用于局部肠递送的五氮杂大环状环配合物的制作方法

本公开一般涉及过渡金属五氮杂15-元大环状环配合物，其具有改善的特性，包括用于口服施用以便通过局部肠递送提供治疗有效量的适应性，而没有剂量限制的全身暴露和毒性。已显示具有相应于式a的大环环系的、过渡金属五氮杂15-元大环状环配合物在许多人类疾病的动物和细胞模型中是有效的，以及在治疗折磨人类患者的病症中是有效的。例如，在结肠炎的啮齿类动物模型中，已报道一种此类化合物gc4403在通过腹膜内(ip)注射施用时显著地降低进行结肠炎试验模型中大鼠结肠的损伤(参见cuzzocrea等人,europ.j.pharmacol.,432,79-89(2001))。还已经报道腹膜内施用的gc4403可减弱在急性、辐射诱导的口腔粘膜炎的临床相关仓鼠模型中产生的(murphy等人,clin.can.res.,14(13),4292(2008))和成年小鼠的致死总身体辐射中产生的(thompson等人,freeradicalres.,44(5),529-40(2010))放射损伤。类似地，已显示另一种腹膜内施用的此类化合物gc4419减轻大鼠模型中vegfr抑制剂诱导的肺疾病(tuder等人,am.j.respir.cellmol.biol.,29,88–97(2003))，并且在小鼠癌症模型中增加抗代谢物和抗有丝分裂药的抗肿瘤活性(参见例如wo2009/143454)。在其它研究中，gc4419和gc4403已经显示在不同疾病动物模型中是类似有效的。此外，腹膜内施用的另一种此类化合物gc4401已经显示在败血性休克(s.cuzzocrea等人,crit.caremed.,32(1),157(2004)和胰腺炎(s.cuzzocrea等人,shock,22(3),254-61(2004)的动物模型中提供保护作用。还已显示这些化合物中的一些在体内具有有效的抗炎活性且预防氧化损伤。例如，已报道在炎症大鼠模型中，腹膜内施用的gc4403抑制炎症(salvemini等人,science,286,304(1999))，并且在胶原诱发性关节炎大鼠模型中预防关节疾病(salvemini等人,arthritis&rheumatism,44(12),2009-2021(2001))。此外，已经报道这些化合物通过在大鼠爪角叉菜胶痛觉过敏模型中的全身施用具有止痛活性并且减轻炎症和水肿，参见例如美国专利us6,180,620。还已显示包含gc4419的这类化合物在预防和治疗人受试者疾病中是安全和有效的。例如，已显示在经历放化疗治疗的头颈癌症患者中，通过静脉内(iv)输注施用的gc4419减轻口腔粘膜炎(anderson,c.,phase1trialofsuperoxidedismutase(sod)mimeticgc4419toreducechemoradiotherapy(crt)-inducedmucositis(om)inpatients(pts)withmouthororopharyngealcarcinoma(occ),oralmucositisresearchworkshop,mascc/isooannualmeetingonsupportivecareincancer,copenhagen,denmark(2015年6月25日))。然而，对于例如通过肠胃外途径全身递送的施用剂量，可能在动物模型中且特别是在人体中受到全身性暴露和所导致毒性的限制，其显示在性质上类似于式a的五氮杂15-元大环歧化酶模拟物、尤其是gc4403、gc4419、gc4401和相关化合物，其在大环中均具有二环己基和吡啶基元(例如，共有二环己基和吡啶基元的化合物通常包括下文式(i)的化合物，其具有w作为未取代的吡啶部分，并且其中u和v是反式环己基稠合环)。例如，在70-kg的受试者中，人静脉内输注30-分钟递送的gc4403的最大耐受剂量为25mg或约0.35mg/kg，并且动物肠胃外给药也存在类似的局限性。因此，当使用全身递送gc4403和类似化合物时，可能会限制治疗例如局部炎症性疾病或消化道组织损伤这样的病症的功效。在各个包含式a的五氮杂十五元大环的这些化合物中，大环中包含的五个氮各自与分子中心处的锰(或由大环配位的其它过渡金属)形成配位共价键。另外，锰(或与大环配位的其它适合的过渡金属)在垂直于大致平面的大环的位置与“轴向配体”形成配位共价键。此类配位共价键的特征是配体上的可用“自由”电子对通过该电子对的给予和共享与过渡金属形成键，从而在金属与配体的供体原子之间形成双电子键(cotton,f.a.&g.wilkinson,advancedinorganicchemistry,第5章,“coordinationcompounds”,第2次修订版,intersciencepublishers,p.139(1966)；iupacgoldbook,onlineversionhttp://goldbook.iupac.org/c01329.html)。锰(或另外的这类适合的过渡金属)和5元大环氮以及锰(或其它这样的过渡金属)与两个氯轴向配体的每一个之间的键的配位共价性质例如根据gc4403(图11)和gc4419(图12)的“单晶”x-射线晶体结构得到证实。配位化合物与离子化合物、例如盐形成对比，其中在固态下，阴离子与阳离子之间的力严格地是具有相反电荷离子之间的库仑静电吸引力。因此，在盐中，离散的阳离子和阴离子提供了维持固态结构的力；如典型的盐如氯化钠中的例如氯离子和钠离子(cotton,f.a.&g.wilkinson,advancedinorganicchemistry,第5章,“thenatureofionicsubstances”,第2次修订版,intersciencepublishers,pp.35-36,45-49(1966)。尽管文献中已经公开了五氮杂15-元大环状环配合物的许多抗炎适应证，但是上述讨论的代表性公开内容示例了此类化合物通常通过腹膜内(ip)或静脉内(iv)注射施用，以增强全身生物利用度。据报道，局部(例如局部)施用在炎症性疾病的动物模型中无效，尤其是相对于全身施用方法的功效而言(murphy等人,clin.can.res.,14(13),4292(2008)；wo2008/045559)。一个研究小组已报告，通过结肠内施用原型五氮杂大环超氧化物歧化酶模拟物(mnpam)(与gc4403具有不同结构)抑制结肠组织损伤和中性粒细胞积聚，不过，该公开既未解决其中所述化合物的全身生物利用度，也未探究全身生物利用度对特定化合物的安全性和/或功效产生影响的局限性问题(weiss等人,j.biol.chem.,271(42):26149-26156(1996)；weiss、r.和riley,d.,drugsfuture,21(4):383-389(1996))。本公开的各方面提供了包含gc4419、gc4403和gc4401的五氮杂大环状环配合物类型的制剂，当口服施用时它们表现出有限的全身生物利用度(例如当在适合的油基制剂中给药时低于20％、低于15％且甚至低于10％的生物利用度；参见表1；和与其它制剂联合使用时低于5％和甚至低于1％；参见实施例28)。通常，从胃肠道的药物吸收是通过被动吸收发生的，因此当药物以非离子化(中性)和亲脂性形式吸收时，有利于吸收。参见例如goodman&gilman的thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第9版,p.5-9(1996)。不希望受限于任何特定的理论，这也被认为是这类化合物的情况，如gc4403所示例，其中轴向配体是与锰形成配位共价键的两个氯部份，形成中性配合物：还应理解，良好的水溶性可有助于药物的吸收速率以及总体生物利用度(goodman&gilman，thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第9版,p.5(1996))。gc4419及其结构类似物，尤其是那些在大环状环中具有二环己基和吡啶基元的结构类似物都相对较易溶于水，但可能不在水中保持中性的非电离形式。相反，当溶于水时，无论是在剂型中还是暴露于水性肠环境，配位共价键都会被裂解，并且水性轴向配体取代了氯轴向配体的一个或多个，从而形成单阳离子或双阳离子配合物，如方案1中所示例，其中预期阳离子化合物比中性复合物更难以穿过肠屏障。据信，由gc4419、gc4403、gc4401和相关化合物形成的带电荷复合物较不适合吸收和全身暴露，因此提供基本上局限于肠道和肠腔的暴露。出乎意料的是，已经发现，本公开的某些五氮杂大环状环配合物、特别是gc4403、gc4401、gc4419及其结构类似物、特别是在大环状环中共有二环己基和吡啶基元的那些，可以提供相对安全的有效地向胃肠道的局部递送，以治疗肠组织中的疾病和/或病症。即，据信复合物适合配制成口服剂型，从而提供配合物的转运以用于局部(例如局部)递送至胃肠道下端(例如小肠、结肠和/或直肠)。特别地，与先前的局部施用尝试相反(参见例如murphy等人,clin.can.res.,14(13),4292(2008)；wo2008/045559)，已经令人惊讶地发现，具有低全身口服生物利用度的五氮杂大环环配合物可以在肠道炎症部位局部递送足够高浓度的有效治疗的配合物，同时使全身暴露和任何潜在的全身毒性减少至最低限度。可以将此类五氮杂大环状环配合物配制成靶向肠组织的口服剂型，以便于施用。因此，在本公开的各个方面中，提供了包含式a的15-元大环的五氮杂大环状环配体的过渡金属配合物，其可以通过口服和其它局部施用于肠的途径向受试者施用，同时将全身暴露和任何潜在的全身毒性减少至最低限度。在一个目前优选的实施方案中，过渡金属为锰。本公开的一方面为口服可摄取的肠溶包衣(entericcoated)剂型，其包含有效治疗至少一种肠炎性疾病或减轻其症状、同时最小化全身毒性的量的五氮杂大环状环配合物，其中五氮杂大环状环配合物为式(i)表示的化合物：其中m为mn2+或mn3+；r1、r2、r′2、r3、r4、r5、r′5、r6、r′6、r7、r8、r9、r′9和r10独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-or11、-nr11r12、-cor11、-co2r11、-conr11r12、-sr11、-sor11、-so2r11、-so2nr11r12、-n(or11)(r12)、-p(o)(or11)(or12)、-p(o)(or11)(r12)和-op(o)(or11)(or12)，其中r11和r12独立地为氢或烷基；u与邻近大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环，其具有3-20个环碳原子；v与邻近大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环，其具有3-20个环碳原子；w与大环的氮和所连接大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，条件是当w为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的r1和r10不存在；x和y表示适当的配体，其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；z为抗衡离子；n为0-3的整数；且虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。本发明的另一个方面为口服可摄取的肠溶包衣剂型，其包含五氮杂大环状环配合物，其中所述五氮杂大环状环配合物由式(ii)表示：其中x和y表示适当的配体，其衍生自任何单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且ra、rb、rc和rd独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-or11、-nr11r12、-cor11、-co2r11、-conr11r12、-sr11、-sor11、-so2r11、-so2nr11r12、-n(or11)(r12)、-p(o)(or11)(or12)、-p(o)(or11)(r12)和-op(o)(or11)(or12)，其中r11和r12独立地为氢或烷基。