本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依维莫司颗粒及其制备方法。
背景技术：
依维莫司是雷帕霉素的衍生物，又称40-o-(2-羟乙基)-雷帕霉素，它的结构式如下：
依维莫司为诺华制药研究开发，2003年诺华的依维莫司片首先在瑞典上市，用于治疗器官移植排斥反应。2009年fda、ema批准用于抗肿瘤，商品名飞尼妥(afinitor)，规格2.5mg，5mg，7.5mg，10mg。2010年fda批准用于器官移植的免疫抑制剂，商品名zortress，规格0.25mg，0.5mg，0.75mg。
目前上市的依维莫司剂型为片和分散片，对于吞咽困难的患者，需要将分散片用水搅拌分散后服用，但是其并没有改善其口感。而对于儿童等需要调整剂量的情况，现有的规格很难满足临床的需要。针对此问题，需要发明一种颗粒剂型以满足需求。
制备成依维莫司颗粒除了要考虑其不稳定的物理化学性质，对于小规格的颗粒剂，如0.25mg/袋，其主药在物料中所占的比例仅为0.05％～0.025％，主药含量很容易不均匀，这对于制备工艺的要求是非常苛刻的。
中国专利申请cn102138903a公开了一种依维莫司固体口服药物组合物，包括依维莫司或其衍生物和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的ph值为4-7，所述依维莫司或其衍生物占所述组合物的重量百分比为0.05％-5％。该组合物通过依维莫司或其衍生物和赋形剂的酸碱度调节以及合理的处方配比，运用流化床包裹技术对主药进行均匀分散，获得了一种克服了溶解性和稳定性缺陷的高生物利用度、非微粒化的制剂。该发明配方中不含抗氧剂，使用了酸碱调节剂。而根据依维莫司的物化性质，它对氧化剂、酸、碱都不稳定，可知，该组合物配比难以达到理想的稳定状态。
目前，现有的依维莫司的制备中都面临着质量稳定性差、含量不均匀、口感差、分散性能不好的问题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种依维莫司颗粒及其制备方法。本发明提供的依维莫司颗粒质量稳定、含量均匀、口感良好、分散性能极佳，能有效满足不同人群的药物剂量需求，同时本发明中依维莫司颗粒的制备方法简单易操作，而制备的药物能有效分散，不会出现药物浓度不均匀的现象。
本发明的技术方案是：
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.25-10份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.0005-0.005份、淀粉500-600份、糊精150-200份、交联聚维酮30-50份、微粉硅胶1-5份、橙子香精2-5份、蔗糖150-200份、分散剂50-80份、稳定剂10-20份。
进一步地，一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.35份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00125份、淀粉550份、糊精150份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精4份、蔗糖180份、分散剂60份、稳定剂15份。
进一步地，所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比3-5：7-9：6-8组成。
更进一步地，所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比4：8：7组成。
进一步地，所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比3-8:1-3：2-5组成。
更进一步地，所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比5:2：3组成。
另外，本发明还提供一种所述的依维莫司颗粒的制备方法，包括以下步骤：
s1将菊芋粉、黄原胶和d-甘露醇混合，过80-120目筛，得分散剂；
s2将维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠混合，过80-120目筛，得稳定剂；
s3将淀粉于60℃烘1～2小时，过80-100目筛，备用；
s4将蔗糖粉碎，过80-100目筛，备用；
s5将糊精、交联聚维酮、微粉硅胶分别过80-100目筛，备用；
s6将依维莫司、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、60％处方量的橙子香精、步骤s2所得稳定剂混合，得混合粉末，然后溶解于30％-50％乙醇溶液中，得润湿剂；
s7将淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮、步骤s1所得分散剂、混合均匀，喷入步骤s6所得润湿剂，混合剪切制粒，于40℃干燥4-5小时，过60-80目筛整粒，得粗制颗粒；
s8将步骤s7所得粗制颗粒、微粉硅胶与余下的橙子香精混合均匀，即得。
进一步地，所述步骤s6所述乙醇溶液的质量为所述混合粉末质量的6％-10％。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
(1)本发明添加有黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉组成的分散剂，其中黄原胶具有乳化功效，d-甘露醇能够起到增加甜味防止粉末黏连的功效，菊芋粉能够使得混合物质分散更好，增加口感，将三者联合使用后能够对依维莫司起到很好的调理作用，使得制备的依维莫司颗粒兼具三者的功效，能使颗粒中药物含量均匀、口感更好、并明显提高药物的分散性，使药物含量分散更均匀。
