用于缓解鼻窦充血的方法与流程

本发明一般涉及通过服用包含速释和缓释的去氧肾上腺素颗粒的剂型，并且更具体地讲，其中去氧肾上腺素的缓释是脉动的，来缓解鼻窦充血持续至少八小时的方法。
背景技术：
：减充血剂常常用来缓解鼻充血，并且常用的减充血剂为去氧肾上腺素。去氧肾上腺素作为非处方(otc)药物被消费者广泛使用。对于含有去氧肾上腺素的速释剂型的一个问题是，为了使其最有效，必须经常服用它。目前美国专题论文对于包含盐酸去氧肾上腺素的口服剂型为每四小时十毫克。消费者发现每四小时服药不方便，并且经常错过服药，尤其是中午服药，这会导致不良症状缓解。此外，介于剂量之间的短时间段使得难以将去氧肾上腺素与其他药物活性物质，尤其是通常用于具有较长给药间隔的多种症状缓解感冒/流感产品中的活性物质组合。因此，消费者必须服用多种剂型，并且一天以各种间隔服药若干次，以体验他们感冒/流感症状的最佳缓解。关于频繁服药的原因之一是因为去氧肾上腺素经历高首过代谢和短半衰期。一经口服，去氧肾上腺素迅速代谢，并且随后缀合成硫酸根和葡糖醛酸形式。然而，治疗的减充血剂活性归因于去氧肾上腺素的未代谢并保持为未缀合的亲本活性物质的部分。因此，在口服后使血流中存在的未缀合活性形式的持续时间最大化是有益的。已有若干次尝试以修改去氧肾上腺素的释放以延长给药间隔。与去氧肾上腺素的调释相关的许多方法集中于双释放机制，其包括与延伸的一阶或零阶延长的释放相结合的速释形式。这些双峰方法的问题在于，在延长的释放相期间，由于快速的首过代谢，在血流中可能存在低水平的未缀合的去氧肾上腺素活性物质。替代方法将是在肠中的不同区域处释放活性物质并且可模拟每4小时服用的速释剂型的脉动剂型。这种剂型将有益于消费者并且允许更有效和方便的给药。因此，在消费者选择的otc疗法领域中仍需要用于治疗与感冒(鼻病毒)、流行性感冒或环境过敏相关的症状的改善的选择。具体地，存在对于一种方便的长效去氧肾上腺素剂型的需要，其可相对于当前疗法在延长的时间段内提供缓解作用。技术实现要素：一种用于暂时缓解鼻窦充血和压迫的方法，该方法包括给人服用一定剂量的多颗粒脉动口服剂型，所述剂型包含：(a)包含约10mg盐酸去氧肾上腺素的速释形式；和(b)多个缓释颗粒，其中每个缓释颗粒包含：(i)芯，其中至少约85％的所述芯包括约500μm至约710μm的直径；(ii)包含盐酸去氧肾上腺素的去氧肾上腺素包衣；(iii)ph敏感包衣，其包含选自由以下项组成的组的丙烯酸酯共聚物：与甲基丙烯酸共聚的甲基丙烯酸甲酯、与甲基丙烯酸和酯共聚的丙烯酸和酯、含氨的丙烯酸酯共聚物、以及它们的组合；其中所述ph敏感包衣为40μm至约80μm的厚度；其中多个缓释颗粒包含约10mgmg盐酸去氧肾上腺素。一种用于暂时缓解鼻窦充血和压迫的方法，该方法包括给人服用一定剂量的多颗粒脉动口服剂型，所述剂型包含：(a)包含约10mg盐酸去氧肾上腺素的速释形式；和(b)多个缓释颗粒，其中每个缓释颗粒包含：(i)芯；(ii)包含盐酸去氧肾上腺素的去氧肾上腺素包衣；(iii)ph敏感包衣，其中所述ph敏感包衣包含肠溶包衣；其中所述ph敏感包衣为40μm至约80μm的厚度；其中多个缓释颗粒包含约7mg至约15mg盐酸去氧肾上腺素；其中所述脉动剂型包括cmax2和auc4-8，其中对于关于脉动剂型的cmax2和auc4-8的平均值的比率的90％置信区间的上限，相对于间隔四小时服用的两次顺序剂量的速释去氧肾上腺素为至少85％。一种用于暂时缓解鼻窦充血和压迫的方法，该方法包括给人服用一定剂量的多颗粒脉动口服剂型，所述剂型包含：(a)包含盐酸去氧肾上腺素的速释形式；和(b)多个缓释颗粒，其中每个缓释颗粒包含：(i)芯；(ii)包含盐酸去氧肾上腺素的去氧肾上腺素包衣；(iii)ph敏感包衣，其中所述ph敏感包衣在约6至约8的ph下是可降解的；其中多个缓释颗粒包含约7mg至约20mg盐酸去氧肾上腺素；其中速释形式中去氧肾上腺素的量与缓释形式中去氧肾上腺素的量的比率为约1.5∶1至约1∶1.5；其中所述脉动剂型包括auc0-4和auc4-8，其中脉动剂型的平均auc0-4和平均auc4-8满足或超过间隔四小时服用的两次顺序剂量的速释去氧肾上腺素的平均auc0-4和平均auc4-8。附图说明虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明主题的权利要求书作出结论，但据信由以下说明结合附图可更容易地理解本发明，其中：图1为速释颗粒的示意图；图2为缓释颗粒的示意图；图3示出了对于不同制剂原型在体内随时间推移的未缀合的去氧肾上腺素的平均浓度；图4示出了对于不同制剂原型在体内随时间推移的总的去氧肾上腺素的平均浓度；图5a示出了对于实施例3、治疗a、b和c对参考治疗f的平均未缀合的去氧肾上腺素浓度；图5b示出了对于实施例3、治疗a、d和e对参考治疗f的平均未缀合的去氧肾上腺素浓度；图5c示出了对于实施例3、治疗a对参考治疗f的平均未缀合的去氧肾上腺素浓度；图6示出了对于不同制剂原型随时间推移在体外使用krebs缓冲液溶解方法的溶解去氧肾上腺素的平均百分比；图7a、7b、7c和7d示出了在40x的总放大率下的缓释颗粒的数字照片；图8a、8b、8c和8d示出了在40x的总放大率下的缓释颗粒的数字照片；并且图9a和9b示出了在光滑测试方法中使用的视场的示例性图像。具体实施方式本发明涉及一种多颗粒口服剂型，其被设计用于盐酸去氧肾上腺素(pe)的速释，之后进行一个或多个延迟脉冲。在一个示例中，配制一个或多个延迟脉冲，使得去氧肾上腺素在胃肠道的不同区域中释放，以便提供延长的充血缓解期。在一个示例中，延迟递送剂量是肠溶包衣的，并且被设计成在小肠末端中释放去氧肾上腺素。不受理论的束缚，据信向小肠的末端递送是有效的，因为有效代谢酶的效果降低，最终导致血液中未缀合的去氧肾上腺素的最佳量和更长的给药期间。这样，可以适当的剂量、肠区域和时间间隔递送治疗水平的去氧肾上腺素以在延长的时间段内提供有效的缓解。多颗粒固体口服剂型可为包含去氧肾上腺素的片剂、小袋或胶囊，其可每6、8或12小时服用，以向患者提供延长的充血缓解。在一个示例中，与以四小时时间间隔服用的两种或三种速释剂量的去氧肾上腺素相比，所述剂型可满足或超过生物利用率和/或生物等效性。如本文所用，“auc”是指从给药时间直至时间点的浓度时间曲线下的面积，由线性梯形积分法计算。auc为显示药物随时间推移的累积血浆浓度的参数，并且是药物总量和可用性的指标。“auc(0-t)”定义为对至多t小时的任何时间值的auc。在一个示例中，t为12小时(本文称为auc(0-12))，其他示例可包括auc(0-4)和auc(0-8)。“auc(4-8)”是指给药后介于四和八小时之间的auc。“auc(0-inf)”定义为外推至无穷大的计算的auc。auc(0-inf)计算为等于auclast+ct/λz，其中auclast为auc直至最后可测量浓度的时间点，ct为最后可测量的血浆浓度，并且λz为末端阶段速率常数。末端阶段速率常数λz使用对曲线的末端数据点的线性回归从药物浓度-时间曲线的斜率导出。如本文所用，“生物利用率”是指活性药物成分或治疗部分从药物产品中吸收并变得可用于治疗作用的速率和程度。在一个示例中，药物成分可为去氧肾上腺素，并且其可到达体循环，并且可在其作用位点处获得。如本文所用，“生物等效的”和“生物等效性”是指当在类似实验条件下服用单一剂量或多剂量的当前可用产品时，其吸收速率和程度未显示出显著差异的剂型。一些剂型在它们的吸收程度上可以是等效的，但在它们的吸收速率方面不是等效的，然而可被认为是生物等效的，因为吸收速率上的此类差异是有意的并且反映在分类中，对于所研究的特定药物产品而言，不是在长期使用中实现有效的身体药物浓度所必需的，或被认为医学上无关紧要的。脉动pe剂型可满足或超过以4小时间隔服用的可商购获得的速释pe剂量(参考产品)的生物等效性限度。为了展示生物等效性，脉动pe剂型(t)与参考ir产品(r)相比，并且对于关于包括cmax、auc0-last和auc0-inf的参数的几何平均值t/r比率的90％置信区间，在80.00-125.00％范围内。如本文所用，“缀合去氧肾上腺素”是指被代谢的去氧肾上腺素。这意味着去氧肾上腺素已被酶缀合(即化学改变)。缀合去氧肾上腺素的酶可包括磺基转移酶或udp-葡糖醛酸基转移酶。如本文所用，“缓释”是指其中在口服后不立即释放药物活性物质(或活性物质)的颗粒、多个颗粒或剂型。在一个示例中，缓释颗粒、多个颗粒或剂型已被有意地改性，使得包含在颗粒、多个颗粒或剂型中或之上的大部分药物活性物质在服用后一些时间段内被释放或吸收到血浆中。缓释剂型的一个优点是其可被配制成在指定的时间段后或一旦遇到适当的环境(例如，基于ph、酶活性或溶解度的释放)释放活性物质。在一个示例中，缓释颗粒具有肠溶包衣，这意味着颗粒包衣是ph敏感的，并且在颗粒或剂型到达肠的某些区域之前，使用者不经历有益效果。在一个示例中，缓释颗粒、多个颗粒或剂型可与可包括速释颗粒、多个颗粒或其他剂型的速释组合服用。在一个示例中，剂型或颗粒在延长的持续时间内不会缓慢递送活性物质，相反，该颗粒可被设计成在延迟期之后快速或立即递送活性物质。