本发明的另一个方面为口服可摄取的肠溶包衣剂型，其包含由式(iii)或式(iv)表示的五氮杂大环状环配合物：其中x和y表示适当的配体，其衍生自任何单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且ra、rb、rc和rd独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-or11、-nr11r12、-cor11、-co2r11、-conr11r12、-sr11、-sor11、-so2r11、-so2nr11r12、-n(or11)(r12)、-p(o)(or11)(or12)、-p(o)(or11)(r12)和-op(o)(or11)(or12)，其中r11和r12独立地为氢或烷基。本公开的另一个方面为减轻哺乳动物肠炎症病症的严重性的方法，该方法包括对哺乳动物或更具体地为人施用口服可摄取的肠溶包衣剂型，其包含任一上述的五氮杂大环状环配合物。本发明的另一个方面为任一上述权利要求的口服可摄取的肠溶包衣剂型，其中所述五氮杂大环状环配合物由式(v)-(xiv)表示：其它目的和特征部分显而易见且部分在下文中指出。附图简述图1是小型猪(minipig)血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过静脉内(iv)或十二指肠内(id)递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4419的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在capmulmcm中，如实施例所述。图2是小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4419的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在peceol中，如实施例所述。图3是小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4419的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在labrafilm2125cs中，如实施例所述。图4是小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4419的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在labrafilm2125cs中，如实施例所述。图5是小型猪血浆中gc4401的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4401的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在capmulmcm配制，如实施例所述。图6是小型猪血浆中gc4444的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4444的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在capmulmcm中，如实施例所述。图7是小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4419的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在capmulmcm中，如实施例所述。图8是小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4419的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在maisine35-1中，如实施例所述。图9是小型猪血浆中gc4403的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的一系列特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是gc4403的衍生物)之后达24小时的各时间点的血液样品，其中id测试品配制在capmulmcm中，如实施例所述。图10是提供增强口服生物利用度的轴向配体结构子集的示例。图11是gc4403的x-射线晶体结构(如riley等人,advancesininorganicchemistry,vol.59,pp.233-263(2007)所报道)。图12是通过riley等人advancesininorganicchemistry,第59卷,pp.233-263(2007)中报道的方法获得的gc4419的x-射线晶体结构。图13和14示例了在大鼠吲哚美辛模型中十二指肠内给药gc4403、腹膜内给药gc4403和地塞米松给药的平均空肠重量和平均空肠评分，并且相比于仅十二指肠内和腹膜内媒介物单独给药，以及相比于仅腹膜内或十二指肠内媒介物单独给药，无吲哚美辛施用。图15是雌性大鼠中十二指肠内给药(30mg/kg)或静脉内给药(计算30mg/kg)后血浆gc4403的时间-浓度示意图。缩写和定义提供下述定义和方法，以更好地定义本发明和指导本领域普通技术人员实践本发明。除非另外指出，术语应根据相关领域普通技术人员的常规用法理解。“酰基”意指-cor部分，其中r是如本文中定义的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。“酰氧基”意指-ocor部分，其中r是如本文中定义的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。“烷氧基”意指-or部分，其中r是如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基等。“烷基”意指例如1～6个碳原子的直链饱和单价烃部分或者例如3～6个碳原子的支链饱和单价烃部分，例如c1-c6烷基如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构体形式)、戊基(包括所有异构体形式)等。此外，除非另外说明，文中所用的术语“烷基”预期包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指含有替换烃骨架的一个或多个碳原子上的氢的取代基的烷基部分。事实上，除非另外说明，文中提到的所有基团预期包括取代和未取代的选项。当与化学部分例如烷基和芳烷基联用时，术语“cx-y”旨在包括链中含有x～y个碳的基团。例如术语cx-y烷基指取代或未取代的饱和烃基团，包括链中含有x～y个碳原子的直链烷基和支链烷基基团。除非另外说明，“亚烷基”指例如1～6个碳原子的直链饱和二价烃部分或者例如3～6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。“烯基”指例如2～6个碳原子的直链不饱和一价烃部分或者例如3～6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如乙烯基团(乙烯基)、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基(包括所有异构体形式)、戊烯基(包括所有异构体形式)等。“烷芳基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由芳基部分衍生的一价部分。“烯基环烯基”指通过用环烯基基团替换一个或多个氢原子而由烯基部分衍生的一价部分。“烯基环烷基”指通过用烯基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。“烷基环烯基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烯基部分衍生的一价部分。“烷基环烷基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。“炔基”指例如2～6个碳原子的直链不饱和一价烃部分或者例如3～6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。“烷氧基”指通过用羟基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。“氨基”指–nrarb基团，其中ra和rb独立地是氢、烷基或芳基。“芳烷基”指通过用芳基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。“芳基”指6～10个环原子的一价单环或双环芳族烃部分，例如苯基或萘基。“环”指3～10个碳原子的碳环饱和一价烃部分。“环烷基”指3～10个碳原子的环状饱和一价烃部分，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。“环烷基烷基”指通过用环烷基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基乙基等。“环烷基环烷基”指通过用环烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。“环烯基”指3～10个碳原子的环状单不饱和一价烃部分，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。“环烯基烷基”指通过用环烯基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，例如环丙烯基甲基、环丁烯基甲基、环戊烯基乙基或环己烯基乙基等。“肠包衣层”包含一种或多种肠溶包衣聚合物，且一种或多种药学上可接受的赋形剂包含但不限于缓释试剂，如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素。“醚”指通过用烷氧基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代或氯代。“杂环”或“杂环基”指4～8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自n、o或s(o)n的杂原子，其中n是0～2的整数，剩余环原子是c。杂环基环任选地与文中定义的(一个)芳基或杂芳基环稠合，前提是芳基和杂芳基环是单环的。与单环芳基或杂芳基环稠合的杂环基环在本申请中还称作“双环杂环基”环。此外，杂环基环的一个或两个环碳原子可任选地被–co-基团替代。更尤其是，术语杂环基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基(homopiperidino)、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环是不饱和的时，其可含有一个或两个环双键，前提是环不是芳香族的。当杂环基是饱和环且不与上述芳基或杂芳基环稠合时，其在文中还称作饱和单环杂环基。“杂芳基”指5～10个环原子的单价单环或双环芳族部分，其中一个或多个、优选1个、2个或3个环原子是选自n、o或s的杂原子，剩余环原子是碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。“硝基”意指–no2。“有机硫”意指单价基团–sr基团，其中r是氢、烷基或芳基。“取代的烷基”、“取代的环”、“取代的苯基”、“取代的芳基”、“取代的杂环”和“取代的氮杂环”分别意指烷基、环、芳基、苯基、杂环或含氮杂环，其任选被1个、2个或3个取代基取代，取代基例如独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代、羟基、羟基烷基或有机硫。通常，术语“取代的”包括被c1-4烷基、c2-4烯基、卤素、醇和/或胺的任意一个或多个取代的基团。“全身施用”为施用入身体循环系统(包括心血管和淋巴系统)，从而影响整个身体而不是特定的部位如胃肠道(通过例如口服或直肠施用)。例如，可以通过施用至肌肉组织(肌内)、真皮(皮内、透皮或表皮)、皮肤下(皮下)、粘膜下(粘膜下)或静脉(静脉内)中进行全身施用。