抗-ifnγ-fitc(th1/th17细胞)·抗-cd4-cy-5/抗-cd11c-pe/抗-cd45.2-fitc(浸润的树突状细胞)·抗-cd11b-cy-5/抗-il-12-pe/抗-cd45.2-fitc(m1巨噬细胞)·抗-cd11b-cy-5/抗-cd206-pe/抗-il-10-fitc(m2巨噬细胞)对相关染色及染色组合呈阳性的细胞数量被计算为分析细胞的百分比及每个组的每只小鼠的平均细胞数。表8-cns浸润细胞及细胞因子的作用用mgbg治疗的小鼠具有明显减少的相对和绝对数量的cns浸润树突状细胞(dc、cd45rb高、cd11c+)及在cns浸润的cd11b-细胞中明显减少数量的产il-12细胞。结果在下表中给出，其中*表示p＜0.05且**表示p＜0.1。表9和11显示关于总细胞百分比的结果，且表10和12显示关于细胞原始数量(103)的结果。表9表10表11表12第三mogeae方案。第三eae实验基本上如上所公开来进行，例外的是芬戈莫德以0.1mpkqd给予(其充分符合典型的人剂量或0.5mg/天针对体表面积来调整比例)，且添加将mgbg30mpk与芬戈莫德0.1mpk合并的另一组。此处同样地，百日咳毒素对于两种注射是在165ng/剂量下施用。结果。芬戈莫德和mgbg单独在所测试的剂量下在减轻疾病严重程度和延迟疾病发作中显示相当的功效。与媒介物治疗小鼠相比，在治疗小鼠中还存在明显较少的炎症病灶和明显更少的脱髓鞘。重要的是，在芬戈莫德/mgbg组合组中没有小鼠发展eae，并且所有其它临床读数(例如体重)与媒介物组相比得到了明显改善(没有eae的体征)-在这些小鼠中没有可检测的疾病。总的来说，这些结果表示芬戈莫德与mgbg的组合在预防eae的发展中高度有效。另外，接受组合治疗的小鼠与接受芬戈莫德或mgbg单独的小鼠相比具有明显改善的临床和组织学读数。该组合似乎预防疾病的发展。试剂的其它组合可容易地在类似于上述的方案中测试。例如，干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、拉喹莫德、富马酸二甲酯(tecfidera)及特立氟胺可各自与mgbg组合测试。其它samdc抑制剂可同样被测试。可以预期这些组合将是类似有效的。不希望受理论约束，mgbg的组合似乎影响ms发展中的早期事件，如抗原呈递和树突状细胞向cns中的浸润，该组合在与其它药物组合时应是有效的，例如像芬戈莫德，其在多发性硬化症或另一种脱髓鞘疾病的急性发作或突然发作的发展的不同(在某些实施方案中，稍后)阶段起作用。第四mogeae方案。第四eae实验如上所述类似地进行，但被设计来检查mgbg在疾病发作和高峰期间对细胞群体的影响。在此方案中，存在3个实验组(20只小鼠/组)和1个模拟免疫组(8只小鼠)。芬戈莫德是以1mpkqd给予，mgbg以30mpkbid给予，且百日咳毒素对于两种注射以165ng/剂量施用。对来自媒介物、芬戈莫德及mgbg治疗组的每一组中的16只小鼠以及来自模拟免疫组的所有小鼠的cns浸润细胞进行流式细胞分析。将来自每个组的一半所分析的小鼠在媒介物组中在eae发作之时收集且一半在媒介物组中在eae高峰之时收集。在八个单独的日子终止小鼠，因为媒介物组中的个别小鼠在不同的日子达到eae发作和eae高峰。在媒介物组中八(8)只小鼠在每个时点被处死。对于这些小鼠中的每一只，将来自组2和3的每一个的匹配小鼠在同一天处死。对于这些媒介物组小鼠的每两个(2)，将来自组4的匹配小鼠处死。当选择来自其它组的匹配小鼠用于终止时，选出具有最高eae评分的小鼠。如果组中没有小鼠具有eae体征，那么随机地选择小鼠。结果。促炎细胞的cns浸润在mgbg治疗的小鼠中是减轻的，这与mgbg减轻eae发展的临床研究结果一致。多个促炎细胞群体在mgbg治疗小鼠的cns中是减少的。有趣的是，浸润的树突状细胞的比例和数量在mgbg治疗小鼠中比在芬戈莫德治疗小鼠中减少的更多，且一些差异在统计上是显著的。这些结果与先前的研究一致，且表明mgbg选择性地靶向树突状细胞。另外，产il-12细胞数量的减少支持mgbg影响th-1型应答的发展的观点。结果在下表中给出，其中*表示p＜0.05且**表示p＜0.1。表13显示关于总细胞百分比的结果，且表14显示关于细胞原始数量(103)的结果。