(2)本发明添加有维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠组成的稳定剂，其中维生素e具有一定的抗氧化性能，枸橼酸和枸橼酸钠能够调节ph，将三者联用可以显著提高其各自组分的性能，使得制备的依维莫司颗粒能有效的抵抗外界环境变化，具有更加稳定的性质。
(3)本发明制备方法简单，制得的颗粒药量分散均匀。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。菊芋粉可购自西安晋恒化工有限公司。
实施例1一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.25份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.0005份、淀粉500份、糊精150份、交联聚维酮30份、微粉硅胶1份、橙子香精2份、蔗糖150份、分散剂50份、稳定剂10份。
所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比3：7：8组成。
所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比3:1：2组成。
所述的依维莫司颗粒的制备方法，包括以下步骤：
s1将菊芋粉、黄原胶和d-甘露醇混合，过80目筛，得分散剂；
s2将维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠混合，过80目筛，得稳定剂；
s3将淀粉于60℃烘1小时，过80目筛，备用；
s4将蔗糖粉碎，过80目筛，备用；
s5将糊精、交联聚维酮、微粉硅胶分别过80目筛，备用；
s6将依维莫司、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、60％处方量的橙子香精、步骤s2所得稳定剂混合，得混合粉末，然后溶解于30％乙醇溶液中，所述乙醇溶液的质量为所述混合粉末质量的6％，得润湿剂；
s7将淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮、步骤s1所得分散剂、混合均匀，喷入步骤s6所得润湿剂，混合剪切制粒，于40℃干燥4小时，过60目筛整粒，得粗制颗粒；
s8将步骤s7所得粗制颗粒、微粉硅胶与余下的橙子香精混合均匀，即得。
实施例2一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司10份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.005份、淀粉600份、糊精200份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精5份、蔗糖200份、分散剂80份、稳定剂20份。
所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比5：9：8组成。
所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比8:3：5组成。
所述的依维莫司颗粒的制备方法，包括以下步骤：
s1将菊芋粉、黄原胶和d-甘露醇混合，过120目筛，得分散剂；
s2将维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠混合，过120目筛，得稳定剂；
s3将淀粉于60℃烘2小时，过100目筛，备用；
s4将蔗糖粉碎，过100目筛，备用；
s5将糊精、交联聚维酮、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
s6将依维莫司、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、60％处方量的橙子香精、步骤s2所得稳定剂混合，得混合粉末，然后溶解于50％乙醇溶液中，所述乙醇溶液的质量为所述混合粉末质量的10％，得润湿剂；
s7将淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮、步骤s1所得分散剂、混合均匀，喷入步骤s6所得润湿剂，混合剪切制粒，于40℃干燥5小时，过80目筛整粒，得粗制颗粒；
s8将步骤s7所得粗制颗粒、微粉硅胶与余下的橙子香精混合均匀，即得。
实施例3一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.35份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00125份、淀粉550份、糊精150份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精4份、蔗糖180份、分散剂60份、稳定剂15份。
所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比4：8：7组成。
所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比5：2：3组成。
所述的依维莫司颗粒的制备方法，包括以下步骤：
s1将菊芋粉、黄原胶和d-甘露醇混合，过100目筛，得分散剂；
s2将维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠混合，过100目筛，得稳定剂；
