局部组合物的制作方法

特应性皮炎是常见的慢性复发性炎症性皮肤病。该病的确切病因存有争议，但其特征是湿疹性病变、皮肤干燥和严重瘙痒(发痒)。也有强有力的证据表明，特应性皮炎的发病率近年来一直在上升。情况从轻微到严重不等，后继损害生活质量。目前的治疗方案包括使用润肤霜，然后用分级的其他疗法对其进行补充。局部应用温和的皮质类固醇(如乙酸氢化可的松)通常是接下来的步骤，只有在必要时才使用愈发强效的皮质类固醇。然而，局部使用皮质类固醇有许多潜在的缺点。这些缺点(尤其适用于更强效的皮质类固醇)可包括皮肤变薄，快速抗药反应和反弹现象。由于这些和其他潜在的副作用，皮质类固醇不被建议用于面部区域。尽管面部发生的特应性皮炎可能对患者的生活质量最不利，但这是事实。近来，克瑞沙硼已被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于治疗至少2岁龄患者的轻中度特应性皮炎。克瑞沙硼是非甾体局部磷酸二酯酶-4(pde-4)抑制剂。虽然其作用机制尚不完全清楚，但据信克瑞沙硼抑制靶细胞中的pde-4。这继而又被认为会减少促炎性细胞因子(被认为引起特应性皮炎的体征和症状)的产生。克瑞沙硼也被开发用于其他炎性皮肤病，如银屑病。fda批准的克瑞沙硼制剂(商品名)是非水性局部软膏，其克瑞沙硼水平为2％。水的缺乏限制了由于水解或ph不相容而发生化学降解的机会，并且赋形剂主体的封闭性造成了高度阻塞，有助于活性物质的渗透。然而，像大多数软膏一样，水分的缺乏以及石蜡和蜡成分的存在使得制剂的美学特征差(s.e.wolverton，comprehensivedermatologicdrugtherapy3rdedition(2012)，13页)。这可能会潜在地限制患者的依从性。us2016/0318955a1公开了含有硼的小分子作为抗炎剂，并举例说明了克瑞沙硼。该文献还进一步建议了其中公开的硼化合物可以配制成乳霜，并提供含有一些含硼小分子但不含克瑞沙硼本身的乳霜制剂的实例。从某种意义上说，乳霜比非水性软膏更具优势，因为它们通常具有更好的美学特征，并能提高患者的依从性。然而，us2016/0318955a1并未提及乳霜的物理/化学稳定性，也没有提到药物是否保留在溶液中。据信，克瑞沙硼有从us2016/0318955a1中公开的乳霜制剂中结晶出来的倾向，特别是当以相对高的浓度(例如，2％)存在时。这继而可能导致制剂的物理不稳定性。克瑞沙硼的不良溶解也可能对皮肤渗透产生负面影响，事实上，us2016/0318955a1并未提及载体是否能够调节足够的皮肤渗透。因此，本发明的一个目的是提供能够将克瑞沙硼输送入皮肤的制剂，所述制剂比现有技术的软膏制剂更为美观。换言之，本发明的一个目的是提供比现有技术的软膏制剂具有更好的患者依从性的克瑞沙硼制剂。本发明的替代性的和/或另外的目的是提供比现有技术的乳霜和/或软膏制剂具有更好的皮肤渗透性的克瑞沙硼制剂，或至少提供其商业可用的替代品。本发明的替代性的和/或另外的目的是提供一种乳霜制剂，其中克瑞沙硼完全溶剂化或至少比在现有乳霜制剂中的溶剂化的程度更高。本发明的替代性的和/或另外的目的是提供一种乳霜制剂，其与现有的乳霜制剂相比具有改善的化学和/或物理稳定性。根据第一方面，本发明提供一种用于局部应用的组合物，所述组合物包含多微泡分散体(polyaphrondispersion)，其中所述多微泡分散体包含连续相、不连续相和克瑞沙硼。这样的组合物可以以水性乳霜的形式提供，相对于现有技术的非水性软膏提供改善的美学特征。这能够改善患者的依从性。此外，与现有技术的乳霜不同，本文中描述的组合物能够以完全溶解的形式引入大量(例如，2重量％至3重量％)的克瑞沙硼(即，克瑞沙硼不以固体颗粒或晶体的形式存在)。由于克瑞沙硼相比于现有技术的乳膏具有更少的沉淀倾向，因此能够改善物理稳定性和/或皮肤渗透性。现将进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面/实施方式。如此定义的各方面/实施方式可以与任何其他方面/实施方式或多个方面/实施方式结合，除非明示相反。特别是，任何被指示为优选的或有利的特征可以与任何其他被指示为优选的或有利的特征相结合。本发明提供用于局部应用的组合物。用于局部引用的组合物在本文中被定义为适合直接应用于人体或动物体的一部分的组合物。优选地，所述组合物适合直接应用于皮肤，例如，面部、头皮、足部、四肢或躯干。本发明的组合物包含多微泡分散体。