表13表14以下表15说明在媒介物治疗的动物处于疾病高峰的时候不发展疾病的动物子集中所见的作用。mgbg而不是芬戈莫德减少树突状细胞的数量。这表明mgbg(且更广泛地说，samdc抑制剂对树突状细胞抗原呈递和cns浸润有影响)可以是预防或降低eae和ms的严重程度和/或其进展及相关症状如脱髓鞘中的重要组分。表15治疗功效的另外的体内模型通过举例来展现的以下模型可用于评估本文所公开的化合物在治疗许多疾病和适应症中的功效。修改这些模型以符合该研究的需要在本领域技术人员的能力范围之内。另外，本领域技术人员将熟悉可采用的另外的疾病模型。预期mgbg以及其它多胺类似物和多胺生物合成抑制剂和本文所公开的化合物在这些模型中将是有效的。神经病及神经性疼痛模型神经性疼痛的班尼特模型：外周单神经病通过环绕坐骨总神经进行宽松的结扎而在成年大鼠中产生。这些大鼠的手术后行为表明产生痛觉过敏、异常性疼痛及可能地自发性疼痛(或感觉迟钝)。对有害的辐射热的痛觉过敏反应通常在术后第二日较为明显并持续2个月。还存在对化学成因疼痛的痛觉过敏反应。异常性疼痛的存在可推测来自于由站立在无害的寒冷金属地板上或由无害的机械刺激(例如，用vonfrey细丝)且通过大鼠持续将其后爪保持在保护位置中所激起的伤害反应。自发性疼痛的存在是通过抑制食欲且通过明显自发性伤害反应的频繁出现来表示。受累及的后爪在约三分之一大鼠中通常异常温暖或寒冷。约二分之一大鼠在累及侧上发展严重过度生长的爪。在化合物功效模型中，测试化合物通常在刺激之前被递送并且媒介物充当对照。用此动物模型进行的实验可进展以了解神经性疼痛病症在人中的神经机制。bennettgj，xieyk，1988″aperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninman.，″pain，4月；33(1)：87-107(pmid：2837713)。神经性疼痛的chung模型自从其在1992年引入以来，神经性疼痛的脊神经结扎(snl)模型已经广泛用于关于神经性疼痛机制的各种研究工作以及用于开发新型止痛药的筛选试验中。此模型通过在大鼠中将一个(l5)或两个(l5和l6)节段性脊神经紧紧结扎起来而开发。该操作导致机械性异常性疼痛、热痛觉过敏、寒冷性异常性疼痛以及延续性疼痛的持久的行为体征。在广泛使用的过程中，已由不同研究者有意地或无意地产生许多不同变化型式的snl模型。虽然引起这些变化本身的因素是有待研究的有趣且重要的课题，但涉及这些变化的疼痛机制可能不同于原始模型。将最低限度地诱导可有助于这些变化的潜在因素的用于产生脊神经结扎模型的方法详细描述于chungjm、kimhk及chungk，″segmentalspinalnerveligationmodelofneuropathicpain，″methodsmolmed.；200499：35-45(pmid：15131327)中。nhp中的chung模型在灵长类动物(食蟹猴)的疼痛性神经病模型中，神经病状态是通过刚好在l7脊神经后根神经节远端的l7脊神经的紧密连接来诱导。感官测试可在足的腹侧面(包括l7皮区的区域)上完成。手术后1周之内，灵长类动物通常发展对机械刺激(例如，用vonfrey毛发)的明显敏感性，表明机械性异常性疼痛的存在。对机械刺激敏感性的提高有时还在对侧观察到。对热刺激的退缩阈值降低，表明存在热痛觉过敏。各种冷刺激如丙酮和冷水浴的呈现，表明也发展了寒冷性异常性疼痛。观察到的行为现象类似于在诊断有外周神经性疼痛的人中所见的那些。因此，该模型适用于评定与人的神经病及神经性疼痛病症有关的许多参数，且适用于评估药物候选物作为相关病症的治疗的功效。参见，例如carltonsm等人，″behavioralmanifestationsofanexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbyspinalnerveligationintheprimate，″pain1994年2月；56(2)：155-66(pmid：8008406)。用vonfrey细丝的触觉异常性疼痛评定可修改以下定量的异常性疼痛评价技术以测量神经性疼痛的各种动物模型的任一种中的触觉异常性疼痛。