本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种氯化钠注射液的制备方法。
背景技术：
氯化钠注射液，主要成份及其化学名称为：氯化钠，分子式：nacl分子量：58.44。为无色的澄明液体；味微咸。针对各种原因所致的失水，包括低渗性、等渗性和高渗性失水；高渗性非酮症糖尿病昏迷，应用等渗或低渗氯化钠可纠正失水和高渗状态；低氯性代谢性碱中毒；外用生理盐水冲洗眼部、洗涤伤口等；还用于产科的水囊引产。
氯化钠是一种电解质补充药物。钠和氯是机体重要的电解质，主要存在于细胞外液，对维持正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。正常血清na+浓度为135-145mmol/l，占血浆阳离子的92％，总渗透压的90％，故血浆钠量对渗透压起着决定性作用。正常血清cl-浓度为98-106mmol/l，人体中钠、氯离子主要通过下丘脑、垂体后叶和肾脏进行调节，维持体液容量和渗透压的稳定。
氯化钠注射液是通过注射直接进入人体血液循环的药品，其质量是用药安全性的重要保障。而氯化钠注射液生产制备过程的灭菌工作对于保证药品质量而言是至关重要的。现有技术中，制备氯化钠注射液过程中采用的灭菌方式为湿热灭菌法，即将氯化钠注射液加热至一定温度下，使得药液沸腾，在水蒸气加热产生的热的作用下，实现对药液中细菌的灭杀。然而，在高温下，药液沸腾的冲力使得氯化钠注射液封装瓶胶塞表面的杂质进入药液或是使氯化钠注射液用聚丙烯瓶变软，导致聚丙烯瓶内包含的抗氧化剂等助剂扩散至药液中，最终导致氯化钠注射液的澄清度降低，药品质量降低。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术存在的氯化钠注射液澄清度降低，质量降低的问题，提供一种氯化钠注射液的制备方法。该方法采用辐射方式对灌封后的氯化钠注射液进行灭菌，可以无需传统的升高药液的温度的灭菌方法，即可以实现对氯化钠注射液内细菌的灭杀，保证了药品的质量，同时不产生由于药液沸腾而导致的氯化钠注射液澄清度的降低。
为了实现上述目的，本发明提供一种氯化钠注射液的制备方法，包括：
(a)在浓配罐中，将氯化钠加入60-70％配置量的注射用水中，搅拌至完全溶解，再加入注射用活性炭i，得到浓配药液；
控制浓配药液温度为40-50℃，搅拌进行吸附反应10-60min后，过滤至所述浓配药液为澄清，制得浓配液；
(b)将所述浓配液转移至稀配罐中，向稀配罐内加入注射用水至配置量，再加入注射用活性炭ii，搅拌进行吸附反应10-60min后，进行脱炭处理，得到稀配液；
检测所述稀配液中氯化钠含量以及ph值，检测合格的所述稀配液，再经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤后，进行灌封，得到灌封药液；
(c)将所述灌封药液进行灭菌，得到灭菌的氯化钠注射液；
其特征在于，所述灭菌包括将所述灌封药液置于辐照设备中进行辐射灭菌处理，辐照时间为10-40min，辐射剂量为20-70kgy。
优选地，所述注射用活性炭i和ii的总用量为0.02-0.06w/v％，优选为0.03-0.056w/v％。
优选地，所述注射用活性炭i与所述注射用活性炭ii的用量比为1:2-2:1。
优选地，所述稀配液的氯化钠含量为0.85wt％-0.95wt％，所述稀配液的ph值为4.5-6。
更优选地，所述稀配液的氯化钠含量为0.9wt％，所述稀配液的ph值为4.7-5.2。
优选地，所述辐照时间为15-35min，优选为20-30min；辐射剂量为30-65kgy，优选为40-60kgy。
优选地，所述辐射灭菌处理所用的辐射源为γ射线、高能电子束和x射线中的至少一种。
优选地，所述步骤(c)还包括在所述辐射灭菌处理前，将所述灌封药液置于水浴式灭菌柜中进行除菌处理。
优选地，所述水浴式灭菌柜的温度为80-110℃，除菌处理的时间为3-10min。
