具有恢复的环境效应的组合物的快速和受控递送的制作方法
本申请要求于2017年3月23日提交的62/475,763的优先权，其全部内容通过引用并入本文，如同在本文中完全阐述一样。
本公开内容提供了具有恢复的环境效应的基于植物的组合物的速效口服制剂。该基于植物的组合物包含有益的植物来源分子的组合，以提供恢复的环境效应(entourageeffect)。所述制剂包含一种或多种载体，其允许基于植物的组合物的快速和受控递送。载体可包括n-酰化脂肪氨基酸、吸收增强剂和/或各种其他有益载体。
背景技术：
历史上，植物世界一直是用于治疗人类和动物疾病的最重要的药物来源，并且用作预防剂和营养补充剂以维持健康。然而，至少在过去的150年中，西药一直以合成化学药剂为主。
然而，现在越来越认识到，在某些情况下，植物和植物提取物优于合成化学试剂。单一植物可具有大量生理活性植物化学物质，并且含有多种植物化学物质的提取物可以对多种生理过程发挥作用。这种多样性和生理效应的组合不容易通过使用单独产生的合成分子来复制。在一些情况下，生理活性植物化学物质在与其他生理活性植物化学物质组合存在时具有增强的活性。使用全植物提取物可带来的益处是草药领域的主要原则之一。
组合的植物化学物质的益处的一个实例是来自葡萄的皮、果汁和种子的提取物的抗氧化潜力的协同作用。合并的提取物比单独的提取物具有更大的抗氧化潜力(epps等人，jfoodres.2013.2(6):33-47)。
植物化学物质的有益组合的另一个实例涉及使用两种大麻来源的分子来治疗多发性硬化。
如所指出的，thc和cbd是大麻素的两个实例。大麻素是与大麻素受体相互作用并激活大麻素受体的多种类别的化合物。有三类大麻素：1)内源性大麻素(endocannabinoid)由人和其他动物在体内自然产生，2)植物大麻素(phytocannabinoid)由植物产生，以及3)合成大麻素是化学产生的大麻素。合成大麻素可以与天然存在的大麻素相同，或者可以是天然不存在的化合物。
内源性大麻素是包括内源性大麻素和大麻素受体的内源性大麻素系统的一部分。大麻素受体(例如cb1和cb2)在多种细胞类型中表达，包括脑细胞和免疫细胞。内源性大麻素的一个实例是花生四烯酸乙醇胺(anandamide)，这是与调节饥饿、动机和愉悦的感觉大麻素受体相互作用的脂肪酸神经递质。
植物大麻素由多种类型的植物产生，但最著名的大麻素生产植物是大麻(cannabis)。大麻植物产生超过60种大麻素，其中许多(例如thc和cbd)具有已知的治疗潜力。仅含微量thc的大麻不具有精神活性，被称为麻(hemp)。大麻物种包括寻常大麻(cannabissativa)、籼大麻(cannabisindica)、莠草大麻(cannabisruderalis)和各种杂交籼型/寻常型杂种。事实上，寻常大麻和籼大麻之间的杂交很常见。
产生大麻素的大麻以外的植物包括紫锥菊(echinaceapurpurea)、狭叶松果菊(echinaceaangustifolia)、千日菊(acmellaoleracea)、蜡菊(helichrysumumbraculigerum)和边缘扁萼苔(radulamarginata)。从紫锥花中分离的大麻素包括亲脂性烷酰胺(烷基酰胺)，例如顺式/反式异构体十二碳-2e,4e,8z,10e/z-四烯酸异丁酰胺。
大麻可具有许多医学用途，包括治疗成瘾(devries等人，psychopharmacology(berl).2003jul；168(1-2):164-9)；adhd(o’connellandché,harmreductionjournal.2007；4:16)；酗酒(basavarajappa&hungund,alcohol.2005jan-feb；40(1):15-24)；阿尔茨海默氏病(eubanks等人，molpharm.2006nov-dec；3(6):773-7)；肌萎缩侧索硬化症(als)(raman等人，amyotrophlateralsclerothermotorneurondisord.2004mar；5(1):33-9)；焦虑(thebritishjournalofpsychiatryfeb2001,178(2)107-115)；哮喘(tashkin等人，americanreviewofrespiratorydisease,1975；112,377)；自身免疫疾病(lyman等人，jneuroimmunol.1989jun；23(1):73-81)；细菌感染(nissen等人，fitoterapia.2010jul；81(5):413-9)；骨质流失(bab等人，annmed.2009；41(8):560-7)；脑损伤/中风(shohami等人，brjpharmacol.2011aug；163(7):1402-10)；癌症(guindon&hohmann,brjpharmacol.2011aug；163(7):1447-63)；心脏病(walsh等人，brjpharmacol.2010jul；160(5):1234-42)；亨廷顿氏病(lastres-becker等人，jneurochem.2003mar；84(5):1097-109)；炎症(aapsj.2009mar；11(1):109–119)；帕金森病(sieradzan等人，neurology.2001dec11；57(11):2108-11)；和银屑病(trendspharmacolsci.2009aug；30(8):411–420)。
大麻植物的其他记载用途包括治疗获得性甲状腺功能减退症、急性胃炎、广场恐怖症、关节僵硬(ankyloses)、关节炎、阿斯伯格综合征、动脉粥样硬化、自闭症、双相障碍、血液病、恶液质、腕管综合征、脑瘫、颈椎间盘疾病、颈臂综合征、慢性疲劳综合征、慢性疼痛、丛集性头痛、结膜炎、克罗恩病、囊性纤维化、抑郁、皮炎、糖尿病、肌张力障碍、进食障碍、湿疹、癫痫、发热、纤维肌痛、流感、真菌感染、胃肠疾病、青光眼、胶质瘤、格雷夫斯病、肝炎、疱疹、高血压、阳痿、失禁、婴儿死亡、炎性肠病(ibd)、失眠、肝纤维化、疯牛病、绝经、偏头痛、晕动病、mrsa、肌肉发育不良、甲髌综合征、神经炎症、尼古丁成瘾、肥胖、强迫症(ocd)、胰腺炎、恐慌症、牙周病、幻肢痛、毒藤过敏症、经期前综合征(pms)、近端肌强直性肌病、创伤后应激障碍(ptsd)、雷诺氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、硬皮病、脓毒性休克、带状疱疹、镰状细胞病、癫痫发作、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍、压力、结巴、颞下颌关节紊乱(tmj)、紧张性头痛、耳鸣、图雷特综合征、创伤性记忆、消耗综合征和戒断。
虽然大麻中存在的许多植物化学物质被认为有助于植物的医学和/或生理学益处，但是thc和cbd是最广泛研究的。
thc是大麻的主要精神活性成分。thc对中枢神经系统(cns)包括中枢拟交感神经活动表现出复杂影响。thc在疼痛治疗中的功效已在pharm.j.1997.259,104和pharm.sci.1997.3,546中描述。口服thc也可用于治疗aids症状，例如体重减轻和疼痛(j.pain.symptommanage.1995.10,89-97)。此外，thc具有止吐特性，并且用于控制与癌症化疗相关的恶心和呕吐。thc还影响情绪、认知、记忆和感知。这些影响似乎与剂量有关。
cbd是另一种具有广泛药用和/或生理用途的大麻素。cbd是止吐、神经保护、抗炎(grotenhermen,等人，int.2012.109(29-30))、抗焦虑、抗精神病和抗关节炎(burstein,bioorganmedchem.2015.23,1377-1385)。与thc不同，cbd没有表现出精神作用。
thc和cbd的生理作用受到其他大麻来源分子(例如另外的大麻素、萜和类黄酮)的存在的影响。萜是植物来源分子，其通常具有独特的强效香气并且可以具有期望的效果。例如，萜芳樟醇是薰衣草的芳香和放松特性的原因。类黄酮是一类在植物中普遍存在的分子，有多种类黄酮由于其抗氧化特性而被作为营养补充剂。某些萜和类黄酮可与大麻素受体相互作用，这被认为是其有助于大麻作用的一个原因。与其他大麻来源分子组合使用thc和/或cbd可以增强thc和/或cbd的期望效果，并且大麻来源分子的组合作用可称为环境效应。环境效应可增强大麻素如thc和cbd对于疼痛、炎症、抑郁、焦虑、成瘾、癫痫、癌症和感染的治疗潜力(russo,e.2011.britishjournalofpharmacology.163(7):1344-1364)。环境效应也可能抵消thc副作用，例如烦躁，和/或可增强大麻引起的欣快感。
环境效应也在不同大麻品系的独特作用中发挥重要作用。环境效应可有助于由特定大麻品系诱导的镇静、激励、提高注意力、放松和/或其他效果。
吸食(smoking)是大麻消耗的最常见途径。当大麻被加热吸食时，大麻素分子开始脱羧，以产生分子的生理活性形式(例如，四氢次大麻酚酸或thca变成thc)。然而，吸食具有健康危害，并可能刺激肺部和呼吸道，因此许多大麻使用者不会选择这样做。
大麻也经常口服，但是这种消耗途径导致起效缓慢。虽然吸食大麻可产生几乎瞬间的作用，但口服施用提供0.5至1小时的起效和在2-4小时的峰值效应。精神作用的作用持续时间可以为4-6小时，但食欲刺激作用可在施用后持续24小时或更长时间。除起效缓慢外，大麻素的生物利用度差是口服消耗大麻的另一个潜在缺点。然而，由于首过肝脏代谢和低水溶性的组合作用，仅10-20％的施用剂量到达体循环。因此，口服消耗大麻的特点是大麻素的低生物利用度和缓慢起效。
吸食的大麻在吸食过程中原位进行热脱羧。然而，用于口服消耗的大麻必须在摄入之前脱羧。这通常通过加热来完成。不幸的是，大麻的这种热处理经常导致热不稳定分子如萜和类黄酮的损失。此外，口服消耗的合成大麻素不含在整个大麻中存在的许多植物化学物质。因此，口服消耗的大麻产品和/或大麻素通常缺乏有助于环境效应的植物化学物质。
技术实现要素：
本公开内容提供了具有恢复的环境效应的植物来源组合物的速效口服制剂。该制剂通过包含吸收增强载体(例如n-酰化脂肪氨基酸)提供了组合物的速效递送。通过包含与一种或多种主要大麻素一起的另外的大麻素、萜、类黄酮和/或其他环境恢复分子，在大麻来源分子的口服制剂中恢复了环境效应。将一种或多种主要大麻素(例如thc和/或cbd)与环境恢复分子组合可以恢复和/或增强大麻的某些生理作用，并且吸收增强载体的存在提供了组合物的快速和受控递送。
在特定实施方案中，载体包含n-酰化脂肪氨基酸、吸收增强剂和/或各种其他有益载体，例如表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇和胆汁盐。在特定实施方案中，n-酰化脂肪氨基酸可以是包含例如1-50个碳原子的直链、支链、环状、双环或芳族。
在特定实施方案中，一种或多种主要大麻素是发挥大麻的主要生理作用的大麻素。在特定实施方案中，一种或多种主要大麻素包含thc和/或cbd，或其衍生物和/或类似物。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括另外的大麻素。在特定实施方案中，另外的大麻素可包括δ8-四氢大麻酚(δ8-thc)、δ11-四氢大麻酚(δ11-thc)、大麻萜酚(cbg)、大麻环萜酚(cbc)、大麻酚(cbn)、大麻二酚(cbdl)、大麻环酚(cbl)、次大麻酚(cbv)、四氢次大麻酚(thcv)、次大麻二酚(cbdv)、次大麻环萜酚(cbcv)、次大麻萜酚(cbgv)、大麻酚萜单甲醚(cbgm)、大麻橙花酸(cannabinerolicacid)、大麻二酚酸(cbda)、大麻酚丙基变体(cbnv)、二羟基大麻酚(cannabitriol)(cbo)、四氢大麻酚酸(thca)和/或四氢次大麻酚酸(thcva)。
在特定实施方案中，环境恢复分子可包括一种或多种萜。一种或多种萜可包括β-月桂烯、α-蒎烯、β-蒎烯、芳樟醇、d-柠檬烯、β-石竹烯、氧化石竹烯、橙花叔醇、叶绿醇、罗勒烯、萜品油烯、萜品烯、葎草烯、蒈烯、红没药醇、朱栾倍半萜、榄香烯、法呢烯、薄荷醇、香叶醇、愈创醇、莰烯、樟脑、桉叶油素(eucalyptol)、长叶薄荷酮、桧烯和/或水芹烯。
在特定实施方案中，环境恢复分子可包括一种或多种类黄酮。一种或多种类黄酮可包括大麻黄素a、大麻黄素b、大麻黄素c、牡荆素、异牡荆素、芹菜素、山奈酚、槲皮素、木犀草素、肉桂醛和/或荭草素。
在特定实施方案中，环境恢复分子可另外包括来源于大麻的赋予香气和香味的挥发性化合物。来源于大麻的赋予香气和香味的分子包括2-庚酮、庚酸甲酯、水杨酸甲酯、邻氨基苯甲酸甲酯和己醛。
具有恢复的环境效应的速效口服制剂可在各种条件下产生多种施用益处。示例性施用益处包括增加的吸收、增加的生物利用度、更快的起效、更高的峰浓度、更快的达到峰浓度的时间、增加的主观效力、增加的客观效力、改善的味道和/或改善的口感。
附图说明
图1a和1b显示了水溶解度和snac改善分子吸收的能力之间建立的相关性。图1a显示了来自对于色甘酸(cromolyn)、维生素b12、阿托伐他汀和伊班膦酸盐(ibandronate)绘制的snac的多项改善，以及每种分子的水溶解度。绘制的数据显示显著拟合于对数趋势线(r2＝0.998)，表明每种的水溶解度与snac改善其吸收的程度之间的对数关系。随着分子的水溶解度增加，snac增强其吸收的能力也增加。图1b根据来自图1a的对数趋势线绘制了肝素、阿昔洛韦、rhgh、pth、mt-ii、glp-1、降钙素、yy肽和thc的水溶解度。
图2提供了化合物i-xxxv的经修饰的氨基酸。
图3提供式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)和(r)的脂肪酸氨基酸或者其盐或游离酸形式，其中r1是包含5至19个碳原子的烷基，r2是h(即氢)或ch3(即甲基)，并且r3是h。
图4提供了示例性的大麻素结构。
图5提供了多种大麻来源分子，例如萜和类黄酮。
图6a和6b提供了比较口服施用的大麻/n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐(snac)制剂和大麻(不含snac)制剂的起效和作用持续时间的研究的平均结果。图6a提供了结果的条形图，其中snac制剂结果用黑色条描绘，并且不含snac的制剂的结果用白色条描绘。图6b提供了结果的线图，其中snac制剂结果用圆圈描绘，并且不含snac的制剂的结果用三角形描绘。
