提取饮食中的铁并增强其生物利用度以用于缺铁(ID)和缺铁性贫血的组合物或药用食物的制作方法

本发明涉及“无铁”组合物，其包含麦芽酚、乙基麦芽酚或其混合物，用于治疗或预防缺铁和铁缺乏性贫血。
背景技术：
：可用于红细胞生成的铁的长期缺乏称为缺铁(id)，其缓慢地恶化为贫血，后者称为缺铁性贫血(ida)，又名铁缺乏性贫血。与正常红细胞(rbc)相比，ida表现为稀薄的、略显苍白/低血色素的和更小/小型的rbc。致病因素包括通常与胃肠道(gi)疾病或肝-肾-心脏疾病有关的出血、吸收不良和炎症(stein等人，2016年，worldjgastroenterol2016；22(35):7908-7925)。由于大量的经期出血(失血)或妊娠期间的需求增加，ida在不同纬度的女性中相当常见，而伴随着营养不良和地方性肠道感染，其在发展中国家的所有人群中广泛存在(lynchsr.j.nutr.2011；141:763s–768s)。除了病理性原因外，ida也可与饮食因素有关。确实，肉食性饮食提供生物利用度高的血红素铁，而非血红素铁的吸收差(<10％)。非血红素铁的同化因而取决于植物性食品中所含的相关营养因子，包括铁吸收的促进剂和抑制剂。前者包括抗坏血酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐及其它羟基酸。后者也称为“抗营养物质”，有多酚类、丹宁类、草酸盐、磷酸盐和植酸盐，它们妨碍fe及其它微量元素的同化(hazell&johnson,brjnutr.1987；57:223-233)。“可透析铁”试验是铁生物利用度的常规代用标记物(lakshmia等intjfoodscinutr.2006；57(7-8):559-69)，用于铁强化方面(argyri等foodchemistry2011；127:716–721)或铁生物利用度促进剂(例如基于燕麦的饮料中的柠檬酸、植酸酶和外加的铁的组合)的测试方面(zhangh.等eur.j.nutr.2007,46,95–102)的预估试验。尽管有多种药学或营养性的铁、口服制剂可用于治疗id，新的前沿是在组织中积累高水平的铁的gmo植物品种。然而，补充摄入的情况下，过量的未吸收的铁转移至肠，在肠内促进直接的炎症/诱变作用和侵略性失调微生物群(prenticeam等nutritionreviews2016；75(1):49–60)。为了绕开gi途径，在临床实践中越来越多地采用静脉注射(iv)铁，尽管其仍然是一种繁琐且昂贵的疗法。另一种“无铁”方法针对的是在无需外源补充的条件下增加铁的吸收，尤其是对口服铁不耐受的对象。尽管在us20100196535和nielsenavf等中有新的介入方式，其包括采用植酸酶的酶预处理，该植酸酶是将潜在的更多的铁隔离性抗营养物质植酸盐降解的酶(nutrients2013,5,3074-3098)，但极少有产品能够符合上述目标。人们所渴望的无铁方式必须要有铁调素的拮抗，该铁调素是引发铁吸收和循环的阻断的肽激素。pierisag(德国)正在开发抗运载蛋白(anticalin)，该抗运载蛋白是一种铁调素拮抗剂(wo2013087654)，以prs-080作为导向药物，用于炎症性ida的疗法。为了寻求更灵活、更广泛的治疗工具来针对各种ida病因，即出血、吸收不良和需求增加，我们着眼于麦芽酚和乙基麦芽酚。麦芽酚本身似乎在炎性肠病(ibd)中导致疾病，尽管用he动物模型确认的治疗剂量(ed50)在140至240mg/kg体重的范围内(minaiyanm等intjprevmed.2012；3(suppl1):s162–s169)。麦芽酚与铁形成对称的配位复合物，因此人们长期以来将其作为ida中的铁供体进行研究(barrandma等brjpharmacol,1991；102:408-414/723-729)。