更优选地，所述水浴式灭菌柜的温度为100℃，除菌处理的时间为5min。
本发明提供的氯化钠注射液的制备方法具有以下优点：
1、本发明采用辐射方式对氯化钠注射液进行灭菌处理，避免了传统湿热灭菌处理过程中由于药液沸腾导致的注射液封装瓶胶塞表面的杂质进入药液而导致氯化钠注射液变浑浊、澄清度降低，产品质量降低。
2、本发明采用辐射方式对氯化钠注射液进行灭菌处理，避免了传统湿热灭菌处理过程中由于高温导致的注射液封装用聚丙烯瓶变软，导致聚丙烯瓶内包含的抗氧化剂等助剂扩散至药液中，最终导致氯化钠注射液变浑浊、澄清度降低，产品质量降低。
3、本发明采用辐射方式对氯化钠注射液进行灭菌，不仅能够获得具有优异澄清度的氯化钠注射液，同时具有更为优异的灭菌效果。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种氯化钠注射液的制备方法，包括：
(a)在浓配罐中，将氯化钠加入60-70％配置量的注射用水中，搅拌至完全溶解，再加入注射用活性炭i，得到浓配药液；
控制浓配药液温度为40-50℃，搅拌进行吸附反应10-60min后，过滤至所述浓配药液为澄清，制得浓配液；
(b)将所述浓配液转移至稀配罐中，向稀配罐内加入注射用水至配置量，再加入注射用活性炭ii，搅拌进行吸附反应10-60min后，进行脱炭处理，得到稀配液；
检测所述稀配液中氯化钠含量以及ph值，检测合格的所述稀配液，再经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤后，进行灌封，得到灌封药液；
(c)将所述灌封药液进行灭菌，得到灭菌的氯化钠注射液；
其特征在于，所述灭菌包括将所述灌封药液置于辐照设备中进行辐射灭菌处理，辐照时间为10-40min，辐射剂量为20-70kgy。
本发明提供的方法可以避免传统湿热灭菌处理过程存在的氯化钠注射液变浑浊、澄清度降低、产品质量降低的缺陷。氯化钠注射液配制过程可以包括常规的(1)称量；(2)浓配；(3)稀配灌封；(4)灭菌；(5)灯检；(6)包装、入库步骤。(1)称量可以包括准确称量原料；(2)浓配可以包括制得浓配液；(3)稀配灌封可以包括制得稀配液并进行灌封；(4)灭菌可以包括将灌封的稀配液进行非湿热灭菌处理；(5)灯检可以包括将灭菌后的产品置于灯检操作台上检查产品中是否存在可见异物悬浮；(6)包装、入库可以包括对灯检合格产品贴标签，装箱入库。
根据本发明，步骤(a)和(b)分别完成浓配和稀配灌封，其中分两步加入注射用活性炭，对药液进行两次吸附除杂的处理，能够显著降低由于注射液内杂质带来的白点、白块以及浑浊等现象；进一步限定两步中各自的注射用活性炭的用量，可以显著提高成品注射液的澄清度，提高产品的质量，并有利于配合辐射灭菌处理获得更好的灭菌效果。
优选地，所述注射用活性炭i和ii的总用量为0.02-0.06w/v％，优选为0.03-0.056w/v％。
根据本发明，注射用活性炭i与所述注射用活性炭ii的用量比为1:2-2:1。
本发明中，注射用活性炭i和注射用活性炭ii可以相同或不同，各自可以为各种市售的可供医药上使用的活性炭。
根据本发明，最终制得的氯化钠注射液符合使用要求，优选地，所述稀配液的氯化钠含量为0.85wt％-0.95wt％，所述配液的ph值为4.5-6。
根据本发明，优选地，所述稀配液的氯化钠含量为0.9wt％，所述稀配液的ph值为4.7-5.2。
本发明中，采用本发明所限定的ph值，可以在保证氯化钠注射液的稳定性的同时，能够防止长期存放过程中由于氯化钠溶液对容器玻璃瓶的侵蚀而产生的沉淀进入注射液中，进而使得注射液的澄清度降低。
根据本发明，所述辐照灭菌处理的条件优选包括：所述辐照时间为15-35min，优选为20-30min；辐射剂量为30-65kgy，优选为40-60kgy。
本发明中，采用辐射方式对氯化钠注射液进行灭菌处理，辐射灭菌具有穿透性强的特点，并且其在灭菌过程中不需要升高产品的温度。可以避免灭菌过程中，药液发生沸腾，减少了由于药液沸腾过程中对注射液瓶以及胶塞的冲刷导致药液中引入杂质，提高了注射液成品的澄清度。