如本文所用，“溶解”是指崩解、分散和/或传递到溶液中。如本文所用，“剂量”或“剂量单位”是指根据可靠的医学经验，包含一定量的适用于在单个场合服用的药物活性物质的剂型。剂型可包括多种口服剂型。剂型的非限制性示例可包括悬浮在液体制剂中的颗粒、明胶或泡沫中的固体、或呈片剂、粉末、颗粒剂、球剂、微球、纳米球、小珠或小丸，以及它们的组合的形式的固体剂量。在一个示例中，剂型为片剂或胶囊。在另一个示例中，剂型为包含缓释颗粒和任选的速释形式和赋形剂的胶囊。剂型可被口服，并且通常被立即吞咽、缓慢溶解于口腔中或咀嚼。如本文所用，“延释”(er)是指与由常规剂型，例如溶液或速释剂型所提供的相比，允许降低给药频率的颗粒、多个颗粒或剂量单位。在一个示例中，可有意地改性延释剂型，其中颗粒、多个颗粒或剂型以使得药物活性物质在服用之后在延长的时间段内可用的方式配制。延释颗粒、多个颗粒或剂型的一个示例为缓释(dr)剂型。延释颗粒、多个颗粒或剂型的另一个示例可为脉动释放剂型或颗粒。如本文所用，“速释”(ir)是指颗粒、多个颗粒或剂型，其中未进行有意的努力来改变释放速率，并且就胶囊、片剂和颗粒而言，崩解剂的包含不被解释为修饰。如本文所用，“pk分布”是指药代动力学特征，其为在血浆中随时间推移的药物，诸如未缀合的去氧肾上腺素的浓度。如本文所用，“脉动释放”是指在摄取后两个或更多个不同时间段处被释放的去氧肾上腺素。在一个示例中，剂型可具有速释形式，其可为多个速释颗粒，以及多个缓释颗粒，这导致在给使用者服用剂型后立即释放去氧肾上腺素的第一脉冲，以及当缓释颗粒进入小肠的较高ph环境时的第二脉冲。如本文所用，术语“基本上等效”是指在参考治疗的约60％之内(例如，平均值的比率为≥60％)，在另一个示例中约70％之内，在另一个示例中约75％之内，在另一个示例中约80％之内，在另一个示例中约85％之内，在另一个示例中约90％之内，在另一个示例中约93％之内，在另一个示例中约95％之内，在另一个示例中约98％之内，在另一个示例中约102％之内，在另一个示例中约105％之内，在另一个示例中约107％之内，在另一个示例中约110％之内，在另一个示例中约115％之内，在另一个示例中约120％之内，在另一个示例中约125％之内，在另一个示例中约130％之内，并且在另一个示例中约140％之内。基本上等效可以是指，但不限于pk分布、cmax、cmax1、cmax2和auc，包括auc0-4和auc4-8。如本文所用，术语“总去氧肾上腺素”是指缀合的去氧肾上腺素和未缀合的去氧肾上腺素的量。如本文所用，术语“处理”(treat或treating)包括预防、缓解、改善、抑制、或减轻哺乳动物中的一种或多种健康状况。健康状况的非限制性示例可包括呼吸病症。如本文所用，“未缀合的去氧肾上腺素”是指未代谢的去氧肾上腺素，并且是去氧肾上腺素的治疗活性形式。未代谢的去氧肾上腺素为已进入使用者身体的去氧肾上腺素，并且在吸收到血浆中之时或之后不化学地改变。如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为意指受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“丙烯酸酯共聚物”或“多颗粒剂型”。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比、份数和比率均按剂型的重量计。除非另外指明，否则所有此类涉及所列成分的重量均基于活性物质水平计，并且因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。本发明的剂型、工艺和方法可包含、由或基本上由以下物质组成：基本成分和本文所述的本发明的限制，以及本文所述或其他可用于旨在由人类使用或消耗的剂型中的任何附加的或任选的成分、组分或限制。图1示出了速释颗粒1的示意图。速释颗粒1可包含芯2、去氧肾上腺素包衣3以及任选的分离包衣4。在一个示例中，去氧肾上腺素包衣3可在其到达胃后溶解或开始溶解。可将任选的抗结块包衣加入速释颗粒中，并且在图1中未示出。图2示出了缓释颗粒10的示意图。缓释颗粒10包含芯12、去氧肾上腺素包衣13、任选的分离包衣14、ph敏感包衣15以及任选的抗结块包衣16。在一个示例中，速释颗粒和/或缓释颗粒可具有分离包衣。对于速释颗粒，分离包衣可有助于限制处理颗粒时的易碎性。另外，就缓释颗粒而言，分离包衣可将高度可溶的去氧肾上腺素层与ph敏感包衣分离。如果去氧肾上腺素浸出或迁移到ph敏感包衣中，则这可导致过早的药物溶解。分离包衣的非限制性示例可包括滑石粉、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可从basf(tarrytown，newjersey)以ir商购获得)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷以及它们的组合。在另一个示例中，分离包衣可为ph无关的聚合物。在另一个示例中，分离包衣可为ph无关的聚合物。在一个示例中，分离包衣可包含聚乙烯醇。在一个示例中，可将抗结块包衣喷涂到缓释颗粒上，以防止颗粒在储存期间粘在一起。在另一个示例中，速释颗粒可具有抗结块包衣。如果颗粒粘在一起，这会导致不均匀的溶解，这改变了去氧肾上腺素的仔细定时的释放。抗结块包衣可为防止颗粒粘在一起的任何材料。在一个示例中，抗结块包衣可为透明的，并且在另一个示例中，抗结块包衣可为半透明的。在另一个示例中，抗结块包衣可为不透明的。在另一个示例中，抗结块包衣可为白色粉末。在另一个示例中，抗结块包衣可包含颜色。在一个示例中，抗结块包衣可包含具有高的相对较高的表面积并且不溶于水的细小颗粒。在一个示例中，表面积大于约100m2/g，在另一个示例中大于约150m2/g，在另一个示例中大于约175m2/g，并且在另一个示例中大于约200m2/g。在一个示例中，在添加抗结块包衣之后该颗粒的重量百分比(重量％)的增加可为约0.1％至约5％，在另一个示例中约0.15％至约3％，并且在另一个示例中约0.2％至约2％。抗结块包衣的非限制性示例可包括滑石、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、碳酸钙、碳酸镁、二氧化硅、亲水性热解法二氧化硅(可从evonikindustries(parsippany，newjersey)以200商购获得)、沉淀二氧化硅、硅铝酸钠以及它们的组合。在一个示例中，抗结块包衣包含亲水性热解法二氧化硅。在另一个示例中，抗结块包衣可包含基于单硬脂酸甘油酯和/或羟丙基甲基纤维素的薄水性包衣。在另一个示例中，抗结块包衣可包含聚乙烯醇和/或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可从basf(tarrytown，newjersey)以ir商购获得)。由于胃肠道内的不同ph环境和可变性，可能难以预测影响所期望的脉冲释放特性所需的聚合物的水平和类型。在一个示例中，在脉冲释放去氧肾上腺素剂型中，基于溶解和药代动力学参数仔细选择和定制聚合物类型、包衣水平、颗粒群体比率和单次剂量水平，以获得具有满足或超过生物等效性限度和/或生物利用率的pk分布的剂型，和/或相对于顺序地给药的以定期，通常四小时间隔服用的速释形式的去氧肾上腺素时基本上等效的。例如，可以以不与顺序地给药的速释形式生物等效的剂量包括速释形式和缓释颗粒的混合物，但仍可通过适当设计的临床药代动力学、安全和/或功效试验或附加的支持数据在美国和其他地理区域注册。另一个示例可以以与两种或三种顺序地给药的速释剂型基本上生物等效的剂量包括速释颗粒和缓释颗粒的混合物。所述pk分布检查在体内已服用去氧肾上腺素后的时间进程，并且包括cmax、auc、tlag和tmax。cmax为观察到的最大血浆浓度。tmmax为达到cmax的时间。tlag为在第一可量化血浆浓度水平之前的延迟时间。所关注的其他参数可包括曲线下的部分面积，包括auc(0-4)和auc(4-8)；剂量后4小时和8小时的血浆浓度值(c4hr和c8hr)；cmax是指在整个给药间隔内的最大血浆浓度；cmax1是指给药后介于0小时至2小时之间出现的最大血浆浓度；并且cmax2是指给药后介于2小时至12小时之间出现的最大血浆浓度。实施例1用于评价对可商购获得的去氧肾上腺素产品的四个缓释治疗的体内研究的未缀合和总pe的pk参数示于表1和表2以及图3和4中。治疗1-6在下文的表10中进一步描述。治疗5和6用于可商购获得的去氧肾上腺素产品，non-drowsysuphedrinepe(生产批号1de1383)。在t＝0小时执行一次治疗5。执行三次治疗6，一次在t＝0，一次在t＝4，然后在t＝8再次执行。对于未缀合的pe，下文详尽说明的表1示出了体内关键pk参数，cmax、auclast、tlag和tmax的概述。表1对于总的pe，下文详尽说明的表2示出了体内关键pk参数，cmax、auclast、tlag和tmax的概述。