本发明属医药研发技术领域，具体涉及一种安宫牛黄滴丸及其制备方法
背景技术：
安宫牛黄丸和安宫牛黄散收载于《中华人民共和国药典》(2015版)一部，主要用于治疗因高热及心脑血管病症如流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎、中毒性痢疾、中毒性肝炎、中毒性肺炎、肝昏迷、尿毒症、脑血管意外等病所至的神昏、谵语、抽搐、惊风、狂躁、四肢厥凉、牙关紧闭、偏瘫失语、休克昏厥等症。该药属我国经典名方，安宫牛黄丸处方和制备方法为：处方：牛黄100g、麝香或人工麝香25g、朱砂100g、黄连100g、栀子100g、冰片25g、水牛角浓缩粉200g、珍珠50g、雄黄100g、黄芩100g、郁金100g；制备方法：以上十一味，珍珠水飞或粉碎成极细粉；朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金粉碎成细粉；将牛黄、水牛角浓缩粉、麝香或人工麝香、冰片研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，加适量炼蜜制成大蜜丸600丸(6份/丸)或1200丸(3份/丸)，或包金衣，即得。安宫牛黄散处方和制备方法为：处方：牛黄100g、人工麝香25g、朱砂100g、黄连100g、栀子100g、水牛角浓缩粉200g、珍珠50g、雄黄100g、黄芩100g、郁金100g、冰片25g，制备方法为：以上十一味，珍珠水飞或粉碎成极细粉；朱砂、雄黄分别水飞成极细粉_黄连、黄岑、栀子、郁金粉碎成细粉；将牛黄、水牛角浓缩粉、人工麝香、冰片研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，即得。
安宫牛黄丸和安宫牛黄散的处方相同，制法中，安宫牛黄丸是将各味药材用不同的方法粉碎后，以练蜜为粘合剂，经过混合、合坨、制丸等工序而制备；安宫牛黄散与其不同点是将粉碎后的各味药材过筛、混合后进行分装。
安宫牛黄丸可以说是人人皆知的一个名贵中药，属于国家经典名方，在治疗小儿急性高热惊厥，特别是脑脊髓膜炎、乙型脑炎、中毒性痢疾、中毒性肝炎、肝昏迷具有特效，但是，对于患有上述症候的昏迷或难于吞咽的急性患者来说，服用安宫牛黄丸(散)是及其困难的，又因其需要经过胃肠道消化、吸收后，进入肝肠循环进入血液，药物才能够到达病灶部位而发挥其疗效，因其药物达到血液浓度的时间比较长，药物起效时间长，容易耽误了患者的治疗时间，有可能就会使患者失去生命。
技术实现要素：
本发明一种安宫牛黄滴丸及其制备方法，因其在制备过程中，采用了将药物均匀分散在药用基质中而制备的，该药是一种固化的液体，因其具有舌下含服的特点，具有(1)药物直接吸收入血，药物起效时间短，能够快速达到治疗效果；(2)药物不经过肝肠首过相应，而直接入血，所以具有毒副作用小等优点。本发明适用于急性或昏迷或难于吞咽的患者采用舌下含服的方法服用。
本发明的技术方案如下：
1、处方：按重量份计，牛黄100份、麝香或人工麝香25份、朱砂100份、黄连100份、栀子100份、冰片25份、水牛角浓缩粉200份、珍珠50份、雄黄100份、黄芩100份、郁金100份。
2、制备方法：
(1)取处方量的珍珠、朱砂和雄黄分别水飞成极细粉，混合均匀，得水飞极细粉，备用；
(2)将处方量牛黄、水牛角浓缩粉、麝香或人工麝香混合后，超微粉碎，得超微混合细粉，备用；
(3)取处方量的郁金，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中提取挥发油，挥发油另器保存，提取后的药渣与处方量的黄连、黄芩置多能提取罐中，加水煎煮提取两次，第一次加10-12倍量的水，煎煮1-2小时，分取煎煮液，过滤，第二次加8-10倍量水提取1-2小时，分取煎煮液，过滤，合并两次滤液，并浓缩至50-60℃测定比重为1.20-1.30的稠膏，得水提取稠膏，备用；
(4)取处方量的栀子粉碎成细粉；置多能提取罐中，用30-90％乙醇回流提取两次，第一次加10-14倍量30-90％乙醇，提取2-3小时，第二次加8-12倍量30-90％乙醇提取1-2小时，合并两次乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃测量比重为1.20-1.30的稠膏，得乙醇提取稠膏，备用；
(5)取上述水提取稠膏和乙醇提取稠膏，混合均匀，加入乙醇使含醇量为30-90％，-3-15℃条件下静止存放12-24小时，取上清液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃测定比重为1.25-1.35的稠膏，干燥，超微粉碎，得郁金等提取物干粉，备用；
(6)取处方量的冰片，置少量75-95％乙醇中，搅拌溶解，加入适量吐温-80，快速搅拌至包裹完全，低温减压回收乙醇，得冰片包裹物，将包裹物低温干燥，超微粉碎，得冰片包裹物，备用；