“非全身施用”是对特定部位的局部施用，例如胃肠道(例如通过口服或直肠施用)，而几乎没有乃至不对循环系统施用，使得整个身体基本上不受影响。“全身生物利用度”是指全身性暴露于药物或其代谢产物的速率和程度，如全身血液浓度对时间曲线下的面积所反映。“全身毒性”是指由于使整个身体单次、短期暴露于或使整个身体历经延长的时间期限长期暴露于毒性物质(例如药物或其代谢产物)而对受试者身体造成的不良作用。“硫醚”意指通过用–sr基团替代一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，其中r为烷基。如文中所用，(i)文中和图中作为化合物401、4401或gc4401提到的化合物是指相同的化合物，(ii)文中和图中作为化合物403、4403或gc4403提到的化合物是指相同的化合物，(iii)文中和图中作为化合物419、4419或gc4419提到的化合物是指相同的化合物，和(iv)文中和图中作为化合物444、4444或gc4444提到的化合物是指代相同的化合物。详细描述本公开的方面包括具有轴向配体的、五氮杂环大环的过渡金属配合物，和相应的剂型，其适于局部(例如局部)递送至消化道。通常，本文所述的五氮杂大环状环配合物(和相应的剂型)可有效治疗或减轻炎症性疾病或病症的症状，同时使全身性暴露和潜在的全身毒性减小至最低限度，并且不引发全身性毒性。在某些实施方案中，可以将这类化合物掺入口服剂型中，以便通过提供在下胃肠道中释放化合物的肠溶包衣或其它释放机制而局部施用至下胃肠道(例如小肠、结肠和/或直肠)，从而提供有效的治疗或缓解肠道炎症性疾病的症状。在一方面，提供了一种单位剂量制剂，其包含有效治疗或减轻至少一种肠炎性疾病的症状、同时最小化全身毒性的量的五氮杂大环状环配合物，其中五氮杂大环状环配合物为由式(i)表示的化合物：其中m为过渡金属(例如mn2+、mn3+、mn4+、mn6+、mn7+、fe2+、fe3+、fe4+、fe6+、ni2+、ni3+、cu1+、cu2+、v2+、v3+、v4+或v5+)；r1、r2、r′2、r3、r4、r5、r′5、r6、r′6、r7、r8、r9、r′9和r10独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-p(＝o)(or11)(or12)、-p(＝o)(or11)(r12)和-op(＝o)(or11)(or12)，-or11、-nr11r12、-cor11、-co2r11、-conr11r12、-sr11、-sor11、-so2r11、-so2nr11r12、-n(or11)(r12)、-p(o)(or11)(or12)、-p(o)(or11)(r12)和-op(o)(or11)(or12)，其中r11和r12独立地为氢或烷基；u与邻近大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环，其具有3-20个环碳原子；v与邻近大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环，其具有3-20个环碳原子；w与所连接的大环氮和大环碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，条件是当w为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的r1和r10不存在；x和y表示适当的配体，其衍生自任何单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；z为抗衡离子；n为0-3的整数；且虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。在某些实施方案中，式(i)的r1、r2、r′2、r3、r4、r5、r′5、r6、r′6、r7、r8、r9、r′9和r10各自为氢。在另外的实施方案中，式(i)的w为未取代的吡啶部分。在另外的实施方案中，式(i)的u和v为反式环己烷基稠合的环。在某些实施方案中，其中式(i)的x和y独立地选自下组取代或未取代的部分：卤化物、氧代、水合(aquo)、配位羟离子(hydroxo)、醇、酚、二氧(dioxygen)、过氧(peroxo)、氢过氧(hydroperoxo)、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮(nitricoxide)、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸(alkylthiolcarboxylicacid)、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐(bisulfite)、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐(hydrosulfite)、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物(alkylphosphineoxide)、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物(alkylphosphinesulfide)、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐(alkylcarbamate)、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐(hypophosphite)、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐(saccharinate)、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子；或x和y相当于-o-c(o)-x1，其中x1各自为-c(x2)(x3)(x4)，且x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或-c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为取代的或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；x3各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o，且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基或与x4一起为(＝o)；且x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；或x和y独立地选自电荷中和性阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；或x和y独立地连接至r1、r2、r′2、r3、r4、r5、r′5、r6、r′6、r7、r8、r9、r′9和r10的一个或多个。本公开进一步涉及包含式(i)化合物(或本文所述的其任一实施方案)的药物组合物和单位剂量制剂，其中这类组合物和单位剂量制剂适合于局部(例如局部)递送并且配制成用于口服施用。在另一个实施方案中，配制该药物组合物用于局部施用。包含本公开实施方案的药物组合物和单位剂量制剂在下文中详细讨论。实施方案实施方案(ia)在实施方案(ia)中，式(i)的五氮杂大环状环配合物对应于式(ia)：其中m为过渡金属(例如mn2+、mn3+、mn4+、mn6+、mn7+、fe2+、fe3+、fe4+、fe6+、ni2+、ni3+、cu1+、cu2+、v2+、v3+、v4+或v5+)；r1a、r1b、r2、r3、r4a、r4b、r5、r6、r7a、r7b、r8、r9、r10a和r10b独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立地选自如下的部分：-or11、-nr11r12、-cor11、-co2r11、-c(＝o)nr11r12、-sr11、-sor11、-so2r11、-so2nr11r12、-n(or11)(r12)、-p(＝o)(or11)(or12)、-p(＝o)(or11)(r12)和-op(＝o)(or11)(or12)，其中r11和r12独立地为氢或烷基；u与邻近大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环，其具有3-20个环碳原子；v与邻近大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环，其具有3-20个环碳原子；w与所连接的大环的氮和大环碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当w为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的r5和r6不存在；其中x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或-c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为取代的或未取代的苯基或烷基；x3各自独立地为氢、羟基、烷基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或与x4一起为(＝o)；x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；且过渡金属m与大环氮原子之间的键和过渡金属m与轴向配体–oc(＝o)x1的氧原子之间的键为配位共价键。在实施方案(ia)中，在一组化合物中，u和v与邻近的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、具有6个环原子的环或杂环，且r2、r3、r8和r9为氢，且w与所连接的大环的氮和大环的碳原子一起形成具有6个环原子的芳族或脂环族、取代或未取代、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，条件是当w为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的r5和r6不存在。在实施方案(ia)和其中包含的基团中，在一组化合物中，m为mn2+、mn3+、mn4+、mn6+、mn7+、fe2+、fe3+、fe4+或fe6+。在实施方案(ia)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为苯基。在实施方案(ia)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为–c(-x2)(-x3)(-x4)，且组合形式的x2、x3和x4各自对应于下表中确认的任一组合：此外，在实施方案(ia)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为c(-x2)(-x3)(-x4)且x3为-x5c(＝o)r13，使得x2、x3和x4的组合包括下表中确认的任一组合：组合x2x3x41phnhc(＝o)r13h2phoc(＝o)r13h3ch3nhc(＝o)r13h4ch3oc(＝o)r13h其中r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基。实施方案(ib)在实施方案(ib)中，式(i)的五氮杂大环状环配合物对应于式(ib)：其中m为fe+2、fe+3、mn+2或mn+3；r1a、r1b、r2、r3、r4a、r4b、r5、r6、r7a、r7b、r8、r9、r10a和r10b如上述实施方案(ia)所定义；w1、w2和w3独立地为卤素、氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、酰基、酰氧基、烷氧基、醚、硫醚或硝基；x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或-c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为取代的或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；x3各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或与x4一起为(＝o)；x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；且过渡金属m与大环氮原子之间的键和过渡金属m与轴向配体–oc(＝o)x1的氧原子之间的键为配位共价键。