表2图3示出了对于不同治疗的未缀合的去氧肾上腺素随时间推移的平均浓度。所期望治疗的一个示例可为其中第二脉冲具有与治疗6基本上等效的cmax、auclast、tlag和tmax的那个。图4示出了对于不同治疗的总的去氧肾上腺素随时间推移的平均浓度。所期望治疗的一个示例可为其中第二脉冲具有与治疗6基本上等效的cmax、auclast、tlag和tmax的那个。所述治疗表明，与不具有ph敏感包衣的治疗5和6相比，对于用ph敏感包衣治疗的未缀合的auclast与总去氧肾上腺素的auclast的比率更高。在一个示例中，对于用ph敏感包衣治疗的比率比没有用ph敏感包衣治疗的比率大两倍至十倍，在另一个示例中大四倍至八倍，并且在另一个示例中大五倍至七倍。在一个示例中，用ph敏感包衣治疗的比率比没有用ph敏感包衣治疗的比率大六倍。与治疗1、2和3相比，治疗4的去氧肾上腺素的平均浓度与治疗6最接近。因此，使用治疗4作为开发另外的原型的起点。然而，去氧肾上腺素从治疗4中过早释放，并且因此不理想。因此，设计了具有较厚ph敏感包衣的新原型以进一步延迟滞后时间。据估计，最理想的是将滞后时间进一步延迟另外的90分钟-120分钟。实施例2制备治疗a-f并随机测试，用29个健康的成年受试者(男性或女性，年纪在18至45岁)进行非盲、7-治疗、4-周期、不完整的体内交叉研究。给受试者服用研究产品(研究治疗a至f，并且对于参考治疗g，参见下表3)，并且在给药后保持在现场达到24小时。在受试者在研究现场的持续时间内，食物和活动被标准化。介于治疗之间有最少5-天的洗去期，其中对于每次治疗给药后药代动力学采血为至多24小时。在禁闭期间，受试者提供血样用于在不同时间点对未缀合的去氧肾上腺素水平进行pk分析，包括给药前以及给药后至多12小时。通过不良事件(ae)、体格检查、实验室评价和生命特征来评估安全性。六种多颗粒复合原型去氧肾上腺素制剂(治疗a至f)中的每一种为口服胶囊，其包含与缓释去氧肾上腺素包衣的颗粒组分组合的速释去氧肾上腺素包衣的颗粒组分。治疗a-f进一步描述于下文的表11和表12中。六种制剂的不同之处在于，缓释颗粒组分包含不同剂量的盐酸去氧肾上腺素(3mg、5mg或7mg)以及用于颗粒上的不同量的肠溶包衣(与未包衣颗粒相比，表示为相对重量增益；为40％w/w、50％w/w或60％w/w)。参考治疗g为2equatetmsuphedrine(速释盐酸去氧肾上腺素10mg)剂量，其间隔4小时服用。将equatetmsuphedrinepe与协议特异性标记供应至测试位点作为商购可获得的片剂(批次3le1708和3le1845，由公司制造[allegan，mi])。研究治疗的概述在下表3中。表3：对于示例2的研究治疗评估包括总体cmax、auc0-8、auc0-last、auc0-inf，部分区域auc(0-4)和auc(4-8)、cmax1、cmax2、c4hr和c8hr。相对于未缀合的去氧肾上腺素的参考治疗g，关于每种延释治疗的统计比较汇总于下表4中。表4：对于未缀合的去氧肾上腺素的药代动力学参数和统计比较air：速释；dr：缓释；ec：肠溶包衣b所显示的值为相对于参考治疗g的所有治疗(测试)的最小二乘几何平均值(即，10mg盐酸去氧肾上腺素，对于2次顺序剂量服用q4h)c对于测试与参考平均值的比率的90％置信区间(ci)(以％表示)实施例2研究结果表明治疗d表现出对于总体auc0-8、auc0-last和auc0-inf的平均值的比率和90％ci相对于参考治疗g被包含在80％至125％等效范围内。发现相对于速释治疗，对于得自治疗d的cmax的90％置信区间的上限只略高于125％上限。然而，auc4-8和cmax2不表现出在80％至125％等效范围内的平均值的比率和90％ci，并且因此实施例d可不具有生物等效性，特别是相对于auc4-8和cmax2。从相对于参考治疗g的其他治疗的统计比较中确定，虽然治疗b和e表现出对于若干参数的80-125％等效范围内的点估计(平均值的比率)，但它们还显示了对于它们各自cmax和auc0-inf值的90％置信区间的上限高于125％。另外，对于示例b和e的auc4-8和cmax2不表现出在80％至125％生物等效范围内的平均值的比率和90％ci，并且因此实施例b和e可能不是生物等效的，特别是相对于auc4-8和cmax2。示例2研究结果显示，对于治疗c和f，auc4-8和cmax2不表现出在80％至125％等效范围内的平均值的比率和90％ci，并且因此实施例c和f可能不是生物等效的，特别是相对于auc4-8和cmax2。实施例2研究结果还显示对于治疗a，cmax不表现出在80％至125％等效范围内的平均值的比率和90％ci，并且因此实施例a可能不是生物等效的，特别是相对于cmax。基于得自实施例2的结果，制备附加示例并用er部分中较高水平的pe进行测试，以便增加4至8小时间隔内的暴露，包括auc4-8和cmax2，因此该剂型满足或超过两次顺序地服用的(每4小时)剂量的可商购获得的速释盐酸去氧肾上腺素10mg参考产品的pk分布。实施例3制备并测试治疗a-e以确定较高剂量延释盐酸去氧肾上腺素治疗(总剂量≥20mg)是否能够向未缀合的去氧肾上腺素提供全身暴露，该未缀合的去氧肾上腺素满足或超过得自两次顺序地服用的(每4小时)剂量的可商购获得的速释盐酸去氧肾上腺素10mg参考产品(治疗f)的暴露。治疗a-e汇总于下表5中。治疗a-e进一步描述于下文的表13和表14中。该研究在总共30个健康受试者中以随机化、非盲、6-治疗、4-周期、不完全的交叉设计单剂量研究进行，对于每次治疗在给药之间具有至少7天的清洗。所研究的五种治疗(治疗a-e)提供20mg至40mg的总单一剂量的盐酸去氧肾上腺素(参见表5)。参考治疗f为2equatetmsuphedrine(速释盐酸去氧肾上腺素10mg)剂量，其间隔4小时服用。将equatetmsuphedrinepe与协议特异性标记供应至测试位点作为商购可获得的片剂(批次5le1574，由公司制造[allegan，mi])。在禁闭期间，受试者提供血样以用于在不同时间点对未缀合的去氧肾上腺素水平进行pk分析，包括给药前以及给药后至多12小时。使用lc/ms-ms方法进行血浆中未缀合的去氧肾上腺素的生物分析，其中lloq为10pg/ml。表5：对于实施例3的研究治疗*实施例3、治疗e为总共40mg剂量的两种pehcl延释胶囊(即实施例a的两种胶囊)。治疗a-d为一种包含ir和dr部分的胶囊。评估若干药代动力学参数，以表征在8-小时暴露间隔内，相对于速释参考治疗，来自延释治疗的未缀合的去氧肾上腺素的全身暴露。总结于表6中的结果表明，相对于速释参考治疗，对于所有药代动力学参数，未缀合的去氧肾上腺素的生物利用率显著更高。相对于参考治疗，对于所有五个实验治疗的大多数参数，平均值的百分比比率的点估计值≥100％，并且90％置信区间的下限大于80％。表6：对于太缀合的去氧肾上腺素的药代动力学参数和统计比较air：速释；dr：缓释；ec：肠溶包衣b所显示的值为相对于参考治疗g的所有治疗(测试)的最小二乘几何平均值(即，10mg盐酸去氧肾上腺素，对于2次顺序剂量服用q4h)c对于测试与参考平均值的比率的90％置信区间(ci)(以％表示)d治疗e(40mger)的剂量为2×20mg治疗a胶囊(每个胶囊包含10ir+10dr)统计方法说明：aug4-8允许残余方差随治疗组而变化。其他参数使用传统的常数方差假设图5a、b和c示出了对于治疗a-e对参考治疗f的平均未缀合的去氧肾上腺素浓度。具体地，图5a示出了a、b和c对参考治疗f，图5b示出了治疗a、d和e对参考治疗f，以及图5c示出治疗a对参考治疗f。得自实施例3的药代动力学结果表明，治疗a-e在整个给药间隔内以及在给药后0-4小时和4-8小时间隔内全部递送的去氧肾上腺素暴露，满足或超过速释参考的相应暴露量，如从总体auc(0-tlast)、auc(0-inf)、auc(0-4)和auc(4-8)所记录的。治疗a(20mg延释盐酸去氧肾上腺素)可为优选的治疗，因为它具有最低剂量延释治疗，提供满足或超过参考产品的暴露特征的暴露特征。对于治疗a-e对对照(治疗f：suphedrinepe，10mg盐酸去氧肾上腺素，对于2次顺序剂量，服用q4h)评估安全性变量，包括血压(bp)、心率(脉搏，hr)和ecg参数。将在给药后可能与研究治疗相关的bp和hr变型形式与参考治疗比较。总体上，研究治疗均显示出类似的安全性特征：血压、心率或ecg参数没有与任何特定治疗相关联的显著变化。概括地说，所有的研究治疗都被认为是安全的，并且受到参与该研究的受试者的良好耐受性。实施例4使用hplc测定计算释放的去氧肾上腺素的量，如下所述。当释放的去氧肾上腺素的量大于约10％的酸极限时，这为滞后时间。不受理论的束缚，据信包含碳酸氢盐的krebs缓冲液比使用磷酸盐缓冲液的其他溶解方法更好地接近消化道中的条件，并且可导致缓释颗粒的更好近似值。图6示出了随着时间的推移，使用不同制剂原型在体外使用如下所述的krebs缓冲液溶解方法释放的去氧肾上腺素的量。