最近，stallmach&büning.expertopinpharmacother.2015；16(18):2859-67改进了id/ida中的“麦芽酚铁”，并且在大量的受控研究后，通过ema/14567/2016流程注册了rx专用商标ferracrutm作为ibd中的抗ida治疗剂。gb2128998、ep0159194、wo96/41627、wo09/138761、wo2009138761、wo02/24196、jp03-067565公开了其它麦芽酚铁复合物或其氢化物，它们预先形成或在体内形成，用于id/ida变体。另外，wo2016063228给出了更新/更高剂量的麦芽酚铁给药方案作为有效的ida治疗。总之，所有研究文献均未促使人们想到将麦芽酚/乙基麦芽酚用于适合于id/ida的控制的“无铁”疗法，也未公开增加铁的摄入而又能防止铁在消化道内过载、以防铁的胃肠道不耐受和侵蚀的方法，仍然存在需要适当的响应的问题。技术实现要素：本发现必须使用麦芽酚和/或乙基麦芽酚来提高现有的营养素中所含(携带)的非血红素铁的提取率和吸收率。确实，麦芽酚和乙基麦芽酚成功地与饮食中所含的、尤其是来自植物食品的作为非血红素铁的吸收抑制剂的某些抗营养物质竞争，从而产生亲脂性的、高生物利用度的铁复合物，该铁复合物经由十二指肠摄入。考虑到麦芽酚和/或乙基麦芽酚可随正餐口服给予，令饮食中的非血红素铁的生物利用度提高许多倍。本发现能够开发出考虑可随正餐给予的多种口服、速溶型固体剂型(胶囊、片剂、粉末等)。包含麦芽酚/乙基麦芽酚的新一代药用食物如作料油、沙司等也受到关注。本发明的组合物提高饮食中所携带的铁的吸收，从而预防铁在大肠内过载，特别适合于对口服铁不耐受或不愿意经由静脉注射(iv)铁的对象。确实，本新id/ida疗法旨在防止过量的未吸收的铁在肠腔内引发直接损伤或在引起菌群失调的同时在肠道宿主－微生物群界面产生不希望发生的副作用。因此，发明目的在于一种剂量形式的无铁易消化组合物，其包含麦芽酚和/或乙基麦芽酚以预防或治疗缺铁和缺铁性贫血，在没有补充铁的条件下随正餐使用。另一发明目的在于一种药用食物，其包含麦芽酚和/或乙基麦芽酚，用于预防或治疗缺铁和缺铁性贫血。另一发明目的是一种用于如上定义的用途的组合物或药用食物，其包含麦芽酚和/或乙基麦芽酚与至少一种消化酶的组合。又一发明目的是一种用于如上定义的用途的组合物或药用食物，其包含麦芽酚和/或乙基麦芽酚与二价铜化合物的组合。附图说明图1和图2所示为麦芽酚/乙基麦芽酚与抗营养物质之间对于feiii的竞争(无细胞)试验，有直接的也有与特定的消化酶共同处理的。图3所示为采用麦芽酚/乙基麦芽酚的来自植物性食品的铁的消化/提取试验。图4所示为与图3的消化物接触的caco2细胞中的铁蛋白的表达。图5所示为与模型合成铁吸收促进剂和铁源接触的caco2细胞中的铁蛋白的物理－化学分布(a)和铁蛋白的表达(b)。图6简要表示id诱导动物模型的步骤顺序。具体实施方式术语“组合物”是指很多种剂量形式的医药产品，包括人和动物用(兽医学范畴)的营养补充剂、药品。其也扩展至药用食物，包括功能食品、特殊医学用途配方食品等。本发明的组合物的特征是消化功能，即，认为可随(伴随)正餐口服给予以提高饮食中的非血红素铁的生物利用度。伴随的意思是在进餐开始后立即给予(优选)，或者在进餐开始前约1/2小时至1小时给予，或者在进餐开始后1/2小时给予。措辞表述“无铁”或“基本上无铁”是指组合物中只有减少的量、最低限度的量或痕量的外源铁/补充铁。这就意味着本发明的组合物可以具有有限含量的二价铁或三价铁原子，优选不高于1毫当量/毫摩尔麦芽酚或乙基麦芽酚。应注意，fe组分可以是原材料中的杂质或来自基于铁氧化物的着色剂(例如片剂包衣)。麦芽酚和乙基麦芽酚是γ-吡喃酮的同系物，是令面包房有烘焙香味的芳香化学物质，在香料工业中分类为e636和e637。用于本发明目的的麦芽酚可以是天然来源或化学来源的，其中，天然来源是指存在于诸如落叶松树、松针、人参(jeongac等pharmacognmag2015；11(43):657-664)之类的植物和烘焙咖啡等人工制品中的麦芽酚，化学来源的合成源头必须要是乙基麦芽酚的合成源头。