在实施方案(ib)中，当w1、w2和w3的一个或多个为取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或烷芳基时，这些取代基可以包含1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)，并且可以为直链、支链或环状的，其中取代的部分的一个或多个氢原子被不同取代基替代，所述取代基例如-oh、-or、-c(＝o)oh、–c(＝o)nh2、-nh2、-nhr、-nrr、-sh、-sr、-so2r、-so2h、-sor、杂环和/或卤素(包括f、cl、br和i)等，其中r每次出现时可以为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的芳烷基。在实施方案(ib)及其中包含的基团中，在一组化合物中，m为mn+2或mn+3。在实施方案(ib)及其中包含的基团中，在另一组化合物中，m为fe+2或fe+3。在实施方案(ib)及其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为苯基。在实施方案(ib)及其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为–c(-x2)(-x3)(-x4)且组合形式的x2、x3和x4各自对应于下表中确认的任一组合：此外，在实施方案(ib)及其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为c(-x2)(-x3)(-x4)且x3为-x5c(o)r13，使得x2、x3和x4的组合包括如下表中确认的任一组合：其中r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基。实施方案(ic)在实施方案(ic)中，式(i)的五氮杂大环状环配合物对应于式(icr)或(ics)：其中m为fe+2、fe+3、mn+2或mn+3；r1a、r1b、r2、r3、r4a、r4b、r5、r6、r7a、r7b、r8、r9、r10a和r10b独立地为氢或取代的或未取代的烷基；w1、w2和w3独立地为卤素或氢；x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或-c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为取代的或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；x3各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或与x4一起为(＝o)；x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；且过渡金属m与大环氮原子之间的键和过渡金属m与轴向配体–oc(＝o)x1的氧原子之间的键为配位共价键。在实施方案(ic)中,在一组化合物中，m为mn2+。在实施方案(ic)中，在另一组化合物中，m为mn3+。在实施方案(ic)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为苯基。在实施方案(ic)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为–c(-x2)(-x3)(-x4)，且组合形式的x2、x3和x4各自对应于下表中确认的任一组合：此外，在实施方案(ic)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为c(-x2)(-x3)(-x4)且x3为-x5c(o)r13，使得x2、x3和x4的组合包括下表中确认的任一组合：组合x2x3x41phnhc(＝o)r13h2phoc(＝o)r13h3ch3nhc(＝o)r13h4ch3oc(＝o)r13h其中r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基。实施方案(id)在实施方案(id)中，式(i)的五氮杂大环状环配合物相当于式(idr)或(ids)：其中m为mn+2或mn+3；r1a、r1b、r2、r3、r4a、r4b、r5、r6、r7a、r7b、r8、r9、r10a和r10b独立地为氢、甲基、乙基或丙基；w1、w2和w3独立地为卤素或氢；x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或–c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为取代的或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；x3各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或与x4一起为(＝o)；x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；且过渡金属m(mn+2或mn+3)与大环氮原子之间的键和过渡金属m与轴向配体–oc(＝o)x1的氧原子之间的键为配位共价键。在实施方案(id)中,在一组化合物中，m为mn2+。在实施方案(id)中，在另一组化合物中，m为mn3+。在实施方案(id)和其中包含的基团中，在一组化合物中，r1a、r1b、r4a、r4b、r7a、r7b、r10a和r10b各自为氢。在实施方案(id)和其中包含的基团中，在一组化合物中，r1b、r4a、r4b、r7a、r7b、r10a和r10b各自为氢且r1a为甲基。在实施方案(id)和其中包含的基团中，在一组化合物中，r1a、r4a、r4b、r7a、r7b、r10a和r10b各自为氢且r1b为甲基。在实施方案(id)和其中包含的基团中，在一组化合物中，r1a、r1b、r4b、r7a、r10a和r10b各自为氢且r4a和r7b各自为甲基。在实施方案(id)和其中包含的基团中，在一组化合物中，r1a、r1b、r4a、r7b、r10a和r10b各自为氢且r4b和r7a各自为甲基。在实施方案(id)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为苯基。在实施方案(id)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为–c(-x2)(-x3)(-x4)且组合形式的x2、x3和x4各自对应于下表中确认的任一组合：此外，在实施方案(id)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为c(-x2)(-x3)(-x4)且x3为-x5c(o)r13，使得x2、x3和x4的组合包括下表中确认的任意组合：组合x2x3x41phnhc(＝o)r13h2phoc(＝o)r13h3ch3nhc(＝o)r13h4ch3oc(＝o)r13h其中r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基。实施方案(ie)在实施方案(ie)中，式(i)的五氮杂大环状环配合物对应于式(ier1)、(ies1)、(ier2)、(ies2)、(ier3)或(ies3)：其中mn为mn+2或mn+3；x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或–c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或与x4一起为(＝o)；x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；且过渡金属锰与大环氮原子之间的键和锰与轴向配体–oc(＝o)x1的氧原子之间的键为配位共价键。在实施方案(ie)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为苯基。在实施方案(ie)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为–c(-x2)(-x3)(-x4)，且组合形式的x2、x3和x4各自对应于下表中确认的任一组合：此外，在实施方案(ie)和其中包含的基团中，在一组化合物中，x1为c(-x2)(-x3)(-x4)且x3为-x5c(o)r13，使得x2、x3和x4的组合包括下表中确认的任一组合：组合x2x3x41phnhc(＝o)r13h2phoc(＝o)r13h3ch3nhc(＝o)r13h4ch3oc(＝o)r13h其中r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基。实施方案(ii)在实施方案(ii)中，式(i)的五氮杂大环状环配合物对应于式(ii)：其中x和y表示适当的配体，其衍生自任何单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且ra、rb、rc和rd独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-or11、-nr11r12、-cor11、-co2r11、-conr11r12、-sr11、-sor11、-so2r11、-so2nr11r12、-n(or11)(r12)、-p(o)(or11)(or12)、-p(o)(or11)(r12)和-op(o)(or11)(or12)，其中r11和r12独立地为氢或烷基。在实施方案(ii)和其中包含的基团中，在一组化合物中，mn为mn2+。在实施方案(ii)和其中包含的基团中，在一组化合物中，mn为mn3+。此外，在实施方案(ii)及其中包含的基团中，在一组化合物中，x和y独立地选自如下取代的或未取代的部分：卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子。在实施方案(ii)和其中包含的基团中，在另一组(重叠或独立的)化合物中，x和y相当于-o-c(o)-x1，其中x1各自为-c(x2)(x3)(x4)，且x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或-c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为取代的或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；x3各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或与x4一起为(＝o)；且x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；在实施方案(ii)和其中包含的基团中，在另一组(重叠或独立的)化合物中，x和y独立地选自电荷中和性阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子。实施方案(iii)-(iv)在实施方案(iii)-(iv)中，式(i)的五氮杂大环状环配合物对应于式(iii)或式(iv)：其中x和y表示适当的配体，其衍生自任何单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且ra、rb、rc和rd独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-or11、-nr11r12、-cor11、-co2r11、-conr11r12、-sr11、-sor11、-so2r11、-so2nr11r12、-n(or11)(r12)、-p(o)(or11)(or12)、-p(o)(or11)(r12)和-op(o)(or11)(or12)，其中r11和r12独立地为氢或烷基。