以下概述是以实例给出并且是指大鼠手术神经病模型，其中伤害行为是由轻轻接触爪而诱发。采用0.41至15.1g的vonfrey毛发，可首先表征在每个刺激强度下的反应％。通常观察到平滑的对数-线性关系。另外或替代地，可采用使用在响应阈值附近的刺激振荡的方案，其允许更快速、高效的测量。这两种方法之间的相关系数通常是高的。在神经病变性大鼠中，发现上下方案中的良好的观察者内和观察者间重复性；可归因于广泛的测试，一些变化性可见于正常大鼠中。在相当大的神经病变性大鼠组中的阈值在20日内显示不显著的变化性且在50日之后61％仍满足严格的神经病标准(使用存活期分析)的事实表明使用上下方案的阈值测量与神经性疼痛模型的组合代表一种用于分析神经性疼痛状态的处理影响的有效手段。参见，例如chaplansr等人，″quantitativeassessmentoftactileallodyniaintheratpaw.，″jneuroscimethods，1994年7月；53(1)：55-63(pmid：7990513)。评定热伤害感受的哈格瑞夫斯方法或者，已经描述在不受约束的动物中测量对热刺激的皮肤痛觉过敏的方法。测试方案使用行为终点的自动检测；重复测试不会促进观察到的痛觉过敏的发展。角叉菜胶诱导的炎症导致与盐水治疗的爪相比明显较短的缩爪潜伏期并且这些潜伏期变化对应于减小的热伤害感受性阈值。此敏感的热方法检测剂量相关的痛觉过敏及其通过测试化合物的阻断并且除伤害感受性阈值之外还允许测量其它行为参数。参见，例如hargreavesk等人，″anewandsensitivemethodformeasuringthermalnociceptionincutaneoushyperalgesia，″pain，1988年1月；32(1)：77-88(pmid：3340425)。炎性及自身免疫模型接触性皮炎及相关病症接触性超敏反应是细胞介导的免疫功能的简单的迟发型超敏反应体内测定，其可用于评定具有炎性和/或自身免疫组分的许多病症中的潜在治疗功效。所述疾病包括接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、变应性皮炎及皮肤刺激。化合物可任选地以局部制剂局部地施用，或可通过非局部(例如口服、静脉内等)途径递送。鼠模型在一个工序中，皮肤对外源性半抗原的暴露导致迟发型超敏反应，对该反应进行测量和定量。接触敏感性涉及初始敏化阶段，继之以激发阶段。当t淋巴细胞遇到其先前已经接触过的抗原时，那么便出现激发阶段。肿胀和炎症出现，使其成为人变应性接触性皮炎的优良模型。鼠模型通常还具有成本低的额外益处。适合的工序详细描述于gaspariaa和katzsi，″contacthypersensitivity，″currentprotocolsinimmunology，4.2单元，johnwiley&sons，inc.(1994)中。还参见grabbes和schwarzt，″immunoregulatorymechanismsinvolvedinelicitationofallergiccontacthypersensitivity，″immun.today19(1)：37-44(1998)。猪模型动物的选择在想要预测人体反应的皮肤病学研究中是重要的。为此，猪及具体说来小型猪因为人皮与猪皮之间的相似性(特别是毛囊密度)而是有利的。参见，例如bilskiaj和thomsonds，″allergiccontactdermatitisinthedomesticpig.anewmodelforevaluatingthetopicalanti-inflammatoryactivityofdrugsandtheirformulations，″brjdermatol，1984年7月；111增刊27：143(pmid：6743545)中的一个示例性模型。无毛豚鼠模型过敏性和刺激性接触反应也在最近鉴别的无毛豚鼠crl：iaf(ha)br(一种来自哈特利品系的突变体)中评估。刺激性接触性皮炎可由巴豆油、2，4-二硝基氯苯(dncb)或蒽林来诱导。无毛和有毛的豚鼠发展对这些化学品的类似反应。光变应性接触性致敏还可用四氯代水杨酰替苯胺(tcsa)诱导，或在用水杨酸三溴苯酯(tbs)致敏之前用环磷酰胺诱导。