麦芽酚和乙基麦芽酚可以直接提供或者以水合物、溶剂合物或盐的形式提供。盐形式称为“麦芽酚盐”，可以通过酸－碱交换与生理学上可接受的阳离子形成加成盐来制备。无机碱的盐包括na、li、mg、铵及其它阳离子，它们允许形成3:1麦芽酚－铁复合物。有机碱的盐包括以下物质的麦芽酚盐：多种生理学或药理学上可接受的胺，例如异丙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、葡糖胺等。在优选实施方式中，本发明的包含麦芽酚和/或乙基麦芽酚的组合物是可通过多种常规技术获得的、用生理学上可接受的载剂、赋形剂和稀释剂制得的速释口服型。本发明的易消化组合物可以通过合适的制备方法制备成口服剂型，因而可以包含惯用的生理学上可接受的赋形剂以获得可口的速溶制剂。生理学上可接受的赋形剂可以是固体稀释剂(例如碳酸钠/碳酸钙、乳糖)、崩解剂(例如玉米淀粉)、造粒剂、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石)、粘合剂(例如淀粉、明胶)、增稠剂(例如石蜡、蜡类)、调味剂、着色剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸和山梨酸)、等渗剂(例如糖、nacl)、填料、甜味剂、抗氧化剂、包衣材料、缓冲剂及其它们的组合。本发明的组合物可以是通过常规技术获得的医药制剂、即药物制剂或营养制剂。合适的单位剂型的例子是片剂、胶囊、包衣丸剂、囊剂装的粉末、袋装的粉末、颗粒、薄片(wafers)以及液体制剂。本发明的组合物可以使用固体、半固体或液体载剂/载体来促进活性成分的递送。在一种实施方式中，制剂组合物中的麦芽酚和/或乙基麦芽酚的量在15至1500mg/单位剂量的范围内，优选在25至500mg/单位剂量的范围内，或更优选在50至500mg/单位剂量的范围内，进一步更优选在165至220mg/单位剂量的范围内。麦芽酚和乙基麦芽酚可以单独使用或组合使用，例如以1:200至100:2w/w的麦芽酚/乙基麦芽酚比例以如上所述的总量使用。在剂量相对于体重而言较低或较高的情况下，例如对于幼龄或超重/肥胖的对象，必须调整剂量，其中，应通过计算使得麦芽酚和/或乙基麦芽酚的供给量为0.1至10mg/体重，优选为2至5mg/体重。在一种实施方式中，本发明的组合物是一种为了抗贫血(抗ida)目的而富含麦芽酚和/或乙基麦芽酚的药用食物。典型的这类药用食物是作料油、沙司、黄油和涂抹奶油等。示例性的作料油是橄榄油、玉米油、芝麻油、葵花油、花生油、葡萄籽油、大豆油或其它包含麦芽酚和/或乙基麦芽酚的食用油，该食用油通过在常温下或温和加热下溶解而获得，麦芽酚和/或(优选地)乙基麦芽酚的最终量约为0.1至0.2％w/w或更高。示例性的作料是番茄酱、蛋黄酱、塔塔酱、吞拿鱼等在油相中溶解有麦芽酚和/或乙基麦芽酚或者在乳液中悬浮有麦芽酚和/或乙基麦芽酚的作料。麦芽酚和/或乙基麦芽酚的量应当恰当地计算，以在每一份中提供约15mg(或更少)至250mg或更多的麦芽酚/乙基麦芽酚。在一种实施方式中，所述组合物还包含“消化酶”，该措辞表述表示对营养物质和抗营养物质具有降解/消化活性的酶，本文中分别称为“非典型消化酶”和“典型消化酶”。非典型消化酶、即针对抗营养物质的消化酶的例子是植酸酶和儿茶酚酶，其可以专门用于素食主义者或素食食谱的id对象。