下图6和表7中所示的原型对应于治疗a-f。治疗a-f进一步描述于下文的表11和表12中。表7在一个示例中，通过遵循krebs缓冲液方法测定的滞后时间为约0.5小时至约6小时，在另一个示例中约1小时至约4小时，在另一个示例中约1.25小时至约3小时，并且在另一个示例中约1.5小时至约2.5小时。在一个示例中，对于能够每八小时服用的剂型的auc，包括auc0-4、auc0-8、auc4-8、auc0-inf和/或auc0-last，可满足或超过对于每四小时服用的两个10mg速释剂量的auc。在另一个示例中，对于能够每十二小时服用的剂型的auc可满足或超过每四小时服用的三个10mg速释剂量的auc。在此类剂型中，对于新型形式的cmax可满足或超过每4小时给药达总共两个或三次剂量的速释形式。在另一个示例中，对于能够每八小时服用的剂型的auc可基本上等效于或大于对于每四小时服用的两个10mg速释剂量的auc。在另一个示例中，对于能够每十二小时服用的剂型的auc可基本上等效于或大于对于每四小时服用的三个10mg速释剂量的auc。在此类剂型中，对于新型形式的cmax还可基本上等效于或大于每4小时给药达总共两次或三次剂量的速释形式。在另一个示例中，与每四小时服用10mg速释剂量的auc和/或cmax相比，对于速释颗粒和缓释颗粒，剂型可具有较高的auc和/或cmax。为了提供缓释的去氧肾上腺素剂型，可适当配制剂型。剂型可包含多个颗粒。术语颗粒不旨在是限制性的，并且可包括微晶、微粒、小珠、微珠、粉末、颗粒剂、球剂、微丸，小丸和微胶囊。在一个示例中，颗粒在其最长尺寸上为约200μm至约1500μm，在另一个示例中约300μm至约1000μm，在另一个示例中约400μm至约800μm，并且在另一个示例中约500μm至约725μm。在另一个示例中，颗粒在其最长直径上可为约700μm至约925μm。在另一个示例中，颗粒为球形或基本上球形的。在另一个示例中，剂型包含至少100个缓释颗粒，在另一个示例中，至少200个缓释颗粒，在另一个示例中至少300个缓释颗粒，在另一个示例中至少400个缓释颗粒，在另一个示例中至少500个缓释颗粒，在另一个示例中至少600个缓释颗粒，并且在另一个示例中至少750个缓释颗粒。在另一个示例中，缓释颗粒可为基本上光滑的。如果缓释颗粒不光滑，例如，如果它们是尖的或具有粗糙的表面外观，则可改变溶解。如果颗粒是尖的或具有粗糙表面，那么去氧肾上腺素的释放可以是早期的，因为去氧肾上腺素可从颗粒的具有最薄包衣水平的部分渗漏出来。在一个示例中，颗粒是基本上光滑的，如在具有40x总放大率的显微镜下视觉感知的。如本文所用，“在显微镜下视觉感知”意指人类观察者可在视觉上辨别颗粒是光滑的并且表面具有基本上类似于在具有40x总放大率的适当聚焦显微镜下的没有ph敏感包衣的颗粒的外观。图7a、b、c和d示出了如在具有40x总放大率的显微镜下可在视觉上感知的基本上不光滑的颗粒的数字照片。图8a、b、c和d示出了如在具有40x总放大率的显微镜下可在视觉上感知的基本上光滑的颗粒的数字照片。基本上光滑的颗粒可为不圆的并且仍然为光滑的。在另一个示例中，光滑度可由光滑度测试方法测定，如下文所述。在一个示例中，颗粒可具有约0.70至约1的平均圆度，在另一个示例中约0.75至约1，在另一个示例中约0.8至约1，在另一个示例中约0.85至约1，在另一个示例中约0.90至约1，并且在另一个示例中约0.95至约1。在另一个示例中，颗粒可具有约0.72至约0.95，至约0.78至约0.93，和约0.82至约0.89的平均圆度。在一个示例中，所述剂型可递送未缀合的去氧肾上腺素的治疗血等离子体浓度达至少6小时，在另一个示例中达至少8小时，在另一个示例中达至少10小时，并且在另一个示例中达至少12小时。本剂型中的颗粒的芯可包含任何药学上合适的材料。芯材料的非限制性示例可由微晶纤维素、糖、淀粉、聚合物以及它们的组合组成。在一个示例中，所述芯可为以商品名销售，购自airtechniquesinc.(ramsey，newjersey)的微晶纤维素球体。在一个示例中，微晶纤维素球体可具有约500μm至约710μm的直径和约0.7g/cc至约0.9g/cc的堆积密度。在一个示例中，至少约85％具有约500μm至约710μm的直径。缓释颗粒可包含ph敏感包衣，这意味着当包衣被浸没于可为碱性或酸性的特定ph时，该包衣溶解。在一个示例中，所述ph敏感包衣为肠溶包衣。包衣具有适当的厚度或适当的重量百分比可能是重要的。如果包衣太薄或重量百分比过低，则去氧肾上腺素可相对过早地释放，并且滞后时间可短于所需的时间。过早释放去氧肾上腺素的一个问题是剂量可过于接近到一起，并且使用者可能不具有持续水平的未缀合的去氧肾上腺素达到预期的持续时间。如果包衣太厚或如果重量百分比过高，则去氧肾上腺素可相对于实现预定的6-12小时给药持续时间而次最优地释放。如果去氧肾上腺素在小肠中释放得太远，则在进入结肠之前可能没有足够的时间让去氧肾上腺素进入血流。不受理论的束缚，结肠可能没有足够的液体来允许去氧肾上腺素的溶解和降低的表面积以允许全身吸收。因此，在迁移到结肠中之前发生剂量形式和活性物质的显著溶解可能是有利的。在加入ph敏感包衣后，颗粒的重量百分比(重量％)增加可为约30重量％至约60重量％增加，在另一个示例中约35重量％至约55重量％，在另一个示例中约37％至约53％，在另一个示例中为约40重量％至约50重量％，并且在另一个示例中为约43％至约47％。在另一个示例中，在加入ph敏感包衣后，颗粒的重量％增加可为约35重量％至约70重量％增加，约40重量％至约65重量％，约42重量％至约60重量％，约45重量％至约57重量％，和约48重量％至约53重量％。在另一个示例中，在加入ph敏感包衣后，颗粒的重量％增加可为约15重量％至约65重量％增加，在另一个示例中约25重量％至约55重量％增加，并且在另一个示例中为约35重量％至约45重量％增加。在另一个示例中，在加入ph敏感包衣后，重量％增加可为约25重量％至约75重量％增加，在另一个示例中约35重量％至约45重量％增加，并且在另一个示例中为约45重量％至约55重量％增加。在另一个示例中，在加入ph敏感包衣后，重量％增加可为约40重量％至约80重量％增加，在另一个示例中约50重量％至约75重量％增加，并且在另一个示例中为约55重量％至约65重量％增加。在另一个示例中，在加入ph敏感包衣后的重量％增加为20重量％至约60重量％，在另一个示例中为约30重量％至约55重量％，在另一个示例中为约40重量％至约50重量％，在另一个示例中为约42重量％至约48重量％，在另一个示例中为约44重量％至约46重量％，并且在另一个示例中为约45重量％。在加入ph敏感包衣后的重量％增加为约10重量％至约50重量％，在另一个示例中为约20重量％至约45重量％，在另一个示例中为约30重量％至约40重量％，在另一个示例中为约32重量％至约38重量％，在另一个示例中为约34重量％至约36重量％，并且在另一个示例中为约35重量％。在另一个示例中，在加入ph敏感包衣后的重量％增加为约30重量％至约50重量％，并且在另一个示例中为约35重量％。％至约45重量％。在另一个示例中，缓释颗粒可任选地包含按所述颗粒的重量计约5重量％至约55重量％的ph敏感包衣，在另一个示例中为约10重量％至约45重量％，并且在另一个示例中为约15重量％至约35重量％。在另一个示例中，ph敏感包衣为约10μm至约200μm厚，在另一个示例中为约15μm至约150μm，在另一个示例中为约25μm至约125μm，在另一个示例中为约30μm至约100μm，在另一个示例中为约40μm至约80μm，在另一个示例中为约45μm至约75μm，在另一个示例中为约50μm至约70μm，在另一个示例中为约55μm至约65μm，并且在另一个示例中为约57μm至约63μm。在一个示例中，ph敏感包衣可为约60μm厚。在另一个示例中，缓释颗粒包含一个或多个包衣，并且包衣的总厚度为约20μm至约300μm厚，在另一个示例中为约40μm至约200μm，在另一个示例中为约60μm至约175μm，在另一个示例中为约70μm至约150μm，在另一个示例中为约75μm至约125μm，在另一个示例中为约85μm至约115μm，并且在另一个示例中为约90μm至约110μm。在一个示例中，一个或多个包衣可为约100μm厚。所述ph敏感包衣可为肠溶包衣。在一个示例中，ph敏感包衣可在至少5.5的ph下在小肠中能够降解，并且在另一个示例中，当ph为至少7.0时，ph包衣可为能够降解的。在另一个示例中，ph敏感包衣在约5-9，在另一个示例中约6-8，并且在另一个示例中约6.5-7.5的ph下可为能够降解的。在任何情况下，在一个示例中，ph敏感包衣可避免在胃中在低ph下过早的去氧肾上腺素溶解的降解。ph敏感包衣可单独包含一种或多种聚合物或与水溶性或不溶性聚合物组合。ph敏感包衣可包含任何化学稳定的生物相容性聚合物。