图7a-7f提供了比较口服施用的大麻/n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐(snac)制剂(黑色条)和大麻(不含snac)制剂(白色条)的作用的起效和持续时间的研究中每个个体参与者的结果。图7a示出了研究参与者编号1(“s1”)的结果；图7b示出了研究参与者编号2(“s2”)的结果；图7c示出了研究参与者编号3(“s3”)的结果；图7d示出了研究参与者编号4(“s4”)的结果；图7e示出了研究参与者编号5(“s5”)的结果并且图7f示出了研究参与者编号6(“s6”)的结果。
图8示出了具有高snac剂量(200mg，“高剂量”)、低snac剂量(100mg，“低剂量”)和不含snac(“对照”)的经口施用的大麻制剂的作用的强度、持续时间和起效。
图9示出了与通过吸入施用的大麻(“inh”)相比，口服施用的与snac配制的大麻(“po”)的作用的强度、持续时间和起效。
图10示出了向大鼠单次口服施用之后thc和cbd的cmax和auc。
图11示出了向大鼠单次口服施用之后thc和cbd的cmax(ng/ml)和auc(hr*ng/ml)。
图12示出了口服施用的大麻/n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(nac，“测试”)制剂和仅大麻(不含nac，“对照”)制剂的作用的强度、持续时间和起效。
具体实施方式
本公开内容提供了具有恢复的环境效应的植物来源组合物的速效口服制剂。该制剂通过包含吸收增强载体(例如n-酰化脂肪氨基酸)提供了组合物的速效递送。通过包含与一种或多种主要大麻素一起的另外的大麻素、萜、类黄酮和/或其他环境恢复分子，在大麻来源分子的口服制剂中恢复了环境效应。将一种或多种主要大麻素(例如thc和/或cbd)与环境恢复分子组合可以恢复某些大麻提取物的生理作用。
在特定实施方案中，载体包含n-酰化脂肪氨基酸、吸收增强剂和/或各种其他有益载体，例如表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇和胆汁盐。在特定实施方案中，n-酰化脂肪氨基酸可以是包含例如1-50个碳原子的直链、支链、环状、双环或芳族。
在特定实施方案中，一种或多种主要大麻素包含发挥大麻的主要生理作用的大麻素。在特定实施方案中，主要大麻素包括thc和/或cbd，和/或其衍生物和/或类似物。
在特定实施方案中，速效口服制剂包含一种或多种环境恢复分子。一种或多种环境恢复分子可包括另外的大麻素、萜、类黄酮和/或赋予香气和香味的挥发物。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括一种或多种另外的大麻素。在特定实施方案中，一种或多种另外的大麻素可包括δ8-四氢大麻酚(δ8-thc)、δ11-四氢大麻酚(δ11-thc)、大麻萜酚(cbg)、大麻环萜酚(cbc)、大麻酚(cbn)、大麻二酚(cbdl)、大麻环酚(cbl)、次大麻酚(cbv)、四氢次大麻酚(thcv)、次大麻二酚(cbdv)、次大麻环萜酚(cbcv)、次大麻萜酚(cbgv)、大麻酚萜单甲醚(cbgm)、大麻橙花酸、大麻二酚酸(cbda)、大麻酚丙基变体(cbnv)、二羟基大麻酚(cbo)、四氢大麻酚酸(thca)和/或四氢次大麻酚酸(thcva)。
在特定实施方案中，环境恢复分子可包括一种或多种萜。一种或多种萜可包括β-月桂烯、α-蒎烯、β-蒎烯、芳樟醇、d-柠檬烯、β-石竹烯、氧化石竹烯、橙花叔醇、叶绿醇、罗勒烯、萜品油烯、萜品烯、葎草烯、蒈烯、红没药醇、朱栾倍半萜、榄香烯、法呢烯、薄荷醇、香叶醇、愈创醇、莰烯、樟脑、桉叶油素、长叶薄荷酮、桧烯和/或水芹烯。
在特定实施方案中，环境恢复分子可包括一种或多种类黄酮。一种或多种类黄酮可包括大麻黄素a、大麻黄素b、大麻黄素c、牡荆素、异牡荆素、芹菜素、山奈酚、槲皮素、木犀草素、肉桂醛和/或荭草素。
在特定实施方案中，环境恢复分子可另外包括来源于大麻的赋予香气和香味的挥发性化合物。来源于大麻的赋予香气和香味的分子包括2-庚酮、庚酸甲酯、水杨酸甲酯、邻氨基苯甲酸甲酯和/或己醛。
具有恢复的环境效应的速效口服制剂可在各种条件下产生多种施用益处。示例性施用益处包括增加的吸收、增加的生物利用度、更快的起效、更高的峰浓度、更快的达到峰浓度的时间、增加的主观效力、增加的客观效力、改善的味道和/或改善的口感。
以下部分将详细描述i)提供速效递送的载体，ii)主要大麻素，iii)恢复环境效应的分子，iv)获得大麻来源的分子，v)通过组合大麻来源分子恢复环境效应，vi)配制具有载体的组合物以提供速效递送，和vii)通过递送具有恢复的环境效应的速效制剂来提供生理效应的方法。
提供速效递送的载体。本文公开的实施方案包括提供组合物中组分的速效递送的一种或多种载体。与缺少载体的等效组合物的起效相比，速效递送可意味着组合物起效更快。
在特定实施方案中，本文公开的载体产生选自以下的施用益处：增加的吸收、增加的生物利用度、更快的起效、更高的峰浓度、更快达到峰浓度的时间、增加的主观效力、增加的客观效力、改善的味道和改善的口感。与增加的吸收、增加的生物利用度、更快的起效、更高的峰浓度和更快达到峰浓度的时间相关的施用益处可以更快地缓解不利状态(例如，减轻疼痛)。“口感”是指人在摄取(例如咀嚼或吞咽)口服剂型时所经历的愉悦的非味觉相关方面。口感的方面包括制剂的硬度和脆度，制剂是否耐嚼、砂质感、油性、乳脂状、水状、粘性、易溶解、收敛、泡腾等，以及制剂(片剂、粉末、凝胶等)的尺寸、形状和形式。在特定实施方案中，施用益处是剂量依赖性施用益处。剂量依赖性施用益处可以指当载体在剂量范围内或相对剂量范围(相对于活性成分)内时发生的施用益处。在特定实施方案中，当载体的剂量是活性成分剂量的一倍至一百倍或一倍至二十倍时，发生剂量依赖性施用益处。
在特定实施方案中，载体包含一种或多种经修饰的氨基酸、表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇和胆汁盐。
氨基酸是具有至少一个游离胺基的任何羧酸，并且包括天然存在的、非天然存在的和合成的氨基酸。聚氨基酸(polyaminoacid)是肽或者由通过可以连接的其他基团形成的键(例如酯、酸酐或酸酐连接)连接的两个或更多个氨基酸。肽是通过肽键连接的两个或更多个氨基酸。肽的长度可以从具有两个氨基酸的二肽到具有数百个氨基酸的多肽变化。参见chambersbiologicaldictionary，编辑：walker,cambridge,england:chamberscambridge,1989，第215页。也可以使用二肽、三肽、四肽和五肽。
经修饰的氨基酸载体包括酰化脂肪酸氨基酸(fa-aa)或其盐，其通常通过酰化或磺化修饰氨基酸或其酯来制备。酰化脂肪酸氨基酸包括n-酰化fa-aa或在其α氨基处用脂肪酸酰化的氨基酸。
在特定实施方案中，n-酰化脂肪氨基酸充当吸收增强剂，从而产生施用益处。吸收增强剂是指促进胃肠道吸收的化合物。与不含吸收增强剂的制剂相比，吸收增强剂可通过改善药物在胃肠道中的溶解度或通过增强膜渗透来改善药物吸收。吸收增强剂的其他实例包括表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇或胆汁盐。
在特定实施方案中，n-酰化脂肪氨基酸充当生物利用度增强剂。生物利用度是指实际上被受试者吸收并到达血流的活性成分的分数。在特定实施方案中，与不包含生物利用度增强剂的制剂相比，生物利用度增强剂提高血流中活性成分的分数或导致更早地检测血流中的活性成分。
在特定实施方案中，与基于除包含吸收增强剂和/或生物利用度增强剂之外在所有方面相同或类似的对照制剂相比，由吸收增强剂和/或生物利用度增强剂产生的施用益处包括更快的起效、更高的峰浓度、更快的达到峰浓度的时间、增加的主观效力和/或增加的客观效力。
利用吸收增强剂和/或生物利用度增强剂(例如，在特定实施方案中，n-酰化脂肪氨基酸)的实施方案可以是有益的，这是因为被设计用于解决各种生理病症的许多口服制剂的特征在于延迟起效和低生物利用度。与由目前可获得的口服剂型摄取的大麻来源分子制剂相比，这些实施方案可以允许更快速的吸收和更高的生物利用度。
延迟起效在需要快速作用的适应症(例如疼痛和偏头痛)中具有挑战，并且低生物利用度要求患者摄取比通过替代给药形式(例如吸食、雾化)时所需的剂量显著更高的剂量。本文公开的特点实施方案提供了具有改善的生物利用度和更短的起效时间的口服制剂。
如上所述，在特定实施方案中，n-酰化脂肪氨基酸充当主观效力增强剂。主观效力增强是指受试者感知的明显的生理变化，例如症状的缓解。在特定实施方案中，与不包含主观效力增强剂的制剂相比，主观效力增强剂提高期望的生理效应(例如症状的减轻)的量级，或更快地诱导期望的生理效应。
在特定实施方案中，n-酰化脂肪氨基酸充当客观效力增强剂。客观效力增强可以指通过结果的定量和/或定性测量确定的生理效应。例如，客观效力增强可以指临床测量(例如通过医生实施的血液或唾液测定或健康测试检测的营养缺乏)的减轻。在特定实施方案中，与不含客观效力增强剂的制剂相比，客观效力增强剂提高客观临床测量的减轻或导致更快速的减轻。
示例性的n-酰化脂肪氨基酸盐包括n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(snac)。snac的其他名称包括n-水杨酰基-8-氨基辛酸钠、8-(n-水杨酰基氨基)辛酸单钠、n-(水杨酰基)-8-氨基辛酸单钠盐、n-{8-(2-羟基苯甲酰基)氨基}辛酸单钠、或8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。snac具有以下结构：
snac的盐也可用作载体。
snac的其他形式包括：
其中x和z独立地是h、一价阳离子、二价金属阳离子或有机阳离子。一价阳离子的实例包括钠和钾。二价阳离子的实例包括钙和镁。有机阳离子的实例包括铵和四甲基铵。
示例性的经修饰的氨基酸(例如n-酰化fa-aa)作为化合物i-xxxv提供(参见图2)。这些化合物和其他n-酰化fa-aa的盐也可用作载体。
基于本公开内容，通过本领域技术人员熟练的方法可以容易地从氨基酸制备许多化合物。例如，化合物i-vii来源于氨基丁酸。化合物viii-x和xxxi-xxiiv来源于氨基己酸。化合物xi-xxvi和xxxv来源于氨基辛酸。例如，上述经修饰的氨基酸化合物可以通过使单一氨基酸与适当的修饰剂反应来制备，所述修饰剂与氨基酸中存在的游离氨基部分反应形成酰胺。如本领域技术人员已知的，保护基团可用于避免不希望的副反应。
可以将氨基酸溶解在金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的碱性水溶液中，并且在5℃至70℃，优选10℃至40℃的温度下加热1小时至4小时，优选2.5小时。氨基酸中每当量nh2基团使用的碱的量通常为每当量nh21.25至3毫摩尔，优选1.5至2.25毫摩尔。溶液的ph通常为8至13，优选在10至12。
然后，在搅拌的同时将适当的氨基酸修饰剂添加到氨基酸溶液中。将混合物的温度保持在通常5℃至70℃，优选10℃至40℃的温度下持续1至4小时。相对于氨基酸的量使用的氨基酸修饰剂的量基于氨基酸中总游离nh2的摩尔数。通常，氨基酸中每摩尔当量的总nh2基团使用的氨基酸修饰剂的量为0.5至2.5摩尔当量，优选0.75至1.25当量。
通过用合适的酸(例如浓盐酸)调节混合物的ph直至ph达到2至3来淬灭反应。将混合物在室温下静置分离，以形成透明的上层和白色或灰白色沉淀。弃去上层，通过过滤或倾析从下层收集经修饰的氨基酸。然后将粗制的经修饰的氨基酸溶解在ph为9至13，优选11至13的水中。通过过滤除去不溶物质，并将滤液真空干燥。经修饰的氨基酸的产率通常为30％至60％，通常为45％。
如果需要，可以使用氨基酸酯(例如氨基酸化合物的苄基、甲基或乙基酯)制备经修饰的氨基酸。溶解在合适的有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、吡啶或四氢呋喃)中的氨基酸酯可以与适当的氨基酸修饰剂在5℃至70℃，优选25℃的温度下反应7至24小时的时间。相对于氨基酸酯使用的氨基酸修饰剂的量与上文对于氨基酸描述的相同。该反应可以在有或没有碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的情况下进行。
然后，在负压下除去反应溶剂，并通过在50℃至80℃，优选70℃的温度下用合适的碱性溶液(例如1n氢氧化钠)水解经修饰的氨基酸酯一段时间来除去酯官能团，该反应足以水解酯基团并形成具有游离羧基的经修饰的氨基酸。然后将水解混合物冷却至室温并酸化(例如，25％盐酸水溶液)至ph为2至2.5。经修饰的氨基酸从溶液中沉淀出来，并通过常规方法(例如过滤或倾析)回收。可以使用过渡金属催化剂通过在有机溶剂中氢化除去苄基酯。
可以通过重结晶或通过在固体柱支持物上分级来纯化经修饰的氨基酸。合适的重结晶溶剂体系包括乙腈、甲醇和四氢呋喃。分级可以在使用甲醇/正丙醇混合物作为流动相的合适的固体柱支持物(例如氧化铝)、使用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相的反相柱支持物、和使用水作为流动相的离子交换色谱上进行。当进行阴离子交换色谱时，优选使用随后的0-500mm氯化钠梯度。
在特定实施方案中，可制备具有下式的经修饰的氨基酸
其中y是
r1是c3-c24亚烷基、c2-c20亚烯基、c2-c20亚炔基、亚环烷基、或芳族基如亚芳基；
r2是氢、c1-c4烷基或c2-c4烯基；并且
r3是c1-c7烷基、c3-c10环烷基、芳基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，并且
r3任选被一个或多个c1-c5烷基、c2-c4烯基、f、cl、oh、or1、so2、cooh、coor1或so3h取代；
其通过在水中和碱的存在下使具有式
在特定实施方案中，经修饰的氨基酸还包括在其α氨基处用脂肪酸酰化的氨基酸，其可以由通式a-x表示，其中a是α-氨基酸残基，并且x是通过酰化与a的α-氨基连接的脂肪酸。氨基酸包括阳离子和非阳离子氨基酸。在特定实施方案中，术语“非阳离子氨基酸”是指选自非极性疏水氨基酸、极性不带电荷氨基酸和极性酸性氨基酸的氨基酸。在特定实施方案中，本文所用的术语“非阳离子氨基酸”是指选自以下的氨基酸：丙氨酸(ala)、缬氨酸(val)、亮氨酸(leu)、异亮氨酸(ile)、苯丙氨酸(phe)、色氨酸(trp)、甲硫氨酸(met)、脯氨酸(pro)、肌氨酸、甘氨酸(gly)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、半胱氨酸(cys)、酪氨酸(tyr)、天冬酰胺(asn)和谷氨酰胺(gln)、天冬氨酸(asp)和谷氨酸(glu)。