本文中使用的多微泡分散体指的是一种特定种类的疏水性液体包亲水性液体或亲水性液体包疏水性液体分散体，其包含(a)亲水性液体混溶相，(b)与第一相不混溶或基本不混溶的第二疏水相，和(c)一种或多种表面活性剂，其中分散相或不连续相是小(例如，微米至亚微米直径，但更通常为至少1微米直径)液滴的形式，整体具有以下特征，所述特征将多微泡分散体与常规或普通乳液及其他分散体类型区分开来：1.它们能够以稳定的形式存在，其中分散相(φip)的体积分数为大于0.7，且能够高达0.97(φip是不连续相与连续相的体积比，以分数表示)。2.其中φip大于0.7的多微泡分散体的微观外观是单个液滴的聚集体的微观外观，相互紧密推挤成多面体形状，类似于气体泡沫的外观。在这种形式下，分散体具有凝胶状性质，被称为凝胶多微泡分散体(gpd)。3.相对于全部组合物的重量，表面活性剂的浓度小于3％、更通常小于2％时可形成稳定的多微泡分散体。4.当凝胶状性质消失时，凝胶多微泡分散体(如上文2中所述)可通过添加更多的连续相而不添加更多的表面活性剂而被稀释至任何程度。一旦φip降低至低于0.7，内部相的单个液滴就会分离成为球形液滴的形式，其保持稳定和完整，但仍可以松散地结合在一起，浮至稀释的分散体的顶部或沉至其底部(取决于两个相的相对密度)。在这种稀释的形式中，各液体被称为胶态液体微泡(cla)。简单摇动被稀释的分散体会立即导致重新形成均匀稳定的胶态液体微泡分散体。以上各特征及其组合都清楚地将本发明的多微泡分散体与不具有所有这些特征的常规乳液和其他分散体类型区分开来。多微泡分散体公开在下列参考文献中：sebba:“biliquidfoams”,j.colloidandinterfacescience,40(1972)468-474；“thebehaviourofminuteoildropletsencapsulatedinawaterfilm”,colloidpolymersciences,257(1979)392-396；hicks“investigatingthegeneration,characterisation,andstructureofbiliquidfoams”,phdthesis,universityofbristol,2005；crutchley“theencapsulationofoilsandoilsolublesubstanceswithinpolymerfilms”,phdthesis,theuniversityofleeds,2006；lye和stuckey,colloidandsurfaces,131(1998)119-136。微泡也公开在us-a-4,486,333和wo97/32559中。多微泡分散体有时被称为“双液泡沫(biliquidfoams)”、“高内相乳液(hipes)”、“高内相比乳液(hipres)”和“凝胶乳液”。在us5,573,757中，包含多微泡分散体的组合物被描述为“粘弹性凝胶”。所有涉及具有上述特征的分散体的描述都是本发明中使用的多微泡分散体。多微泡分散体包含连续相和不连续相。换言之，组合物包含不连续相在连续相中的分散体。这些相在物理上是不同的。优选地，所述不连续相包含油，并且所述连续相是水性的。在本发明的组合物中包含水相能够使其以乳液或乳霜的形式提供，而非软膏。因此，本发明的组合物相对于现有技术的软膏具有改善的美学特征，从而提高患者的依从性。优选地，该组合物是乳液或乳霜的形式。优选地，油是药学上可接受的油。可用于本发明的油的实例包括椰子油、角鲨烷、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、改性甘油三酯、辛酸癸酸甘油酯、分馏甘油三酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/亚油酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、三油酸甘油酯、三(十一酸)甘油酯、亚油酸甘油酯、饱和聚乙二醇化甘油、主要含c8-c12脂肪酸链的合成中链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯、改性甘油三酯、分馏甘油三酯、异硬脂酸异硬脂酯、己二酸二异丙酯、矿物油、二甲基硅油、环甲基硅酮、氢化聚异丁烯、七甲基壬烷及其混合物。可用在本发明中的油的其他实例包括己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油、油酸、油醇及其混合物，其可选地与一种或多种上述油混合使用。优选地，组合物不包含蜡成分(在25℃为固体)。多微泡分散体包含克瑞沙硼。图1中描述了克瑞沙硼的化学结构。