合适的植酸酶包括从微生物或植物来源获得的3-植酸酶(ec3.1.3.8)和3-植酸酶(ec3.1.3.26)，因此包括从米曲霉(aspergillusoryzae)获得的ronozymetmnp和ronozymetmhiphos(dsm)；从青霉菌(penicillicumfuniculosum)获得的rovabiotmphy；从毕赤酵母(pichiapastoris)获得的quantumtm；从里氏木霉(trichodermareesei)获得的finasetmec；从毕赤酵母(pichiapastoris)获得的optiphostm；从米曲霉(aspergillusoryzae)获得的ronozymetmhiphos；从里氏木霉(trichodermareesei)获得的quantumtmblue；从黑曲霉(a.niger)获得的natuphostm；从粟酒裂殖酵母(s.pombe)获得的phyzymetm等。优选的植酸酶是由黑曲霉的发酵获得的3-植酸酶，剂量典型地在例如500至70.000ftu/剂或更多的范围内。术语“儿茶酚氧化酶”(别名儿茶酚酶、联苯酚氧化酶、多巴氧化酶、多酚氧化酶、焦儿茶酚氧化酶、酪氨酸酶)描述的是各种能够氧化邻联苯酚部分的酶，分类为ec1.10.3.1.或ec1.14.18.1(cas9002-10-2)。典型消化酶、即针对营养物质的消化酶的例子包括蛋白酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶，可以是分离的，或为诸如胰酶之类的混合酶，所述胰酶实际上是胰蛋白酶、淀粉酶(胰淀粉酶)、脂酶(胰脂酶)的混合物。这些动物蛋白酶可以被从天然微生物或基因改造微生物(例如微生物蛋白酶、酸稳定性蛋白酶)获得的功能等同物取代，或者可以被诸如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶之类的从植物获得的功能等同物取代。这些功能等同物可以与下述经纯化的消化酶如淀粉酶、麦芽糖酶、脂酶、纤维素酶、乳糖酶、α-半乳糖苷酶等组合。包含典型消化酶的本发明的组合物特别适合于例如因为质子泵抑制剂疗法而导致胃功能低下的id对象。在单独的实施方式中，包含麦芽酚和/或乙基麦芽酚的所述组合物用于预防或治疗选自下组的疾病：(a)出血性id/ida；(b)吸收不良性id/ida；(c)炎症性id/ida；或(d)由需求增加引起的id/ida；以及其组合，在此进行更详细的描述。(a)出血性id/ida的原因在于非静脉曲张性或静脉曲张性上胃肠道出血、胃-十二指肠溃疡、血管发育不良和胃窦血管扩张症、食管炎、糜烂性胃炎和食管裂孔疝、炎性肠病、肠衰竭、肠道寄生虫感染、憩室病、恢复性直肠结肠切除术、痔疮、肛裂和直肠溃疡、胃肠道癌、nsaid相关失血、月经过多或子宫不规则出血、子宫内膜异位、分娩、子宫或阴道癌、手术、外伤、或献血；(b)吸收不良性id/ida的原因在于幽门螺杆菌性胃炎、自身免疫性胃炎、减肥手术、乳糜泻、肠衰竭、肠道寄生虫感染、感染性结肠炎、恢复性直肠结肠切除术、高植酸盐-多酚饮食导致的营养不良；(c)的原因在于自身免疫性胃炎、乳糜泻、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝炎、或不带有胃肠道出血的肝脏病症；(c)炎症性id/ida的原因在于幽门螺杆菌性胃炎、自身免疫性胃炎、减肥手术、乳糜泻、肠衰竭、肠道寄生虫感染、感染性结肠炎、恢复性直肠结肠切除术、高植酸盐-多酚饮食导致的营养不良；(c)的原因在于自身免疫性胃炎、乳糜泻、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝炎、或不带有胃肠道出血的肝脏病症；(d)由需求增加引起的id/ida的原因在于妊娠、哺乳、分娩、慢性肾脏病(ckd)、耐力运动、患有凝血功能障碍的患者。可治疗的id/ida对象可以受到一种缺铁或多种缺铁的组合的困扰，如hershko&camaschella所强调(blood,2013；123(3):326-333)。除了人类外，动物、尤其是诸如狗、猫、马、家禽等单胃动物也将因本发明的方法而受益。在一种实施方式中，本发明的组合物还包含“补血维生素”。