在特定实施方案中，酰化fa-aa包含非极性疏水氨基酸的α氨基酸残基。在特定实施方案中，酰化fa-aa可以由通式a-x表示，其中a是非极性疏水氨基酸的氨基酸残基，并且x是通过酰化与a的α-氨基连接的脂肪酸。在特定实施方案中，如本文所用的术语“非极性疏水氨基酸”是指本领域技术人员使用的氨基酸的分类。在特定实施方案中，术语“非极性疏水氨基酸”是指选自ala、val、leu、ile、phe、trp、met、pro和肌氨酸的氨基酸。
在特定实施方案中，酰化fa-aa包含极性不带电荷的氨基酸的氨基酸残基。在特定实施方案中，酰化fa-aa可以由通式a-x表示，其中a是极性不带电荷的氨基酸的氨基酸残基，并且x是通过酰化与a的α-氨基连接的脂肪酸。在特定实施方案中，如本文所用的术语“极性不带电荷的氨基酸”是指本领域技术人员使用的氨基酸的分类。在特定实施方案中，术语“极性不带电荷的氨基酸”是指选自gly、ser、thr、cys、tyr、asn和gln的氨基酸。
在特定实施方案中，酰化fa-aa包含极性酸性氨基酸的氨基酸残基。在特定实施方案中，酰化fa-aa可以由通式a-x表示，其中a是极性酸性氨基酸的氨基酸残基，并且x是通过酰化与a的α-氨基连接的脂肪酸。在特定实施方案中，如本文所用的术语“极性酸性氨基酸”是指本领域技术人员使用的氨基酸的分类。在特定实施方案中，术语“极性酸性氨基酸”是指选自asp和glu的氨基酸。
在特定实施方案中，酰化fa-aa的氨基酸残基包含不由遗传密码编码的氨基酸的氨基酸残基。通过本领域已知与氨基酸的游离α-氨基反应酰化剂可以容易地进行通过酰化对氨基酸的修饰。
在特定实施方案中，除非另有说明，否则本文的α-氨基酸或α-氨基酸残基为l-型。
在特定实施方案中，氨基酸残基是游离酸形式和/或其盐，例如其钠(na+)盐。
酰化fa-aa的示例性实施方案可由通式fa-aa式i或其盐表示：
其中r1是含有5至19个碳原子的烷基或芳基；r2是h(即氢)、ch3(即甲基)，或通过(ch2)3基团与r4共价连接；r3是h或不存在；并且r4是氨基酸侧链或通过(ch2)3基团与r2共价连接。
fa-aa可以用脂肪酸酰化，所述脂肪酸包含由5至19个碳原子组成的经取代或未经取代的烷基。在特定实施方案中，烷基由5至17个碳原子组成。在特定实施方案中，烷基由5-15个碳原子组成。在特定实施方案中，烷基由5-13个碳原子组成。在特定实施方案中，烷基由6个碳原子组成。
在特定实施方案中，酰化fa-aa在肠ph值下，特别是在ph5.5至8.0的范围，例如在ph6.5至7.0的范围内是可溶的。在特定实施方案中，酰化fa-aa在ph9.0以下是可溶的。
在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少5mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少10mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少20mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少30mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少40mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少50mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少60mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少70mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少80mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少90mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，酰化fa-aa具有至少100mg/ml的溶解度。在特定实施方案中，在37℃下比fa-aa的pka高或低1个单位的ph值的水溶液中测定酰化fa-aa的溶解度。在特定实施方案中，在37℃、ph8的水溶液中测定酰化fa-aa的溶解度。在特定实施方案中，在37℃下比fa-aa的pi高或低1个单位的ph值的水溶液中测定酰化fa-aa的溶解度。在特定实施方案中，在37℃下比fa-aa的pi高或低1个单位的ph值的水溶液中测定酰化fa-aa的溶解度，其中所述fa-aa具有相反电荷的两个或更多个可电离基团。在特定实施方案中，在37℃、ph8.0的含水50mm磷酸钠缓冲液中测定fa-aa的溶解度。
在特定实施方案中，酰化fa-aa选自式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)和(r)或其盐或游离酸形式，其中r1是含有5至19个碳原子的烷基，r2是h(即氢)或ch3(即甲基)，并且r3是h。式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)和(r)在图3中提供。
在特定实施方案中，酰化fa-aa可以选自以下的一种或多种：n-十二烷酰基丙氨酸钠、n-十二烷酰基-l-丙氨酸、n-十二烷酰基异亮氨酸钠、n-十二烷酰基-l-异亮氨酸、n-十二烷酰基亮氨酸钠、n-十二烷酰基-l-亮氨酸、n-十二烷酰基甲硫氨酸钠、n-十二烷酰基-l-甲硫氨酸、n-十二烷酰基苯丙氨酸钠、n-十二烷酰基-l-苯丙氨酸、n-十二烷酰基脯氨酸钠、n-十二烷酰基-l-脯氨酸、n-十二烷酰基色氨酸钠、n-十二烷酰基-l-色氨酸、n-十二烷酰基缬氨酸钠、n-十二烷酰基-l-缬氨酸、n-十二烷酰基肌氨酸钠、n-十二烷酰基-l-肌氨酸、n-油酰基肌氨酸钠、n-癸基亮氨酸钠、n-癸酰基丙氨酸钠、n-癸酰基-l-丙氨酸、n-癸酰基亮氨酸钠、n-癸酰基-l-亮氨酸、n-癸酰基苯丙氨酸钠、n-癸酰基-l-苯丙氨酸、n-癸酰基缬氨酸钠、n-癸酰基-l-缬氨酸、n-癸酰基异亮氨酸钠、n-癸酰基-l-异亮氨酸、n-癸酰基甲硫氨酸钠、n-癸酰基-l-甲硫氨酸、n-癸酰基脯氨酸钠、n-癸酰基-l-脯氨酸、n-癸酰基苏氨酸钠、n-癸酰基-l-苏氨酸、n-癸酰基色氨酸钠、n-癸酰基-l-色氨酸钠、n-癸酰基肌氨酸钠、n-癸酰基-l-肌氨酸、n-十二烷酰基天冬酰胺钠、n-十二烷酰基-l-天冬酰胺、n-十二烷酰基天冬氨酸钠、n-十二烷酰基-l-天冬氨酸、n-十二烷酰基半胱氨酸钠、n-十二烷酰基-l-半胱氨酸、n-十二烷酰基谷氨酰胺钠、n-十二烷酰基-l-谷氨酰胺、n-十二烷酰基甘氨酸钠、n-十二烷酰基-l-甘氨酸钠、n-十二烷酰基丝氨酸钠、n-十二烷酰基-l-丝氨酸、n-十二烷酰基苏氨酸钠、n-十二烷酰基-l-苏氨酸、n-十二烷酰基酪氨酸钠、n-十二烷酰基-l-酪氨酸、n-癸酰基天冬酰胺钠、n-癸酰基-l-天冬酰胺、n-癸酰基天冬氨酸钠、n-癸酰基-l-天冬氨酸、n-癸酰基半胱氨酸钠、n-癸酰基-l-半胱氨酸、n-癸酰基谷氨酰胺钠、n-癸酰基-l-谷氨酰胺、n-癸酰基甘氨酸钠、n-癸酰基-l-甘氨酸、n-癸酰基苏氨酸钠、n-癸酰基-l-苏氨酸、n-癸酰基酪氨酸钠、n-癸酰基-l-酪氨酸、n-十二烷酰基天冬酰胺钠、n-十二烷酰基谷氨酸钠、n-十二烷酰基-l-谷氨酸、n-癸酰基谷氨酸钠、n-癸酰基-l-谷氨酸、amisofths-11p(硬脂酰基谷氨酸钠)、amisoftms-11(肉豆蔻酰基谷氨酸钠)、amisoftls-11(十二烷酰基谷氨酸钠)、amisoftcs-11(椰油酰基谷氨酸钠)、n-椰油酰基谷氨酸钠、amisofths-11p、amisofths-11p(n-硬脂酰基谷氨酸钠)、n-肉豆蔻酰基谷氨酸钠)、(n-十二烷酰基谷氨酸钠)和amisofths-11p。
以下酰化fa-aa是市售的：
在特定实施方案中，术语“脂肪酸n-酰化氨基酸”、“脂肪酸酰化氨基酸”或“酰化氨基酸”在本文中可互换使用，并且是指在其α-氨基处被脂肪酸酰化的氨基酸。
主要大麻素。速效口服制剂还包含一种或多种主要大麻素。在特定实施方案中，主要大麻素是发挥大麻的主要期望生理作用的大麻素。发挥大麻主要期望生理作用的大麻素的实例包括δ9-四氢大麻酚(thc)和大麻二酚(cbd)。主要大麻素还可包括发挥大麻的主要期望生理作用的大麻素的衍生物和/或类似物。
术语“衍生物”是指通过化学反应从类似化合物或前体化合物获得的化合物。术语“类似物”(也称为“结构类似物”或“化学类似物”)是指在结构上与另一种化合物相似但在某些组分(例如原子、官能团和/或亚结构)方面不同的化合物。thc类似物的实例包括大麻隆(nabilone)、阿佳酸(ajulemicacid)和(-)hu-210。cbd类似物的一个实例是abn-cbd。
在特定实施方案中，主要大麻素包含thc。thc是许多大麻品系中存在的主要大麻素，通常占大麻花干重的10-20％。大麻中thc含量可以从痕量(<1％)到超过30％不等。许多thc占优势的大麻品系仅包含痕量的cbd(<1％)。thc占优势、低cbd大麻品系的一个实例是酸柴油(sourdiesel)(22％thc和0.1％cbd)。含有thc(>1％)的大麻和/或大麻提取物可用于提供thc的生理和/或医学益处。thc的示例性结构如图4所示。
在特定实施方案中，主要大麻素包含cbd。在某些大麻品系中，例如charlotte’swebtm(stanleybrotherssocialenterprises,llc,coloradosprings,co)中，cbd是主要的大麻素。charlotte’swebtm包含平均20％的cbd和痕量的thc(0.3％)，如通过大麻花的干重测量的。cbd占优势(>1％)、低thc(<1％)大麻品系可用于药用和营养益处，并且由于不存在thc的精神活性作用，其在某些情况下可能是理想的。大麻中的cbd含量可以从痕量(<1％)到超过20％不等。cbd的示例性结构显示在图4中。
在特定实施方案中，速效口服制剂包含thc和cbd的组合。包含thc和cbd(每种超过1％)的大麻品系的实例包括丑角(harlequin)(5％thc和12％cbd)和cbd芒果阴霾(mangohaze)(14％thc和16％cbd)。当两种分子一起提供时，可以增强thc和cbd的健康益处。例如，thc和cbd的组合被认为优化了两种大麻素的某些镇痛和抗焦虑特性。此外，cbd可以减少或消除thc的不利副作用。大麻品系中thc:cbd的比例可以为>100:1thc:cbd至<0.01:1thc:cbd。
在特定实施方案中，主要大麻素包含大麻隆。大麻隆是合成的thc类似物，其由于抗焦虑和止吐特性被使用，并且也可用于治疗多种病因的疼痛，例如多发性硬化(ms)、周围神经病和脊髓损伤(lancet,1995,345,579,pharm.j.259,104,1997；baker&pryce,expertopininvestigdrugs.2003apr；12(4):561-7)。大麻隆通常以每天1-2mg剂量，至多6mg的剂量施用。大麻隆的示例性结构如图4所示。
恢复环境效应的分子。在特定实施方案中，速效口服制剂包含一种或多种环境恢复分子。环境恢复分子可以指这样的分子：当与thc和/或cbd组合提供时，与单独thc和/或cbd的效果相比恢复或增强特定的期望效果。在特定实施方案中，一种或多种环境恢复分子可包括另外的大麻素、萜、类黄酮和/或赋予香气和香味的挥发物。
另外的大麻素。在特定实施方案中，环境恢复分子包括另外的大麻素(除了主要大麻素thc和/或cbd之外)。大麻产生超过60种不同的大麻素(brenneisen,marijuanaandthecannabinoids,ch.2,2007,humanapress)。大麻素由大麻的毛状体分泌腺体产生，其在雌性植物的花中高度集中。大麻植物的其他部分(包括茎和叶)也可以发现大麻素。
除thc和cbd之外的大麻素有助于大麻的多种生理作用。例如，大麻萜酚(cbg)抵消thc诱导的偏执，并且是抗炎、抗细菌和抗焦虑的。大麻环萜酚(cbc)是抗炎和镇痛的。由thc降解产生的大麻酚(cbn)具有镇痛、抗焦虑作用，并具有轻微的精神活性作用。与thc相比，四氢次大麻酚(thcv)是一种食欲抑制剂。
大麻素含量可以根据植物品系、植龄、生长条件和储存条件而广泛变化。大麻品系的非thc、非cbd大麻素含量不同。例如，紫库什(purplekush)品系含有0.02％cbn、0.4％cbg、0.1％thcv、0.05％cbc、和0.1％cbl，德班毒药(durbanpoison)品系含有0.1％cbn、1％cbg、1％thcv、0.05％cbc、和1.2％cbl(由steephilllabs,inc.报道的平均值)。大麻品系中大麻素含量的变化有助于每种品系的独特的环境效应。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括以下的一种或多种：δ8-四氢大麻酚(δ8-thc)、δ11-四氢大麻酚(δ11-thc)、大麻萜酚(cbg)、大麻环萜酚(cbc)、大麻酚(cbn)、大麻二酚(cbdl)、大麻环酚(cbl)、次大麻酚(cbv)、四氢次大麻酚(thcv)、次大麻二酚(cbdv)、次大麻环萜酚(cbcv)、次大麻萜酚(cbgv)、大麻酚萜单甲醚(cbgm)、大麻橙花酸、大麻二酚酸(cbda)、大麻酚丙基变体(cbnv)、二羟基大麻酚(cbo)、四氢大麻酚酸(thca)和/或四氢次大麻酚酸(thcva)。