在一个示例中，ph敏感包衣具有100,000g/mol至600,000g/mol，在另一个示例中150,000g/mol至500,000g/mol，在另一个示例中200,000g/mol至400,000g/mol，在另一个示例中225,000g/mol至350,000g/mol，并且在另一个示例中250,000g/mol至300,000g/mol的重均分子量。这些聚合物的非限制性示例可包括纤维素酯和衍生物、丙烯酸酯共聚物、乙酸琥珀羟丙甲纤维素、聚乙酸乙烯酯和衍生物(可从basf(tarrytown，newjersey)以商购获得)、紫胶以及它们的组合。纤维素酯和衍生物的非限制性示例可包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、乙酸琥珀羟丙基甲基纤维素、乙酸四氢邻苯二甲酸纤维素、乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀羟丙基纤维素以及它们的组合。丙烯酸酯共聚物的非限制性示例可包括与甲基丙烯酸共聚的甲基丙烯酸甲酯、与甲基丙烯酸和酯共聚的丙烯酸和酯、含氨丙烯酸酯共聚物以及它们的组合。在一个示例中，聚合物可为基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。在一个示例中，包衣可包含以商品名“fs30d”销售，购自evonikindustries(darmstadt，germany)的聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)7∶3∶1聚合物。在另一个示例中，包衣还可包含以商品名“l30d”销售，从evonik(darmstadt，germany)商购获得的聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)1∶1聚合物。在一个示例中，ph敏感包衣可包含fs30d和l30d两者。在一个示例中，ph敏感包衣可包含按总的重量计50％至95％的fs30d，在另一个示例中60％至90％，并且在另一个示例中70％至85％。在一个示例中，ph敏感包衣可包含按的重量计85％的fs30d和15％的l30d，在另一个示例中，ph敏感包衣可包含90％的fs30d和10％的l30d，并且在另一个示例中，ph敏感包衣可包含100％的fs30d。在一个示例中，ph敏感包衣可包含一种以上的可以按任何比率混合以控制去氧肾上腺素在哪里被释放的聚合物。在一个示例中，速释颗粒可具有聚合物包衣，其不是肠溶包衣并且可在进入胃时溶解。在另一个示例中，在剂型和/或速释剂型和/或缓释颗粒中的去氧肾上腺素％可包含约2％至约20％，在另一个示例中约5％至约15％，在另一个示例中约7％至约12％，在另一个示例中约8％至约10％，并且在另一个示例中约7％至约9％。在另一个示例中，在剂型和/或速释剂型和/或缓释颗粒中的去氧肾上腺素％可大于约5％，在另一个示例中大于约6％，在另一个示例中大于约7％，在另一个示例中大于约8％，在另一个示例中大于约9％，在另一个示例中大于约10％，在另一个示例中大于约11％，并且在另一个示例中大于约12％。在另一个示例中，在剂型和/或速释剂型和/或缓释颗粒中的去氧肾上腺素％可小于约25％，在另一个示例中小于约20％，在另一个示例中小于约15％，在另一个示例中小于约12％，并且在另一个示例中小于约10％。在另一个示例中，在剂型和/或速释剂型和/或缓释颗粒中的去氧肾上腺素％可为约8％至约30％，在另一个示例中约10％至约25％，在另一个示例中约12％至约20％，并且在另一个示例中约13％至约18％。在另一个示例中，在剂型中和/或速释剂型中和/或缓释颗粒中的去氧肾上腺素％可为约10％至75％，在另一个示例中为20％至50％，并且在另一个示例中为30％至40％。速释颗粒或其他速释形式与缓释颗粒的比率可变化。在一个示例中，每种速释形式可包含与每个缓释颗粒相同量的去氧肾上腺素，并且可调节速释形式与缓释颗粒的比率以实现所需的剂量和效果。在另一个示例中，具有速释形式的去氧肾上腺素的量与涂覆在缓释颗粒上的去氧肾上腺素的量的比率可大于约1∶1。在另一个示例中，具有速释形式的去氧肾上腺素的量与涂覆在缓释颗粒上的去氧肾上腺素的量的比率可小于约1∶1。并且在另一个示例中，具有速释形式的去氧肾上腺素的量与在缓释颗粒上的去氧肾上腺素的量的比率可等于约1∶1。在一个示例中，具有速释形式的去氧肾上腺素的量与涂覆在缓释颗粒上的去氧肾上腺素的量的比率可为约1∶4至约4∶1，在另一个示例中为约1∶3至约3∶1，并且在另一个示例中为约1∶2至约2∶1。在另一个示例中，具有速释形式的去氧肾上腺素的量与在缓释颗粒上的去氧肾上腺素的量的比率可为1∶1至1∶5，在另一个示例中为1∶1.5至1∶4，在另一个示例中为1∶2至1∶3，并且在另一个示例中为1∶2.5至1∶2.75。在另一个示例中，具有速释形式的去氧肾上腺素的量与涂覆在缓释颗粒上的去氧肾上腺素的量的比率可大于约1∶5，在另一个示例中大于约1∶4，在另一个示例中大于约1∶3，在另一个示例中大于约1∶2并且在另一个示例中大于约1∶1。如果比率不是最佳的，则产品可能达不到期望的给药方案，例如每6-12小时一次。在另一个示例中，每种速释颗粒或其他速释形式上的去氧肾上腺素的量可不同于每个缓释颗粒上的去氧肾上腺素的量。在另一个示例中，速释颗粒或其他速释形式可包含比缓释颗粒更多的去氧肾上腺素，并且通过涂覆到每个颗粒上的量调节去氧肾上腺素的量。在另一个示例中，速释颗粒或其他速释形式可包含比缓释颗粒更少的去氧肾上腺素，并且通过涂覆到每个颗粒上的量调节去氧肾上腺素的量。在另一个示例中，速释颗粒或其他速释形式可包含与缓释颗粒大致相同量的去氧肾上腺素。可根据期望的pk分布来调节速释颗粒或其他速释形式与缓释颗粒的比率。在一个示例中，pk分布可基本上等效于每四小时服用的速释剂型。在另一个示例中，pk分布大于每四小时服用的多个速释剂型的pk分布，并且被认为对于otc减轻充血产品是安全且有效的。在另一个示例中，pk分布基本上不等效于每四小时服用的多个速释剂型的pk分布，但并且被认为对于otc减轻充血产品是安全且有效的。在一个示例中，多颗粒剂型可具有两个脉冲，可每八小时服用，并且可基本上等效于两个四小时剂量的可商购获得的去氧肾上腺素产品的pk分布。在另一个示例中，多颗粒剂型可具有两个脉冲，可每八小时服用一，并且可具有最小pk分布，其基本上生物等效于两个四小时剂量的可商购获得的去氧肾上腺素产品的pk分布。在另一个示例中，多颗粒剂型可包含速释和缓释去氧肾上腺素颗粒两者，并且可每6-8小时服用，并且可具有pk分布，其基本上超过来自每4小时给药的可商购获得的去氧肾上腺素产品的去氧肾上腺素pk分布。在一个示例中，速释颗粒或其他速释形式和缓释颗粒可具有相同量的去氧肾上腺素，速释颗粒与缓释颗粒的重量比可为约1∶1至约10∶1，在另一个示例中，重量比可在约1∶1至约4∶1的范围内。在一个示例中，剂量可包含ir和dr形式两者，并且剂量可包含约5mg至约100mg盐酸去氧肾上腺素，在另一个示例中为约10mg至约75mg，在另一个示例中为约15mg至约60mg，并且在另一个示例中为约20mg至约50mg。在另一个示例中，剂量可包含约5mg至约40mg盐酸去氧肾上腺素，在另一个示例中为约7mg至约30mg，在另一个示例中为约10mg至约25mg，并且在另一个示例中为约10mg至约20mg。在一个示例中，剂量可包含20mg盐酸去氧肾上腺素。在一个示例中，剂型可至少包含速释形式，例如速释颗粒、粉末、颗粒剂、小珠。在一个示例中，速释形式可为液体。在另一个示例中，所述剂型可以为固体。在另一个示例中，剂型可包含多种速释形式，并且在另一个示例中，所述剂型可包含几种速释剂型，并且在另一个示例中，所述剂型可包含单一速释剂型。在每种剂量中，速释形式可包含约3mg至约20mg盐酸去氧肾上腺素，在另一个示例中为约5mg至约15mg，在另一个示例中为约7mg至约12mg，并且在另一个示例中为约9mg至约11mg。在一个示例中，剂量可包含10mg的呈速释形式的盐酸去氧肾上腺素。剂型可至少包含缓释形式，具体地讲，缓释颗粒。缓释颗粒可具有包含盐酸去氧肾上腺素的包衣，并且包衣可基本上围绕芯。在一个示例中，所述芯基本上不含或不含去氧肾上腺素。在另一个示例中，所述芯不用去氧肾上腺素加晶种，其中加晶种意味着去氧肾上腺素分散在整个芯中。在另一个示例中，剂型可至少包含缓释形式，并且每次剂量可包含盐酸去氧肾上腺素，在一个示例中，剂量可包含约5mg至约40mg的呈缓释形式的pe，在另一个示例中为约7mg至约35mg，并且在另一个示例中为约10mg至约30mg。在另一个示例中，缓释形式的剂量可包含约5mg至约20mg盐酸去氧肾上腺素，在另一个示例中为约7mg至约15mg，并且在另一个示例中为约10mg。在另一个示例中，缓释形式的剂量可包含约10mg至约30mg盐酸去氧肾上腺素，在另一个示例中为约15mg至约25mg，并且在另一个示例中为约20mg。在另一个示例中，缓释形式的剂量可包含约3mg至约9mg去氧肾上腺素，在另一个示例中为约5mg至约8mg，并且在另一个示例中约7mg。