在实施方案(ii)及其中包含的基团中，在一组化合物中，x和y独立地选自如下取代的或未取代的部分：卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子。在实施方案(ii)和其中包含的基团中，在另一组(重叠或独立的)化合物中，x和y相当于-o-c(o)-x1，其中x1各自为-c(x2)(x3)(x4)，且x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或-c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为取代的或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；x3各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o，且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或与x4一起为(＝o)；且x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；在实施方案(ii)和其中包含的基团中，在另一组(重叠或独立的)化合物中，x和y独立地选自电荷中和性阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子。实施方案(v)-(xiv)在实施方案(v)-(xiv)中，式(i)的五氮杂大环状环配合物对应于式(v)-(xiv)之一：在实施方案(v)-(xiv)及其中包含的基团中，在一组化合物中，x和y独立地选自如下取代的或未取代的部分：卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子。在实施方案(v)-(xiv)及其包含的基团中，在另一组(重叠或独立的)化合物中，x和y相当于-o-c(o)-x1，其中x1各自为-c(x2)(x3)(x4)，且x1各自独立地为取代的或未取代的苯基或-c(-x2)(-x3)(-x4)；x2各自独立地为取代的或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；x3各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-x5c(＝o)r13，其中x5为nh或o，且r13为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或-or14，其中r14为c1-c18烷基、取代的或未取代的芳基或c1-c18芳烷基，或与x4一起为(＝o)；且x4各自独立地为氢或与x3一起为(＝o)；在实施方案(v)-(xiv)及其中包含的基团中，在另一组(重叠或独立的)化合物中，x和y独立地选自电荷中和性阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子。落入式(v)-式(xiv)之一范围内的示例性化合物包括如下：单位剂量制剂和药物组合物如上所述，本公开的第二方面涉及单位剂量制剂和药物组合物，其包含本文所述化合物，通常与药学上可接受的载体或赋形剂一起，并且任选地与另一种或多种药学上活性化合物组合。药物组合物包含相当于式(i)的五氮杂大环状环配合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物)，所述配合物通常配制成药物剂型，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。在一个实施方案中，例如，药物组合物包含式(i)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物)和药学上可接受的载体或赋形剂。根据本公开的单位剂量制剂和药物组合物可用于例如治疗各胃肠病症或组织损伤及其组合。具体的疾病和疾患包括炎症性疾病和病症如炎性肠病等，以及用于保护组织免遭由癌症治疗或其它暴露于放射引起的损伤，如下文进一步详细讨论。在某些实施方案中，本公开的单位剂量制剂和药物组合物有效地缓解至少一种肠道炎症性疾病或肠组织损伤的症状、同时将全身毒性降低至最低限度。示例性的单位剂量制剂可以包含口服可摄取的肠溶包衣剂型，其有效地缓解肠炎症性疾病的症状、同时将全身毒性降低至最低限度，其中所述肠炎症性疾病为炎性肠病，或更具体地为选自如下的疾病：克罗恩病,、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎(lymphocyticcolitis)、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、化学性结肠炎、假膜性结肠炎、传染性结肠炎、不确定性结肠炎(indeterminatecolitis)、放射性结肠炎、十二指肠炎、直肠炎和贝赫切特病。在某些优选的实施方案中，所述炎症性疾病为克罗恩病或溃疡性结肠炎。在其他优选实施方案中，所述炎症性疾病为放射性结肠炎。在其他优选实施方案中，所述炎症性疾病为十二指肠炎。在其他优选实施方案中，所述炎症性疾病为直肠炎。含有化合物的制剂可采用固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，例如胶囊、溶液、栓剂、混悬液、持续释放制剂、片剂、灌肠剂等，优选呈适用于精确剂量的简单施用的单位剂型。如果配制成固定剂量，则此类药物组合物或制剂产品优选采用某些剂量范围内的化合物。因此，根据预期的施用模式，在一些实施方案中，组合物可呈固体、半固体或液体剂型，例如片剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、乳剂、糖浆剂、液体、混悬液等，有时呈单位剂量并且与常规药学实践一致。本公开的一个具体实施方案涉及单位剂量制剂，其包含相当于式(i)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物)，呈如本文所述的口服剂型。本公开的另一个具体实施方案涉及单位剂量制剂，其包含相当于式(i)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物)，呈如本文所述的直肠可施用的剂型。对于口服和非口服剂量制剂，上述化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物)可以在施用给哺乳动物之前分散在药学上可接受的载体中。载体在本领域中也称为赋形剂、媒介物、助剂、佐剂或稀释剂，通常是药学惰性的物质，赋予组合物适合的稠度或形式，并且不降低化合物的功效。如果当载体施用给哺乳动物、特别是人时不产生不可接受的不利反应、过敏反应或其它不良反应，则载体通常被认为是“药学上或药理学上可接受的”。药学上可接受的载体的选择也将部分取决于局部递送至肠道的施用途径。通常，本文所述的组合物可以配制成用于全身递送以外的可以递送至肠道的任何施用途径，例如其中该化合物的生物利用度小于20％、低于15％、低于10％、低于5％且甚至低于1％的途径。例如，适合的施用途径包括但不限于口服施用(例如其中口服剂型被配制为提供化合物在下胃肠道中的释放，例如通过具有肠溶衣的制剂)、直肠、内窥镜和肠施用。在一个特别优选的实施方案中，将该化合物(或包含该化合物的药物组合物或单位剂量制剂)(例如相当于式(i)的那些)(或其任一实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分表i中举出的任一化合物和/或制剂)配制成经肠溶衣口服施用。与本公开的化合物和组合物组合使用的药学上可接受的载体是本领域普通技术人员众所周知的，并且是基于许多因素选择的：使用的特定的化合物和试剂及其浓度，稳定性和预期的生物利用度；安全性；受试者、其年龄、大小和总体状况；以及施用途径。用于配制固体或半固体剂型如片剂、明胶胶囊或凝胶/悬浮液的适合的成分(例如载体和/或赋形剂)可包括例如稀释剂(例如水、甘油酯或其混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸)；润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇)；粘合剂(例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮)；崩解剂(例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶或泡腾混合物；吸收剂、着色剂、矫味剂和/或甜味剂；及其组合。使用活性药物组分和其它成分制备这种固体和半固体剂型的方法是本领域众所周知的。例如，可以使用适当的填充机将液体、半固体或糊剂形式的组合物填充到硬明胶或软明胶胶囊中。或者，也可以将组合物挤出、喷雾、制粒或涂覆在基材上，以形成粉末、颗粒或珠，可以将其进一步包封或者添加或不添加适当的固化剂或粘合剂制成片剂。这种方法还允许创建“融合混合物”，“固溶体”或“低共熔混合物”。这些和其它制备口服制剂的方法可以在如下文献中找到，例如“remington:thescienceandpracticeofpharmacy”，第20版.ed.a.r.gennaro,2000,lippincottwilliams&wilkins。例如，用于配制液体剂型的适合的成分(例如载体和/或赋形剂)包括非水的药学上可接受的极性溶剂，如油、醇、酰胺、酯、醚、酮、烃及其混合物，以及水、盐水溶液(例如u.s.p.和等渗氯化钠溶液)、右旋糖溶液(例如d5w)、电解质溶液或任何其它水性药学上可接受的液体。在某些优选的实施方案中，药物组合物为水溶液形式，其包含相当于式(i)的化合物(或其任一实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分表i中举出的任一化合物和/或制剂)和盐水(例如生理盐水，即0.9％w/v的氯化钠在水中的无菌溶液)。在这些和其它实施方案中，例如，盐水优选为生理缓冲盐溶液(即缓冲盐水)。缓冲剂可在ph7-8.5左右或ph7.8左右或ph7.3-8范围内提供适合的缓冲能力。缓冲剂优选是化学惰性的，且生理学上和药学上可接受的。示例性的缓冲剂包括基于磷酸盐的缓冲剂、基于碳酸盐的缓冲剂、基于tris的缓冲剂、基于氨基酸的缓冲剂(例如精氨酸、赖氨酸和其它天然氨基酸)和基于柠檬酸盐的缓冲剂。碳酸盐缓冲剂(例如碳酸钠或碳酸钙或碳酸氢盐缓冲剂)由于其现成的供应、强大的缓冲能力和兼容性而在某些实施方案中特别有用。一种特别优选的缓冲剂为碳酸氢钠。在一个优选的实施方案中，例如，药学上可接受的载体包含缓冲盐水溶液；在该实施方案中，更优选地，该缓冲盐水溶液为碳酸氢盐缓冲的盐水溶液。在一个具体的实施方案中，用于口服施用、包括化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))的单位剂量制剂，还包含亲脂性表面活性剂和油中的至少一种。