克瑞沙硼的来源优选是无水的克瑞沙硼，不过应该认识到也可以使用其他来源的克瑞沙硼。特别是，本文中使用的术语“克瑞沙硼”包括游离酸，其盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂化物和水合物。然而，将要引入本文中所述的组合物中的克瑞沙硼的量是基于克瑞沙硼的无水形式。根据用于在最终组合物中提供所需量的来源，在本领域技术人员的能力范围内调整制备组合物时所用的量。优选地，相对于组合物的重量，克瑞沙硼的存在量为1重量％至5重量％，更优选1.5重量％至5重量％，进而更优选2重量％至4重量％，进而更优选2重量％至3.5重量％，最优选2.5重量％至3.5重量％。本发明人已经发现，本发明能够使得克瑞沙硼即使以相对高的浓度存在时在组合物中也保持完全溶剂化。优选的是至少95重量％的克瑞沙硼溶解在组合物中，更优选至少98重量％，最优选至少99重量％。换言之，优选至少95重量％的克瑞沙硼在组合物的溶液中，更优选至少98重量％，最优选至少99重量％。优选地，克瑞沙硼在4℃至20℃的范围内以这些水平溶解。优选地，克瑞沙硼主要处于不连续相。作为选择，克瑞沙硼可主要处于连续相。“主要”指的是在适当情况下组合物中至少90重量％的克瑞沙硼存在于不连续相或连续相中，优选至少95重量％，更优选至少99重量％。发明人为在高克瑞沙硼浓度下实现克瑞沙硼的良好溶剂化而制定的一个策略是使用高油负荷和/或特定的油组合，以便在不连续相中使克瑞沙硼溶剂化。因此，在一些实施方式中，相对于组合物的重量，不连续相的存在量为至少40重量％，优选至少50重量％，更优选至少60重量％，进而更优选至少65重量％，最优选至少70重量％。在这些实施方式中，克瑞沙硼优选主要处于不连续相。在这些实施方式中，不连续相包含油。优选地，相对于组合物的重量，油的存在量为至少40重量％，优选至少50重量％，优选至少60重量％，进而更优选至少65重量％，最优选至少70重量％。在这些实施方式中，相对于组合物的重量，连续相优选包含小于10重量％，优选小于5重量％，更优选小于2重量％，最优选小于1重量％的极性水混溶性溶剂，所述极性水混溶性溶剂选自由c1-c4醇、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、甘油、二乙二醇单乙基醚、碳酸亚丙酯以及其中两种以上的混合物组成的组。在一些实施方式中，油包含己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯。在这些实施方式中，相对于不连续相的重量，所述己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯优选以至少60重量％的总量存在，其更优选至少70重量％，进而更优选至少75重量％。优选地，相对于不连续相的重量，所述己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯以至多80重量％的总量存在。优选地，油包含己二酸二异丙酯，更优选以上述量包含。这些优选的油被发现对克瑞沙硼具有良好的溶解性特性。然而，已知当这些油作为高比例油相使用时很难获得稳定的分散体。令人惊讶地，本发明人已经发现在本发明中这些油可以作为高比例的不连续相引入。在这些实施方式中，除了己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯，油优选还包含辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油，更优选辛酸/癸酸甘油三酯。辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油增大了己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯的粘度，从而提高其加工性。其也可以改善组合物的物理稳定性，尤其是在使用低水平的表面活性剂时。令人惊讶且出乎意料地，已经发现包含辛酸/癸酸甘油三酯可在体外模型中改善活性物质的皮肤扩散，如实施例6中所示。在一些实施方式中，油包含己二酸二异丙酯和辛酸癸酸甘油三酯，或由其构成。优选地，油包含己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯。在这些实施方式中，相对于不连续相的重量，己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯优选以至少60重量％的总量存在，其更优选至少70重量％，进而更优选至少75重量％。