萜。在特定实施方案中，环境恢复分子包括萜。萜可以指萜或萜类，或其衍生物和/或类似物。萜是包含一个或多个异戊二烯单元(c5h8)的一大类有机分子。包含额外官能团的萜分子也称为萜类。萜的异戊二烯单元可以连接在一起形成线性分子或环。萜可以根据存在的异戊二烯亚基的数量进行分类。例如，半萜含有一个异戊二烯亚单位，单萜含有两个异戊二烯亚单位，倍半萜含有三个异戊二烯亚单位，二萜含有四个异戊二烯亚单位。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括一种或多种大麻来源萜。已经在大麻植物中鉴定了超过100种萜(rothschild等人，botjlinnsoc.2005.147(4):387-397andbrenneisen“forensicscienceandmedicine:marijuanaandthecannabinoids”第2章，编辑melsohly,humanapressnewyork,ny,2007)。与大麻素类似，萜由大麻毛状腺产生，并且集中在大麻花中。然而，萜也可以在大麻植物的其他部分(例如茎和叶)中发现。大麻来源萜的实例包括β-月桂烯、α-蒎烯、β-蒎烯、芳樟醇、d-柠檬烯、β-石竹烯、氧化石竹烯、橙花叔醇、叶绿醇、罗勒烯、萜品油烯、萜品烯、葎草烯、蒈烯、红没药醇、朱栾倍半萜、榄香烯、法呢烯、薄荷醇、香叶醇、愈创醇、莰烯、樟脑、桉叶油素、长叶薄荷酮、桧烯和/或水芹烯。在特定实施方案中，一种或多种萜包括别香树烯、(z)-α-顺式-香柑油烯、(z)-α-反式-香柑油烯、β-红没药醇、表-α-红没药醇、β-红没药烯、冰片(龙脑)、顺式-γ-红没药烯、乙酸冰片(乙酸冰片酯)、α-杜松烯、顺式-香芹醇、α-葎草烯(α-石竹烯)、γ-杜松烯、δ-3-蒈烯、氧化石竹烯、1,8-桉树脑(1,8-cineole)、柠檬醛a、柠檬醛b、α-古巴烯(α-copaene)(树兰烯(aglaiene))、γ-姜黄烯、对伞花烃(p-cymene)、β-榄香烯、γ-榄香烯、桉叶油素、α-桉叶醇、β-桉叶醇、γ-桉叶醇、丁香酚、顺式-β-法呢烯(o-β-法呢烯)、反式-α-法呢烯、反式-β-法呢烯、反式-γ填甜没药烯、葑酮、葑醇(降冰片烷醇，β-葑醇)、α-愈创木烯、齿小蠹二烯醇(ipsdienol)、柠檬醇、d-柠檬烯、芳樟基醇(β-沉香醇)、α-长叶蒎烯、薄荷醇、γ-依兰烯(γ-muurolene)、反式-橙花叔醇、橙花醇、β-罗勒烯(顺式-罗勒烯)、α-水芹烯、2-蒎烯、桧烯、顺式-桧烯水合物(cis-thujanol)、β-芹子烯、α-芹子烯、γ-萜品烯、异萜品(isoterpine)、萜品醇(a-萜品醇)、萜品醇-4-醇、α-萜品烯(terpinene)、α-侧柏烯(崖柏烯(origanene))、绿花白千层烯(喇叭烯)、和/或α-依兰烯(α-ylange)。
在特定实施方案中，萜包括芳樟醇。芳樟醇是许多植物包括大麻、薰衣草(lavender)、月桂(baylaurel)、柑橘类水果和薄荷等中天然存在的单帖。芳樟醇天然地以被称为licareol和芫荽醇(coriandrol)的两种异构体存在。多项研究已经证明了芳樟醇的抗炎(peana等人，phytomedicine2002.9(8):721-6)、镇痛(peana等人，eurjpharmacol2003460(1):37-41)和抗焦虑(linck等人，phytomedicine2002.17(8-9):679-83；souto-major等人，pharmacolbiochembehav2011.100(2):259-63)作用。芳樟醇通常用作食品添加剂，并且通常被美国食品和药物管理局(fda)认可为安全的。
在特定实施方案中，萜包括橙花叔醇。橙花叔醇是具有镇静特性的大麻来源萜(binet等人，annpharmfr1972.30:611-616)。因此，橙花叔醇有助于特定大麻品系的镇静作用。
在特定实施方案中，萜包括蒎烯。蒎烯是一种单帖，其以α-蒎烯和β-蒎烯的两种异构体存在。蒎烯具有松树般的气味，并且天然存在于松树和大麻中。蒎烯具有抗炎作用(gil等人，pharmazie1989.44(4):284-7)、抗微生物特性(nissen等人，fitoterapia2010.81(5):413-19)，并且在低浓度下是支气管扩张剂(falk等人，scandjworkenvironhealth1990.16:372-378)。蒎烯还可以改善记忆(perry，等人，journalofpharmacyandpharmacology2000.52(7):895-902)，因此被认为抵消可由thc诱导的短期记忆损伤。
在特定实施方案中，萜包括石竹烯(或β-石竹烯)。β-石竹烯是一种倍半萜，其天然存在于迷迭香(rosemary)、啤酒花(hops)、大麻、丁香(cloves)、黑胡椒(blackpepper)、薰衣草、香菜(caraway)、罗勒(basil)和肉桂(cinnamon)中。β-石竹烯具有抗炎作用(gertsch等人，pnas.2008.105(26):9099104)、抗镇痛(katsuyama等人，europeanjournalofpain.2013.17(5):664-675)、神经保护(guimaraes-santos,jevidbasedcomplementaryalternmed.2012.1-9)、抗焦虑和抗抑郁(bahi等人，physiology&behavior.2014.135:119-124)作用。石竹烯是存在于免疫细胞上的大麻素受体cb2的直接激动剂，并且可以增强大麻的抗炎特性。
在特定实施方案中，萜包括柠檬烯。柠檬烯是天然存在于柑橘树(citrustree)、香茅草(citronellagrass)、马鞭草(verbena)植物和大麻中的单萜。柠檬烯是柑橘类水果的主要成分，其赋予柑橘样香气。柠檬烯具有抗炎(piccinelli等人lifesci.2016s0024-3205(16):30669-5)和抗抑郁作用(komori等人，1995)。柠檬烯通常用作食品添加剂，并且通常被美国f.d.a.认定为安全的。
在特定实施方案中，萜包括β-月桂烯。β-月桂烯是一种单萜，常见于啤酒花、欧芹(parsley)、百里香(thyme)、月桂叶、芒果(mangoes)、柠檬草(lemongrass)和大麻中。β-月桂烯具有镇痛(paula-freire等人，plantamed.2016；82(3):211-6)、抗炎(lorenzetti等人，jofethnopharmacology.1991.34(1):43-48)、抗微生物(yoshihiro等人，naturalmedicines.2004.58(1),10-14)和镇静(rao等人，jpharmpharmacol.1990.42(12):877-878)作用。籼型品系大麻的特征是β-月桂烯高(>0.5％)，而β-月桂烯有助于籼型或籼型优势品系的镇静“沙发锁(couch-lock)”诱导效应。
类黄酮。在特定实施方案中，环境恢复分子包括类黄酮。类黄酮是在植物和真菌中发现的一类次级代谢产物，其各自含有15个碳骨架，包括两个苯环和一个杂环。类黄酮可分为三组：i)生物类黄酮或类黄酮、ii)异黄酮类(isoflavonoids)、和iii)新黄酮类(neoflavonoids)。大麻植物中天然存在的类黄酮包括大麻黄素a、大麻黄素b、大麻黄素c、牡荆素、异牡荆素、芹菜素、山奈酚、槲皮素、木犀草素、肉桂醛和/或荭草素。见参见图5的特定类黄酮的示例性结构。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括大麻黄素a、大麻黄素b和/或大麻黄素c。大麻黄素是大麻植物特有的类黄酮。大麻黄素a和大麻黄素b两者具有抗炎活性(barrett等人，experientia1986.15；42(4):452-3)。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括芹菜素。芹菜素是许多植物例如大麻、欧芹、芹菜和洋甘菊(chamomile)中天然存在的类黄酮。芹菜素是一种阿片受体激动剂，并且具有许多有益的健康效果，包括特异性诱导癌细胞死亡、抗焦虑活性(salgueiro等人，pharmacolbiochembehav1997.58,887-891)和神经发生的刺激。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括山奈酚。山奈酚是许多植物性食物包括苹果、葡萄、西红柿、土豆、洋葱、西兰花、南瓜、黄瓜和草莓中常见的类黄酮。摄取山奈酚具有广泛的积极健康效果。例如，山奈酚具有抗氧化、抗炎、抗微生物、抗癌、心脏保护、神经保护、抗糖尿病、抗骨质疏松、抗焦虑、镇痛和抗过敏特性(calderon-montano等人，minirevmedchem.2011.11(4):298-344)。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括槲皮素。槲皮素是在许多植物包括大麻、芸豆(kidneybean)、刺山柑(caper)、香菜(cilantro)、洋葱、羽衣甘蓝(kale)、李子(plum)、蔓越莓(cranberry)和甘薯(sweetpotato)中发现的类黄酮。槲皮素可具有抗氧化和抗癌作用(alam等人，environscipollutresint2016)。
在特定实施方案中，环境恢复分子包括荭草素。荭草素是可以在大麻、西番莲(passionflower)、阿萨伊棕榈(acaipalm)、大麦(barley)和黍类(millet)中发现的类黄酮。荭草素的药物性质包括抗氧化、抗衰老、抗微生物、抗炎、血管舒张、辐射保护、神经保护、抗抑郁、抗脂肪形成和抗伤害感受作用(lam等人，advpharmacolsci.2016.2016:4104595)。
其他大麻来源分子。在特定实施方案中，环境恢复分子包括其他大麻来源分子。除萜和类黄酮外，某些挥发性化合物赋予大麻独特的香气和香味特征。rice&koziel.plosone.2015.10(12):e0144160中列出了大麻中存在的赋予香气和香味的挥发物实例。有助于大麻香气和香味的特定的大麻来源分子包括2-庚酮、庚酸甲酯、水杨酸甲酯、邻氨基苯甲酸甲酯和己醛。这些分子是挥发性化合物，这意味着它们具有很高的蒸发倾向。因此，在生产用于人消耗的大麻提取物期间，大麻的赋予香气和香味的挥发物通常损失。分子2-庚酮、庚酸甲酯、杨酸甲酯、邻氨基苯甲酸甲酯和己醛以及其他挥发性大麻来源化合物是美国f.d.a.批准的食品添加剂。在特定实施方案中，低浓度(1％或更低)的这些挥发物可用于赋予本文所述的口服制剂特定的香气和香味。
获得大麻来源分子。在特定实施方案中，具有恢复的环境效应的速效口服制剂包含一种或多种主要大麻素(thc和/或cbd)和一种或多种环境恢复分子。用于口服消耗的thc和/或cbd的提取和脱羧可能导致环境效应分子的损失。因此，可向具有thc和/或cbd的组合物补充大麻来源分子以恢复环境效应。
主要大麻素。在特定实施方案中，在制剂中包含脱羧大麻提取物以提供主要大麻素。包含thc和/或cbd的脱羧大麻提取物可从包括biocbd+,activecbdoil,rshotm(medicalmarijuana,inc.,poway,ca)和ethosinnovatestm(oneledcorp,bainbridgeisland,wa)的来源商购获得。可商购的thc大麻提取物包括zootstm(naturalextractions,llc,universityplace,wa)、dixieelixirs,marijuanadrops(marijuanamarket)和ethosinnovates。
在特定实施方案中，主要大麻可以作为非脱羧提取物(含有thca和/或cbda而不是thc和/或cbd)购买，并且可以在配制期间脱羧。大麻品系的相对大麻素含量通常在提取期间(例如co2或bho提取)保留。来自单一品系的提取物可用于通过提供品系的天然主要大麻素和另外的大麻素的库来模拟特定品系的环境效应。非脱羧大麻提取物通常可从多种大麻品系获得，例如酸柴油、超级柠檬阴霾(superlemonhaze)、纯库什(purekush)、charlotte’swebtm、和德班毒药。
在特定实施方案中，在非脱羧的大麻提取物中提供的大麻素在配制用于口服递送的组合物之前脱羧。可以通过将大麻提取物在沸水浴中加热90分钟来进行大麻提取物中大麻素的脱羧。在特定实施方案中，大麻素的脱羧在与环境恢复分子混合之前进行，因为某些环境恢复分子可能被加热破坏。
环境恢复分子。在特定实施方案中，环境恢复分子可以从市售来源获得。许多萜和类黄酮，例如芳樟醇、β-月桂烯、α-蒎烯、β-蒎烯、石竹烯、槲皮素和芹菜素可从各种来源商购获得。提供食品级萜和类黄酮的公司的实例包括sigmaaldrich、trueterpenes、和nhrorganicoils。提供赋予香气和香味的挥发物的公司的实例包括sigmaaldrich、eastmanchemicalcompany、foodcheminternationalcorporation、和aurochemicals。
在特定实施方案中，合成产生环境恢复分子。
在特定实施方案中，可以合成产生大麻素。用于合成产生大麻素的技术的实例可参见us2016/0355853；jp2016/509842；petrzilka等人，helvchimacta.1967.50(2):719–723；kobayashi等人，orglett.2006.8(13):2699-2702；以及mechoulam&gaoni,jamchemsoc.1965.87(14):3273-3275。
在特定实施方案中，可以合成产生萜。用于合成产生萜的技术的实例可参见us2004/0161819和wo2006134523。在特定实施方案中，可以遗传改变生物体以过表达特定的萜，并且可以从生物体中分离萜。用于从遗传修饰的生物体获得萜的技术的实例可参见wo20061111924和us2010/0297722。
在特定实施方案中，可以合成产生类黄酮。合成类黄酮的示例性技术可参见mamoalosi&vanheerden,molecules.2013.18:4739-4765和wagner&farkas,theflavonoids.章节：synthesisofflavonoids.1975.127-213.springer。
在特定实施方案中，环境恢复分子来源于植物物质。植物物质是由植物产生的物质，并且包括任何整个植物或植物部分(例如，树皮、木材、叶、茎、根、花、果实、种子或其部分)和/或其渗出物或提取物。在特定实施方案中，组合物可包括植物产品。植物产品可包括植物材料、藻类、宏观真菌和/或其组合。在特定实施方案中，组合物包含多种类型的植物物质的混合物。