某些适合的亲脂性表面活性剂和/或油包括脂肪酸的单-、二-和/或三-甘油酯，例如imwitor988(甘油单-/二-辛酸酯)、imwitor742(甘油单-二-辛酸酯/癸酸酯)、imwitor308(甘油单-辛酸酯)、imwitor191(甘油单-硬脂酸酯)、softigen701(甘油单-/二-蓖麻酸酯)、capmulmcm(甘油辛酸酯/癸酸酯)、capmulmcm(l)(capmulmcm的液体形式)、capmulgmo(甘油单-油酸酯)、capmulgdl(甘油二月桂酸酯)、maisine(甘油单-亚油酸酯)、peceol(甘油单-油酸酯)、myverol18-92(来自向日葵油的蒸馏甘油单酯)和myverol18-06(来自氢化大豆油的蒸馏甘油单酯)、precirolato5(棕榈酸硬脂酸甘油酯)、gelucire39/01(半合成甘油酯，即c12-18单-、二-和三-甘油酯)和miglyol812n(辛酸/癸酸甘油三酯的混合物)；脂肪酸的单-和/或二-甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯和/或酒石酸酯，例如myvacet9-45(蒸馏的乙酰化单甘油酯)、miglyol829(辛酸/癸酸琥珀酸二甘油酯)、myverolsmg(单/二-琥珀酰化单甘油酯)、imwitor370(硬脂酸甘油酯柠檬酸酯)、imwitor375(甘油单硬脂酸酯/柠檬酸酯/乳酸酯)和crodatemt22(单甘油酯的二乙酰基酒石酸酯)；脂肪酸的丙二醇单-和/或二-酯，例如lauroglycol(丙二醇单月桂酸酯)、mirpyl(丙二醇单肉豆蔻酸酯)、captex200(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)、miglyol840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)和neobeem-20(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)；脂肪酸的聚甘油酯，例如plurololeique(聚油酸甘油酯)、caprolet(聚甘油基混合脂肪酸)和drewpol10.10.10(聚油酸甘油酯)；低乙氧基化物含量的蓖麻油乙氧基化物(hlb<10)，例如etocas5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应)和sandoxylate5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应)；通过使环氧乙烷与脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反应形成的酸和酯乙氧基化物(hlb<10)，例如crodet04(聚氧乙烯(4)月桂酸)、cithrol2ms(聚氧乙烯(2)硬脂酸)、marlosol183(聚氧乙烯(3)硬脂酸)和marlowetg12do(甘油12eo二油酸酯)；脂肪酸的脱水山梨糖醇酯，例如span20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、crill1(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)和crill4(脱水山梨糖醇单-油酸酯)；天然或氢化植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的转酯产物(hlb<10)，如labrafilm1944cs(聚氧乙基化杏核油)、labrafilm2125cs(聚氧乙基化玉米油)和gelucire37/06(聚氧乙基化氢化椰子)；醇乙氧基化物(hlb<10)，如volpon3(聚氧乙基化(3)油基醚)、brij93(聚氧乙基化(2)油基醚)、marlowetla4(聚氧乙基化(4)月桂基醚)；和普朗尼克(pluronics)，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物(hlb<10)如synperonicpel42(hlb＝8)和synperonicpel61(hlb＝3)。在另一个具体的实施方案中，用于口服施用的、包括化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))的单位剂量制剂还包含可消化的油(即在正常生理条件下在体内存在胰脂肪酶存在下能够进行脱酯或水解的油)。可消化的油可以是具有低分子量(至多c6)单-、二-或多元醇与中链(c7-c13)或长链(c14-c22)脂肪酸的甘油三酯。可消化的油的适合实例包括例如植物油(如大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、黑醋栗油(blackcurrantoil)、月见草油(eveningprimroseoil)、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、胡椒薄荷油和杏核油)和动物油(如鱼肝油、鲨鱼油和貂油(minkoil))。在某些实施方案中，可消化的油是植物油，例如大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、胡椒薄荷油、杏核油及其组合。用于本文所述的药物组合物和剂型的其它药学上可接受的载体和赋形剂对于本领域普通技术人员来说是公知的，并在如下文献中确认：thechemotherapysourcebook(williams&wilkenspublishing),thehandbookofpharmaceuticalexcipients,(americanpharmaceuticalassociation,washington,d.c.和thepharmaceuticalsocietyofgreatbritain,london,england,1968),modernpharmaceutics,(g.banker等人,eds.,第3版)(marceldekker,inc.,newyork,newyork,1995),thepharmacologicalbasisoftherapeutics,(goodman&gilman,mcgrawhillpublishing),pharmaceuticaldosageforms,(h.lieberman等人,eds.)(marceldekker,inc.,newyork,newyork,1980),remington’spharmaceuticalsciences(a.gennaro,ed.,第19版)(mackpublishing,easton,pa,1995),theunitedstatespharmacopeia24,thenationalformulary19,(nationalpublishing,philadelphia,pa,2000)和a.j.spiegel等人,useofnonaqueoussolventsinparenteralproducts,journalofpharmaceuticalsciences,vol.52,no.10,pp.917-927(1963)。在某些实施方案中，根据本文所述的方法施用给受试者的药物组合物基本上由相当于式(i)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物)和药学上可接受的载体组成。在其它实施方案中，药物组合物包含化合物、药学上可接受的载体和一种或多种另外的药物活性剂或化合物。在这些实施方案中，本文所述的药物组合物是由多于一种活性成分的混合或合并产生的产物，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。固定组合是其中活性成分，如本文所述的该化合物和另一种药物活性剂或化合物以单一实体或剂量的形式同时施用给患者的那些组合。非固定组合是其中活性成分如该化合物和另一种药物活性剂或化合物作为分开的实体同时、并行或依序施用给受试者而没有特定的间隔时间限制的那些组合，其中此类施用提供在患者体内的有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，如三种或更多种活性成分的施用。预期化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物)和一种或多种另外的药物活性剂或化合物的共配制可采用用于这些各个组分的常规配制技术，或采用组合的替代配制途径，取决于各种成分的相容性和功效。在一个实施方案中，本公开的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂)配制用于口服施用，且所述制剂包含肠溶释放层或组合物，以提供化合物在下胃肠道区域的局部释放。例如，口服剂型可以是肠溶包衣的片剂、多颗粒或多层片剂或胶囊；明胶、软明胶或其等效物；乙烯基或聚乙烯邻苯二甲酸乙酸酯或其等效物；acryl-ezetm、sureterictm、(colorcon,inc.harleysville,pa.)；羟丙基甲基纤维素(hpmc)、高粘度等级hpmc或超高粘度等级hpmc；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或pvp-k90；纤维素、微晶纤维素(mcc)、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)或乙基纤维素；丙烯酸乙酯的共聚物，聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物b，具有季铵基的甲基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸甲酯；rlpotm；rl100tm(evonikindustriesag,essen,germany)。在一个替代的实施方案中，本发明的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，例如实施例部分表i中所述的任一化合物和/或制剂)被配制用于口服施用，且该制剂包含包衣，或另外包含乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯(celluloseacetatetrimellitate)、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸六氢邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酐的共聚物；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂、玉米蛋白、虫胶、copalcollophorium或丙烯酸共聚物，或其任何组合或混合物。在替代实施方案中，本公开的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，例如实施例部分表i中所述的任一化合物和/或制剂)被配制用于口服施用且包含肠溶衣，并且任选地，肠溶衣包含蜡，混合有单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，棕榈酸，单棕榈酸甘油酯，鲸蜡醇，虫胶，玉米蛋白，乙基纤维素，丙烯酸树脂，醋酸纤维素或硅氧烷弹性体或其任何组合或混合物。在一个示例性实施方案中，当剂型靶向于递送至胃肠道的特定区域(例如递送至小肠、结肠或直肠的部位)，肠溶衣可以在通过胃和/或胃肠道其它区域过程中至少部分地屏蔽剂型、直到到达下消化道的预定位置(例如小肠、结肠和/或直肠)时包衣崩解。可以将本公开的肠溶包衣配制为从肠液中施用时间的约20分钟、25分钟、30分钟、20至25分钟、20至30分钟或25至30分钟内崩解，所述肠液具有约7.5或以上、7.0或以上、6.5或以上、6.0或以上、5.5或以上或5.0或以上的ph。在其它实施方案中，可以将本公开的肠溶包衣配制为从肠液中施用时间后至少30分钟、1小时或2小时保持完整，所述肠液具有7.5或以下、7.0或以下、6.5或以下、6.0或以下、5.5或以下或5.0或以下的ph。也就是说，在一个实施方案中，肠溶包衣可以是ph依赖性的包衣，例如以便在胃的低ph环境中至少部分地保护化合物和/或制剂并且一旦达到胃肠道的预定区域并达到指定的ph值则释放该化合物和/或制剂。在另一个实施方案中，肠溶包衣可包含在施用剂型后预定时间期限后溶出和/或释放化合物和/或制剂的释药包衣，和/或肠溶包衣可包含ph依赖性和时间释放包衣材料的组合。方法和适应征如上所述，在第三方面，结合式(i)所述的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂)可用于治疗肠道炎症和/或肠组织损伤和/或一系列疾病和病症。如本文所述的治疗疾病和病症(包括受损组织)通常可能不仅涉及抑制正在经历或显示疾病或病症的病理或症状的患者中的疾病(即阻止病理和/或症状的进一步发展)，而且还改善正在经历或显示疾病或病症的病理或症状的患者的疾病或病症(即逆转病理和/或症状)。如本文所述治疗人类患者的疾病或病症如胃肠道组织的炎症和/或肠组织损伤还可以达到抑制或预防患者中的这类疾病和/或损伤，所述患者不一定经历或显示疾病或病症的病理或症状。