根据本领域中已知的方法肉眼上及显微镜下观察皮肤变化。因此，无毛豚鼠可用作用于测试化合物在治疗免疫和非免疫接触反应及相关病症中的评定的动物模型。参见，例如miyauchih和horiot，″anewanimalmodelforcontactdermatitis：thehairlessguineapig″jdermatol.1992年3月；19(3)：140-5(pmid：1640019)。简单的皮肤刺激也可在无毛豚鼠中研究。在一个示例性模型中，测试化合物以一种或多种局部制剂来递送持续30min，日暴露持续4天。每天进行评分；在基线(第0日)、治疗中间及结束时测量蒸发测定法(总表皮水分流失(tewl))、水合及比色法。每天施用测试化合物两次。参见，例如andersenf等人，″thehairlessguinea-pigasamodelfortreatmentofcumulativeirritationinhumans，″skinrestechnol.2006年2月；12(1)：60-7(pmid：16420540)。牛皮癣鼠嵌合体模型另外，可在牛皮癣样疾病的动物模型中测试本文所公开的化合物。对于表现牛皮癣皮肤损害的原因及病理生理学机制的研究已因缺乏用于此常见及费解的皮肤疾病的适当动物模型而受到阻碍。一个适合的模型是如由nickoloffbj等人，″severecombinedimmunodeficiencymouseandhumanpsoriaticskinchimeras.validationofanewanimalmodel，″amjpathol.，1995年3月；146(3)：580-8(pmid：7887440)所述制备的人皮肤/scid小鼠嵌合体。其中所述的方法表征移植到严重联合免疫缺陷小鼠上的正常皮肤、牛皮癣前皮肤及牛皮癣斑块皮肤样品。将正常的、牛皮癣前的或牛皮癣斑块角膜刀皮肤样品移植到可靠地具有高移植物存活率(＞85％)且具有在植入持续期内始终观察到的可重复变化的严重联合免疫缺陷小鼠上。移植之后，通过临床评定和常规光学显微镜检查，正常皮肤保持基本上正常，而牛皮癣前皮肤变得更厚，且牛皮癣斑块皮肤保持其特征性斑块型突起和规模。通过使用一组抗体及免疫组织化学分析，留存在移植皮肤中的人细胞类型(包括免疫细胞)的总体表型显著地类似于移植前皮肤样品的免疫显型。另外，在表皮和真皮区室内在人皮与鼠皮之间清楚识别的界面区带可通过常规显微镜检查和免疫染色来鉴别，具有嵌合现象的病灶区域。移植到严重联合免疫缺陷小鼠上的正常和牛皮癣皮肤的移植前与移植后人样品之间的许多相似性使得此动物模型适用于评估测试化合物在治疗牛皮癣与相关病症中的功效。牛皮癣鼠scid/scid模型或者，本文所公开的化合物可在由mp等人，″murinepsoriasis-likedisorderinducedbynaivecd4+tcells，″natmed.，1997年2月；3(2)：183-8(pmid：9018237所述的scid/scid小鼠模型中进行测试。在此模型中，用次要组织相容性不匹配原初cd4+t淋巴细胞重建scid/scid小鼠产生在临床上、组织病理学及细胞因子表达方面惊人地类似人牛皮癣的皮肤变化。哮喘化合物可另外针对在治疗哮喘及相关肺病症中的功效进行评估。在一个鼠哮喘模型中，野生型对照[c57bl/6j，(+/+)]和icam-1(细胞间粘附分子-1)剔除[c57bl/6j-icam-1，(-/-)]小鼠对卵清蛋白(ova)致敏，并且用由气溶胶(ova-ova)递送的ova激发以诱导与哮喘反应一致的表型。可测量对乙酰甲胆碱的支气管响应性及细胞数量的计数以及嗜酸性粒细胞含量的测量及细胞因子在支气管肺泡灌洗液(balf)中的水平。另外，响应于抗原的淋巴细胞增殖、嗜酸性粒细胞迁移至气道中、以及气道高反应性(ahr)在变应原致敏和激发小鼠中的发展可全部根据本领域中已知的方法在体内或离体测量。参见，wolyniecww等人，″reductionofantigen-inducedairwayhyperreactivityandeosinophiliainicam-1-deficientmice，″amjrespircellmolbiol.，1998年6月；18(6)：777-85(pmid：9618382)。