优选地，相对于不连续相的重量，己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯以至多80重量％的总量存在。优选地，油包含己二酸二异丙酯，更优选以上述量包含。已经发现这些优选的油对克瑞沙硼具有良好的溶解性并在体外模型中获得活性物质的良好的皮肤扩散，如实施例6中所示。然而，已知当这些油作为高比例油相使用时很难获得稳定的分散体。令人惊讶地，本发明人已经发现在本发明中这些油可以作为高比例的不连续相引入。在这些实施方式中，除了己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯，油优选还包括辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油，更优选辛酸/癸酸甘油三酯。这些附加油的效果如上所述。优选地，油基本上由己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯以及存在时的辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油构成，或由其构成。优选地，相对于不连续相的重量，辛酸/癸酸甘油三酯和/或蓖麻油以至少10重量％的总量存在，其优选至少25重量％。在某些特别优选的实施方式中，相对于组合物的重量，油包含：(i)5重量％至45重量％的量的己二酸二异丙酯；(ii)5重量％至45重量％的总量的癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯；和(iii)5重量％至45重量％的总量的蓖麻油和/或辛酸/癸酸甘油三酯。优选地，油基本上由成分(i)至(iii)构成或由成分(i)至(iii)构成，其量优选为上述量。在某些特别优选的实施方式中，相对于组合物的重量，油包含：(i)5重量％至45重量％的量的己二酸二异丙酯；(ii)5重量％至45重量％的总量的癸二酸二乙酯；和(iii)5重量％至45重量％的总量的辛酸/癸酸甘油三酯。优选地，油基本上由成分(i)至(iii)构成或由成分(i)至(iii)构成，其量优选为上述量。发明人为在高克瑞沙硼浓度下实现克瑞沙硼的良好溶剂化而制定的另一个策略是在连续相中引入大量极性水混溶性溶剂并在连续相中使克瑞沙硼溶剂化。因此，在一些实施方式中，相对于连续相的重量，连续相包含至少50重量％的极性水混溶性溶剂，优选至少60重量％，更优选至少70重量％，最优选至少80重量％，所述极性水溶性溶剂选自由c1-c4醇、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、甘油、二乙二醇单乙基醚、碳酸亚丙酯以及其中两种以上的混合物组成的组。优选地，连续相包含至多90重量％的所述溶剂。在这些实施方式中，连续相是水性的，相对于组合物的重量，优选的存在量为至少30重量％，更优选至少40重量％，进而更优选至少50重量％。在这些实施方式中，克瑞沙硼主要处于连续相。如实施例7中所示，当与水性介质接触时，克瑞沙硼容易降解。不希望受到理论的束缚，本发明人认为在连续相中引入大量极性水混溶性溶剂有助于在保持活性溶剂化的同时抑制连续相的水活性(aw)，从而提高相对于现有技术的乳液型制剂的组合物的化学稳定性。在这些实施方式中，不连续相包含油，所述油优选选自矿物油、二甲基硅油、环甲基硅酮、七甲基壬烷、氢化聚异丁烯、七甲基壬烷以及其中两种以上的混合物。已经发现如果组合物中含有高水平的极性非水性溶剂且克瑞沙硼在连续相中溶剂化，则对克瑞沙硼具有相对较差的溶解性特征的油在保持组合物的物理稳定性方面更有效。不希望受到理论的束缚，本发明人认为对克瑞沙硼具有相对较差的溶解性特征的油在水相中的溶解趋势较小。优选地，相对于组合物的重量，本发明的组合物包含至少10重量％的水，更优选至少20重量％。优选地，相对于组合物的重量，所述组合物包含至多60重量％的水，更优选至多40重量％。优选地，本发明的组合物包含表面活性剂。表面活性剂可以引入不连续相或连续水相中。合适的表面活性剂包括烷基聚乙二醇醚、烷基聚乙二醇酯、乙氧基化醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、离子或非离子表面活性剂、氢化蓖麻油/含有25至60个乙氧基基团的聚氧乙二醇加合物、蓖麻油/含有25至45个乙氧基基团的聚氧乙二醇加合物、山梨醇脂肪酸酯(例如span20或span80)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如pluronicl121或pluronicf68)或其混合物。