对于注射液用聚丙烯瓶而言，高温会使得聚丙烯发生软化，使得聚丙烯内包含的抗氧化剂等助剂扩散至注射液中，导致注射液变浑浊，成品的澄清度降低。而本发明中，采用辐射方式对氯化钠注射液进行灭菌处理，由于灭菌处理过程中产品温度不增加，能够显著降低由于聚丙烯瓶高温下软化而导致的注射液澄清度降低地现象，提高了产品的质量。
本发明中，为了保证氯化钠注射液的灭菌效果，发明人对辐射灭菌处理的辐照时间以及辐射剂量进行了研究，研究发现，采用本发明所限定的辐照时间以及辐射剂量时，氯化钠注射液的灭菌效果与传统湿热法灭菌的效果相当。
根据本发明，优选地，所述辐射灭菌处理所用的辐射源优选为γ射线、高能电子束和x射线中的至少一种。
根据本发明，优选地，所述步骤(c)还包括在所述辐射灭菌处理前，将所述灌封药液置于水浴式灭菌柜中进行除菌处理。
根据本发明，优选地，所述水浴式灭菌柜的温度为80-110℃，除菌处理的时间为3-10min。
根据本发明，优选地所述水浴式灭菌柜的温度为100℃，除菌处理的时间为5min。
本发明中，优选地在进行辐射灭菌处理前，将氯化钠注射液药液置于水浴式灭菌柜中进行灭菌处理。并且配合本发明使用的辐射灭菌，本发明中水浴式灭菌柜的温度以及时间可以均采用相比于现有技术中温度更低，时间更短的设置，降低现有技术湿热灭菌中高温处理对氯化钠注射液澄清度的影响。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中：
稳定性：根据《中国药典》对药物稳定性考察的技术要求，考察温度在40℃±2℃，相对湿度在25％±5％的加速条件下，分别在试验初始0月、1月、2月、3月、6月、9月和12月时取样测定考察氯化钠注射液的稳定性，检测结果见表1。
澄清度检测：检测方法按照《澄明度检查细则和判断标准》的规定检查。具体为，采用日光灯，于光照强度为1000-1500ix的位置，采用伞棚式装置，背景不反光，测试样品至人眼距离为20-25cm，检查时在避光室内或在暗处进行。将测试样品抽取200支，擦净安瓿瓶外壁污痕，集中放置。检测时拿取40支连续操作，于伞棚边缘外，手持安瓿瓶颈部使药液轻轻翻转，检视是否有肉眼可见的玻屑、白点、纤维等异物。分别检测氯化钠注射液在0月、1月、2月、3月、6月、9月和12月的澄明度，检测结果见表1。
无菌性：根据《中国药典》附录xih无菌检查法：考察温度在40℃±2℃，相对湿度在25％±5％的加速条件下，分别在6月、9月和12月时取样测定考察氯化钠注射液的无菌性，检测结果见表1。
ph值：采用酸度计进行测定，检测结果见表1。
以下实施例以及对比例中，所述注射用活性炭i和注射用活性炭ii均为本领域中常规的注射用活性炭，其中，i和ii仅是用以表明注射用活性炭分两次在所述方法的不同步骤中加入。
实施例1
(1)称量：准确称量原料；
(2)浓配：在浓配罐中，将氯化钠加入70％配置量的注射用水，搅拌至完全溶解，加入注射用活性炭i，控制药液温度为50℃，搅拌进行吸附反应60min，过滤至药液澄清，制得浓配液；
(3)稀配灌封：将所述浓配液转移至稀配罐中，向稀配罐内加入注射用水至配置量，加入注射用活性炭ii，搅拌进行吸附反应30min后，进行脱炭处理，取样检测氯化钠的含量以及药液的ph，检测合格的药液经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤，进行灌封。其中，注射用活性炭的总用量为0.06w/v％，注射用活性炭i与注射用活性炭ii的用量比为1:1，氯化钠的含量为0.9wt％。
(4)灭菌：将上述灌封后的药液置于辐照设备中进行辐射灭菌处理，辐照时间为10min，辐射剂量为70kgy，辐射源为γ射线。
(5)灯检：将灭菌后的产品置于灯检操作台上检查产品中是否存在可见异物悬浮；
(6)包装、入库：对灯检合格产品贴标签，装箱入库。
实施例2