(7)将上述水飞极细粉、超微混合细粉和郁金等提取物干粉混合均匀，得混合物干粉，备用；
(8)以上述混合物干粉、冰片包裹物和挥发油为原料药，聚乙二醇1500、或聚乙二醇2000、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇20000或上述两种或两种以上的混合基质为基质；按重量份计，原料药与基质的比例为1∶1～1∶9，更为实用的比例为1∶3；所述混合基质，更为实用的为聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合，其比例为1∶3；
(9)按照上述比例，将称量好的基质置滴丸机化料罐中，于50-90℃加热至熔融后，加入上述混合物干粉，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌10-120分钟左右，迅速加入上述冰片包裹物和挥发油，搅拌均匀；
(10)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在50℃～90℃，冷凝剂冷却并保持温度在30℃～-1℃；
(11)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，调整药液的滴速为20±3滴/分钟，丸重为315-385m份/丸，滴丸，即得。
所述超微粉碎，是将药物用超微粉碎机粉碎成粒度为200-500目。
所述粗粉，是将药物粉碎成粒度为10-24目。
所述过滤，是将药液用120-200目筛网过滤。
所述干燥，是将药物用常温干燥或减压干燥或微波干燥或喷雾干燥。
所述低温干燥，是将药物用低温干燥设备，温度不超过60℃的干燥。
所述冷凝剂，是指用液体石蜡或二甲基硅油或植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
所述制备方法优选与：
(1)取处方量的珍珠、朱砂和雄黄分别水飞成极细粉，混合均匀，得水飞极细粉，备用；
(2)将处方量牛黄、水牛角浓缩粉、麝香或人工麝香混合后，超微粉碎，得超微混合细粉，备用；
(3)取处方量的郁金，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中提取挥发油，挥发油另器保存，提取后的药渣与处方量的黄连、黄芩置多能提取罐中，加水煎煮提取两次，第一次加12倍量的水，煎煮2小时，分取煎煮液，过滤，第二次加10倍量水提取1小时，分取煎煮液过滤，合并两次滤液，并浓缩至50-60℃测定比重为1.20-1.30的稠膏，得水提取稠膏，备用；
(4)取处方量的栀子粉碎成细粉；置多能提取罐中，用75％乙醇回流提取两次，第一次加12倍量75％乙醇，提取2小时，第二次加10倍量75％乙醇提取1小时，合并两次乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃测量比重为1.20-1.30的稠膏，得乙醇提取稠膏，备用；
(5)取上述水提取稠膏和乙醇提取稠膏，混合均匀，加入乙醇使含醇量为70％，0-5℃条件下静止存放24小时，取上清液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃测定比重为1.25-1.35的稠膏，干燥，超微粉碎，得郁金等提取物干粉，备用；
(6)取处方量的冰片，置少量95％乙醇中，搅拌溶解，加入适量吐温-80，快速搅拌至包裹完全，低温减压回收乙醇，得冰片包裹物，将包裹物低温干燥，超微粉碎，得冰片包裹物，备用；
(7)取上述水飞极细粉、超微混合细粉和郁金等提取物干粉混合均匀，得混合物干粉，备用；(8)以上述混合物干粉、冰片包裹物和挥发油为原料药，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物为基质，按重量份计，原料药与基质的比例为1∶3；聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合比例为1∶3；
(9)按照上述比例，将称量好的基质置滴丸机化料罐中，于60-75℃加热至熔融后，加入上述混合物干粉，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌60分钟左右，迅速加入上述冰片包裹物和挥发油，搅拌均匀；
(10)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在60-75℃，冷凝剂冷却并保持温度在25℃～0℃；
(11)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，调整药液的滴速为20±3滴/分钟，丸重为315-385m份/丸，滴丸，即得。
有益效果