应理解也可以使用其他适宜的表面活性剂。优选地，组合物包含两种以上的表面活性剂，例如，引入不连续相的第一表面活性剂，和引入连续相的第二种不同的表面活性剂。第一和第二表面活性剂优选选自上面列出的那些。第一表面活性剂易于溶解或分散在不连续相中，并优选选自由laureth-4(聚氧乙烯(4)单十二烷基醚)、聚山梨醇酯80、span80以及其中两种以上的混合物组成的组。第二表面活性剂易于溶解或分散在连续相中，并优选选自由聚山梨醇酯20、pluronicl121、pluronicf68、peg-40氢化蓖麻油、span20以及其中两种以上的混合物组成的组。最优选地，第一表面活性剂是laureth-4(聚氧乙烯(4)单十二烷基醚)，第二表面活性剂是聚山梨醇酯20。优选地，相对于组合物的重量，组合物具有的总表面活性剂含量为小于5重量％，更优选小于3重量％，进而更优选小于2重量％，进而更优选小于1重量％，最优选小于0.5重量％。优选地，总表面活性剂含量为至少0.1重量％。通过使用本文所述的多微泡分散体促进低水平表面活性剂的使用，并将由所述组合物引起的皮肤刺激性降至最低。这在患者皮肤已经发炎时尤其有利。可选地，组合物还包含第二不连续相。在该实施方式中，第二不连续相在物理上与第一不连续相不同。例如，第二不连续相可包含诸如润肤油(改善使用中的“感觉”)、用于防止皮肤脱水和增强活性物质对皮肤的渗透的密闭油、当施用于皮肤上时能提供加热或冷却感觉的试剂或防晒霜等试剂。优选地，第二不连续相包含矿物油或由矿物油构成。优选地，相对于组合物的重量，第二不连续相的存在量为10重量％至30重量％，更优选15重量％至25重量％。优选地，本发明的组合物可分散在水中。优选地，本发明的组合物可在水中稀释。这增加了本发明使用的灵活性，例如，通过使头发保持湿润来改善经头发将组合物应用于头皮，或从出现需求或需要的任何局部表面冲洗制剂，或通过冲洗易于从意外污染的衣物清除产品。这些优点改善了用户的使用体验，提高了患者的依从性。优选地，本发明的组合物还包含胶凝剂和/或流变改性剂，如粘度调节剂。胶凝剂例如可选自海藻酸胶或其盐、瓜尔胶、槐豆胶、黄原胶、阿拉伯胶、明胶、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、膨润土、镁铝硅酸盐、“卡波姆(carbomer)”(丙烯酸的交联聚合物的盐)或聚甲基丙烯酸甘油酯，或它们在二醇中的分散体。应理解也可以使用其他合适的胶凝剂。另外，已经发现一些胶凝剂(例如，卡波姆)也可用作化学缓冲剂，从而防止在储存和使用过程中组合物的ph值发生不必要的变化。使用粘度调节剂时，优选的是聚合纤维素增稠剂。包含胶凝剂和/或流变改性剂可提供额外的抗乳化稳定性，并确保活性物浓度在整个组合物中均匀。在wo97/32559中描述了这些成分的使用。选择胶凝剂/增稠剂还可以控制制剂粘度(从易于倾倒的稀乳液至具有显著流动阻力的稠乳霜)。优选地，相对于组合物的重量，本发明的组合物包含0.05重量％至5重量％的胶凝剂，优选0.1重量％至2.0重量％，更优选0.2重量％至1.0重量％。在本发明的一个实施方式中，组合物具有凝胶的稠度。本发明的组合物也可以包含其他添加剂，如防腐剂(例如防止微生物腐坏)、缓冲剂(用于控制ph，避免不稳定和对皮肤酸性外膜的损害)和抗氧化剂。使用防腐剂时，相对于组合物的重量，其存在量优选为0.1重量％至1重量％，更优选0.5重量％至1重量％，进而更优选0.6重量％至0.8重量％。防腐剂优选苯甲醇或苯氧乙醇，更优选苯氧乙醇。这些添加剂可包含在多微泡分散体的连续相或不连续相中。将了解的是，所包含的这些添加剂的水平以及材料的类型被认为是有效且有用的。需要关注这些添加剂的选择和用量以防止损害本发明的其他性能优势。优选地，组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。用于局部组合物的适宜的赋形剂在本领域中是已知的，其包括修复由于应用组合物而导致的任何皮肤损伤的药剂。优选地，组合物的ph为约4至约6.5，更优选约5至约6，最优选约5.5。如实施例7中所示，在这些范围内，克瑞沙硼在水溶液中具有最佳稳定性。可以理解，任何合适的酸或碱都可以用来调节ph至合适的值或ph范围。通常，组合物的ph需要通过加入碱(可适宜地为三乙醇胺)来升高。其他适宜的碱包括但不限于三羟甲基氨基甲烷(tris)、氢氧化钠和氢氧化钾。有利且优选地，通过在水相中加入合适的缓冲剂可稳定组合物的ph。具有在规定范围内的ph的适当的缓冲体系为本领域的技术人员所熟知。