s3将淀粉于60℃烘1小时，过90目筛，备用；
s4将蔗糖粉碎，过90目筛，备用；
s5将糊精、交联聚维酮、微粉硅胶分别过90目筛，备用；
s6将依维莫司、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、60％处方量的橙子香精、步骤s2所得稳定剂混合，得混合粉末，然后溶解于40％乙醇溶液中，所述乙醇溶液的质量为所述混合粉末质量的8％，得润湿剂；
s7将淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮、步骤s1所得分散剂、混合均匀，喷入步骤s6所得润湿剂，混合剪切制粒，于40℃干燥4小时，过70目筛整粒，得粗制颗粒；
s8将步骤s7所得粗制颗粒、微粉硅胶与余下的橙子香精混合均匀，即得。
实施例4一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.5份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.001份、淀粉550份、糊精180份、交联聚维酮40份、微粉硅胶3份、橙子香精3份、蔗糖170份、分散剂60份、稳定剂15份。
所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比4：7：7组成。
所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比7:3：5组成。
所述的依维莫司颗粒的制备方法，包括以下步骤：
s1将菊芋粉、黄原胶和d-甘露醇混合，过90目筛，得分散剂；
s2将维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠混合，过90目筛，得稳定剂；
s3将淀粉于60℃烘2小时，过90目筛，备用；
s4将蔗糖粉碎，过90目筛，备用；
s5将糊精、交联聚维酮、微粉硅胶分别过90目筛，备用；
s6将依维莫司、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、60％处方量的橙子香精、步骤s2所得稳定剂混合，得混合粉末，然后溶解于40％乙醇溶液中，所述乙醇溶液的质量为所述混合粉末质量的9％，得润湿剂；
s7将淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮、步骤s1所得分散剂、混合均匀，喷入步骤s6所得润湿剂，混合剪切制粒，于40℃干燥5小时，过80目筛整粒，得粗制颗粒；
s8将步骤s7所得粗制颗粒、微粉硅胶与余下的橙子香精混合均匀，即得。
对比例1一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.35份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00125份、淀粉550份、糊精150份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精4份、蔗糖180份、分散剂60份、稳定剂15份。
所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇按质量比4：8组成。
所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比5：2：3组成。
所述的依维莫司颗粒的制备方法与实施例3类似，与实施例3的区别在于，所述分散剂由黄原胶和d-甘露醇组成，不包含菊芋粉。
对比例2一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.35份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00125份、淀粉550份、糊精150份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精4份、蔗糖180份、分散剂60份、稳定剂15份。
所述分散剂由黄原胶和菊芋粉按质量比4：7组成。
所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比5：2：3组成。
所述的依维莫司颗粒的制备方法与实施例3类似，与实施例3的区别在于，所述分散剂由黄原胶和菊芋粉组成，不含有d-甘露醇。
对比例3一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.35份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00125份、淀粉550份、糊精150份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精4份、蔗糖180份、分散剂60份、稳定剂15份。
所述分散剂由d-甘露醇和菊芋粉按质量比8：7组成。
所述稳定剂由维生素e、枸橼酸和枸橼酸钠按质量比5：2：3组成。
所述的依维莫司颗粒的制备方法与实施例3类似，与实施例3的区别在于，所述分散剂由d-甘露醇和菊芋粉组成，不包含黄原胶。
对比例4一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.35份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00125份、淀粉550份、糊精150份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精4份、蔗糖180份、分散剂60份、稳定剂15份。