在另一个示例中，所述剂型可包含缓释形式，其可包含比速释颗粒或其他速释形式更少的去氧肾上腺素。在另一个示例中，缓释颗粒的剂量可包含小于约20mg去氧肾上腺素，在另一个示例中小于约15mg去氧肾上腺素，并且在另一个示例中小于约10mg去氧肾上腺素。在另一个示例中，缓释形式的剂量可包含约2mg至约9mg去氧肾上腺素，在另一个示例中约3mg至约7mg去氧肾上腺素，并且在另一个示例中约4mg至约6mg去氧肾上腺素。在另一个示例中，缓释形式的剂量可包含约1mg至约5mg去氧肾上腺素，在另一个示例中为约2mg至约4mg，并且在另一个示例中为约3mg。在另一个示例中，缓释形式的剂量可包含约2mg至约7mg去氧肾上腺素，在另一个示例中为约3mg至约6mg，并且在另一个示例中为约5mg。在另一个示例中，缓释形式的剂量可包含约3mg至约9mg去氧肾上腺素，在另一个示例中为约5mg至约8mg，并且在另一个示例中为约7mg。在另一个示例中，相对于可商购获得的以4小时间隔服用的速释pe剂量，脉动剂型的参数(包括cmax、cmax1、cmax2、c4hr、c8hr、auc0-4、auc4-8、auc0-last、和/或auc0-inf)可以满足或超过全身暴露，同时保持安全且有效。在一个示例中，相对于一个或多个参数的ir治疗，脉动pe剂型的平均值的比率可为至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约100％，至少约110％，至少约120％，至少约130％，至少约135％，至少约140％，至少约145％，至少约150％，至少约155％，至少约165％，至少约170％，至少约175％和至少200％。在一个示例中，相对于ir治疗，脉动pe剂量的平均值的比率的一个或多个参数的90％置信区间的下限可为至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约97％和至少约100％。在另一个示例中，延释剂型的平均auc0-4和/或平均auc4-8可基本上等效或/和满足或超过参考配方(每四小时服用的两个10mg速释pe剂量)的平均auc0-4和平均auc4-8。在另一个示例中，所述脉动剂型的平均cmax2大于该脉动剂型的平均cmax1。在另一个示例中，脉动剂型的平均cmax2与脉动剂型的平均cmax1的比率大于约125％，在另一个示例中大于150％，在另一个示例中大于165％，在另一个示例中大于约170％，在另一个示例中大于200％，在另一个示例中大于225％，在另一个示例中大于300％，并且在另一个示例中大于600％。在平均cmax2与平均cmax1的比率为90％至300％中，在另一个示例中约100％至约250％，在另一个示例中为约125％至约225％，在另一个示例中为约150％至约200％，并且在另一个示例中为约160％至约180％。在一个示例中，脉动剂型的平均c4hr可满足或超过相对于ir参考配方(以4小时间隔服用的可商购获得的速释pe剂量)的全身暴露的平均c4hr，同时保持安全且有效。在一个示例中，脉动剂型的平均c4hr可比相对于参考配方的全身暴露的平均c4hr大至少两倍，在另一个示例中，大至少四倍，在另一个示例中大至少八倍，并且在另一个示例中大至少十倍。在另一个示例中，相对于c4hr的ir治疗，脉动pe剂型的平均值的比率的90％置信区间的上限可为至少约90％，至少约100％，至少约150％，至少约200％，至少约250％，至少约500％，至少约1000％，至少约1250％，至少约1500％，至少约2000％和至少约2500％。在一个示例中，相对于ir治疗，脉动pe剂量的平均值的比率的c4hr的90％置信区间的下限可为至少约90％，至少约100％，至少约150％，至少约250％，至少约300％，至少约400％和至少约500％。在一个示例中，脉动剂型的平均c8hr可满足或超过相对于ir参考配方的全身暴露的平均c8hr。在一个示例中，脉动剂型的平均c8hr为ir参考配方的平均c8hr的约100％至约400％，在另一个示例中为约110％至约200％，在另一个示例中为约120％至约175％，在另一个示例中为约130％至约160％，并且在另一个示例中为约140％至约150％。在另一个示例中，脉动剂型的平均c8hr为ir参考配方的平均c8hr的至少约90％，在另一个示例中为至少约100％，在另一个示例中为至少约105％，在另一个示例中为至少约110％，在另一个示例中为至少约115％，在另一个示例中为至少约120％，在另一个示例中为至少约125％，在另一个示例中为至少约130％，在另一个示例中为至少约135％，在另一个示例中为至少约140％，并且在另一个示例中为至少约145％。在一个示例中，脉动剂型的平均c4hr可满足或超过脉动剂量的平均c8hr。在另一个示例中，脉动剂型的平均cmax2可满足或超过脉动剂型的平均cmax1。在另一个示例中，脉动剂型的平均c4hr小于脉动剂型的平均cmax1，例如，平均c4hr可至少为平均cmax1的约10％至约50％，约15％至约45％，约20％至约40％，约25％至约35％，约27％至约30％。在另一个示例中，c4hr为cmax1的小于约50％，小于约42％，小于约40％，小于约38％，小于约35％，小于约32％，小于约30％。在另一个示例中，脉动剂型的平均c8hr小于脉动剂型的平均cmax2，例如，平均c4hr可至少为平均cmax1的约1％至约20％，约2％至约15％，约3％至约10％和约4％至约7％。在另一个示例中，脉动剂型的平均c8hr为脉动剂型的平均cmax2的小于约12％，小于约8％，小于约7％，小于约6％和小于约5％。在另一个示例中，脉动剂型的平均auc4-8为对于脉动剂型的平均auc0-4的至少60％，至少约65％，至少约70％，至少约72％，至少约75％，至少约77％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约100％，至少约125％和至少约150％。在另一个示例中，脉动剂型的平均auc4-8为脉动剂型的平均auc0-4的约55％至约100％，约60％至约95％，约65％至约88％，约68％至约86％，约74％至约81和约76％至约80％。在另一个示例中，脉动剂型达到平均tmax2(达到cmax2花费的时间)在约3小时至约7小时，在约3.5小时至约6.8小时，在约3.7小时至约6.5小时，在约4小时至约6小时，并且在约4.5小时至约5.5小时。在一个示例中，缓释形式和速释形式可包含约相同量的去氧肾上腺素。在另一个示例中，缓释形式可包含比速释形式更多的去氧肾上腺素。在另一个示例中，缓释形式可包含比速释形式更少的去氧肾上腺素。如本文所用，超过生物等效性极限可包括一种或多种药代动力学参数的显著增加，包括未缀合的去氧肾上腺素的cmax和/或auc。例如，超过生物等效性极限可包括在未缀合的去氧肾上腺素的cmax和/或auc上增加超过2倍，在另一个示例中增加超过3倍，在另一个示例中增加超过4倍，在另一个示例中增加超过5倍，在另一个示例中增加超过6倍，在另一个示例中增加超过7倍，在另一个示例中增加超过8倍，在另一个示例中增加超过9倍，并且在另一个示例中增加超过10倍。在一个示例中，超过生物等效性极限的剂型可为安全且有效的。该剂型可包含呈任何形式的速释剂量。在一个示例中，速释剂量可涂覆在速释颗粒上。在另一个示例中，速释剂量不是速释颗粒。在另一个示例中，速释剂量可在液体中。在另一个示例中，速释剂量可为液体，并且缓释颗粒悬浮在液体中。在另一个示例中，速释剂量可为各种形式的组合。在另一个示例中，速释剂量可为单独的剂型，例如片剂或液体，并且在一个示例中，速释剂型为分离的并且与延释颗粒同时服用。在另一个示例中，速释剂量可为包含活性物质和用于稳定性和加工的任选赋形剂的颗粒剂和/或粉末。在速释颗粒剂和/或粉末中，活性物质和赋形剂可被分散，可能大致均匀地分散在整个颗粒剂和/或粉末中。在一个示例中，颗粒剂和/或粉末不包含包衣。在另一个示例中，颗粒剂和/或粉末不包含活性包衣。在另一个示例中，颗粒剂和/或粉末包含含有去氧肾上腺素的活性包衣。剂型可包含速释颗粒或含去氧肾上腺素或其盐的其他速释形式和含去氧肾上腺素或其盐的缓释颗粒。可服用去氧肾上腺素的任何药学上可接受的盐。去氧肾上腺素或其盐的非限制性示例可包括盐酸去氧肾上腺素、重酒石酸去氧肾上腺素、丹宁酸去氧肾上腺素以及它们的组合。在一个示例中，剂型可包含盐酸去氧肾上腺素。除了包含去氧肾上腺素之外，剂型还可包含除去氧肾上腺素之外的一种或多种药物活性物质。在一个示例中，所述药物活性物质可为速释型药物活性物质、延释型药物活性物质和/或缓释型药物活性物质。在一个示例中，附加药物活性物质可被配制成颗粒。在一个示例中，人可以口服剂型以临时缓解鼻窦充血和压迫和/或临时缓解因感冒、枯草热或其他上呼吸道过敏而引起的鼻充血。在一个示例中，人可为成人和12岁及以上的儿童。在一个示例中，人可为成人和16岁及以上的儿童。在一个示例中，人可为18岁及以上的成人。在另一个示例中，人可为4岁至12岁以下的儿童。