优选地，组合物经在60％rh±5％测定在5℃±3℃化学稳定至少12个月。在密封的密闭玻璃容器中储存后测量稳定性，容器的顶部空间占容器总可用体积的不超过5体积％。“化学稳定”指的是，相对于t＝0时的测量值，对于克瑞沙硼的hplc测定为100％±5％。优选地，组合物经在60％rh±5％测定在25℃±2℃化学稳定至少12个月。在密封的密闭玻璃容器中储存后测量稳定性，容器的顶部空间占容器总可用体积的不超过5体积％。再次定义，“化学稳定”指的是，相对于t＝0时的测量值，对于克瑞沙硼的hplc测定为100％±5％。优选地，组合物在40℃±3℃化学稳定至少6个月。在密封的密闭玻璃容器中储存后测量稳定性，容器的顶部空间占容器总可用体积的不超过5体积％。“化学稳定”的含义与上述相同。优选地，组合物经在60％rh±5％测定在5℃±3℃物理稳定至少12个月。在密封的密闭玻璃容器中储存后测量稳定性，容器的顶部空间占容器总可用体积的不超过5体积％。“物理稳定”指的是自t＝0起组合物显示为均匀的乳霜，没有总体表观流变学或外观的变化。优选地，“物理稳定”也意味着在显微镜下观察时组合物似乎不包含晶体或固体微粒，和/或组合物的粒径分布曲线自t＝0起没有发生显著变化。粒径分布可以通过显微镜或激光衍射确定，例如使用malvernmastersizer2000或malvernmastersizer3000。优选地，组合物经在60％rh±5％测定在25℃±2℃物理稳定至少12个月。在密封的密闭玻璃容器中储存后测量稳定性，容器的顶部空间占容器总可用体积的不超过5体积％。再次定义，“物理稳定”指的是自t＝0起组合物显示为均匀的乳霜，没有总体表观流变学或外观的变化，且优选的是在显微镜下观察时组合物似乎不包含晶体或固体微粒，和/或组合物的粒径分布曲线自t＝0起没有发生显著变化。优选地，组合物经在60％rh±5％测定在40℃±3℃物理稳定至少6个月。在密封的密闭玻璃容器中储存后测量稳定性，容器的顶部空间占容器总可用体积的不超过5体积％“物理稳定”的含义与上述相同。在这些实施方式中，在储存该组合物之前优选排空玻璃容器。在特别优选的实施方式中，相对于组合物的重量，组合物包含：2重量％至4重量％的克瑞沙硼，和至少60重量％的包含油的不连续相；其中所述克瑞沙硼主要处于不连续相，其中相对于不连续相的重量，油包含至少60重量％的己二酸二异丙酯，并且其中所述组合物是乳液或乳霜的形式。在另一个特别优选的实施方式中，相对于所述组合物的重量，组合物包含1.5重量％至5重量％的克瑞沙硼和包含油的不连续相，其中所述克瑞沙硼主要处于不连续相，其中相对于组合物的重量，所述油包含：(i)5重量％至45重量％的量的己二酸二异丙酯；(ii)5重量％至45重量％的总量的癸二酸二乙酯和/或己二酸二丁酯；和(iii)5重量％至45重量％的总量的蓖麻油和/或辛酸/癸酸甘油三酯。在另一个特别优选的实施方式中，相对于所述组合物的重量，组合物包含：2重量％至4重量％的克瑞沙硼，和至少40重量％的连续水相；其中所述克瑞沙硼主要处于所述连续水相，其中相对于所述连续水相的重量，所述连续水相包含至少60重量％的丙二醇，并且其中所述组合物是乳液或乳霜的形式。在另一个特别优选的实施方式中，相对于所述组合物的重量，组合物包含：1.5重量％至5重量％的克瑞沙硼，和至少40重量％的连续水相；其中所述克瑞沙硼主要处于所述连续水相，相对于连续水相的重量，连续水相包含至少50重量％，优选至少60重量％的极性水混溶性溶剂，所述极性水混溶性溶剂选自由c1-c4醇、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、甘油、二乙二醇单乙基醚、碳酸亚丙酯以及其中两种以上的混合物组成的组。根据另一个方面，提供本文中所述的组合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。根据另一个方面，提供通过疗法治疗人体或动物体的方法，所述方法包括对需要的受试对象施用有效量的本文中描述的组合物。根据另一个方面，提供本文中描述的组合物用于制造通过疗法治疗人或动物受试对象的药物的应用。根据另一个方面，提供本文中描述的组合物，其用于治疗特应性皮炎或银屑病。根据另一个方面，提供治疗人或动物受试对象的特应性皮炎或银屑病的方法，所述方法包括对需要的受试对象施用有效量的本文中描述的组合物。根据另一个方面，提供本文中描述的组合物用于制造治疗人或动物受试对象的特应性皮炎或银屑病的药物的应用。本文中描述的组合物也可以用来治疗其他炎症性皮肤病。本文中描述的组合物可通过毛发施用于头皮或其他皮肤表面。