本发明一种安宫牛黄滴丸及其制备方法，是通过科学的制备方法制备，与安宫牛黄丸(散)相比，具有可舌下含服，奏效快、持久，毒副作用小等优点。
具体实施例
实施例1：
1、处方：牛黄100份、麝香或人工麝香25份、朱砂100份、黄连100份、栀子100份、冰片25份、水牛角浓缩粉200份、珍珠50份、雄黄100份、黄芩100份、郁金100份。
2.制备方法：
(1)取处方量的珍珠、朱砂和雄黄分别水飞成极细粉，混合均匀，得水飞极细粉，备用；
(2)将处方量牛黄、水牛角浓缩粉、麝香或人工麝香混合后，超微粉碎，得超微混合细粉，备用；
(3)取处方量的郁金，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中提取挥发油，挥发油另器保存，提取后的药渣与处方量的黄连、黄芩置多能提取罐中，加水煎煮提取两次，第一次加10倍量的水，煎煮2小时，分取煎煮液，过滤，第二次加8倍量水提取2小时，分取煎煮液过滤，合并两次滤液，并浓缩至比重50-60℃测定为1.20-1.30的稠膏，得水提取稠膏，备用；
(4)取处方量的栀子粉碎成细粉；置多能提取罐中，用60％乙醇回流提取两次，第一次加13倍量60％乙醇，提取3小时，第二次加12倍量60％乙醇提取1小时，合并两次乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至比重50-60℃测量为1.20-1.30的稠膏，得乙醇提取稠膏，备用；
(5)取上述水提取稠膏和乙醇提取稠膏，混合均匀，加入乙醇使含醇量为60％，-3-10℃条件下静止存放12小时，取上清液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至比重50-60℃测定为1.25-1.35的稠膏，干燥，超微粉碎，得郁金等提取物干粉，备用；
(6)取处方量的冰片，置少量70％乙醇中，搅拌溶解，加入适量吐温-80，快速搅拌至包裹完全，低温减压回收乙醇，得冰片包裹物，将包裹物低温干燥，超微粉碎，得冰片包裹物，备用；
(7)取上述水飞极细粉、超微混合细粉和郁金等提取物干粉混合均匀，得混合物干粉，备用；
(8)以上述混合物干粉、冰片包裹物和挥发油为原料药，聚乙二醇4000为基质，按重量份计，原料药与基质的比例为1∶5；
(9)按照上述比例，将称量好的基质置滴丸机化料罐中，于65-75℃加热至熔融后，加入上述混合物干粉，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌45分钟左右，迅速加入上述冰片包裹物和挥发油，搅拌均匀；
(10)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在65-75℃，冷凝剂冷却并保持温度在25℃～3℃；
(11)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，调整药液的滴速为20±3滴/分钟，丸重为315-385m份/丸，滴丸，即得。
实施例2
1、处方：牛黄100份、麝香或人工麝香25份、朱砂100份、黄连100份、栀子100份、冰片25份、水牛角浓缩粉200份、珍珠50份、雄黄100份、黄芩100份、郁金100份。
2.制备方法：
(1)取处方量的珍珠、朱砂和雄黄分别水飞成极细粉，混合均匀，得水飞极细粉，备用；
(2)将处方量牛黄、水牛角浓缩粉、麝香或人工麝香混合后，超微粉碎，得超微混合细粉，备用；
(3)取处方量的郁金，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中提取挥发油，挥发油另器保存，提取后的药渣与处方量的黄连、黄芩置多能提取罐中，加水煎煮提取两次，第一次加11倍量的水，煎煮1.5小时，分取煎煮液，过滤，第二次加9倍量水提取1小时，分取煎煮液过滤，合并两次滤液，并浓缩至比重50-60℃测定为1.20-1.30的稠膏，得水提取稠膏，备用；
(4)取处方量的栀子粉碎成细粉；置多能提取罐中，用80％乙醇回流提取两次，第一次加13倍量80％乙醇，提取2.5小时，第二次加10倍量80％乙醇提取1小时，合并两次乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至比重50-60℃测量为1.20-1.30的稠膏，得乙醇提取稠膏，备用；
(5)取上述水提取稠膏和乙醇提取稠膏，混合均匀，加入乙醇使含醇量为80％，0-10℃条件下静止存放24小时，取上清液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至比重50-60℃测定为1.25-1.35的稠膏，干燥，超微粉碎，得郁金等提取物干粉，备用；
(6)取处方量的冰片，置少量85％乙醇中，搅拌溶解，加入适量吐温-80，快速搅拌至包裹完全，低温减压回收乙醇，得冰片包裹物，将包裹物低温干燥，超微粉碎，得冰片包裹物，备用；