在另一个示例中，一次剂量可每八小时服用，每天至多三次。在一个示例中，剂型可每六小时服用，在另一个示例中每七小时，在另一个示例中每八小时，在另一个示例中每九小时，在另一个示例中每十小时，并且在另一个示例中每十二小时。在一个示例中，剂量可服用每天至多四次，在另一个示例中每天至多三次，在另一个示例中每天至多两次，并且在另一个示例中每天一次。在一个示例中，剂型可服用一次或两次，并且可在就寝时间服用不同的剂型。剂型可被认为是安全的，并且可具有安全变量，包括血压、心率和/或ecg参数，其基本上类似于或类似于间隔四小时服用的两次顺序剂量的速释去氧肾上腺素。在一个示例中，附加的药物活性物质为多症状缓解(msr)感冒/流感活性物质，其可用于治疗一种或多种感冒/流感症状。msr感冒/流感活性物质可用于治疗多种感冒/流感症状，所述症状包括鼻充血、流涕、打喷嚏、头痛、干咳、喉咙痛、窦压力或疼痛、胸闷、肌肉酸痛/疼痛、湿咳/胸咳、发烧、以及它们的组合。msr感冒/流感活性物质可包括减充血剂、祛痰剂、抗组胺剂、止咳药、镇痛药、以及它们的组合。祛痰剂的非限制性示例可包括愈创甘油醚、氨溴索、溴己新、以及它们的组合。抗组胺剂的非限制性示例可包括氯苯那敏、地氯雷他定、左西替利嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、非尼拉敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪和非索非那定、氨来占诺、烷基胺衍生物、色甘酸、阿伐斯汀、异丁地特、巴米品、酮替芬、奈多罗米、奥马珠单抗、二甲茚啶、奥沙米特、哌罗来斯、吡咯布他明、喷替吉肽、噻苯哌胺、哌香豆司特、托普帕敏、雷马曲班、瑞吡司特、甲磺司特甲苯磺酸氨基烷基醚、他扎司特、溴苯海拉明、曲尼斯特、卡比沙明、曲呫诺、氯苯吡胺、diphenylpyaline、恩布拉敏、对甲苯海拉明、莫沙斯丁、邻甲苯海拉明、苯托沙敏、司他斯汀、乙二胺衍生物、氯吡拉敏、氯森、美沙吡林、美吡拉敏、他拉斯丁、西尼二胺、桑西胺盐酸盐、曲吡那敏、哌嗪、氯环嗪、氯苯桂嗪、高氯环嗪、羟嗪、三环素、吩噻嗪、美喹他嗪、异丙嗪、噻丙铵甲酯硫酸盐、阿扎他定、赛庚啶、地普托品、地氯雷他定、异西喷地、奥洛他定、卢帕他定、安他唑啉、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、氯苄咪唑、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯丁、左卡巴司汀、美海屈林、咪唑斯汀、苯茚达明、特非那定、曲托喹啉、以及它们的组合。镇咳药的非限制性示例可包括右美沙芬、薄荷醇、可待因、氯苯达诺、左羟丙哌嗪以及它们的组合。止痛药的非限制性示例可包括对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生及其盐、阿司匹林、以及它们的组合。在一个示例中，祛痰剂可为愈创甘油醚，并且在一个示例中，剂型可包含200mg的愈创甘油醚。在一个示例中，抗组胺剂可为氯苯那敏，并且在一个示例中，所述剂型可包含125mg氯苯那敏。在一个示例中，镇咳药可选自由以下项组成的组：右美沙芬、氯苯达诺以及它们的组合。在一个示例中，剂型可包含10mg右美沙芬，并且在另一个示例中，所述剂型可包含12.5mg氯苯达诺。在一个示例中，止痛药可包括对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生或它们的组合。在一个示例中，剂型可包含325mg至500mg的对乙酰氨基酚，在另一个示例中200mg布洛芬，在另一个示例中200mg萘普生，并且在另一个示例中220mg萘普生钠。在一个示例中，感冒/流感剂量单位还可包含兴奋剂，诸如咖啡因。在一个示例中，剂量单位可包含一种或多种msr感冒/流感活性物质，在另一个示例中两种或更多种msr感冒/流感活性物质，在另一个示例中三种或更多种msr感冒/流感活性物质，并且在另一个示例中四种或更多种msr感冒/流感活性物质。在一个示例中，剂量单位可包含恰好一种msr感冒/流感活性物质，在另一个示例中恰好两种msr感冒/流感活性物质，在另一个示例中恰好三种msr感冒/流感活性物质，并且在另一个示例中恰好四种msr感冒/流感活性物质。在一个示例中，剂量单位可包含对乙酰氨基酚、右美沙芬、和去氧肾上腺素。在另一个示例中，剂量单位可包含萘普生和/或萘普生钠、右美沙芬和去氧肾上腺素。krehs缓冲液溶解方法krebs缓冲液溶解方法可用来近似体外去氧肾上腺素在消化道中的释放速率。使用ii型(桨式)溶解设备进行测试，如在usp<711>(2013年12月1日)中所述。组装该设备，然后将500ml的0.1nhcl放入6个容器中的每一个中。盖上容器并允许介质平衡至37±0.5℃的温度。将一个含有缓释颗粒的明胶胶囊放入每个容器中并开始溶解测试。以50转每分钟(rpm)操作桨叶速度达两小时。使用23mm长乘8mm宽(以sotax型铅坠，部件编号capwst-23，从qla(telford，pennsylvania)商购获得)的不锈钢弹簧式胶囊铅坠以防止胶囊漂浮在容器中。在0.1nhcl中溶解两小时后，使用连接到不锈钢套管的单独的10cc注射器从每个容器中取出10ml样品的等分试样，所述不锈钢套管具有附接的10μm过滤器(购自qla)。将每个过滤的酸性阶段样品转移到单独的hplc小瓶中以用于分析。然后立即进行溶解测试的krebs缓冲液阶段。该方法的这一部分需要完全的介质交换。小心地将不溶解的颗粒和铅坠从每个酸性阶段容器转移到包含1000mlph7.4krebs缓冲介质的设备中，进入六个容器中的每一个中。下表8示出了krebs缓冲液的组成。krebs缓冲液在使用时新鲜制备。在开始测试之前，使用连接到二氧化碳气体供应源的曝气套管将每个容器中的介质的ph调节至7.40±0.05。将该气体直接曝气到容器中以将ph降低至目标值。在开始测试之前，还应当将缓冲液平衡至37±0.5℃。在整个测试中，根据需要在低压下将气体喷射到容器中，以保持ph在7.40±0.05以内。通过便携式ph计监测容器内的ph水平。表8缓冲组分毫摩尔(mm)克每升氯化钠118.076.900氯化钾4.690.350硫酸镁1.180.142二水合氯化钙2.520.370磷酸钾1.180.161碳酸氢钠24.002.016该设备以50rpm运行达至多八小时。将10ml样品的等分试样以适当的间隔(例如，每30分钟)用连接到不锈钢套管的单独的10cc注射器移除，所述不锈钢套管具有附接的10μm过滤器的(购自qla)。然后使用如本文所述的hplc-uv测定法来测定每个样品等分试样中去氧肾上腺素的溶解值百分比。hplc溶解测定该方法适用于测定来自krebs缓冲液溶解方法的样品等分试样中的去氧肾上腺素。通过具有uv检测的hplc分析样品。hplc柱为agilentzorbax快速分离，产品目录号hp863953-902，sb-c18，3.5μm，4.6×150mm。首先，制备原液和工作标准溶液。这些溶液应在使用时新鲜制备。标准溶液制备原液(0.2mg/ml)称量40.00±2mg去氧肾上腺素参考标准品并转移到200ml容量瓶中。加入大约20ml水，并且轻轻地涡旋，或在必要时超声以溶解。用水稀释至容积，并且混合均匀。酸性工作标准溶液(0.004mg/ml)通过将2ml原液加入到100ml容量瓶中，并且用0.1nhcl酸溶解介质定容来1∶50稀释原液。均匀混合。ph7.4工作标准溶液(0.01mg/ml)通过将5ml原液加入100ml容量瓶中，并且用ph7.4krebs缓冲介质定容来1∶20稀释原液。均匀混合。根据色谱条件，在下表9中设置hplc体系。表9当基线稳定时，注入至少一个0.1nhcl空白，然后至少一次注射0.1nhcl工作标准溶液以平衡系统。一旦系统平衡，进行5次酸工作标准溶液注射，并评估下文的系统适宜性要求1-3。接下来，注入酸性阶段样品。至少在每六次之后注射一个括号标准酸性阶段样品和最后一个酸性阶段样品之后。对于在整个运行中进行的所有酸性阶段括号标准注射，下文评估系统适宜性要求4。使用在整个运行期间进行的来自所有酸标准注射的总平均峰面积来计算酸性阶段样品结果。在完成酸性阶段样品分析之后，继续运行缓冲阶段分析。与酸性阶段分析一样，每种缓冲阶段分析必须在针对相应的ph匹配的空白和标准的离散定量下执行。以至少一次缓冲空白溶液(ph7.4krebs缓冲液溶解介质)的注射开始。接着，进行5次相应的ph7.4工作标准溶液注射，然后进行相应的样品注射。至少每六次和最后一个相应的缓冲样品之后进行括号缓冲标准注射。对于在整个运行中进行的所有缓冲阶段括号标准注射，评估系统适宜性标准4。然后，计算对于所有缓冲标准注射的全部的平均峰面积，并用于以下公式中以计算样品结果。可在已运行色谱序列后计算系统适宜性。如果系统适宜性结果未能满足对于酸性工作标准溶液的要求1-3，则必须拒绝所有数据(酸和krebs缓冲液)，并且重复序列。如果括号标准未能满足需求4，那么必须拒绝由该标准括起的对应样品，并重复分析。