示例性的补血微生物包括维生素b12(氰钴胺或其衍生物)，用量为2至10μg/单位剂量或更高；以及叶酸盐类(又名维生素m、维生素b9、叶酸及衍生物)，用量为100至1000μg/单位剂量或更高。在一种实施方式中，本发明的组合物还包含多元酸，以或多或少地增强麦芽酚或乙基麦芽酚的回收饮食中的铁的能力。示例性的多元酸包括：抗坏血酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、草酰乙酸盐、酮戊二酸盐、异柠檬酸盐和多聚磷酸盐，用量为50至5000mg/单位剂量。在一种实施方式中，本发明的组合物还包含二价铜化合物，以改善以麦芽酚/乙基麦芽酚复合物的形式导入的铁的体内稳态。示例性的二价铜化合物包括碳酸铜、柠檬酸铜、葡糖酸铜、硫酸铜、二价铜-赖氨酸复合物、吡酮酸铜等，用量为0.1mg至10mg/单位剂量。采用本发明的组合物的预防性或治疗性抗贫血疗法中推荐的剂量学为：每天随正餐给药2至3次，持续至少一个月，优选持续2至3个月或者需要恢复或维持血红蛋白和/或铁蛋白水平的时间，其中，所述血红蛋白的水平在男性中约为14g/dl，在女性中约为12g/dl(妊娠的女性约为11mg/dl)，所述铁蛋白的水平为正常值：60-140μg/dl。本发明的组合物基本上是无铁的，因此特别针对对口服或iv铁不耐受的ida对象。相比于铁的补充，其优势在于可预防低位肠道内的铁过载，而这尤其会演变成低位肠道菌群失调。实施例实施例1－无细胞体外竞争试验本方法评价麦芽酚/乙基麦芽酚与抗营养物质(即食物中存在的铁隔离性物质)之间对于fe(iii)的竞争亲和性，方法分3步，顺次采用ph6/2.5/6.5来分别模拟禁食时的胃中、胃部消化期间和十二指肠内的ph。通过将下述试剂溶解于水来制备10mm浓度的储备溶液：(a)抗营养物质系列：edta(edta＝阴性对照)、鞣花酸(ell)、没食子酸(gal)、橙皮苷(hes)、柚皮苷(nar)、草酸氢钠(oxa)、磷酸氢二钠(pho)、槲皮素(que)、芸香苷(rut)、丹宁酸(tan)、植酸钠盐(phy)；其中混合存在儿茶多酚(cpp)；(b)麦芽酚(mal)和乙基麦芽酚(emal)；(c)fe(iii)和ca源：分别为柠檬酸铁铵(fac)和cacl210h2o。简而言之，在15-ml试管中将100μl的10mmfac(1μmol)、1ml的10mmcacl2(10μmol)、1ml的10mm3-羟基-4-吡喃酮(10μmol)、1ml的10mm(10μmol)的各抗营养物质、以及2ml的水混合，使最终体积达到5ml。在阳性对照中未导入抗营养物质。将试管以30rpm振荡2.5小时，其中：1小时在初始ph6至6.5下振荡；1小时在ph2至2.5(采用50μl的1nhcl)下振荡，最后30分钟在ph约6.5(采用50μl的1nnaoh)下振荡。接着，在试管中加入2ml的ch2cl2，振荡2分钟。将有机相部分(200μl)置于玻璃瓶中，用暖空气流干燥。将残留物收集在2ml水中，在405nm处读数。吸光度校正：r＝0,30且与40–4μm范围(0截距下的r2＝1；r2＝1,97877)线性相关。绘制于图1中的数据显示，麦芽酚或乙基麦芽酚与柠檬酸盐(参照物，100％回收率的标准)和抗营养物质、即草酸盐(89％回收率)、磷酸盐(98％回收率)和非儿茶多酚(平均95％回收率)竞争，从而以高生物利用度形成1:3fe-配体复合物。应注意，该复合物可容易地定量评估，因为它们溶于ch2cl2，这使得其能够从水溶液中纯净地分离。实施例2－有酶预处理的无细胞竞争试验因为实施例1的数据显示在铁竞争方面相较于植酸盐和儿茶多酚具有有限的效力，所以将有抗性的抗营养物质用于与特定的降解酶共同处理。这必须要将5mg的多酚氧化酶(sigma-aldricht3824；1000u/mg)在ph6.5下与ell、gal、rut和tan混合；或者以50mftu(ronozymehiphos)的量在ph4.5下与植酸钠盐混合。