所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比4：8：7组成。
所述稳定剂为枸橼酸。
所述的依维莫司颗粒的制备方法与实施例3类似，与实施例3的区别在于，所述稳定剂为枸橼酸，不含有维生素e和枸橼酸钠。
对比例5一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.35份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00125份、淀粉550份、糊精150份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精4份、蔗糖180份、分散剂60份、稳定剂15份。
所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比4：8：7组成。
所述稳定剂为枸橼酸钠。
所述的依维莫司颗粒的制备方法与实施例3类似，与实施例3的区别在于，与实施例3的区别在于，所述稳定剂为枸橼酸钠，不含有维生素e和枸橼酸。
对比例6一种依维莫司颗粒
一种依维莫司颗粒，由以下组分及其质量份数组成：依维莫司0.35份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00125份、淀粉550份、糊精150份、交联聚维酮50份、微粉硅胶5份、橙子香精4份、蔗糖180份、分散剂60份、稳定剂15份。
所述分散剂由黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉按质量比4：8：7组成。
所述稳定剂为维生素e。
所述的依维莫司颗粒的制备方法与实施例3类似，与实施例3的区别在于，与实施例3的区别在于，所述稳定剂为维生素e，不含有枸橼酸和枸橼酸钠。
试验例1依维莫司颗粒含量均匀度试验
1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3制得的依维莫司颗粒。
2、试验方法：按照《中国药典》2015版通则0941含量均匀度检查法测定，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值
若a+2.2s≤l，则供试品的含量均匀度符合规定：
若a+s＞l，则不符合规定；
若a+2.2s＞l，且a+s＜l，则应另取供试品20个复试；其中l＝15为定值。
3、结果：试验结果如表1所示。
表1依维莫司颗粒含量均匀度结果
从表1的结果可以看出，实施例1-4和对比例1-3的均匀度均符合要求，但与各实施相比，对比例1-3的均匀度相对较差，综合以上结果可以看出单一成分的黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉的添加都不能很好地改善依维莫司颗粒的均匀度，但黄原胶、d-甘露醇和菊芋粉的混合使用能显著提高依维莫司颗粒的均匀度，且实施例3的均匀度最好，为本发明最佳实施例。
加速稳定性试验：
1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比例4、对比例5、对比例6制得的依维莫司颗粒。
2、试验方法：
体积沉降比：按照《中国药典》2015版通则0123口服混悬剂项下的沉降体积比方法测定。
含量、有关物质：按照《中国药典》2015版通则0512高效液相色谱法测定。色谱条件：agilentzorbaxsb-c18(150x4.6mm，5μm)，检测波长为275nm，流速为1.0ml/min；柱温45℃，进样量20μl，流动相a：水，流动相b：甲醇，流动相c：乙腈，按表2进行梯度洗脱：
表2梯度洗脱表
系统适用性溶液：取2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚对照品、依维莫司对照品、西罗莫司对照品适量，精密称定，用乙腈稀释配置成1ml含2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、依维莫司、西罗莫司各5μl。
对照品溶液：取依维莫司对照品适量，精密称定，用乙腈稀释配置成1ml含依维莫司5μl的溶液。
供试品溶液：取颗粒适量，用乙腈分散成1ml含依维莫司5μl的溶液，摇匀，过滤。
限度：总杂不得超过2％，含量应为标示量的93.0～107.0％。
溶出度：按照《中国药典》2015版通则0931溶出度测定法浆法测定。
以0.4％十二烷基硫酸钠水溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品适量，加0.4％十二烷基硫酸钠溶液溶解并稀释制成每1ml中含依维莫司20μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算每片的溶出量。限度为标示量的85％，应符合规定。
3、试验结果：试验结果如表3-9所示
表3实施例1实验结果
表4实施例2实验结果
表5实施例3实验结果
表6实施例4实验结果
表7对比例4实验结果
表8对比例5实验结果
表9对比例6实验结果
从表3-9的试验结果可以看出，实施例1-4组的稳定性很好，且无明显变化，各项指标符合要求，而与实施例组相比，各对比例组的稳定性较差，从以上结果可以看出单一成份的维生素e、枸橼酸、枸橼酸钠都不能显著提高依维莫司颗粒的稳定性，但当三者联用时能显著提高依维莫司颗粒的稳定性。且实施例3的稳定性最好，为本发明最佳实施例。
综合以上试验结果可以看出，本发明方案制备的依维莫司颗粒具有均匀的分散度和很好的稳定性，且实施例3的性能最好，为本发明最佳实施例。