在特定实施方案中，可通过起始植物产品的粉碎、煎煮、表达和提取来制备环境恢复分子。术语“提取物”可包括含有在相关植物中发现的一些或所有活性成分的所有许多类型的制剂。提取物可以通过冷提取技术使用多种不同的提取溶剂包括水、脂肪溶剂(例如橄榄油)和醇溶剂(例如70％乙醇)来产生。冷提取技术通常应用于植物的较软部分，例如叶和花，或者在植物的期望组分是热不稳定的(例如萜)或具有低沸点(例如挥发物)的情况下。或者，上述溶剂可用于通过热提取技术来产生期望植物的提取物，其中将所述溶剂加热至高温，所述温度的精确值取决于所选溶剂的性质，并且在整个提取过程中保持在该温度。热提取技术更常用于植物较硬、较坚韧的部分，例如树皮、木质枝条和较大的根。在一些情况下，可以在多于一种溶剂中和在不同温度下进行连续提取。植物提取物可以浓缩形式使用。或者，提取物可以根据其预期用途稀释。
用于产生植物提取物的其他方法(包括热提取、冷提取和其他技术)描述于出版物中，包括"medicinalplants:afieldguidetothemedicinalplantsofthelandofisrael(inhebrew),author:n.krispil,hargilo,israel,1986"以及"makingplantmedicine,author:r.cech,pub.byhorizonherbs,2000"。
在特定实施方案中，可以在含有thc和/或cbd的大麻提取物中提供另外的大麻素(非thc、非cbd大麻素)。大麻提取物(例如co2或bho提取物)可富含大麻素并保留用于提取的大麻品系的大麻素含量。富含大麻素的大麻提取物可从各种来源商购获得。
在特定实施方案中，可以从植物中提取萜、类黄酮和/或赋予香气和香味的挥发物。从植物中提取萜的示例性技术可参见breitmaier,terpenes:flavors,fragrance,pharmaca,pheromones.ch.10.2006.johnwiley&sons、wo2013174854和cn101439074。用于获得富含类黄酮的植物提取物的示例性技术可参见victorio等人，ecl.quinn.2009.34(1):29-24。用于提取赋予香气和香味的挥发性化合物的技术包括冷压和乙醇提取。
在特定实施方案中，环境恢复分子获自大麻以外的植物的提取物。在特定实施方案中，环境恢复分子获自产生期望分子的任何植物。例如，牡荆素是也存在于山楂(hawthorn)和西番莲植物中的大麻来源类黄酮，因此可以从山楂或西番莲提取物中获得牡荆素。
通过组合大麻来源分子恢复环境效应。如所指出的，在特定实施方案中，通过将一种或多种主要大麻素(例如thc和/或cbd)与一种或多种环境恢复分子组合来产生具有恢复的环境效应的组合物。
在特定实施方案中，可以选择组合物中每种大麻来源分子的相对量以模拟特定大麻品系的环境效应。可以测试大麻品系以量化品系的主要大麻素和环境分子。存在于大麻样品中的各种大麻来源分子的量可通过分析实验室技术确定，例如质谱法、气相色谱法或高效液相色谱法。大麻品系的化学分析通常由商业测试实验室进行，例如steephilllabs,inc.、thewercshop、sclabs和analytical360。通过商业大麻分析实验室量化的萜的实例包括柠檬烯、β-月桂烯、石竹烯、α-蒎烯、β-蒎烯、红没药醇、葎草烯、芳樟醇和萜品油烯。通过商业大麻测试实验室分析的大麻素包括thc、cbd、cbv、thca、thcv、cbn、cbda、cbl和cbg。
在特定实施方案中，通过分析测试测量，主要大麻素和环境分子以模拟其在特定大麻品系中的比例的比例组合。例如，可以产生组合物以模拟酸柴油品系的环境效应，其大麻素和萜分析是公开可获得的(如strain
在特定实施方案中，组合物中主要大麻素(例如，thc和/或cbd)的总浓度可以是1ug/ml或ug/mg、10ug/ml或ug/mg、50ug/ml或ug/mg、100ug/ml或ug/mg、200ug/ml或ug/mg、300ug/ml或ug/mg、400ug/ml或ug/mg、500ug/ml或ug/mg、600ug/ml或ug/mg、700ug/ml或ug/mg、800ug/ml或ug/mg、900ug/ml或ug/mg、或者950mg/ml或mg/mg。
在特定实施方案中，组合物中主要大麻素与每种环境恢复分子的比例可以是1000:1、500:1、200:1、100:1、50:1、20:0、10:1、1:1、0.2:1、或0.1:1。例如，含有5mgcbd和5mgthc(总共10mg主要大麻素)以及1mgβ-月桂烯的制剂将具有10:1的主要大麻素:β-月桂烯比例。在特定实施方案中，可以基于其在任何大麻品系中的比例来选择主要大麻素与任何环境恢复分子的比例。
用载体配制组合物以提供速效递送。具体实施方案包括作为速效口服制剂制备的环境效应恢复的组合物。示例性口服制剂包括胶囊剂、包衣片剂、食用品(edibles)、酏剂、乳剂、凝胶、软胶囊、颗粒剂、胶、果汁、液体、油、糊剂、丸粒、丸剂、粉末、快速溶解片剂、小袋、半固体、喷雾剂、溶液、混悬剂、糖浆、片剂、酊剂等
用于口服施用的液体制剂可以采取例如酊剂、溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者其可以作为干燥产品存在，用于在使用前用水或其他合适的载剂重构。
示例性配制方法。混悬剂制剂。在特定实施方案中，将具有恢复的环境效应和一个或多个n-酰化脂肪氨基酸的组合物在水、水/有机溶剂混合物或有机溶剂混合物中混合。可搅拌所得混合物以实现悬浮。
溶液制剂。在特定实施方案中，将具有恢复的环境效应和一个或多个n-酰化脂肪氨基酸的组合物在水/有机溶剂混合物中混合。将所得混合物剧烈搅拌1小时。如果溶液不完全，可以添加表面活性剂并继续搅拌以制备最终制剂。
软胶囊制剂。在特定实施方案中，可以将混悬剂制剂或溶液制剂填充到软胶囊中以含有至多1g的组合物。软胶囊可以用肠溶包衣处理或在没有包衣的情况下使用。
片剂/胶囊制剂。溶液制剂和/或混悬剂制剂可通过蒸发、冻干或喷雾干燥来干燥。得到的干燥产品可以与压片赋形剂混合并压制成片剂或囊片，以含有至多1g的组合物。或者，可将干燥产品装入胶囊中。
在特定实施方案中，速效口服制剂包括酊剂。酊剂是溶解在醇或醇和水的溶液中的提取物或药物。在特定实施方案中，酊剂可以通过将载体和具有恢复的环境效应的组合物与20％-99％含水乙醇或100％乙醇混合来制备。
在特定实施方案中，速效口服制剂包括食用品。食用品指可作为食物或饮料食用的任何产品。在某些情况下，可以通过将制剂注入食品中来制备食用品。适合使用的食用食品的实例包括糖果、糖果棒、面包、布朗尼蛋糕(brownie)、蛋糕、奶酪、巧克力、可可、饼干、橡皮糖(gummycandy)、棒棒糖、薄荷、糕点、花生酱、爆米花、蛋白质棒、米糕、酸奶等。虽然技术上不可食用，但也可以使用口香糖。可食用饮料的实例包括醇、啤酒、果汁、调味牛奶、调味水、酒、牛奶、潘趣酒(punch)、奶昔、苏打水、茶和水。在特定实施方案中，通过将制剂与用于制备食用品的成分组合来制备食用品。
在特定实施方案中，主要大麻素、环境恢复分子和载体可以分别添加到食用品中。在特定实施方案中，可将黄油或油与大麻提取物或大麻植物的组分(例如花、茎和/或叶)一起加热(炖3-4小时)以使大麻素脱羧，并且可以将大麻素注入的油或脂肪用作可食用中的成分。食品级脂肪和油的实例包括黄油和植物油，例如椰子油、葡萄籽油、橄榄油、棕榈油、木瓜籽油、花生油、芝麻油、发芽小麦油、小麦胚芽油或其任何组合。在特定实施方案中，可以在脱羧后或烹饪(例如通过浸泡)之后添加组合物的热敏组分(例如萜)。
特定实施方案包括可吞服制剂。可吞咽制剂是当放入口中时不易溶解并且可以在不咀嚼的情况下整体吞咽而无不适感的制剂。美国专利号5,215,754和4,374,082描述了用于制备可吞服制剂的方法。在特定实施方案中，可吞咽制剂可具有不含锋利边缘的形状和光滑、均匀且基本上无气泡的外涂层。
为了制备可吞咽制剂，可以根据常规配混技术将每种成分与适当的载体混合成紧密混合物。在可吞咽制剂的特定实施方案中，组合物的表面可以用聚合物膜包衣。这种膜包衣具有多种有益效果。首先，其降低了组合物对口腔内表面的粘附性，从而提高了受试者吞咽组合物的能力。其次，膜可以帮助掩盖某些成分的令人不快的味道。第三，膜包衣可以保护组合物免受大气降解。可用于制备可吞咽制剂的聚合物膜包括乙烯基聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和乙酸酯，纤维素，例如甲基和乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，共聚物，例如乙烯基-马来酸和苯乙烯-马来酸类型，天然树胶和树脂，例如玉米醇溶蛋白、明胶、虫胶和阿拉伯胶。
在特定实施方案中，口服制剂可包括可咀嚼制剂。可咀嚼制剂是这样的制剂，其具有可口的味道和口感，相对柔软并且并在咀嚼后快速破碎成较小的块并开始溶解，使得其基本上作为溶液被吞咽。
美国专利号6,495,177描述了制备具有改善的口感的可咀嚼制剂的方法。美国专利号5,965,162描述了用于制备可在口腔中快速崩解(由其在咀嚼时)的可食用单元的试剂盒和方法。
为了产生可咀嚼的制剂，应该包含某些成分以实现刚刚描述的属性。例如，可咀嚼的制剂应包含产生令人愉快的风味和口感并促进柔软性和口腔中的相对溶解性的成分。以下讨论描述了可能有助于实现这些特征的成分。
可添加糖例如白糖、玉米糖浆、山梨糖醇(溶液)、麦芽糖醇(糖浆)、低聚糖、异麦芽低聚糖、蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤藓醇、甘露醇、异麦芽糖、右旋糖、聚右旋糖、糊精、可压纤维素、可压蜂蜜、可压糖蜜及其混合物以改善口感和适口性。可添加软糖或树胶如明胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔胶和角叉菜胶以改善制剂的咀嚼性。可以使用的脂肪物质包括植物油(包括棕榈油、棕榈氢化油、玉米胚芽氢化油、蓖麻氢化油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈精油和棕榈硬脂精油)、动物油(包括熔点为30℃至42℃的精制油和精制肥肉)、可可脂、人造黄油、黄油和起酥油。
烷基聚硅氧烷(以各种分子量范围出售并具有各种不同取代模式的市售聚合物)也可用于增强可咀嚼制剂的质地、口感或两者。“增强质地”是指相对于缺少烷基聚硅氧烷的相同制剂，烷基聚硅氧烷改善了可咀嚼制剂的硬度、脆性和咀嚼性中的一种或多种。“增强口感”是指相对于缺少烷基聚硅氧烷的相同制剂，一旦在口腔中液化，烷基聚硅氧烷降低可咀嚼制剂的砂砾质地。
烷基聚硅氧烷通常包括含硅和氧的聚合物骨架，其中一个或多个烷基连接至骨架的硅原子。根据其等级，它们还可包括硅胶。烷基聚硅氧烷通常是粘性油。可用于可吞咽、可咀嚼或可溶解制剂的示例性烷基聚硅氧烷包括单烷基或二烷基聚硅氧烷，其中每次出现的烷基独立地选自任选被苯基取代的c1-c6烷基。可以使用的特定烷基聚硅氧烷是二甲基聚硅氧烷(通常称为二甲基硅油)。更具体地，可以使用称为二甲基硅油gs的粒状二甲基硅油制剂。二甲基硅油gs是含有30％二甲基硅油usp的制剂。二甲硅油usp含有按重量计不少于90.5％的(ch3)3--si{osi(ch3)2}ch3与按重量计4.0％至7.0％的sio2的混合物。
为了防止在一些可咀嚼制剂中出现的粘性并且在摄取时促进活性成分转化为乳剂或混悬剂，制剂可进一步包含乳化剂，例如甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂及其混合物。在特定实施方案中，一种或多种这样的乳化剂可以以所施用制剂的按重量计0.01％至5.0％的量存在。在特定实施方案中，如果乳化剂的含量更低或更高，则不能实现乳化，或者蜡值将升高。
在特定实施方案中，口服制剂包含一种或多种载体(如前所述)和一种或多种赋形剂。为清楚起见，载体有助于提供施用益处。赋形剂可以但不一定有助于施用益处。
赋形剂可从例如aldrichchemicalco.,fmccorp,bayer,basf,alexifres,witco,mallinckrodt,rhodia,isp等公司商购获得。
示例性赋形剂类别包括粘合剂、缓冲剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、络合剂、稀释剂(即填充剂)、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、脱模剂、表面活性剂、稳定剂、增溶剂、甜味剂、增稠剂、润湿剂和载剂。
粘合剂是用于使颗粒中的粉末颗粒粘附的物质。示例性粘合剂包括阿拉伯胶、可压糖、明胶、蔗糖及其衍生物、麦芽糖糊精、纤维素聚合物、如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素、丙烯酸聚合物、例如不溶性丙烯酸酯氨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸共聚物、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、瓜尔胶和聚乙二醇。
着色剂可以包含在制剂中以赋予制剂颜色。示例性着色剂包括葡萄皮提取物、甜菜红粉、β-胡萝卜素、胭脂树萃(annato)、胭脂红、姜黄和辣椒粉(paprika)。其他着色剂包括fd&c红色编号3、fd&c红色编号20、fd&c黄色编号6、fd&c蓝色编号2、d&c绿色编号5、fd&c橙色编号5、d&c红色编号8、焦糖和氧化铁。
稀释剂可以增强制剂的粒化。示例性稀释剂包括微晶纤维素、蔗糖、磷酸二钙、淀粉、乳糖和少于13个碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和药学上可接受的氨基酸，例如甘氨酸。
崩解剂也可包括在制剂中以促进溶解。崩解剂包括透化剂和芯吸剂(wickingagent)能够将水或唾液吸入口服制剂中，促进口服制剂内部和外部的溶出。可以使用的此类崩解剂、透化剂和/或芯吸剂包括淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶化淀粉和改性淀粉，纤维素剂，例如ac-di-sol、蒙脱石粘土、交联pvp、甜味剂、膨润土、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠，树胶，例如琼脂、瓜尔豆、刺槐豆、刺梧桐、果胶、阿拉伯、黄原胶和黄蓍胶，对水性溶剂具有高亲和力的二氧化硅，例如胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅、麦芽糖糊精、β-环糊精，聚合物，例如卡波普，以及纤维素剂，例如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。通过包含相对小的颗粒尺寸的所用成分可以促进口服制剂的溶解。