本公开的方法可有利地用于治疗(如抑制、改善或减轻)多种受试者(即患者)中的各种疾病或病症。受试者可以是例如哺乳动物如牛科动物、鸟类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、羊科动物、猪科动物或灵长类动物(包括人类和非人灵长类动物)。受试者可能还包括由于濒临灭绝而具有重要意义的哺乳动物，或有经济重要性的哺乳动物，例如农场饲养的供人类食用的动物，或对人类具有社会重要性的动物，例如作为宠物饲养的或动物园中的动物。此类动物的实例包括但不限于：猫、狗、猪科动物、反刍动物或有蹄类动物，例如牛(cattle)、公牛(oxen)、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛、骆驼或马。在一个实施方案中，受试者是牛科动物、鸟类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、羊科动物、猪科动物或非人灵长类动物。在一个优选的实施方案中，受试者是人类患者。肠组织损伤的治疗根据本公开第三方面的一个实施方案，本文描述了用于治疗由递送至有需要的受试者的癌症治疗(如放射疗法或化学疗法)所导致的肠组织损伤的方法。根据另一个实施方案，本文描述了用于治疗人类患者由于暴露于放射所导致的组织损伤的方法。因此，在各个实施方案中，例如，各个实施方案中的放射暴露可能是偶然的放射暴露、无意的放射暴露或有意的放射暴露。如上所述，如本文所述的肠组织损伤的治疗可以包括抑制(即预防)和改善可能由发生或活动导致的任何组织损伤。通常，所述方法涉及向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))。根据本文所述方法的治疗由癌症治疗或其它放射暴露导致的肠组织损伤涉及施用治疗有效量的本文所述的化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))。通常，可以使用一定范围的治疗有效量，例如这取决于选择的化合物及其安全性和功效、组织损伤的类型、位置和严重程度等因素。通常，该化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))施用的时间方面可以取决于例如所选择的具体化合物、放射疗法或化学疗法，或放射暴露的类型、性质和/或持续时间。其它考虑可以包括被治疗的疾病或病症及疾病或病症的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或竞合使用的药物等因素。例如，该化合物可在施用癌症疗法(如放射疗法或化学疗法)之前、期间和/或之后、在各个实施方案中施用。举另一个实例来说，该化合物可在暴露于放射之前、期间和/或之后、在各种实施方案中施用。如果需要，为了施用的目的，有效剂量可以分成多个剂量；因此，单剂量组合物可含有此类量或其约数以组成该剂量。在一个实施方案中，例如，将该化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))在癌症疗法之前或同时施用给患者。在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))在癌症疗法之前但不是之后施用给患者。在又一个实施方案中，例如，将该化合物在癌症疗法之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用给患者。在仍然其它的实施方案中，例如，将该化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))在癌症疗法之后施用给患者；因此，例如，可在癌症治疗之后多达15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用该化合物。在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))在放射暴露之前或同时施用给患者。在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))在放射暴露之前但不是之后施用给患者。在又一个实施方案中，例如，将该化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))在放射暴露之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用给患者。在仍然其它的实施方案中，例如，将该化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))在放射暴露之后施用给患者；因此，例如，可在放射暴露之后多达15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用该化合物。在一个实施方案中，例如，癌症治疗包括施用放射疗法；例如，有意暴露于放射。根据该实施方案，该方法提供了通过向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))，在有需要的患者中提供了治疗肠放射损伤并抑制或改善放射相关癌症或放射相关肠组织损伤的安全且有效的方法。在另一个实施方案中，暴露于放射是意外或无意的暴露。例如，放射照射可能源于各种商业和非商业活动，包括但不限于各行业的活动，例如公用事业和电力、油/气石化、化学/塑料、自动通风控制(烹饪、吸烟等)、重工业制造、环境毒理学和修复、生物医学、化妆品/香水、制药、运输、应急响应和执法、军事或恐怖活动以及检测(如危险品泄漏或溢出)。在一个实施方案中，例如，暴露于放射可能是由于从空气、地下水、地表水、沉积物和/或土壤中挖掘和/或清除放射性物质造成的。在各个实施方案中，放射源可以是电磁的，包括可见光或紫外光或核的，包括α、β、γ或宇宙放射。损伤类型可以包括但不限于各种形式的皮肤或粘膜损伤，例如口腔粘膜炎、食管炎等，以及内部细胞损失、纤维化、囊肿形成、神经病和各种类型的良性和恶性肿瘤。肠疾病和病症的治疗根据本公开第三方面的另一个实施方案，本文描述了用于治疗有需要的受试者中由超氧化物调节的一系列疾病和病症的方法。如上所述，如本文所述的疾病和病症的治疗可包括抑制(即预防)和改善此类疾病或病症。通常，所述方法涉及向受试者施用治疗有效量的本文所述化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))。通常，该化合物施用的时间方面可以取决于例如具体的化合物，或正在治疗的疾病或病症。其它考虑可以包括疾病或病症的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或竞合使用的药物等因素。如果需要，为了施用的目的，有效剂量可以分成多个剂量；因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约数以组成该剂量。施用途径通常，可将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))施用给受试者(如人类和其它哺乳动物)，且适于口服施用。当通过口服而非其它类似形式施用时(以相应的剂型)，本公开方面的化合物的生物利用度显著降低。即该化合物(以相应口服剂型)与其它类似物和口服剂型相比具有极低的全身生物利用度，并且主要表现出与释放这些化合物相邻近组织的局部作用，例如临近肠溶组合物释放区域的肠组织。因此，本公开的实施方案提供施用途径，其被设计以提供局部递送至肠的预定区域，而不依赖于化合物在血流中的全身可利用性。因此，本公开化合物提供了施用途径，包括但不限于口服、局部(局部施用于肠)、肠内、直肠、内窥镜和肠施用。在一个实施方案中，经由口服施用将该化合物导入患者，其中设计口服制剂是为了在下肠道释放该化合物，例如通过使用肠溶包衣。另外地或可替代地，可将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)局部(如通过贴剂、栓剂等)施用给受试者。也可以将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)直肠内施用给人类和其它哺乳动物。在一个实施方案中，将化合物(或包含该化合物的药物组合物或单位剂量制剂)口服施用给受试者。在一些实施方案中，口服施用是本发明化合物(如相当于式(i)的那些(或其任一实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分表i中举出的任一化合物和/或制剂))的优选施用方法。另外的药物活性剂如上所述，上述方法和包括该化合物的药物组合物可另外包括施用一种或多种药物活性剂或组分。尽管本文所述的化合物可作为唯一的活性药剂施用，但它们也可与一种或多种本发明化合物或其它活性剂组合使用。当作为组合施用时，可以将治疗剂配制为分开的组合物，其在相同的时间或在不同的时间(如一个或几个小时或者几天后)依序施用，或者治疗剂可以作为单一组合物给予。因此，本公开旨在包括在提供药物组合的有益作用的方案中以依序方式施用每种药剂，并且也意图包括以基本上同时的方式共同施用这些药剂，例如以具有固定比率的这些活性剂的单个胶囊的形式或者以每种药剂的多个分开的胶囊的形式。试剂盒/制品为了用于本文描述的治疗应用，还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括载体、包装或被分隔以容纳一个或多个容器如小瓶、管等的容器，所述一个或多个容器中的每一个包括将在本文所述方法中使用的单独元件之一(例如相当于式(i)的化合物(或本文所述的其任何实施方案)、药学上可接受的载体或另外的药学活性剂或化合物，无论是单独的还是组合的)。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。该容器可以由各种材料形成，例如玻璃或塑料。也可将在相容性药物载体中配制的、含有本文提供的一种或多种化合物(如相当于式(i)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂))的组合物制备、放置在适当的容器中，并标记用于治疗指定的病症。根据一个实施方案，所述制品包括包装材料，并且包含在所述包装材料内的是用于在有需要的患者中治疗疾病或病症或用于保护组织免遭由暴露于癌症治疗所导致的损伤的口服制剂，所述口服制剂包含相当于式(i)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如在实施例部分的表i中列出的任何化合物和/或制剂)。根据该实施方案，胃肠外制剂包括如本文所述的单位剂量制剂，并且包装材料包括标签或包装插页，所述标签或包装插页具有用于向患者口服施用剂量的说明书。例如，口服制剂可以呈片剂、丸剂、胶囊或凝胶或混悬液形式并包含在适合的小瓶或容器中。已经详细描述了本发明，显而易见的是，在不脱离所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，可以进行修改和变化。此外，应该理解，本公开中的所有实例都作为非限制性实例提供。实施例提供下述非限制性实施例，以进一步解释本发明。本领域技术人员应该理解：下文实施例中公开的技术表示，本发明人已发现的方法能够很好实践本发明，并由此可认为构成本发明实践方式的实例。然而，本领域技术人员应该理解，在不背离本公开精神和范围的条件下，根据本公开的启示可对公开的具体实施方案进行许多变化，并且仍得到相似或类似的结果。实施例1引言将所配制的前药直接注射到小型猪测试受试者的十二指肠(十二指肠内或id施用)，以筛选化合物的口服生物利用度，因此绕过胃的酸性环境，从而消除可能由于测试药物在胃酸性环境中的改变导致的潜在误导性口服生物利用度结果。选择哥廷根小型猪(gottingenminipig)作为用于评估口服生物利用度的测试模型物种，因为1)众所周知，小型猪(和通常的猪科动物)模拟人肠的生理学和药理学，特别是就药物吸收1而言，和2)以前在哥廷根小型猪中使用gc4403(gc4419的对映异构体)的研究表明口服生物利用度与人类研究中的临床经验一致。研究在xenometricsllc(stillwell,ks)进行，并且使用gc4419、gc4444、gc4403和gc4401的各种轴向配体衍生物配合物测定id生物利用度。