系统适宜性需求1.峰值拖尾因子-对于第一可接受的酸标准注射，拖尾因子必须为2.0或更小。2.峰面积可重复性-对于前五个可接受的酸标准注射，对于峰面积响应的相对标准偏差(rsd)必须为2％或更小。3.保留时间重复峰值-对于前五个可接受的酸标准注射，对于峰保留时间的rsd必须为2％或更小。4.总体标准峰面积可重复性-对于在整个运行中进行的所有标准注射(5次初始注射加括号标准)的峰面积的总体rsd％必须为2％或更小。计算如果在酸性阶段期间释放活性物质，则需要校正ph7.4缓冲阶段溶解％值以考虑介质交换期间的活性物质损失。测试的酸性阶段部分(在2小时采集的样品)应具有很少的或没有活性物质的释放。溶解％值应为零。如果不是，那么需要将该值添加到所有缓冲阶段的结果中。光滑度测试方法可使用光滑度测试方法来确定颗粒的圆度。圆度由(4π×([面积])/([周长]2)确定，并且范围是从0(无限伸长的多边形)至1(完美的圆形)。因此，与具有相同面积的光滑颗粒相比，具有粗糙、粗或尖的外观的颗粒可具有更大的周长值。因此，表面拓扑上的差值可使用所获得的圆度结果中的差值来计算。使用显微镜(nikonoptiphot-2)和4x倍放大率(4x放大镜和10x目镜)和设计用于显微镜的数字照相机(ooptixcamsummitocs-10.0)，选择包含待分析颗粒的视场。在所选视场中介于颗粒之间应有间隔。该图像以可接受的文件格式，诸如jpeg保存，并使用imagej1.49v(java中的图像处理和分析)计算机软件，使用指向存储文件目录的“文件/打开”菜单打开。接下来，调整imagej上的设置。打开阈值设置面板并选择以下项：方法(默认)、颜色(b&w)和颜色空间(hsb)。下一步是调整白色背景和黑色颗粒，以确保要研究的图像完全填充在轮廓遮罩内。这是使用软件程序中的亮度滑块来完成的。滑动亮度滑块，于是雪出现在背景中，如图9a中。然后，滑动亮度调节刚好直到背景再次变为白色，没有任何雪，如图9b中。图像已准备好用于测量处理。使用“设置测量”菜单，指定对于图像获取的测量t。对于该测试，必须检查关于圆度和圆形测量的“形状描述符”。然后，使用得自“分析”菜单中的“分析颗粒”命令选择尺寸过滤器，以删除不包括在测量中的任何小颗粒。这是通过选择大小(像素^2)：500-无穷大来完成的。在“分析颗粒”命令中，还选择显示结果、清除结果、汇总、在边缘上排除和包括孔。边缘上的排除将不包括图像边缘上的任何阈值颗粒，仅包括完全视图中的那些。另外，选择显示：“覆盖轮廓”以创建新图像，其具有突出显示分析的颗粒以便于参考。现在，选择“ok”以分析颗粒。将显示原始图像的图像摘要报告和轮廓覆盖。用每群组颗粒重复十次，每次改变视场并计算平均圆度。下表10-14示出了实施例1-4中使用的治疗。表10：实施例1治疗1，2购自evonikindustries(darmstadt，germany)表11：实施例2和4治疗c、a和d表12：实施例2和4治疗f、b和e表13：实施例3治疗a和b表14：实施例3治疗c和d实施例1-4可如下制得。首先，用包含溶解于11,115g纯化水中的1235.0g盐酸去氧肾上腺素的水性溶液喷涂7000克(g)的500(购自airtechniquesinc.(ramsey，newjersey))，然后在具有9英寸的wurster衬套(购自airtechniques(ramsey，newjersey))的gpcg-5流化床塔中干燥。将流化床塔附接到设置在20-60克每分钟的恒定速率的校准泵。然后在介于35摄氏度(℃)和45℃之间的温度下，以每分钟20立方英尺(cfm)，将具有水性包衣的在流化床塔中干燥达五分钟，以形成盐酸去氧肾上腺素(pe-hcl)包衣的在单独的容器中，将聚山梨酸酯80、柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯在540g纯化水中混合。在介于70℃和80℃之间通过热板加热聚山梨酸酯80、柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯混合物，并且用螺旋桨搅拌器搅拌。在成分溶解后，将溶液冷却至低于33℃的室温，并且添加纯化水以制备大约2000g的溶液。在实施例1中，加入212g纯化水，使得总溶液重2000g。然后向溶液添加fs-30d(购自evonikindustries(darmstadt，germany))，并用螺旋桨搅拌机搅拌60分钟以形成分散体1。在实施例1中，使用附接到设置成介于每分钟20克-60克之间速率的流化床塔的校准泵式喷雾器，将分散体1喷涂到700g的pe-hcl包衣的上。在具有6”wurster衬套的gpcg-5流化床塔内，在45±10℃下，进行喷涂。在具有45±10℃空气入口温度的相同流化床塔中干燥5分钟后，获得905.6g的包衣颗粒。对于实施例2、3和4，重复上述聚山梨酸酯80、柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯的溶解过程，然后如上文所述添加l30d-55以形成分散体2。在实施例2、3和4中，将分散体1和2合并到单个容器中，并且使用螺旋桨搅拌器在室温下搅拌45分钟。用纯化水调节最终体积以产生大约2000g的合并的总溶液。然后将合并的总溶液通过us60目筛网筛分到干净的容器中，并且在室温下储存，并且持续搅拌直至使用。在其被筛分后48小时内，使用合并的总溶液。然后，将合并的总溶液喷涂到700g的pe-hcl包衣的上，并且如上所述干燥五分钟。如上所述，在干燥五分钟后，获得包衣颗粒900-1050克，取决于包衣的重量百分比。实施例5-15包括速释颗粒和缓释颗粒两者。作为第一步，使用批量大小为7000g的500，产生药物层状颗粒。通过将pe-hcl溶解于水中以产生22.5％浓缩溶液，在具有混合元件的适当尺寸容器中制备pe-hcl喷雾溶液。根据该实施例，颗粒在具有9”wurster衬套的gpcg-5流化床内为药物分层，得到最终pe-hcl浓度为4.5％、7.0％、9.6％、13.2％和18.54％的颗粒。关于药物分层的工艺条件包括55℃入口空气温度、40℃产品温度、150cfm气流速率以及26g/min喷雾速率的斜度。在一分钟的干燥步骤之后，然后将得自实施例5-11的药物层状颗粒用15％ir和7.5％滑石的涂布喷雾密封包衣至基于ir聚合物的7％的重量增益。喷雾组合物如下制备：将59％的总水加入到具有螺旋桨搅拌器的适当尺寸的容器中。添加ir，同时混合达最少15分钟。在单独的容器中，添加剩余的水并用高剪切搅拌器设置。添加滑石并混合以形成分散体达最少5分钟。然后，将滑石分散体加入到混合物中，并使用螺旋桨式搅拌器将其混合达至少10分钟。在相同设备中的wurster工艺条件包括52℃入口空气温度、42℃产品温度、180cfm气流速率以及17g/min喷雾速率的斜度。然后在排放或进一步加工之前，将密封包衣颗粒干燥5分钟。在具有53℃入口空气温度、40℃产品温度、170cfm空气流速以及20g/min喷雾速率的斜度的相同设备中，使用工艺条件，将一些9.6％pe密封包衣的颗粒用5％200悬浮液顶部包衣至1重量％增益。将顶部包衣的颗粒干燥5分钟。通过将水添加到包括螺旋桨搅拌器的适当尺寸的容器中，制备5％200悬浮液。该型式用于速释颗粒。使用具有7”wurster的gpcg-5流化床，以2kg密封包衣的颗粒的批次大小(参见上文)将其他批次肠溶包衣至肠溶聚合物的特定的重量增益。按如下方法制备肠溶包衣的分散体：将水加入到plasacryltmt200中，并且在具有三叶搅拌器的适当尺寸的混合容器中混合最少10分钟。在混合的同时，添加fs30d聚合物，并且混合最少5分钟以制备均匀的分散体。将混合物通过#60us标准筛以移除任何存在的团块。所用的工艺条件包括39℃入口空气温度、30℃产品温度、160cfm气流速率以及22g/min喷雾速率的斜度。将肠溶包衣的颗粒干燥一分钟。然后在具有39℃入口空气温度、30℃产品温度、160cfm空气流速以及18g/min喷雾速率的斜度的相同设备中，使用工艺条件，将肠溶包衣的颗粒用5％200悬浮液(如上问制备)顶部包衣至1％重量增益。然后将顶部包衣的颗粒干燥5分钟。该型式用于缓释颗粒。本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。除非明确排除或换句话讲有所限制，否则将本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或申请，全文均以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。因此，所有数值应理解为被术语“约”修饰。另外，当该文献中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在该文献中赋予该术语的含义或定义。虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。当前第1页12