示例性的分散剂或助悬剂包括阿拉伯胶、藻酸盐盐、葡聚糖、黄蓍胶(fragacanth)、明胶、氢化食用脂肪、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、山梨糖醇糖浆和合成天然树胶。
示例性乳化剂包括阿拉伯胶和卵磷脂。
食用香料是用于赋予口服制剂令人愉快的风味和通常还有气味的天然或人造化合物。示例性的食用香料包括天然和合成调味油，调味芳香剂，来自植物、叶、花和果实的提取物及其组合。这些食用香料包括茴香油、肉桂油、香草、香草醛、可可、巧克力、天然巧克力香精、薄荷醇、葡萄、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、决明子油；柑橘油，例如柠檬、橙子、酸橙和葡萄柚油；以及水果香精，包括苹果、梨、桃、浆果、野莓、枣、蓝莓、猕猴桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝和杏。在特定实施方案中，可以使用的食用香料包括天然浆果提取物和天然混合浆果香料，以及柠檬酸和苹果酸。
助流剂改善了粉末混合物在制造过程中的流动并使制剂重量变化最小化。示例性助流剂包括二氧化硅、胶体或热解法二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、玉米淀粉和滑石。
润滑剂是在制剂中使用的减少制剂压制期间的摩擦的物质。示例性润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石、矿物和植物油、苯甲酸、聚(乙二醇)、山萮酸甘油酯、硬脂酰富马酸盐和十二烷基硫酸钠。
示例性防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。
示例性的甜味剂包括阿斯巴甜、右旋糖、果糖、高果糖玉米糖浆、麦芽糖糊精、甘草酸单铵、新橙皮苷二氢查尔酮、乙酰磺胺酸钾、糖精钠、甜叶菊、三氯蔗糖和蔗糖。
除了上述那些之外，任何合适的填充剂和赋形剂可用于制备可吞咽、可咀嚼和/或可溶解的制剂或本文所述的任何其他口服制剂，只要其与所述目的一致即可。
其他信息可参见wade&waller,handbookofpharmaceuticalexcipients(第2版1994)和remington'spharmaceuticalsciences，第18版mackprintingcompany,1990。
在特定实施方案中，具有恢复的环境效应的组合物可以在制剂中预设为浓度为口服制剂的至少0.1％w/v或w/w；口服制剂的至少1％w/v或w/w；口服制剂的至少10％w/v或w/w；口服制剂的至少20％w/v或w/w；口服制剂的至少30％w/v或w/w；口服制剂的至少40％w/v或w/w；口服制剂的至少50％w/v或w/w；口服制剂的至少60％w/v或w/w；口服制剂的至少70％w/v或w/w；口服制剂的至少80％w/v或w/w；口服制剂的至少90％w/v或w/w；或口服制剂的至少95％w/v或w/w。
在特定实施方案中，10g的组合物可以用在在150ml的水中。这可以使制剂中的有效组合物浓度为1至99％(w/w)、2至80％(w/w)和5至50％(w/w)。
可以制备制剂以满足美国f.d.a.和/或其他相关的外国监管机构所要求的无菌、致热原性、一般安全性和纯度标准。
口服制剂可以单独包装或者作为一个或多个任何尺寸的包装、罐、小瓶、泡罩包装或瓶中的多个单元包装。制定剂量大小以提供治疗有效量。
特定实施方案利用具有低溶解度或非常低溶解度的一种或多种植物来源分子(例如大麻素)。在特定实施方案中，低溶解度可指在水或水溶液中小于0.2mg/ml的溶解度，或在水或水溶液中小于0.1mg/ml的溶解度。特定实施方案利用基本上不溶于水的植物来源分子。在特定实施方案中，根据溶解一份溶质所需的水量，美国药典(usp32)将水中溶解度定义为低至不溶：低溶解度：溶解一份溶质需要100至1000份水；极低溶解度：需要1000至10,000份水；基本上不溶于水，超过10,000份水。然而，在碱性ph下，本文所述的snac和其他经修饰的氨基酸和fa-aa是水溶性的。因此，如本文所述的施用益处不能合理预测并且是出乎意料的。
通过递送具有恢复的环境效应的速效制剂来提供生理效应的方法。本文公开的制剂可用于治疗受试者(人、兽医动物(狗、猫、爬行动物、鸟类等)、家畜(马、牛、山羊、猪、鸡等)和研究动物(猴、大鼠、小鼠、鱼等))。治疗目的包括提供有效量。有效量包括预防性治疗、治疗性治疗和/或有效量。
“有效量”是在受试者中产生期望的生理变化所必需的制剂的量。通常施用有效量以用于娱乐或研究目的。本文公开的研究有效量可以降低动物模型中的疼痛感知(神经性疼痛、急性疼痛、内脏疼痛)，刺激动物模型中的食欲，减少动物模型中的癫痫(例如，癫痫发作)，逆转动物模型的骨质流失，缓解动物模型中的偏头痛(血管收缩颅血管)，治疗动物模型中的成瘾，减少动物模型中的焦虑，和/或减少动物模型中的哮喘症状。娱乐有效量可用于引发期望的生理变化，其不旨在提供药用或营养价值。
“预防性治疗”包括对不显示疾病或营养缺乏的体征或症状或者仅显示疾病或营养缺乏的早期体征或症状的受试者施用的治疗，使得实施治疗以用于以下目的：进一步减少、预防或降低患上疾病或营养缺乏的风险。因此，预防性治疗起到针对疾病或营养缺乏的发展的预防性治疗。
作为预防性治疗的一个实例，可以将本文公开的制剂施用于有发展偏头痛的风险的受试者。当受试者经历的每月偏头痛数减少至少10％或在特定实施方案中减少25％时，发生偏头痛的有效预防性治疗。
作为预防性治疗的另一个实例，可以将本文公开的制剂施用于有癫痫发作风险的受试者。当每月癫痫发作数减少至少10％或在特定实施方案中减少25％时，发生癫痫发作的有效预防性治疗。
作为预防性治疗的另一个实例，可以将本文公开的制剂施用于具有患神经性疼痛的风险的受试者。当通过标准主观或客观疼痛评估测量神经性疼痛的发生减少至少10％，或在特定实施方案中减少25％时，发生神经性疼痛的有效预防性治疗。
作为预防性治疗的另一个实例，可以将本文公开的制剂施用于有发展突破性疼痛的风险的受试者。当通过标准主观或客观疼痛评估测量突破性疼痛的发生减少10％，并且在特定实施方案中减少25％时，发生突破性疼痛的有效预防性治疗。
作为预防性治疗的另一个实例，可以将本文公开的制剂施用于有发展化疗引起的恶心和呕吐(cinv)的风险的受试者。当通过标准主观或客观cinv评估测量cinv减少10％时，并且在特定实施方案中减少25％时，发生cinv的有效预防性治疗。
作为营养缺乏的预防性治疗的实例，可以将本文公开的制剂施用于具有维生素c不足导致的佝偻病、膳食铁不足导致的贫血、和/或来自钙不足导致的骨质流失的风险的受试者。当由于利用本文公开的口服制剂的营养补充而避免或延迟病症时，发生这些病症的有效预防性治疗。
“治疗性治疗”包括向患有疾病或营养缺乏的受试者施用的治疗，并向受试者施用以用于治愈或降低疾病或营养缺乏的严重性的目的。
作为治疗性治疗的一个实例，可以将本文公开的制剂施用于患有偏头痛的受试者。当通过标准的主观或客观头痛评估测量到头痛的严重程度完全减轻或缓解和/或头痛解决得更快时，发生偏头痛的有效治疗。
治疗性治疗的另一个实例包括将本文公开的制剂施用于经历cinv的受试者。当通过标准的主观或客观cinv评估测量到呕吐减少或停止(或更快停止)并且恶心缓解时，发生cinv的治疗性治疗。
治疗性治疗的另一个实例包括将本文公开的制剂施用于患有骨质疏松症的受试者。当骨密度增加10％并且在特定实施例中增加25％时，发生骨质疏松症的有效治疗。
治疗性治疗的另一个实例包括将本文公开的制剂施用于患有焦虑的受试者。当通过标准主观或客观焦虑评估测量到焦虑的严重性完全和/或更快速降低或缓解时，发生焦虑的有效治疗。
治疗性治疗的另一个实例包括将本文公开的制剂施用于患有多发性硬化的受试者。当标准步行试验中的得分提高10％并且在特定实施方案中提高25％时，发生多发性硬化的有效治疗性治疗。
作为营养缺乏的治疗性治疗的一个实例，本文公开的制剂可以施用于患有来自维生素c不足的佝偻病，来自膳食铁不足的贫血和/或来自钙不足的骨质流失的受试者。当由于用本文公开的制剂的营养补充而减少或消除病症时，发生这些病症的有效治疗。
基于施用的研究组分的存在或不存在，可以将治疗性治疗与有效量区分开。然而，如本领域普通技术人员所理解的，在人临床试验中，有效量、预防性治疗和治疗性治疗可以重叠。
对于施用，可以基于体外测定和/或动物模型研究的结果初始估计治疗有效量(在本文中也称为剂量)。这些信息可用于更准确地确定感兴趣的受试者中的有用剂量。
施用于特定受试者的实际剂量可以由受试者、医生、兽医或研究人员考虑以下因素来确定：例如物理、生理和心理因素，包括靶标、体重、病症、先前或同时的治疗干预、和/或受试者的自发病。
有用剂量可以为0.1至5μg/kg或0.5至1μg/kg。在另一些非限制性实例中，剂量可包括1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、850μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、0.1至5mg/kg或0.5至1mg/kg。在另一些非限制性实例中，剂量可包括1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、1000mg/kg或者更多。
在特定实施方案中，有用剂量包括受试者每体重的活性成分(例如，主要大麻素或环境恢复分子)的重量。在特定实施方案中，有用剂量可以为0.1mg/kg至100mg/kg或0.5mg/kg至50mg/kg。在特定实施方案中，有用剂量包括受试者每体重0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg或更多的活性成分。
在特定实施方案中，有用剂量包括受试者每体重的载体(例如snac)的重量。在特定实施方案中，有用剂量可以为0.1mg/kg至100mg/kg或0.5mg/kg至50mg/kg。在特定实施方案中，有用剂量包括受试者每体重0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg的载体。
在特定实施方案中，总剂量体积可以为0.25ml至30ml或0.5ml至20ml。在特定实施方案中，总剂量体积可包括0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml、20ml、21ml、22ml、23ml、24ml、25ml、26ml、27ml、28ml、29ml、30ml或更多。
剂量浓度可表示为每剂量体积的活性成分的重量(例如，mg活性药物成分(api)/ml)。在特定实施方案中，剂量浓度可以为1mg/ml至100mg/ml或5mg/ml至50mg/ml。在特定实施方案中，剂量浓度可包括1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml,17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml或更多。
剂量浓度可以表示为每剂量体积的载体(例如，snac)的重量(例如，mgsnac/ml)。在特定实施方案中，剂量浓度可以为1mg/ml至500mg/ml或50mg/ml至300mg/ml。在特定实施方案中，剂量浓度可包括1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、125mg/ml、150mg/ml、175mg/ml、200mg/ml、225mg/ml、250mg/ml、275mg/ml、300mg/ml、325mg/ml、350mg/ml、375mg/ml、400mg/ml、425mg/ml、450mg/ml、475mg/ml、500mg/ml或更多。
在特定实施方案中，载体与活性成分的比例(w/w)可以为1:1至100:1或1:1至20:1。在特定实施例中，该比例可以包括1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1或更多。在特定实施方案中，该比例可以为10:1。
在特定实施方案中，载体与主要大麻素的比例(w/w)可以为1:1至100:1或1:1至20:1。在特定实施例中，该比例可以包括1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1或更多。在特定实施方案中，该比例可以为10:1。在特定实施方案中，载体与主要大麻素的比例(w/w)为1:1至100:1时可以提供施用益处。在特定实施方案中，载体与主要大麻素的比例(w/w)为1:1至20:1时可以提供施用益处。
在特定实施方案中，主要大麻素与环境恢复分子的比例可以为1000:1至0.1:1。在特定实施方案中，主要大麻素与环境恢复分子的比例可以为1000:1、500:1、200:1、100:1、50:1、20:0、10:1、1:1、0.2:1或0.1:1。
可以通过在治疗方案的过程期间施用单剂量或多剂量来实现治疗有效量(例如，每小时、每2小时、每3小时、每4小时、每6小时、每9小时、每12小时、每18小时、每天、每隔一天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每2周、每3周、或每月)。
一种或多种制剂可以同时施用或在选定的时间窗例如在10分钟、1小时、3小时、10小时、15小时、24小时或48小时的时间窗内施用，或当给予补充制剂时在临床相关的治疗窗内施用。
包括以下示例性实施方案和实施例以说明本公开内容的特定实施方案。本领域普通技术人员根据本公开内容应当认识到，在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下，可以对本文公开的具体实施方案进行许多改变，并仍然获得相同或相似的结果。
示例性实施方案：
1.速效口服制剂，其包含
(i)thc、cbd和/或其类似物中的一种或多种，
(ii)一种或多种环境恢复分子，和
(iii)载体，
其中thc、cbd和/或其类似物和所述一种或多种环境恢复分子以模拟其在大麻品系内的天然比例的比例提供。
2.实施方案1所述的速效口服制剂，其包含thc和cbd。