(7)取上述水飞极细粉、超微混合细粉和郁金等提取物干粉混合均匀，得混合物干粉，备用；(8)以上述混合物干粉、冰片包裹物和挥发油为原料药，以聚乙二醇6000为基质，按重量份计，原料药与基质的比例为1∶3；
(9)按照上述比例，将称量好的基质置滴丸机化料罐中，于60-85℃加热至熔融后，加入上述混合物干粉，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌90分钟左右，迅速加入上述冰片包裹物和挥发油，搅拌均匀；
(10)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在60-75℃，冷凝剂冷却并保持温度在30℃～0℃；
(11)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，调整药液的滴速为20±3滴/分钟，丸重为315-385m份/丸，滴丸，即得。
实施例3
1、处方：牛黄100份、麝香或人工麝香25份、朱砂100份、黄连100份、栀子100份、冰片25份、水牛角浓缩粉200份、珍珠50份、雄黄100份、黄芩100份、郁金100份。制成8500丸
2.制备方法：
(1)取处方量的珍珠、朱砂和雄黄分别水飞成极细粉，混合均匀，得水飞极细粉，备用；
(2)将处方量牛黄、水牛角浓缩粉、麝香或人工麝香混合后，超微粉碎，得超微混合细粉，备用；
(3)取处方量的郁金，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中提取挥发油，挥发油另器保存，提取后的药渣与处方量的黄连、黄芩置多能提取罐中，加水煎煮提取两次，第一次加12倍量的水，煎煮2小时，分取煎煮液，过滤，第二次加10倍量水提取1小时，分取煎煮液过滤，合并两次滤液，并浓缩至50-60℃测定比重为1.20-1.30的稠膏，得水提取稠膏，备用；
(4)取处方量的栀子粉碎成细粉；置多能提取罐中，用75％乙醇回流提取两次，第一次加12倍量75％乙醇，提取2小时，第二次加10倍量75％乙醇提取1小时，合并两次乙醇提取液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃测量比重为1.20-1.30的稠膏，得乙醇提取稠膏，备用；
(5)取上述水提取稠膏和乙醇提取稠膏，混合均匀，加入乙醇使含醇量为70％，0-5℃条件下静止存放24小时，取上清液，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃测定比重为1.25-1.35的稠膏，干燥，超微粉碎，得郁金等提取物干粉，备用；
(6)取处方量的冰片，置少量95％乙醇中，搅拌溶解，加入适量吐温-80，快速搅拌至包裹完全，低温减压回收乙醇，得冰片包裹物，将包裹物低温干燥，超微粉碎，得冰片包裹物，备用；
(7)取上述水飞极细粉、超微混合细粉和郁金等提取物干粉混合均匀，得混合物干粉，备用；
(8)以上述混合物干粉、冰片包裹物和挥发油为原料药，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物为基质，按重量份计，原料药与基质的比例为1∶3；聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合比例为1∶3；
(9)按照上述比例，将称量好的基质置滴丸机化料罐中，于60-75℃加热至熔融后，加入上述混合物干粉，搅拌使混合均匀并呈液态，继续搅拌60分钟左右，迅速加入上述冰片包裹物和挥发油，搅拌均匀；
(10)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在60-75℃，冷凝剂冷却并保持温度在25℃～0℃；
(11)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，调整药液的滴速为20±3滴/分钟，丸重为315-385m份/丸，滴丸，即得。
实施例4
分别取上述实施例1至实施例3所得滴丸各7丸，按《中华人民共和国药典》标准制备的安宫牛黄丸1丸(3份/丸)，检测溶出度，证明本发明制备的安宫牛黄滴丸溶出速度远远快于安宫牛黄丸。
检测项目：胆红素
检测方法：按《中华人民共和国药典》一部，安宫牛黄丸胆红素含量测定方法项下进行检测，
上述实验表明：按实施例1至实施例3制备的滴丸，其溶出度在5分钟时就已经达到了40％以上，而安宫牛黄丸在5分钟时的溶出度只为15％，10分钟进行检测，实施例3所制备的滴丸，溶出度为最高88％，基本上已经完全溶出，在30分钟时，中国药典制备的安宫牛黄丸溶出度达到67％，而实施例1至实施例3制备的滴丸都在85％以上，说明了本发明制备的滴丸在短时间内，药物溶出快，奏效迅速。