炎性肠病、克罗恩氏病及溃疡性结肠炎本文所公开的化合物还可在炎性肠病、克罗恩氏病及溃疡性结肠炎的动物模型中就活性进行评估。由scheiffelef，fussij，″inductionoftnbscolitisinmice，″currprotocimmunol，2002年8月；第15章：第15.19单元(pmid：18432874)描述的方案是已用于研究这些疾病的免疫发病机理的几个方案中的一个。该模型采用2，4，6-三硝基苯磺酸(tnbs)，其当在sjl/j小鼠中直肠内施用时诱导严重的结肠炎。由这个工序引起的结肠炎表现出类似于克罗恩氏病中所见的临床和组织病理学观察结果。scheifflele和fuss论述成功诱导tnbs结肠炎所需的关键参数以及用于监测和为疾病水平分级的方法，并且给出用于将固有层单核细胞从小鼠结肠中分离的支持方案。还参见morrisgp等人.″hapten-inducedmodelofchronicinflammationandulcerationintheratcolon，″gastroenterology，1989年3月；96(3)：795-803(pmid：2914642)，其描述了慢性结肠炎的原始大鼠模型，该模型是通过腔内滴注含有“屏障破碎剂(barrierbreaker)”(例如，0.25ml50％乙醇)和半抗原(例如tnbs，5-30mg)的溶液而得到。在30mg的剂量下，三硝基苯磺酸/乙醇诱导的溃疡和肠壁的明显增厚持续至少8周。在组织学上，炎性反应包括多形核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、结缔组织肥大细胞以及成纤维细胞的粘膜和粘膜下层浸润。肉芽瘤(炎症诱导之后3周)、郎罕氏型巨细胞、节段性溃疡以及炎症。在这些模型中诱导的炎症和溃疡的特征及相对较长持续时间提供以特别可控的方式研究结肠炎性疾病的病理生理学以及评估潜在地适用于人的炎性肠病中的新治疗的机会。示例性口服药物制剂以下是可用于以胶囊形式经口递送本文所公开的化合物的组合物的实施例。固体形式的式vi化合物穿过一个或多个筛网以产生一致的粒度。赋形剂也可穿过筛网。足以实现每胶囊的目标剂量的适当重量的化合物可被测量并添加到混合容器或装置中，且接着混合掺合物直到均匀。掺合均匀性可例如通过在容器内取样3个点(顶部、中间和底部)并测试每个样品的效力来完成。目标95-105％的测试结果(其中rsd是5％)被认为是理想的；任选地，可允许另外的掺合时间以实现均匀掺合。一旦得到可接受的掺合均匀性结果，便可将此原料制剂的测量出的等分试样分离以产生较低的强度。硬脂酸镁可穿过筛网，收集，称重，作为润滑剂添加到掺合机中，并且混合直到分散。称重最终掺合物并调和。可然后打开胶囊并使用刮刀将掺合材料泛流送入胶囊体中。可将托盘中的胶囊夯实以将掺合物沉积在每个胶囊中，从而确保均匀的目标填充重量，随后通过将填充体与帽组合来密封。组合物实施例在以下组合物实施例中，目标剂量可考虑到抗衡离子和/或溶剂化物的重量来调节，如果作为其盐或溶剂化多晶型物来给予的话。在这种情况下，减少其它赋形剂，通常填充剂的重量。例如，在二盐酸盐一水合物mgbg盐的情况下，使用1.49的校正因数(例如，360mg盐得到240.8mg游离碱)。实施例1a：300mg胶囊：胶囊的总填充重量是500mg，不包括胶囊重量。目标化合物剂量是每胶囊300mg成分每胶囊的量，mgmgbg300.00乳糖一水合物179.00二氧化硅3.00交联聚维酮15.00硬脂酸镁(蔬菜等级)3.00实施例1b：150mg胶囊：胶囊的总填充重量是300mg，不包括胶囊重量。目标化合物剂量是每胶囊150mg成分每胶囊的量，mgmgbg150微晶纤维素(mcc)147硬脂酸镁(蔬菜等级)3mgbg-芬戈莫德组合实施例：胶囊的总填充重量如下以mg给出，不包括胶囊重量。本文引用的所有参考文献以引用的方式就像写入本文中一样整体并入。本领域技术人员从以上描述可以容易地确定本发明的基本特征，并且不会背离其精神和范围，可以对本发明做出各种变化和修改以使其适应各种用法和条件。本文所公开的发明提供其中在以上每一实施方案与一个或多个其它非矛盾的实施方案组合以使得所得的实施方案包括两个或更多个所述要素和/或限制的实施方案。当前第1页12