本发明涉及中药技术领域，尤其涉及一种适用于直肠给药的柴胡水提液制剂及其制备方法。
背景技术：
“发热”是临床常见的一种疾病,尤其在小儿群体中，其发病率位居儿科首位,同时它也会导致各种病症。发热症状是患者机体的一种自我保护形式，但长时间的发热会损害人体各种器官的功能，尤其对幼儿的身体健康产生不良影响。目前临床上常用于治疗发热的药物是以阿司匹林为代表的水杨酸类药物、以乙酰氨基酚为代表的苯丙胺类药物和非甾体类抗炎药。然而，这些药物若是长期使用，会对肾脏、消化系统、中枢神经系统、循环系统产生不良作用。儿童生长发育极其迅速,但机体发育不完善,免疫系统发育不健全,抵抗力较差,即使简单的发热,都可能导致惊风或抽搐等症状，严重者可能会危及小儿生命,因此小儿发热的正确治疗便显得特别重要。当前临床急需解热效果良好且副作用小的药物来解决这类问题，以中药为代表的天然药物因对人体损害较小而越来越得到社会各界的关注和接纳，开展具有良好解热效果的中药研究与改进是必要的。
柴胡，是目前常见的用于清虚热的中药，用于感冒发热、寒热往来、疟疾等的治疗。柴胡注射液是我国首个中药注射剂，主要用于治疗感冒、肺炎以及上呼吸道感染等所致的发热症状。自问世以来，因其对人体的毒害较小及解热效果显著，深受临床医生及患者的喜爱，但是柴胡注射液的刺激性较强，在使用的过程中，患者能感到明显的疼痛，尤其对于小儿患者来说，用药过程的痛苦使得患者对于用药的依从性降低，并且注射剂本身质量与制备工艺要求严格，稍有不当，很容易产生严重不良反应，因此，对于柴胡注射液给药方式的改进值得研究。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种小儿用直肠给药退热的制剂，其具有良好解热效果。
本发明的另一个目的是提供上述制剂的制备方法，其方法简单，疗效显著。
本发明的技术方案是：一种小儿用直肠给药退热的制剂，为直肠给药剂型，有效成分为柴胡提取物。
一种小儿用直肠给药退热的制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)取干燥柴胡，加水温浸；(2)蒸馏提取，收集初馏液，初馏液再重蒸馏，重馏液加入聚山梨酯-80，氯化钠，枸橼酸盐及注射用水制得。
优选地，干燥柴胡含柴胡皂苷a和柴胡皂苷d的总量不少于0.30％。
优选地，干燥柴胡为伞形科植物柴胡的干燥根。
优选地，所述步骤(1)中，取柴胡切断，加入10～12倍量的纯化水，60～80℃温浸7～9h。
优选的，所述的步骤(1)中，加水温浸时，水中添加有无机盐或酸。
优选的，所述步骤(2)中，经水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集0.9～1.1倍柴胡重量的重馏液。
优选的，所述步骤(2)中，重馏液加热到60～80℃再加入聚山梨酯-80，保温搅拌使完全溶解，再加入氯化钠，溶解后，滤过，加注射用水定容，用枸橼酸钠调ph值，精滤，灌封。
优选的，所述步骤(2)中，按每1000ml重馏液计算，添加2.5～3.5g聚山梨酯-80，8～10g氯化钠。
优选的，所述步骤(2)中，用8～12wt％枸橼酸钠调ph值至6.1±0.5。
由上述方法制得的小儿用直肠给药退热的制剂。
本发明与口服药物吸收相比较，直肠给药吸收的更快，同时直肠给药的生物利用率更高，其效果与静脉注射相同，同时又具有不刺激小儿的胃黏膜的优势。
具体实施方式
本发明的技术方案是一种小儿用直肠给药退热的制剂，为直肠给药剂型，有效成分为柴胡提取物。
所述小儿用直肠给药退热的制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取干燥柴胡，加水温浸。
优选地，干燥柴胡为伞形科植物柴胡的干燥根。优选地，干燥柴胡含柴胡皂苷a(c42h68o13)和柴胡皂苷d(c42h68o13)的总量不得少于0.30％。
优选地，取柴胡切断，加入10～12倍量的纯化水，60～80℃温浸7～9h。
优选的，加水温浸时，水中添加有无机盐或酸。盐析法可以提高柴胡挥发油的含量，例如可在水中加入氯化钠进行浸泡，加氯化钠盐析，可降低柴胡挥发油在水中的溶解度。另外，由于柴胡挥发油成分大多具有不同程度的酸性，它们在酸水中的溶解度非常小，且酸化可以破坏柴胡内部组织，从而更有利于挥发油的渗出，因此可在水中加入硫酸进行浸泡。
(2)蒸馏提取，收集初馏液，初馏液再重蒸馏，重馏液加入聚山梨酯-80，氯化钠，枸橼酸盐及注射用水制得。
优选的，所述步骤(2)中，经水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集0.9～1.1倍柴胡重量的重馏液。
优选的，所述步骤(2)中，重馏液加热到60～80℃再加入聚山梨酯-80，保温搅拌使完全溶解，再加入氯化钠，溶解后，滤过，加注射用水定容，用枸橼酸钠调ph值，精滤，灌封。优选的，所述步骤(2)中，按每1000ml重馏液计算，添加2.5～3.5g聚山梨酯-80，8～10g氯化钠。优选的，所述步骤(2)中，用8～12wt％枸橼酸钠调ph值至6.1±0.5。
由上述方法制得的小儿用直肠给药退热的制剂。
实施例1
【处方】柴胡1000g，聚山梨酯-803g，nacl9g，制成1000ml溶液。