试样所经过的流程与实施例1中相同，给出了绘制于图2中的数据，其显示麦芽酚/乙基麦芽酚在与抗营养物质竞争攫取铁离子方面具有累积性的预处理或共同处理能力。实施例3－体外消化模型本方法评估在存在/不存在消化酶的条件下，在植物性食品的模拟消化中，麦芽酚或乙基麦芽酚对饮食中的非血红素铁的提取。简而言之，将植物性食品、即罐装大豆、红豆和豌豆的样品(10g)在研钵中用5ml水粉碎。试样在补充有典型消化酶的混合物的hcl溶液(ph2.5)的50ml试管中混合，所述混合物包含：2mg的胃蛋白酶1:3000；0.5mg的脂酶200fip/g；以及胆汁酶、即2.5mg的牛胆汁提取物；1.25的胰酶提取物4:1，是为“胃主动”模型(“ga”)。在名为“胃被动”的平行试验中不使用酶。在试管中加入1ml的10mm麦芽酚/乙基麦芽酚，或者加入水作为对照，并在受控温度下缓慢运动2小时(60o/min)。将ph最终调整为6至7(1nnaoh)，并将试管进一步保持振荡30分钟。收集消化物，用100μm筛孔过滤，稀释并在405nm处读数。结果以fe的回收百分率表示(相对于校正曲线进行计算)，绘制于图3中。在该试验中，麦芽酚和乙基麦芽酚增加了从植物性食品中提取的铁的收率，这意味着饮食中的铁的生物利用度显著提高。值得注意的是，ga模型的收率比胃被动(gp)条件下得到的收率略微高出约10％，这提示了一种在有胃功能缺陷的对象中(例如在采用ppi的疗法中)的麦芽酚/乙基麦芽酚与消化酶的最佳组合。实施例4、5－caco-2单层吸收本研究考察针对特定的铁源，与已知的吸收促进剂抗坏血酸盐相比，麦芽酚/乙基麦芽酚对于铁生物利用度的增强。将caco-2细胞暴露于培养基中的受试物质，该caco-2细胞在无血清mem培养基中培养，在传到第24至50代时使用。在实施例4中，将从实施例3的消化物获得的组分接种在caco-2细胞的顶层上。在实施例4中，将纯化学物质接种在caco-2细胞上，在mem(最低必需培养基(minimumessentialmedium)，ph7.4)中由下述储备溶液开始制备：(a)10mm浓度的麦芽酚(mal)和乙基麦芽酚(emal)；(b)铁吸收促进剂：抗坏血酸(aa)和柠檬酸(ca)，均为20mm浓度；(c)铁源：相对于aa为1:10当量/当量、相对于ca为1:20当量/当量、相对于mal为1:5当量/当量的fac(feiii)和硫酸亚铁(fs，feiii)。fe终浓度固定为200μm，其它摩尔比如上所述，接着将溶液中和至ph6至7。采用37℃下一小时的接触来作为十二指肠接触时间的近似模拟。孵育1h后，吸去培养基，将细胞单层用3xpbs-edta洗涤，添加新鲜mem。将细胞重新孵育23h以形成铁蛋白，用400μl的裂解缓冲液裂解，收集裂解物，以16,000xg离心5’，并收集上清液以供分析。将溶液过滤除菌(0.2μm注射器过滤器)后，在培养基中稀释。通过电感耦合等离子体发射光谱仪确定总铁，其中icp-oes标样和样品均在0.5％hno3中在0至1000ppb的范围内稀释。离心(10,000xg，5分钟)后评估铁的物理分类，将上清液用3kdamwco过滤器以10,000xg超滤10分钟。相分布如下计算：铁微粒(总fe－上清液中的fe)、铁纳米颗粒(fe超滤物－上清液中的fe)和可溶性铁(fe超滤物/总fe)。用elisa试剂盒确定caco-2细胞的铁蛋白含量，结果经校正后作为基线值，并且相对于总细胞蛋白以ng铁蛋白/mg细胞蛋白表示。图5b显示，铁(ii)和铁(iii)盐很难溶解。反之，在硫酸亚铁的存在下，抗坏血酸盐部分防止了该问题，而柠檬酸产生了高溶解度。与之相反，麦芽酚将fe(iii)溶解度保持在补充水平，在悬浊液中几乎检测不到沉淀物，且只能检测到少量纳米沉淀物。铁蛋白的形成作为铁生物利用度的间接评估方式示于图5b，麦芽酚和乙基麦芽酚产生了可溶性铁，该可溶性铁供肠细胞使用来合成铁蛋白。