优选地，在该实施方式中，头发是润湿的(例如，使用水，加入洗发剂或不加洗发剂，然后用毛巾擦干)。然后将该产品以适当的量涂抹于头皮，之后通过头发揉按进入头皮。随后头发可以自然晾干，或者用吹风机吹干。有利地，使用该过程，制剂的水分散性形式能够使活性物质均匀地分布在皮肤上。作为选择或另外地，组合物可以通过干发揉按到头皮中，并保留一段合适的时间(可能是8至12小时)，之后用水(加入洗发剂或不加洗发剂)冲洗过量物或剩余物。优选地，组合物以单位剂型施用于人或动物。根据另一个方面，提供包含本文中描述的组合物的包装体。优选地，包装体是管或无气泵。例如，可以挤压管以用于组合物的局部应用。根据另一个方面，提供一种用于制造组合物的方法，所述方法包括：(i)提供亲水性溶剂，其可选地包含克瑞沙硼和/或表面活性剂；(ii)提供疏水性溶剂，其可选地包含克瑞沙硼和/或表面活性剂；并且(iii)在适宜的条件下混合所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂以形成包含多微泡分散体的用于局部应用的组合物，其中所述多微泡分散体包含连续相、不连续相和克瑞沙硼。优选地，通过所述方法制造的组合物是本文中描述的组合物。在us-a-4486333中描述了用于制备多微泡分散体的适宜的方法。本领域的技术人员将理解，可酌情使用其他制造方法。优选地，所述方法还包括包装所述组合物。现将根据以下非限制性附图来描述本发明。图1描述了克瑞沙硼的化学结构。图2是显示了实施例6中的样品的平均扩散的图。y轴表示扩散的平均累积克瑞沙硼(以μg/cm2为单位)。误差线表示标准误差。在数据点中，菱形(未填充)表示本文中描述的实施例4，三角形表示基于us2016/0318955的实施例28b的样品，圆圈表示基于us2016/0318955的实施例29的样品，菱形(填充)表示市售的软膏，正方形表示本文中描述的实施例5。现将根据以下非限制性实施例描述本发明。实施例1通过结合下列成分制备10g本发明的用于局部应用的组合物：8.75g多微泡分散体1.1g凝胶混合物0.15gnaoh(20％水溶液)适量的水多微泡分散体具有以下组成：最终重量(g)最终％油相克瑞沙硼0.202.00己二酸二异丙酯5.0050.00癸酸/辛酸甘油三酯2.0020.00laureth-40.070.70水相聚山梨醇酯200.0150.15水1.4614.608.74587.45在容器中采用40℃加热使油相成分混合在一起并通过磁随动件搅拌直至完全溶解，由此制备多微泡分散体。混合物随后冷却至室温。在单独的容器中，使用具有螺旋桨式叶片的顶置式搅拌器以70rpm使水相成分混合。一旦均匀，则搅拌器速度增大至300rpm，用20分钟缓慢加入油相。使该体系再混合20分钟，以确保均匀的液滴大小分布。最终的多微泡分散体多具有白色粘稠乳霜的外观。凝胶混合物具有以下组成：量(g)最终重量(g)最终％卡波姆(ultrez10)2.080.022880.2288natrosol250l0.420.004620.0462苯氧乙醇1.460.016060.1606水96.041.0564410.5644100.001.10011.00使用磁随动件并在40℃的加热下混合natrosol、苯氧乙醇和水直至natrosol完全溶解。继续搅拌，然后使该体系冷却并添加卡波姆。继续混合直至卡波姆完全分散，且没有结块的迹象。然后将凝胶混合物添加至多微泡分散体中并使用顶置式搅拌器(70rpm)混合5分钟，之后用氢氧化钠溶液中和。所得组合物看起来是稳定的，且在偏振光下没有晶体迹象。实施例2制备包含以下成分的用于局部应用的组合物：使用实施例1的方法制造多微泡分散体。通过使用磁随动件将卡波姆分散在水中直至分散体完全溶剂化且没有块状物，由此制备凝胶相。在单独的容器中，使用磁随动件将克瑞沙硼溶解在丙二醇中。在适当的混合下，二者结合在一起。多微泡分散体随后混入凝胶相中并加入三乙醇胺/水以增大ph从而激活增稠剂，由此使体系增稠。所得组合物看起来是稳定的，且在偏振光下没有晶体迹象。实施例3制备包含以下成分的用于局部应用的组合物：通过使用磁随动件进行简单搅拌(无需加热)制造api溶液。在轻微搅拌下将卡波姆加入到水中直至卡波姆完全分散，之后加入丙二醇，由此制得凝胶相。如实施例1中所述制造多微泡分散体。通过将凝胶相缓慢加入api溶液中，随后加入多微泡分散体，之后加入调节相，由此制造最终体系。所有操作均在适度搅拌下进行。将样品储存在密封的密闭玻璃容器中，容器的顶部空间占容器总可用体积的不超过5体积％。将装有样品的各容器于40℃的恒定温度储存在标准实验室恒温箱(例如，memmertif260plus恒温箱)中。