3.实施方案2所述的速效口服制剂，其中thc:cbd的比例可以为0.01-100:1。
4.实施方案1-3中任一项所述的速效口服制剂，其中所述环境恢复分子选自以下的一种或多种：另外的大麻素、萜、类黄酮、以及赋予香气和香味的挥发物。
5.实施方案4所述的速效口服制剂，其中所述另外的大麻素选自以下的一种或多种：δ8-四氢大麻酚(δ8-thc)、δ11-四氢大麻酚(δ11-thc)、大麻萜酚(cbg)、大麻环萜酚(cbc)、大麻酚(cbn)、大麻二酚(cbdl)、大麻环酚(cbl)、次大麻酚(cbv)、四氢次大麻酚(thcv)、次大麻二酚(cbdv)、次大麻环萜酚(cbcv)、次大麻萜酚(cbgv)、大麻酚萜单甲醚(cbgm)、大麻橙花酸、大麻二酚酸(cbda)、大麻酚丙基变体(cbnv)、二羟基大麻酚(cbo)、四氢大麻酚酸(thca)和/或四氢次大麻酚酸(thcva)。
6.实施方案4或5中任一项所述的速效口服制剂，其中所述萜选自以下的一种或多种：β-月桂烯、α-蒎烯、β-蒎烯、芳樟醇、d-柠檬烯、β-石竹烯、氧化石竹烯、橙花叔醇、叶绿醇、罗勒烯、萜品油烯、萜品烯、葎草烯、蒈烯、红没药醇、朱栾倍半萜、榄香烯、法呢烯、薄荷醇、香叶醇、愈创醇、莰烯、樟脑、桉叶油素、长叶薄荷酮、桧烯和水芹烯。
7.实施方案4-6中任一项所述的速效口服制剂，其中所述类黄酮选自以下的一种或多种：大麻黄素a、大麻黄素b、大麻黄素c、牡荆素、异牡荆素、芹菜素、山奈酚、槲皮素、木犀草素、肉桂醛和荭草素。
8.实施方案4-7中任一项所述的速效口服制剂，其中所述赋予香气和香味的分子选自以下的一种或多种：2-庚酮、庚酸甲酯、水杨酸甲酯、邻氨基苯甲酸甲酯和己醛。
9.实施方案1-8中任一项所述的速效口服制剂，其中所述一种或多种环境恢复分子各自以0.1-100:1的环境恢复分子：thc和/或cbd的比例存在于所述制剂中。
10.实施方案1-9中任一项所述的速效口服制剂，其中所述载体包含n-酰化脂肪氨基酸或其盐。
11.实施方案10所述的速效口服制剂，其中所述n-酰化脂肪氨基酸包含化合物i-xxxv(图2)或化合物a-r(图3)中的一种或多种。
12.实施方案10所述的速效口服制剂，其中所述n-酰化脂肪氨基酸选自n-水杨酰基-8-氨基辛酸单钠、n-水杨酰基-8-氨基辛酸二钠和n-(水杨酰基)-8-氨基辛酸。
13.实施方案10所述的速效制剂，其中所述n-酰化脂肪氨基酸或其盐包含
其中x和z独立地是h、一价阳离子、二价金属阳离子或有机阳离子。
14.实施方案13所述的速效制剂，其中x是h。
15.实施方案13所述的速效制剂，其中x是一价阳离子，例如钠或钾。
16.实施方案13所述的速效制剂，其中x是金属阳离子，例如钙或镁。
17.实施方案13所述的速效制剂，其中x是有机阳离子，例如铵或四甲基铵。
18.实施方案13-17中任一项所述的速效制剂，其中z是h。
19.实施方案13-17中任一项所述的速效制剂，其中z是一价阳离子，例如钠。
20.实施方案13-17中任一项所述的速效制剂，其中z是二价阳离子，例如钙或镁。
21.实施方案13所述的速效制剂，其中x是h且z是h。
22.实施方案13所述的速效制剂，其中x是h且z是钠。
23.实施方案13所述的速效制剂，其中x是钠且z是钠。
24.实施方案1-23中任一项所述的速效制剂，其还包含表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇或胆汁盐。
25.实施方案1-24中任一项所述的速效制剂，其中所述具有恢复的环境效应的组合物包含一种或多种植物提取物。
26.实施方案1-25中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂是可吞咽的或可咀嚼的。
27.实施方案1-26中任一项所述的速效口服制剂，其中所述口服制剂是液体或固体。
28.实施方案1-27中任一项所述的速效口服制剂，其中所述口服制剂是溶液剂、混悬剂、凝胶、果汁、油、糊剂、乳剂、酊剂或喷雾剂。
29.实施方案1-28中任一项所述的速效口服制剂，其中所述口服制剂是片剂、胶囊剂、食用品、丸剂、软胶囊剂、颗粒剂、胶或小袋。
30.实施方案1-29所述的速效口服制剂，其中所述制剂是调味的。
31.实施方案1-30中任一项所述的速效口服制剂，其包含有效量的所述制剂。
32.实施方案31所述的速效口服制剂，其中所述有效量是治疗量、预防量、研究有效量或娱乐有效量。
33.实施方案31或32所述的速效口服制剂，其中所述有效量包含0.1mg-100mgthc。
34.实施方案30-33中任一项所述的速效口服制剂，其中所述有效量包含0.1mg-100mgcbd。
35.实施方案10-34中任一项所述的速效口服制剂，其中所述n-酰化脂肪氨基酸的剂量为100-200mg。
36.实施方案10-35中任一项所述的速效口服制剂，其中所述n-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量浓度为100mg/ml至300mg/ml。
37.实施方案10-36中任一项所述的速效口服制剂，其中所述n-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量浓度为250mg/ml。
38.实施方案10-37中任一项所述的速效口服制剂，其中所述n-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量为所述一种或多种大麻素的剂量的一至一百倍。
39.营养补充剂，其包含实施方案1-38中任一项所述的制剂以及i)维生素或矿物质，或ii)维生素和矿物质。
40.实施方案39所述的营养补充剂，其中所述维生素包括维生素a、维生素b1、维生素b6、维生素b12、维生素c、维生素d、维生素e或维生素k。
41.实施方案39或40所述的营养补充剂，其中所述矿物质包括钙、铬、碘、铁、镁、硒或锌。
42.制备组合物的方法，所述组合物包含(i)thc和/或cbd和/或其类似物，和(ii)一种或多种环境恢复分子，其中所述方法包括向所述组合物中添加吸收增强剂，并且其中与没有吸收增强剂的等效组合物相比，所述组合物起效更快。
43.实施方案42所述的方法，其中所述吸收增强剂是n-酰化脂肪氨基酸或其盐。
44.实施方案43所述的方法，其中所述n-酰化脂肪氨基酸包含化合物i-xxxv(图2)或化合物a-r(图3)中的一种或多种。
45.实施方案43所述的方法，其中所述n-酰化脂肪氨基酸选自n-水杨酰基-8-氨基辛酸单钠、n-水杨酰基-8-氨基辛酸二钠和n-(水杨酰基)-8-氨基辛酸。
46.实施方案43所述的方法，其中所述n-酰化脂肪氨基酸或其盐包含
其中x和z独立地是h、一价阳离子、二价金属阳离子或有机阳离子。
47.实施方案46所述的方法，其中x是h。
48.实施方案46所述的方法，其中x是一价阳离子，例如钠或钾。
49.实施方案46所述的方法，其中x是二价金属阳离子，例如钙或镁。
50.实施方案46所述的方法，其中x是有机阳离子，例如铵或四甲基铵。
51.实施方案46-50中任一项所述的方法，其中z是h。
52.实施方案46-50中任一项所述的方法，其中z是一价阳离子，例如钠或钾。
53.实施方案46-50中任一项所述的方法，其中z是二价阳离子，例如钙或镁。
54.实施方案46所述的方法，其中x是h且z是h。
55.实施方案46所述的方法，其中x是h且z是钠。
56.实施方案46所述的方法，其中x是钠且z是钠。
57.治疗有此需要的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方案1-38中任一项所述的制剂，从而治疗所述有此需要的受试者。
58.实施方案57所述的方法，其中所述治疗有效量提供有效量、预防性治疗和/或治疗性治疗。
59.实施方案57或58所述的方法，其中所述n-酰化脂肪氨基酸提供施用益处。
60.实施方案59中任一项所述的方法，其中所述施用益处是剂量依赖性施用益处。
61.实施方案60所述的方法，其中所述剂量依赖性施用益处是在100-200mg的剂量下。
62.实施方案60所述的方法，其中所述剂量依赖性施用益处是在100mg/ml至300mg/mln-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量浓度下。
63.实施方案60所述的方法，其中所述剂量依赖性施用益处是在1-500mg/mln-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量浓度下。
64.实施方案63所述的方法，其中所述剂量依赖性施用益处是在250mg/mln-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量浓度下。
65.实施方案60-64中任一项所述的方法，其中所述n-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量依赖性施用益处是在为一种或多种合成大麻素的剂量的一倍至一百倍的剂量下。
66.降低或消除人受试者的疾病或病症的一种或多种症状的方法，
其中所述方法包括向所述受试者递送治疗有效量的实施方案1-38中任一项所述的制剂，从而降低或消除所述疾病或病症的一种或多种症状，并且
其中所述疾病或病症是甲状腺功能减退症、急性胃炎、成瘾、adhd、广场恐怖症、aids、aids相关的厌食症、酗酒、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化症(als)、关节僵硬、焦虑、关节炎、阿斯伯格综合征、哮喘、动脉粥样硬化、自闭症、自身免疫疾病、细菌感染、双相障碍、骨质流失、血液病、脑损伤/中风、恶液质、癌症、腕管综合征、脑瘫、颈椎间盘疾病、颈臂综合征、慢性疲劳综合征、慢性疼痛、丛集性头痛、结膜炎、克罗恩病、囊性纤维化、抑郁、皮炎、糖尿病、肌张力障碍、进食障碍、湿疹、癫痫、发热、纤维肌痛、流感、真菌感染、胃肠疾病、青光眼、胶质瘤、格雷夫斯病、心脏病、肝炎、疱疹、亨廷顿氏病、高血压、阳痿、失禁、婴儿死亡、炎症、炎性肠病(ibd)、失眠、肝纤维化、疯牛病、绝经、代谢紊乱、偏头痛、晕动病、mrsa、多发性硬化(ms)、肌肉发育不良、粘膜病变、甲髌综合征、与癌症化疗相关的恶心和呕吐、神经炎症、尼古丁成瘾、肥胖、强迫症(ocd)、骨质疏松症、骨质减少、疼痛、胰腺炎、恐慌症、帕金森病、牙周病、周围神经病、幻肢痛、毒藤过敏症、经期前综合征(pms)、近端肌强直性肌病、创伤后应激障碍(ptsd)、银屑病、雷诺氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、硬皮病、脓毒性休克、带状疱疹、镰状细胞病、癫痫发作、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍、脊髓损伤、压力、结巴、颞下颌关节紊乱(tmj)、紧张性头痛、耳鸣、图雷特综合征、创伤性记忆、消耗综合征或戒断综合征。
实施例1.口服大麻素剂型提供了改善的生物利用度和缩短的起效时间。
考虑到可能从大麻疗法中获益的大量医学病症，对于以口服形式提供改善的生物利用度的速效产品存在显著的未满足需求。目前的口服大麻产品包括食用品和传统的药物剂型，其受到低生物利用度和延长的起效时间的挑战。本公开内容解决了所有现有口服大麻产品的缺点，以提供改善的起效时间和改善的生物利用度。
口服施用的大麻/snac组合物的起效和作用持续时间。本研究旨在评估snac在实现大麻的速效口服形式中的效用。
参与者的选择。招募六名研究参与者摄取大麻成分并记录大麻引起的欣快感和/或烦躁的开始、持续时间和强度。研究参与者参加了两项单独的测试：1)使用对照物质，其包含溶解在含水乙醇中的液体大麻提取物，和2)使用测试物质，其包含溶解在含水乙醇中的液体大麻提取物以及snac。
制剂。所选的大麻浓缩物是市售的，并且以乙醇溶液的形式提供给参与者。浓缩物每剂量含有8mgthc。选择它是因为其含有高百分比的thc，这对使用者报告的“欣快感”有明显的影响。使用含水乙醇作为溶剂，因为其有效地溶解大麻提取物以及snac。
方法。对于对照实验，每位参与者将大麻浓缩物与15ml(一汤匙)含水乙醇混合，并立即吞咽混合物。
对于测试实验，每位参与者将大麻浓缩物与预先混合的含水乙醇和200mgsnac的溶液混合，并立即吞咽溶解的混合物。
对于对照实验和测试实验两者，每位参与者记录剂量施用的时间，欣快感和/或烦躁的开始时间，以及在施用大麻剂量之后的5小时以15分钟的间隔观察到的欣快感和/或烦躁的水平。使用1-10的量度值报告欣快感和烦躁。表1显示了每个量度值的欣快感和烦躁水平的描述。
结果。下表示出的是对于六位参与者获得的平均量度值(也示出在图6a和6b中)
起效：所有六位参与者在摄入大麻/snac制剂(测试)的五分钟内报告了欣快感，起效时间范围为2至5分钟。相反，参与者在摄入仅大麻的制剂(对照)后报告的欣快感的第一个时间点是摄入后15分钟，起效时间范围为15分钟至1小时15分钟(参见图7a-7f的个体参与者结果)。在摄入后15分钟，对于大麻/snac制剂(测试)的报告的平均欣快感量度值为3.8。相反，在摄入仅大麻的制剂(对照)后15分钟，报告的平均欣快感量度值为0.17(参见图6a-6b对于每个时间点的平均值)。
强度：摄入大麻/snac制剂(测试)后的平均峰值欣快感量度值为4.7，其在摄入后30分钟发生。相反，摄入仅大麻的制剂(对照)后的最高平均欣快感量度值为2.2，其在2小时15分钟的时间点(参见图6a和6b)。因此，摄入大麻/snac制剂导致欣快感的更高峰值强度，其比摄入仅大麻的制剂平均快1小时45分钟发生。对于测试和对照两者观察到的烦躁的强度最小，两个实验的峰值平均量度值为0.83。
持续时间：结果表明添加吸收增强剂不会缩短大麻的作用持续时间。
总之，在大麻的口服剂量制剂中添加吸收增强剂(例如snac)提供了更快的起效和在大麻的峰值活性水平下的更高的作用强度。此外，吸收增强剂对大麻的作用持续时间没有影响。
实施例2.低snac剂量下口服施用的大麻/snac组合物的起效和作用持续时间。本研究旨在评估snac在低剂量下实现大麻的速效口服形式中的效用。
参与者的选择。招募三名研究参与者摄取大麻成分并记录大麻引起的欣快感和/或烦躁的开始、持续时间和强度。研究参与者参加了两项单独的测试：1)使用对照物质，其包含溶解在含水乙醇中的液体大麻提取物，和2)使用测试物质，其包含溶解在含水乙醇中的液体大麻提取物以及snac。
