本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种硫酸氢氯吡格雷组合物、硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。
背景技术：
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应往往容易导致血栓形成。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用。氯吡格雷是一种血小板抑制剂，通过可选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷(adp)与其血小板受体结合及继发的adp介导的gpⅱb/ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断adp释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。临床适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。
发明人对现有氯吡格雷及其片剂经过实验研究发现，现有产品主要存在两方面问题：(1)压片过程中存在粘冲问题；(2)稳定性较差，导致产品质量不稳定，缩短了保质期。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷组合物，其能有效解决压片过程中的粘冲问题，并且稳定性好，能够长期储存而不变质。
本发明的第二目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其压片性能好，在压片过程中无粘冲问题，并且稳定性好，可以长期储存。
本发明的第三目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，其操作简单，对设备要求不高，能够高效生产上述硫酸氢氯吡格雷片剂。
本发明的实施例是这样实现的：
一种硫酸氢氯吡格雷组合物，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷90～110份，β-环糊精20～40份，磷酸氢钙2～15份。
一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其包括上述硫酸氢氯吡格雷组合物以及药学上可接受的辅料。
一种上述硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，其包括：
将硫酸氢氯吡格雷，β-环糊精，以及磷酸氢钙混合，并压片。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷组合物，其包括按照特定比例组合的硫酸氢氯吡格雷，β-环糊精和磷酸氢钙。β-环糊精和磷酸氢钙搭配使用下，可以更好地对硫酸氢氯吡格雷进行包覆，增加产品的稳定性，和压片性能。
本发明实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其包括上述硫酸氢氯吡格雷组合物以及药学上可接受的辅料。该硫酸氢氯吡格雷组合物在压制成片的过程中，不会出现粘冲的情况。并且制得的硫酸氢氯吡格雷片剂可以长时间的保存不变质。
本发明实施例还提供了一种上述硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，其包括将硫酸氢氯吡格雷，β-环糊精，磷酸氢钙以及辅料按比例进行简单混合，并压片。该制备方法的操作简单，对设备要求不高，能够高效生产上述硫酸氢氯吡格雷片剂，适合进行工业化的大规模生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种硫酸氢氯吡格雷组合物、硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷组合物，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷90～110份，β-环糊精20～40份，磷酸氢钙2～15份。
优选地，按照重量份数计，上述硫酸氢氯吡格雷组合物包括：
硫酸氢氯吡格雷95～100份，β-环糊精20～30份，磷酸氢钙5～15份。
其中，环糊精是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个d-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ-环糊精。环糊精中，各葡萄糖单元均以1，4-糖苷键结合成环。利用β-环糊精特殊的结构和性质，将硫酸氢氯吡格雷分子进行包藏，减少药物分子与空气、基质等环境因素的接触，从而增加产品的稳定性。
磷酸氢钙的粗颗粒可压性和流动性好，可以应用于药物制剂中。粗颗粒状的磷酸氢钙最主要形变机制为脆性断裂，从而降低了其应变的敏感性，使之更容易由实验室向工业生产应用转变。本申请中，将磷酸氢钙与β-环糊精配合使用，一方面增强β-环糊精的包藏作用，进一步增加产品稳定性，另一方面可以改善产品的下压性能，改善压片过程的粘冲现象。
进一步地，本发明实施例还提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其包括上述硫酸氢氯吡格雷组合物以及药学上可接受的辅料。
优选地，辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的至少一种。
其中，稀释剂包括微晶纤维素、甘露醇、乳糖和淀粉中的至少一种；优选地，稀释剂包括微晶纤维素和甘露醇中的至少一种。更为优选地，硫酸氢氯吡格雷与稀释剂的质量比为1：0.5～0.9。稀释剂主要用于增强产品的重量和体积，以利于成型和分剂量。
崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉钠和交联聚维酮中的至少一种。优选地，崩解剂为低取代羟丙基纤维素。更为优选地，硫酸氢氯吡格雷与崩解剂的质量比为1：0.1～0.2。崩解剂能促进片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子，使药物易于吸收。
润滑剂包括氢化蓖麻油和硬脂酸镁中的至少一种。优选地，润滑剂为氢化蓖麻油。更为优选地，硫酸氢氯吡格雷与润滑剂的质量比为1：0.01～0.05。润滑剂能使物料润湿以产生足够强度的黏性，辅助粘合剂让物料形成整体，便于后续压片。同时，润滑剂还可以改变压片的性能，减少粘冲现象。
本发明实施例的粘合剂为聚乙二醇。优选地，聚乙二醇的分子量为4000～8000。更为优选地，硫酸氢氯吡格雷与粘合剂的质量比为1：0.2～0.4。粘合剂能使物料润湿以产生足够强度的黏性，将物料粘合成整体，便于后续压片。
可选地，按照重量份数计，本发明实施例所提供的硫酸氢氯吡格雷片剂包括：
硫酸氢氯吡格雷90～110份，β-环糊精20～40份，磷酸氢钙2～15份，氢化蓖麻油1～5份，微晶纤维素20～40份，低取代羟丙基纤维素10～20份，聚乙二醇20～40份，以及甘露醇30～50份。
优选地，按照重量份数计，上述硫酸氢氯吡格雷片剂包括：
硫酸氢氯吡格雷95～100份，β-环糊精20～30份，磷酸氢钙5～15份，氢化蓖麻油2～4份，微晶纤维素25～35份，低取代羟丙基纤维素10～15份，聚乙二醇25～35份，以及甘露醇35～45份。
上述配方为本申请发明人进一步优化后的结果，其在稳定性和压片性能上表现更佳。
本发明实施例还提供了一种上述硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，其包括：
将硫酸氢氯吡格雷，β-环糊精，磷酸氢钙，以及辅料混合，并压片。
混合的过程在混合机中进行，可以优先将硫酸氢氯吡格雷与粘合剂混合10～20min，进行预分散。再加入β-环糊精，磷酸氢钙、稀释剂、崩解剂和润滑剂混合10～20min，使各物料混合均匀。
优选地，硫酸氢氯吡格雷，β-环糊精，以及磷酸氢钙在混合之前过60目筛。对原料粒径的控制可以使混合得更为均匀，利于提高产品的稳定性和压片性能。
进一步地，将各原料混合均匀后，需对形成的混合物进行检测，确保混合物中，按氯吡格雷(c16h16clno2s)计算，硫酸氢氯吡格雷的含量达到28.4％～31.4％。
压片过程中，需根据上述检测结果得到的含量数据折算片重。理论片重为250.48mg/片，重量差异：±7.5％。压片过程采用压片机进行，φ8.5mm圆形浅凹冲，硬度范围硬度范围：70n～110n；脆碎度：<1％。
压片过后可对制成的片剂进行包衣，包衣过程在包衣锅中进行，包衣液固含量为8％～12％，进风温度控制在40～60℃，包衣锅转速为3～5rpm，包衣增重控制在2％～3％。包衣后采用双铝泡罩包装。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷97.875份，β-环糊精33份，磷酸氢钙3份，氢化蓖麻油3.3份，微晶纤维素31份，低取代羟丙基纤维素12.9份，聚乙二醇30份，以及甘露醇38.925份。其中，聚乙二醇分子量为6000。
其制备方法如下：
s1.取原料药过60目筛，备用。
s2.称取处方量的硫酸氢氯吡格雷、β-环糊精、磷酸氢钙、氢化蓖麻油、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇、甘露醇，备用。
s3.将硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇用万向混合机混合10min。
s4.向s3步骤得到的预混后的物料中加入处方量的β-环糊精、磷酸氢钙、氢化蓖麻油、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和甘露醇，用万向混合机混合10min。混合后的中间体经检测，含硫酸氢氯吡格雷29.4％。
s5.根据中间体含量，折算片重。用压片机进行压片，压片后得到的片剂硬度96n，脆碎度<1％，重量250.57mg/片。
s6.将s5步骤中得到的素片在包衣锅中预热30min，在预热过程中，每隔5min转一圈。其中，包衣液固含量：10％，进风温度：50℃，包衣锅转速：4rpm，包衣增重：2.3％。
s7.将s6步骤中得到的片剂采用双铝泡罩包装。
实施例2
本实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷97.875份，β-环糊精21份，磷酸氢钙15份，氢化蓖麻油3.3份，微晶纤维素31份，低取代羟丙基纤维素12.9份，聚乙二醇30份，以及甘露醇38.925份。其中，聚乙二醇分子量为6000。
其制备方法如下：
s1.取原料药过60目筛，备用。
s2.称取处方量的硫酸氢氯吡格雷、β-环糊精、磷酸氢钙、氢化蓖麻油、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇、甘露醇，备用。
s3.将硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇用万向混合机混合20min。
s4.向s3步骤得到的预混后的物料中加入处方量的β-环糊精、磷酸氢钙、氢化蓖麻油、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和甘露醇，用万向混合机混合20min。混合后的中间体经检测，含硫酸氢氯吡格雷30.2％。
s5.根据中间体含量，折算片重。用压片机进行压片，压片后得到的片剂硬度89n，脆碎度<1％，重量250.52mg/片。
s6.将s5步骤中得到的素片在包衣锅中预热20min，在预热过程中，每隔5min转一圈。其中，包衣液固含量：10％，进风温度：50℃，包衣锅转速：5rpm，包衣增重：2.7％。