因此，与刺激铁蛋白表达的正相关关系提示了铁溶解度的提高，而铁蛋白的表达增强也表明了原位形成的麦芽酚-铁复合物的高效摄入体系。实施例6－贫血疗法的小鼠模型本体内小鼠研究评估混在食物中的麦芽酚/乙基麦芽酚在通过铁饥饿诱导贫血的啮齿动物中提高铁的摄入的能力。为了该目的，用铁缺乏饮食(fe：12mg/kg)饲养6周龄雌性wistar大鼠28天，标记为idd1。对照组在整个实验中均接受标准饮食(fe：45mg/kg)(ctrl1)。在第二阶段，让idd1大鼠随机接受26天如下所述设计的试验饮食：m3和em3组接受含3％麦芽酚或3％乙基麦芽酚的饼干。m/em0组用不含麦芽酚/乙基麦芽酚的饼干饲养；而idd2组维持fe缺乏饮食。作为m3、em3和m/em0组中的基础饮食，谷物饼干以45至48mgfe/kg餐食的量含有柠檬酸铁铵(fac)。饼干由玉米粉和植物脂肪制成，在180℃下烘烤15分钟，而在m3和em3组中，将一部分(3％)玉米粉置换成麦芽酚和乙基麦芽酚。将动物保持在具有12h昼/夜循环、温度24℃±6℃的房间内，并且自由饮水。在任一阶段的开始时和结束时，采集尾部血液以供血液学分析。血清铁在623nm处测定，血红蛋白含量(hb)、总铁结合力(tibc)、红细胞、血红蛋白(hb)、血细胞比容(ht)、平均红细胞容积(mcv)、平均红细胞血红蛋白含量(mch)和mch浓度(mchc)按照regula等annagricenvironmed2016；23(2):310-4来评估。转铁蛋白饱和度(tsat)通过公式：tsat＝(fe/tibc)×10计算。结果总结在表1中。表i总之，用id饮食饲养26天、然后补充含麦芽酚或乙基麦芽酚的正常化铁植物性饮食的wistar大鼠的铁和血液学水平得到了迅速恢复。该效果表现为以下这些参数的比例增加：转铁蛋白饱和度(tsat)、血红蛋白(hb)、平均红细胞容积(mcv)、平均红细胞血红蛋白含量(mch)和平均红细胞血红蛋白浓度(mchc)的值，这些值与两种对照相比均显著增加。制剂例下述组合物是适合于本发明的目的(即随正餐摄取以增强来自食品的(非血红素)铁的提取/摄入的铁吸收促进剂组合物(iapc))的剂型的非限制性的例子。尽管许多制剂组合物可以通过标准制备方法制备，但也可以使用各种惯用的赋形剂(略)来完成制剂配制。实施例7－iapc片剂实施例8－iapc片剂实施例9－含有挑选的补血维生素的iapc片剂实施例10－含有大范围的维生素的iapc囊剂实施例11－含有典型消化酶(素食食谱)的iapc胶囊实施例12－含有典型消化酶(动物来源)的iapc硬胶囊实施例13－iapc糖浆实施例14至18－铁同化用作料油(药用食物)如表2所示在混合/加热下将麦芽酚和乙基麦芽酚加入食用油脂中，其中：14：橄榄油；15：葵花油；16：黄油；17：印度酥油；18：人造黄油。表2*以15ml一份计算。实施例19至22：铁同化用作料沙司(药用食物)在来自calvétm－联合利华(23至25)和cirio(26)的沙司中添加麦芽酚/乙基麦芽酚，制成表3中的沙司，其中：19：蛋黄酱；20：塔塔酱；21：吞拿鱼酱；22：番茄酱。表3*以15g一份计算；**以10g一份计算；***。实施例23至26-铁同化用饮料(药用食物)在来自品牌santaltm(帕玛拉特(parmalat))的饮料中通过叶轮混合方式添加并混合麦芽酚，制成表4所示的食用饮料，其中：23：血橙；24：改性fructalacttm；25：粉红葡萄柚；26：菠萝。表4100g中的值实施例23实施例24实施例25实施例26卡路里(kcal)46464047碳水化合物(糖类)(g)10.59.91011蛋白质(g)0.10.8<0,10,3钠(mg)530<5<1每100ml*(典型的一份)的麦芽酚(mg)6512090150实施例27－病例系列现有的针对挑选的id患者的临床研究正在进行中。结果将在本文公开后可得。实施例28－iapc泡腾片当前第1页12