(1)称量：准确称量原料；
(2)浓配：在浓配罐中，将氯化钠加入60％配置量的注射用水，搅拌至完全溶解，加入注射用活性炭i，控制药液温度为40℃，搅拌进行吸附反应50min，过滤至药液澄清，制得浓配液；
(3)稀配灌封：将所述浓配液转移至稀配罐中，加入注射用活性炭ii，搅拌进行吸附反应40min后，进行脱炭处理，取样检测氯化钠的含量以及药液的ph，检测合格的药液经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤，进行灌封。其中，注射用活性炭的总用量为0.02w/v％，注射用活性炭i与注射用活性炭ii的用量比为2:1，氯化钠的含量为0.9wt％。
(4)灭菌：将上述灌封后的药液置于辐照设备中进行辐射灭菌处理，辐照时间为40min，辐射剂量为20kgy，辐射源为高能电子束。
(5)灯检：将灭菌后的产品置于灯检操作台上检查产品中是否存在可见异物悬浮；
(6)包装、入库：对灯检合格产品贴标签，装箱入库。
实施例3
采用与实施例1相同的方法制备氯化钠注射液，不同的是：辐照时间为25min，辐射剂量为50kgy。
实施例4
采用与实施例1相同的方法制备氯化钠注射液，不同的是：步骤(4)还包括将将辐射灭菌处理前的药液置于水浴式灭菌柜中进行除菌处理，灭菌柜的温度为100℃，除菌处理时间为5min。
对比例1
采用与实施例2相同的方法制备氯化钠注射液，不同的是：采用传统的湿热法对注射液进行灭菌处理，灭菌处理的温度为121℃，灭菌时间为15min。
对比例2
采用与实施例1相同的方法制备氯化钠注射液，不同的是：辐照时间为5min。
对比例3
采用与实施例1相同的方法制备氯化钠注射液，不同的是：辐射剂量为15kgy。
对比例4
采用与实施例2相同的方法制备氯化钠注射液，不同的是：注射用活性炭在步骤(3)中一次加入。
对比例5
采用与实施例1相同的方法制备氯化钠注射液，不同的是：注射用活性炭i与注射用活性炭ii的用量比例为3:2。
对比例6
采用与实施例4相同的方法制备氯化钠注射液，不同的是：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
表1实施例1-对比例6测试结果
通过表1的结果可以看出，采用本发明方法的实施例1-4所制备得到的氯化钠注射液在加速实验条件下，0-12个月中，注射液外观均呈现无色的澄明液体状态，且具有良好的澄清度，具有符合规定的ph。与此同时，经检测，所述氯化钠注射液在12个月内均无细菌产生，具有良好的无菌性。
采用水浴式灭菌与辐射灭菌相结合的实施例4中，其能够在保证氯化钠注射液稳定性以及澄清度的同时，获得更为优异的无菌性。
仅采用水浴式灭菌方式的对比例1中，由于灭菌时所采用的高温，使更多的杂质引入氯化钠注射液中，导致氯化钠注射液在3个月时开始出现变黄，并逐渐出现沉淀，氯化钠注射液的稳定性以及澄清度明显降低。
采用较短辐照时间的对比例2与采用较低辐射剂量的对比例3，虽然其获得的氯化钠注射液在12个月内表现出良好的稳定性与澄清度，然而由于辐照时间短或是辐射剂量低，导致对氯化钠注射液内细菌的灭杀程度不够，导致其在进行无菌测试时，第2个月开始，培养基就出现浑浊现象，并在第9个月开始，培养基中出现细菌。
采用注射用活性炭一次加入的对比例4以及注射用活性炭i与注射用活性炭ii的用量比例未落入本发明所限定的范围内的对比例5，氯化钠注射液在稀配灌封过程中由原料以及容器自身所带入的杂质等未被活性炭吸附处理彻底，导致最终获得的氯化钠注射液的稳定性以及澄清度较差。
而采用较高温度以及较长时间的水浴式灭菌方式与辐射灭菌方式相结合的对比例6，虽然水浴式灭菌时，较高的温度以及较长的时间能够充分灭杀注射液中的细菌，但由于高温导致药液的沸腾或使得注射液用聚丙烯瓶软化而引入注射液中的杂质含量增多，最终导致注射液的稳定性以及澄清度降低。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。