【制法】取柴胡1kg，切段，加水11l，70℃温浸8h。水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，加入3g聚山梨酯-80，搅拌使油完全溶解，再加入9gnacl，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，调ph值，精滤，灌封，灭菌，即得。
实施例2
【处方】柴胡1000g，聚山梨酯-803g，nacl9g，制成1000ml溶液。
【制法】取柴胡1kg，切段，加水11l，水中加入水量25％的nacl，70℃温浸8h。水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，加入3g聚山梨酯-80，搅拌使油完全溶解，再加入9gnacl，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，调ph值，精滤，灌封，灭菌，即得。
实施例3
【处方】柴胡1000g，聚山梨酯-803g，nacl9g，制成1000ml溶液。
【制法】取柴胡1kg，切段，加水11l，水中加入适量的h2so4(令ph＝1.0)，70℃温浸8h。水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，加入3g聚山梨酯-80，搅拌使油完全溶解，再加入9gnacl，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，调ph值，精滤，灌封，灭菌，即得。
实施例4
【处方】柴胡1000g，聚山梨酯-803g，nacl9g，制成1000ml溶液。
【制法】取柴胡1kg，切段，加水11l，70℃温浸8h。水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，加入3g聚山梨酯-80，搅拌使油完全溶解，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，用10％枸橼酸钠调ph值，精滤，灌封，冲高纯氮气(99.99％)，灭菌，即得。
实施例5
【处方】柴胡1000g，聚山梨酯-802.5g，nacl8g，制成1000ml溶液。
【制法】取柴胡1kg，切段，加水10l，70℃温浸9h。水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，加入3g聚山梨酯-80，搅拌使油完全溶解，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，用10％枸橼酸钠调ph值，精滤，灌封，冲高纯氮气(99.99％)，灭菌，即得。
实施例6
【处方】柴胡1000g，聚山梨酯-803.5g，nacl10g，制成1000ml溶液。
【制法】取柴胡1kg，切段，加水12l，80℃温浸7h。水蒸气蒸馏，收集初馏液，再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，加入3.5g聚山梨酯-80，搅拌使油完全溶解，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，用10％枸橼酸钠调ph值，精滤，灌封，冲高纯氮气(99.99％)，灭菌，即得。
对比实验
(1)分组及给药
控制实验室温度在(21土2)℃，为保证实验的准确性，将家兔固定于兔架上，待其稳定30～60min后，进行给药的操作及肛温的测量，将凡士林涂抹在电子体温计的探头处，插入家兔的肛门内约6cm，待提示后读数，后每隔10min测量一次，选择体温在37.5～39.2℃，且温度变化在0.4℃以内的家兔用于制备发热模型。重复测量三天，使家兔适应实验操作，实验前一天禁食不禁水。
将选择好的家兔随机分为5组并标记，每组5只，分别为：灌肠给药空白对照组、灌肠给药阳性药物组(乙酰氨基酚栓剂)、实施例4灌肠给药组、滴鼻给药空白对照组及实施例4滴鼻给药组。称取家兔体重并计算给药剂量(灌肠给药组给药剂量为18ml/kg，滴鼻给药组给药剂量为0.9ml/kg)后，将家兔固定于兔架上30～60min，待其稳定后测量记录其初始肛温。对家兔耳缘静脉进行常规消毒，注射500ng/ml/kg的内毒素另其发热，待家兔体温升高0.8℃以上后，给药。
(2)检测指标给药后每隔0.5h测量其肛温一次，连续测量2h并记录，计算给造模前、造模后以及给药后的体温与初始体温差值的平均值并统计。
(3)实验结果
如表1所示，给药方式为灌肠给药时，可以看到随着时间的推移，柴胡组和阳性药物组与空白组比较，家兔的体温在给药后具有明显的下降，柴胡组和阳性药物组对家兔的解热效果相差不多，且与空白组相比，柴胡组和阳性药物组在每个时间点均有统计学差异，可以说明，实施例4灌肠给药对于内毒素所致家兔的发热模型具有明显且良好的解热效果，并且在给药后的半个小时内，家兔体温有一个大幅度的降低，可以实现快速解热。
给药方式为滴鼻给药时，随着时间的推移，柴胡组与空白组比较可以看出家兔的体温在给药后也有一定程度的降低，除给药后的1.5h外，柴胡组与空白对照组的数据比较均具有统计学差异，说明实施例4滴鼻给药也能实现对内毒素所致家兔发热模型的解热，但相较于灌肠给药的方式来说，解热效果稍弱，但在给药后的半个小时内，家兔的体温也有一个大幅度的降低，此方式也可以实现快速解热。
表1不同给药方式对于家兔发热模型的解热效果(mean±sd)