各样品的储存时间为3个月。使用hplc方法测定储存期后各样品中的克瑞沙硼的化学稳定性。hplc方法如下：流动相的制备：流动相a：2ml三氟乙酸在1l去离子水中。使用前充分混合。流动相b：100％乙腈。2％强度制剂的样品制备：乙腈用作样品稀释剂在琥珀色玻璃器皿中制备所有样品步骤：1.在20ml琥珀色容量瓶中称取0.1g(±0.012g)样品，使烧瓶颈部的样品最少。2.向瓶中加入稀释剂，通过倒置混合。3.加入磁搅拌器，以400rpm搅拌1小时。4.通过0.45μmptfe注射器式过滤器过滤到琥珀色hplc小瓶中。标准制备：乙腈用作样品稀释剂在琥珀色玻璃器皿中制备所有标准克瑞沙硼在乙腈中的溶液，目标浓度为100μg/ml对于实施例3，于40℃储存3个月后(见上文)测量的克瑞沙硼的峰纯度(即，与色谱图中所有api相关峰的总面积相比的所关注的峰的面积，以百分比表示)为97.1％。实施例4制备包含下列成分的用于局部应用的组合物：使用与实施例1类似的方法制备组合物。在实施例3中描述的条件下于40℃储存3个月后测量的克瑞沙硼的峰纯度为99.0％。实施例5制备包含下列成分的用于局部应用的组合物：使用与实施例1类似的方法制备组合物。在实施例3中描述的条件下于40℃储存3个月后测量的克瑞沙硼的峰纯度为99.3％。实施例6经由人工膜通过franz槽体外扩散实验测试某些制剂。使用的膜是来自merckmillipore的strat-m膜，被描述为用于经皮扩散试验的合成的、非动物类模型，其可预测在人体皮肤中的扩散。75％丙二醇和25％水的溶液用作受体相。使用的细胞的表面积为0.64cm2，受体体积为约2cm3。在时间为0小时时施用约30mg的制剂，并在37℃下搅拌和培养细胞。在2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时对受体相进行取样并更换。使用与实施例3类似的方法，但使用以下参数，通过hplc测定克瑞沙硼的浓度：然后绘制各样品的每平方厘米膜的平均累积克瑞沙硼(见图2)。测试的制剂是本文中描述的实施例4和5，即us2016/0318955中描述的两种制剂(实施例28b和29，不过用克瑞沙硼代替硼基活性剂)和市售的软膏(均具有2.0重量％的克瑞沙硼含量)。由图2可以看出多微泡分散体型制剂(本文中描述的实施例4和5)在体外扩散性质方面优于基于us2016/0318955中公开的那些的乳液型制剂以及软膏。在两种多微泡分散体型制剂中，实施例5(其中将实施例4的蓖麻油用癸酸/辛酸甘油三酯取代)表现出更大的功效。实施例7用50％的乙醇制备克瑞沙硼的1％的溶液，并用柠檬酸盐缓冲液调节至ph5.5。然后在实施例3的条件下于40℃储存该体系1个月，得到84％的峰纯度。制备等效溶液并在ph4.5、6.5、7.5和8.5时进行测试。结果显示在下表中：ph峰纯度％4.579.55.584.16.579.87.572.18.551.3结果表明克瑞沙硼在与水性介质接触时容易降解，在ph5.5时化学稳定性最高。实施例8测试本文中描述的实施例5的制剂以及us2016/0318955的实施例28b和29的克瑞沙硼等效物的物理及化学稳定性。样品于室温储存在密封的密闭玻璃容器中24小时，容器的顶部空间占容器总可用体积的不超过5体积％。然后使用实施例3的hplc方法分析样品。两个杂质峰的百分比显示在下表中：如表中所示，基于us2016/0318955的实施例29的样品是测试的最不稳定的样品，其不仅含有额外的杂质，而且在显微镜下有明显的晶体。两个观察结果可能是相关的，因为它们并未被包封在油相中因而晶体与水接触(参照实施例7)。这可以解释为什么杂质在相对保留时间(rrt)0.73时明显高于其他制剂。在0.73rrt检测到的杂质被认为是与水性接触有关的降解杂质。基于us2016/0318955的实施例28b的样品被发现在rrt0.92显示出高含量的杂质。该杂质的原因目前仍未知。同时，将样品于4℃储存2个月。对于基于us2016/0318955的实施例28b的样品(克瑞沙硼等效物)，在显微镜下检查时观察到非晶形固体团块随时间推移而显现。这些团块在外观上明显不同于基于us2016/0318955的实施例29(见上文)的样品中几乎立即观察到的那些。在其他样品中没有观察到这些非晶形固体团块。上述详细说明以解释和说明的方式提供，并且并非意图限制所附权利要求的范围。本文所述的当前优选实施方式中的许多变化对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的，并且仍在所附权利要求及其等效物的范围内。当前第1页12