制剂。所选的大麻浓缩物是市售的，并且以乙醇溶液的形式提供给参与者。浓缩物每剂量含有8mgthc。选择它是因为其含有高百分比的thc，这对使用者报告的“欣快感”有明显的影响。使用含水乙醇作为溶剂，因为其有效地溶解大麻提取物以及snac。
方法。对于对照实验，每位参与者将大麻浓缩物与15ml(一汤匙)含水乙醇混合，并立即吞咽混合物。
对于测试实验，每位参与者将大麻浓缩物与预先混合的含水乙醇和100mgsnac的溶液混合，并立即吞咽溶解的混合物。
对于对照实验和测试实验两者，每位参与者记录剂量施用的时间，欣快感和/或烦躁的开始时间，以及在施用大麻剂量之后的5小时以15分钟的间隔观察到的欣快感和/或烦躁的水平。使用1-10的量度值报告欣快感和烦躁。表1显示了每个量度值的欣快感和烦躁水平的描述。
结果。将结果与来自实施例1的数据组合，并在表8中对于所有参与者进行了报告。
起效：所有三位参与者在摄入大麻/snac制剂(测试)的五分钟内报告了欣快感，起效时间范围为2至5分钟。相反，参与者在摄入仅大麻的制剂(对照)后报告的欣快感的第一个时间点是摄入后15分钟，起效时间范围为15分钟至1小时15分钟。对于大麻/snac制剂(测试)的报告的平均欣快感量度值为3.0。相反，在摄入仅大麻的制剂(对照)后15分钟，报告的平均欣快感量度值为0.25。
强度：摄入大麻/snac制剂(测试)后的平均峰值欣快感量度值为3.4，其在摄入后30分钟发生。相反，摄入仅大麻的制剂(对照)后的最高平均欣快感量度值为2.2，其在2小时15分钟的时间点。与snac剂量为200mg的实施例1相比，实施例2中的参与者仅摄取100mgsnac与和实施例1中使用的相同量的大麻的组合。这种减少的snac量导致降低的大麻效应，证明了观察到的大麻效应(欣快感)与snac剂量之间的明显的剂量反应关系。与实施例1一致，摄入大麻/snac制剂导致欣快感的更高峰值强度，其比摄入仅大麻的制剂平均快1小时45分钟发生。
持续时间：结果表明添加吸收增强剂不会缩短大麻的作用持续时间。
总之，在大麻的口服剂量制剂中添加吸收增强剂(例如snac)提供了更快的起效和在大麻的峰值活性水平下的更高的作用强度。此外，吸收增强剂对大麻的作用持续时间没有影响。不同量的snac在观察到的大麻效应(欣快感)和snac剂量之间产生明显的剂量反应关系。
实施例3.吸入对比于口服组反应(图9)。作为受试者报告的欣快感测量了吸入和口服大麻的药效学反应的比较。口服和吸入组两者报告了相似的达到峰值效应的时间(15-30分钟)。这是非常令人惊讶的，因为口服大麻的传统特征是达到峰值效应非常缓慢(长达4小时)。
实施例4.大麻/snac口服大鼠药代动力学(pk)研究的总结。设计研究以表征含有56％的1:1比例(按重量计)的thc/cbd的大麻提取物在且具有或不具有赋形剂snac的情况下单次口服管饲施用于大鼠之后的药代动力学特征。在这项研究中，测试了大麻和snac的两个剂量以及两种大麻与snac的两个比例。实验设计列于下表4中。
1提取物含有54％重量(27％thc+27％cbd)作为api(活性药物成分)
2大麻提取物的剂量含有按重量计1:1比例的thc:cbd
3snac剂量是组3和组5的(thc+cbd)剂量的10倍，为4组的20倍。
方法。在第1天向动物给药，并在给药后4小时的时间内收集一系列血液样品用于药代动力学评估。在收集最后血液样品后对动物实施安乐死。
结果。在以25mg提取物/kg和250mgsnac/kg(组3)、25mg提取物/kg和500mgsnac/kg(组4)或50mg提取物/kg和500mgsnac/kg(组5)单次口服施用含有1:1比例的thc/cbd的大麻提取物与吸收增强赋形剂(snac)的组合之后，对于cbd平均最大浓度cmax为31.7至159.3ng/ml，对于thc为111.5至546.17ng/ml。达到平均最大血浆浓度的时间(tmax)对于cbd为给药后0.25至1小时，对于thc，低剂量组和中等剂量组在给药后1小时达到，高剂量组在给药后2小时达到。对于cbd的auc0-tlast为13.17至382.14hr*ng/ml，对于thc的为170.64至1256.49hr*ng/ml。
在测试的剂量范围内，thc的cmax和auc0-tlast高于cbd的。当在具有和不具有snac的情况下施用相同的大麻提取物(thc/cbd)剂量(25mg/kg总大麻素剂量；12.5mg/kgthc/12.5mg/kgcbd)时，对于thc，在snac剂量为250或500mg/kg时观察到相对于单独大麻cmax增加1.4倍。与单独的大麻组相比，250mg/kgsnac组的auc高1.1倍，但500mg/kgsnac组的auc低。对于cbd，在snac剂量为250或500mg/kg时观察到相对于单独大麻cmax增加2.9倍和2.8倍。与单独的大麻组相比，两组的auc均较低。将大麻和snac剂量增加2倍达到500mg/kgsnac和50mg/kg大麻提取物(25mg/kgthc/25mg/kgcbd)时，导致cbdcmax增加14.2倍，thccmax增加6.9倍。cbd和thc的auc0-tlast分别增加22.1倍和6.3倍(图10和图11)。在测试的剂量范围内，thc的cmax和auc0-tlast高于cbd的。当在snac(250mg/kg或500mg/kg)的存在下施用相同的大麻提取物(thc/cbd)剂量时，相对于单独大麻组，thc和cbdcmax分别增加1.4倍和2.8倍。auc0-tlast彼此相当。该观察结果表明，大麻与snac的比例为10:1有利于cmax的增加，但将该比例提高至20:1不会产生额外的益处。将大麻和snac两者的剂量增加2倍导致thc和cbdcmax分别比单独的大麻组增加6.9倍和14.2倍。thc和cbd的auc0-tlast分别比单独的大麻组增加6.3倍和22.1倍。基于对于口服大麻观察到的近线性剂量反应(informationforhealthcareproviders–cannabisandthecannabinoids；healthcanadafebruary2013)，这大于预期增加。总之，这些数据表明，当通过口服管饲法施用于大鼠时，snac增强了大麻吸收。
实施例5.口服施用的大麻/nac组合物的起效和作用持续时间。本研究旨在评估snac的酸形式——n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(nac)在实现大麻的速效口服形式中的效用。
研究参与者。仅招募了一名研究参与者摄取大麻成分并记录大麻引起的欣快感和/或烦躁的开始、持续时间和强度。研究参与者参加了两项单独的测试：1)使用对照物质，其包含溶解在含水乙醇中的草药提取物混合物中的大麻浓缩油，和2)使用测试物质，其包含溶解在含水乙醇中的草药提取物混合物中的大麻浓缩油以及nac。
制剂。所选择的大麻浓缩油可以胶囊商购获得，并且将胶囊的内容物以乙醇溶液的形式提供给参与者。一粒胶囊含有9mgcbd、7.7mgthc、草药提取物混合物(厚朴(magnoliabark)、南非醉茄(ashwagandha)、黄芪(astragalus))和硬脂酸(来自植物油)，每粒胶囊的规定效力为：cbd9.0mg、thca0.0mg和thc7.6mg。选择该制剂是因为其对使用者报告的“欣快感”有明显的影响，并且如果测试2递送非常高剂量的大麻素，则cbd内容应改善烦躁效果。
方法。对于对照实验，参与者将大麻浓缩物与15ml(一汤匙)含水乙醇混合，并立即吞咽混合物。
对于测试实验，参与者将大麻浓缩物与15ml预先混合的含水乙醇和100mgnac的溶液混合，并立即吞咽溶解的混合物。
对于对照实验和测试实验，参与者记录剂量施用的时间，欣快感和/或烦躁的开始时间，以及在施用大麻剂量之后的5小时以15分钟的间隔观察到的欣快感和/或烦躁的水平。使用1-5的量度值报告欣快感和烦躁。表5显示了每个量度值的欣快感和烦躁水平的描述。
结果。以下显示的结果是在对照实验(表6)和测试实验(表7)中对于参与者获得的量度值。这些值绘制在图12中。
*实验结束
起效：参与者在摄入大麻/nac制剂(测试，表7和图12)的六分钟内报告了欣快感。相反，参与者在摄入仅大麻的制剂(对照，表6和图12)后报告的欣快感的第一个时间点是摄入后45分钟。在摄入后30分钟，参与者报告了大麻/nac制剂的强烈欣快感(量度值为4)。相反，在摄入仅大麻的制剂后30分钟，参与者仅观察到轻微效果，其可能是心理作用(量度值为1)。
强度：摄入仅大麻(对照)和大麻/nac制剂(测试)两者后的峰值欣快感量度值为4。然而，在摄入大麻/nac制剂(测试)后30分钟达到欣快感的峰值强度，而在摄入仅大麻的制剂(对照)后2小时达到欣快感的峰值强度。因此，摄入大麻/nac制剂导致欣快感的峰值强度比摄入仅大麻的制剂时快1小时30分钟。对于测试和对照两者观察到的烦躁的强度最小，尽管利用仅大麻的制剂(对照)参与者观察到更轻微的烦躁效果。
总之，当包含在口服剂量的大麻素制剂中时，nac(snac的酸形式)的表现类似于snac。与仅大麻素的制剂相比，大麻素nac制剂提供更快的起效。
如本领域普通技术人员将理解的，本文公开的每个实施方案可包含具体指出的要素、步骤、成分或组分，基本上由指出的要素、步骤、成分或组分组成，或由指出的要素、步骤、成分或组分组成。因此，术语“包括”或“包含”应被解释为记载了：“包含、由......组成、或基本上由......组成”。如本文所用，过渡术语“包括”或“包含”表示包括但不限于，并且允许包含未指明的要素、步骤、成分或组分，即使是大量的。过渡短语“由......组成”排除了未指明的任何要素、步骤、成分或组分。过渡短语“基本上由......组成”将实施方案的范围限制为指明的要素、步骤、成分或组分以及对实施方案没有实质影响的那些。如本文所用，当在本文公开的动物模型中评估时，实质影响将导致施用益处的统计学显著降低。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质如分子量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非另有说明，否则说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据本发明寻求获得的期望性质而变化。至少，并不试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数至少应该根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。当需要进一步澄清时，术语“约”具有本领域技术人员在与所述数值或范围结合使用时合理归因于其的含义，即表示稍微大于或稍微小于指出的值或范围使得在以下范围内：指出的值的±20％；指出的值的±19％；指出的值的±18％；指出的值的±17％；指出的值的±16％；指出的值的±15％；指出的值的±14％；指出的值的±13％；指出的值的±12％；指出的值的±11％；指出的值的±10％；指出的值的±9％；指出的值的±8％；指出的值的±7％；指出的值的±6％；指出的值的±5％；指出的值的±4％；指出的值的±3％；指出的值的±2％；或指出的值的±1％。
尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含由其各自的测试测量中发现的标准偏差必然引起的某些误差。
在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)使用的未用数量词限定的名词应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或明确与上下文相矛盾。本文中对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值被并入说明书中，如同其在本文中单独记载一样。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示对于本发明的实践必不可少的任何未要求保护的要素。
本文公开的本发明的替代要素或实施方案的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中找到的其他要素任意组合地被提及和要求保护。出于方便和/或可专利性的原因，预期组中的一个或多个成员可以被包含在组中或从组中删除。当发生任何这样的包含或删除时，说明书被认为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。当然，在阅读前面的描述后，对这些描述的实施方案的变化对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人期望熟练技术人员适当地采用这些变化，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变型的任何组合。
此外，在整个说明书中已经对专利、印刷出版物、期刊论文和其他书面文本进行了许多参考(本文中引用的材料)。对于它们的参考教导，每个参考材料通过引用整体并入本文。
最后，应理解，本文公开的本发明的实施方案是对本发明原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导使用本发明的替代配置。因此，本发明不限于精确地所示和所述的那些。
本文示出的细节是通过举例的方式并且仅出于对本发明的优选实施方案的说明性讨论的目的，并且被呈现是因为其被认为提供了对本发明的各种实施方案的原理和概念方面的最有用和容易理解的描述。在这方面，没有尝试以对本发明的基本理解所必需的更详细的方式示出本发明的结构细节，对于附图和/或实施例的描述使得在实践中可以如何体现本发明的多种形式对于本领域技术人员来说是变得明显。
本公开内容中使用的定义和解释意在并且旨在控制在任何未来的构造中，除非在后面的实例中清楚且明确地修改或当含义的应用使得任何构造无意义或基本上无意义时。如果该术语的构造使其无意义或基本无意义，则该定义应取自webster'sdictionary，第3版或本领域普通技术人员已知的词典，例如oxforddictionaryofbiochemistryandmolecularbiology(编辑anthonysmith,oxforduniversitypress,oxford,2004)。
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