s7.将s6步骤中得到的片剂采用双铝泡罩包装。
实施例3
本实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷97.875份，β-环糊精29份，磷酸氢钙7份，氢化蓖麻油3.3份，微晶纤维素31份，低取代羟丙基纤维素12.9份，聚乙二醇30份，以及甘露醇38.925份。其中，聚乙二醇分子量为6000。
其制备方法如下：
s1.取原料药过60目筛，备用。
s2.称取处方量的硫酸氢氯吡格雷、β-环糊精、磷酸氢钙、氢化蓖麻油、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇、甘露醇，备用。
s3.将硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇用万向混合机混合15min。
s4.向s3步骤得到的预混后的物料中加入处方量的β-环糊精、磷酸氢钙、氢化蓖麻油、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和甘露醇，用万向混合机混合15min。混合后的中间体经检测，含硫酸氢氯吡格雷30.5％。
s5.根据中间体含量，折算片重。用压片机进行压片，压片后得到的片剂硬度102n，脆碎度<1％，重量250.41mg/片。
s6.将s5步骤中得到的素片在包衣锅中预热30min，在预热过程中，每隔5min转一圈。其中，包衣液固含量：12％，进风温度：60℃，包衣锅转速：3rpm，包衣增重：2％。
s7.将s6步骤中得到的片剂采用双铝泡罩包装。
实施例4
本实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其制备方法与实施例1相同，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷90份，β-环糊精20份，磷酸氢钙15份，硬脂酸镁5份，微晶纤维素20份，羟甲基淀粉钠20份，聚乙二醇20份，以及乳糖50份。
实施例5
本实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其制备方法与实施例1相同，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷110份，β-环糊精20份，磷酸氢钙10份，硬脂酸镁3份，淀粉60份，交联聚维酮20份，聚乙二醇20份。
实施例6
本实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其制备方法与实施例1相同，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷110份，β-环糊精40份，磷酸氢钙2份，氢化蓖麻油1份，乳糖40份，低取代羟丙基纤维素10份，聚乙二醇40份，以及甘露醇30份。
对比例1
本对比例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其制备方法与实施例1相同，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷97.875份，淀粉33份，磷酸氢钙3份，氢化蓖麻油3.3份，微晶纤维素31份，低取代羟丙基纤维素12.9份，聚乙二醇30份，以及甘露醇38.925份。其中，聚乙二醇分子量为6000。
对比例2
本对比例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其制备方法与实施例1相同，按照重量份数计，其包括：
硫酸氢氯吡格雷97.875份，β-环糊精33份，淀粉3份，氢化蓖麻油3.3份，微晶纤维素31份，低取代羟丙基纤维素12.9份，聚乙二醇30份，以及甘露醇38.925份。其中，聚乙二醇分子量为6000。
试验例1
在实施例1～6以及对比例1～2的硫酸氢氯吡格雷片剂进行以下测试：
1).在片剂的压片过程中，观察粘冲情况并记录；
2).将上述片剂在室温下空气中保存6个月，分别测试保存前后的总杂质含量。
测试结果如表1所示。
表1.粘冲与总杂质情况
如表1所示，本发明实施例1～6所提供的硫酸氢氯吡格雷片剂在压片过程中不粘冲或轻微粘冲，相比之下，对比例1～2所提供的硫酸氢氯吡格雷片剂在压片过程中的粘冲现象明显。此外，本发明实施例1～6和对比例1～2所提供的硫酸氢氯吡格雷片剂在保存前的杂质含量相当，为0.11％～0.13％。但是在经过6个月的保存之后，对比例1～2的杂质含量增加到0.28％以上，而本发明实施例1～6的杂质含量仍旧能够控制在0.20％以内，尤其是实施例2和3，其杂质含量能控制在0.15％以内，与保存前相比几乎没有增加。
综上所述，本发明实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷组合物，其包括按照特定比例组合的硫酸氢氯吡格雷，β-环糊精和磷酸氢钙。β-环糊精和磷酸氢钙搭配使用下，可以更好地对硫酸氢氯吡格雷进行包覆，增加产品的稳定性，和压片性能。
本发明实施例提供了一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其包括上述硫酸氢氯吡格雷组合物以及药学上可接受的辅料。该硫酸氢氯吡格雷组合物在压制成片的过程中，不会出现粘冲的情况。并且制得的硫酸氢氯吡格雷片剂可以长时间的保存不变质。
本发明实施例还提供了一种上述硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法，其包括将硫酸氢氯吡格雷，β-环糊精，磷酸氢钙以及辅料按比例进行简单混合，并压片。该制备方法的操作简单，对设备要求不高，能够高效生产上述硫酸氢氯吡格雷片剂，适合进行工业化的大规模生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。