在每种情况下，通过静脉内(iv)途径施用具有它们的氯轴向配体的母体化合物(gc4419、gc4403、gc4444和gc4401)，作为计算100％生物利用度的参考，如通过auc0->24h(从0至24h的曲线下面积(ng-hr/ml))所测量。计算id施用的化合物的制剂的口服生物利用度％需要计算比较经由该途径的auc0->24h与经由iv途径的auc0->24h。然后用下式计算测试品药物配合物经由肠道吸收的口服生物利用度％：*％口服生物利用度＝auc0->24h(id)x(1/剂量(mg/kg))÷auc0->24hr(iv)**其中iv剂量为每公斤体重小型猪1mg测试品药，并且id施用的剂量为每kg体重小型猪10mg测试品药物。所有xenometrics设施完全由实验室动物评估和鉴定协会(assessment&accreditationoflaboratoryanimals，aaalac)认可。所有实验和动物护理均在xenometric机构动物护理和使用委员会(xenometric’sinstitutionalanimalcare&usecommittees)制定和实施的严格指导方针内进行。方法雄性哥廷根小型猪(4-5月龄，9-12kg体重)购自marshallbioresources并圈养在xenometrics。在适应至少14天后，每只动物使用足够的麻醉经由腹部手术植入十二指肠内(id)套管。远端外置有一个可重复使用的可接近衬套(参见下面的手术细节)。在至少2周的恢复期内，每天处理小型猪，以使它们适应测试程序，即id给药和采血。对于每个实验，每个小型猪接受溶解或混悬在赋形剂媒介物中的测试品药物。小型猪不需要限制给药。所有给药实验均在禁食动物中进行。给药前16小时从小型猪撤回食物。小型猪可随意获得水。给药后6小时允许给药的小型猪获得食物。测试品经由id套管、以10mg/kg母体药物的剂量、以0.1ml/kg媒介物(如15kg小型猪1.5ml)团注注射(约1分钟)施用。施用的总测试品药物的实际量随前药的化学式量变化。在施用测试品后，使用等体积的赋形剂媒介物冲洗套管。大约6小时后，使用玉米油冲洗套管。给药后约24小时后，将导管用无菌盐水溶液冲洗并加盖。在注射后0.25、0.5、1、2、4、8、24和48小时的时间点，在用乙醇擦拭皮肤表面之后，通过颅腔静脉穿刺(4ml肝素钠vacutainer，20g1.5”针)收集2ml血液样品。将小型猪在无麻醉的情况下以卧位置于吊索中，以采集血液样品。对于每7天试验，小型猪使用不超过一次。将血液样品保存在冰上，直到经处理获得血浆。将血液样品在4℃以1200xg离心10分钟，并将血浆样品转移到96孔板管中，加盖并在-20℃储存，直至在干冰上送至分析实验室用于测量血浆中药物浓度。使用经验证的hplc/ms/ms方法测量血浆中的母体锰五氮杂大环状环配合物(不依赖轴向配体的组成)的浓度，其在50ng/ml与20,000ng/ml之间呈线性。猪科动物中有口(ported)十二指肠导管的xenometrics手术程序：测试系统的手术准备动物准备在手术前将猪禁食过夜，并根据药物和剂量图的附表进行预加药和诱导。插入气管内导管，并经由精确蒸发器和再呼吸麻醉回路用在氧气中递送的异氟烷以维持全身麻醉。在手术期间经由外周导管以约100ml/小时给予lrs(乳酸盐-林格氏溶液(lactate-ringerssolution))。手术在指定的手术室进行，并且整个手术过程都遵循无菌技术。接入口(vap)放置将右背胸部的区域剃光并用氯己定擦洗液和溶液做准备。进行中线剖腹术，根据以下列出的描述分离十二指肠并对其插管，并在沿背胸部的位点处外置。然后将外置的套管连接到单独的接入口(vap)并使用适当的不可吸收缝线皮下植入。适当地闭合开口切口，以确保去除死腔并用可吸收缝线闭合皮肤。将剖腹术的腹膜和肌肉层用适当大小的可吸收缝线以间断的模式并置。皮下组织将用可吸收缝线并置。将皮肤用可吸收皮下缝线闭合。具有血管接入口(vap)的十二指肠套管插入术将腹侧腹部的区域剃光并用氯己定擦洗液和溶液做准备。具有从尖端1cm处附接的5mmdacron盘的排气阀导管(burpvalvecatheter)(accesstechnologies,chicagoil)用于对十二指肠插管。在植入之前冲洗排气阀套管以确保排气阀是自由的并且适当地工作。将十二指肠定位并分离插管位点(即距十二指肠弯曲头端5-8cm处)。在此位点处，将4-0prolene荷包缝线放置在粘膜表面上，在荷包缝线的中心用18g针对肠穿孔。然后取出针并用16g插管接头(stubadapter)替换以进一步扩展现有的插入位点。然后取出插管接头，并将排气阀尖端置入肠缺损(defect)中，直到dacron盘与粘膜表面齐平。通过闭合荷包缝线并固定到位来锚定尖端。使用7-8中断的4-0prolene缝线将盘锚定到位至粘膜表面。形成一个小环，并利用weitzel隧道技术将导管主体(距离盘约5-6cm)锚定到粘膜。注意：weitzel隧道技术通过将导管主体沿着肠道放置实现，其远侧面朝向十二指肠弯曲头端。将4-6个单独的5-0prolene缝线相距大约0.5cm放置以形成“隧道”。该隧道通过以下步骤形成：将每根缝线附接至套管旁的粘膜表面，然后将游离端附接至套管的另一侧上的粘膜表面，确保缝线停留在套管的顶部上。当各个缝线被系住时，它们将粘膜拉过套管上方，从而形成“隧道”。在完成weitzel隧道技术之后，在动物右侧肋下方约1cm的腹膜处制作小(2-3mm)切口，并通过使用套管针将导管外置到开口位点。在右胸的背侧面制作切口，形成口袋以容纳开口。然后将套管通过套管针移动到口袋并附接至开口。然后将开口用适当大小的不可吸收的单丝缝线锚定到下面的肌肉组织，并以适当的方式闭合肌肉、筋膜和皮肤。将开口用盐水冲洗。将腹部用适当的可吸收单丝缝线以间断的方式闭合。将筋膜另外用适当的可吸收缝线以适当的方式闭合。将皮肤用适当的缝线或钉以适当的方式闭合。在麻醉恢复期间，监测动物恢复正常生理功能。每天检查切口位点最少14天。根据需要施用抗生素。动物在操作后最少14天未被夹套。系统维护使用无菌技术来使用开口。根据需要夹住开口上方的皮毛。在经由胡贝尔尖针(huberpointedneedle)接近开口之前，施加至少3次氯己定擦洗液和溶液的交替擦洗。给药后，用适当的冲洗溶液例如生理盐水或无菌水冲洗十二指肠开口。实验给药制剂的制备用于制备给药溶液的油以商业来源供应使用。capmulmcm(nf)是辛酸/癸酸的单/二甘油酯的混合物，由abiteccorporation,janesville,wi供应。miglyol812n是辛酸/癸酸甘油三酯的混合物且由cremeroleodivision,eatontown,nj供应。labrafilm2125cs(nf)被化学定义为亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯nf，且由gattefosse,saint-priestcedex,france供应。peceol被化学定义为单甘油酯、单油酸甘油酯nf，且由gattefosse,saint-priestcedex,france供应。maisine35-1被化学定义为单甘油酯甘油单亚油酸酯(nf)，且由gattefosse,saint-priestcedex,france供应。labrasol(nf)被化学定义为辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(caprylocaproylpolyoxyl-8glycerides)nf，且由gattefosse,saint-priestcedex,france供应。labrafilm1944cs被化学定义为油酰基聚乙二醇-6甘油酯(nf)，且由gattefosse,saint-priestcedex,france供应。给药溶液全部使用四位分析天平、通过称量每种制剂的所有组分来制备，使得每种制剂的10重量％含有测试品药物且90重量％的油用于该制剂。生物分析方法用于定量血浆中母体mn(ii)大环状环配体结构的生物分析方法利用hplc和ms/ms检测，并监测单阳离子[单甲酸根合mn(五氮杂大环)]+配合物的存在。所有生物分析样品测量均在abclaboratories、利用在abc验证为abc方法编号81201-mi-02的galera生物分析方法进行，所述分析方法类似于slomczynska等的美国专利no.8,444,856中描述的方法，其在此通过引用整体并入本文。合成除非另有说明，用于合成本文公开的化合物的所有试剂均购自sigma-aldrich，未经进一步纯化即使用。所有元素分析均由knoxville,tn的galbraithlaboratories，inc.进行和报告。使用文献方法合成了mn(ii)五氮杂大环二氯配合物，例如gc4419、gc4401、gc4444和gc4403(结构如下所示)。对于gc4403，手性r,r-二氨基环己烷被用作原料2，而对于gc4419，gc4403的镜像对映异构体，手性s,s-二氨基环己烷被代替使用3,4。gc4419合成的其余部分在所有方面都可以与针对gc4403公开的方法相同2。gc4401配合物的合成已在之前的参考文献5中进行了报道。gc4444，其包含另外的11-r-甲基取代基，在碳上生成第五个手性中心(并且也衍生自r,r-二氨基环己烷)，其合成由相应的手性四胺制得，其合成方法已公布在参考文献6中作为实施例5c。轴向配比衍生物的合成还使用相同的mn(ii)五氮杂大环状环二氯配合物(gc4419、gc4403、gc4444和gc4401)作为原料前体、使用通用合成方案合成其它轴向配体结合的衍生物，其中使用大量过量的阴离子盐置换氯配体，从而产生新的化合物。实施例2合成锰(ii)双-乙酸根合(acetato)[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯(cycloheptadecine)-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-乙酸根合(gc4419)].gc4701使用500-ml锥形瓶(erlenmeyer)，向5.3ggc4419中加入100ml去离子(“di”)水；将混合物剧烈搅拌15-20分钟，然后超声5分钟。所得的浅褐色混悬液通过10-20μ多孔漏斗(frittedfunnel)过滤(约0.3g固体材料留在漏斗中)。将所得的澄清溶液以液流一次性加入到乙酸钠溶液(约429mmol，21当量，在100mldi水中)中。没有固体被分离出来，将淡黄色溶液再搅拌5分钟。将溶液转移到分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(3x50ml)。将有机层分离、合并和转移回分液漏斗中。将二氯甲烷溶液用乙酸钠水溶液(32g/100ml)反萃取(2x50ml)。将二氯甲烷层经mgso4(约10g)干燥30分钟(在搅拌下)，用10-20μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使溶液干燥。向通过将溶液干燥所得的黄色油状固体中加入甲醇(50ml)。然后将该溶液再次在旋转蒸发器上干燥以得到浅黄色泡沫物/玻璃状物。将该物质在室温真空干燥两天。通过hplc分析所分离的淡黄色脆性物质(4.11g，基于gc4419的收率75％)，并显示纯度为99.7％，且元素分析显示0.98wt.％的残余氯。元素分析与预期的双-(乙酸根合)结构c25h41mnn5o4·2h2o一致。分析计算值:c,53.00％；h,8.01％；n,12.36％和mn,9.70％；分析测定值:c,53.10％；h,8.34％；mn,9.86％,n,12.56％和cl(作为总卤素含量),0.98wt.％。实施例3合成锰(ii)双-辛酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-辛酸根合(gc4419)].gc4710使用500-ml锥形瓶，向10.2ggc4419中加入200mldi水，剧烈搅拌15-20分钟，然后超声5分钟。所得的棕褐色混悬液通过25-50μ多孔漏斗上的45x20mm硅藻土床(用di水预洗涤)过滤。将所得的澄清溶液经5分钟以缓慢液流加入至250ml辛酸钠溶液(75g，约450mmol，11当量)。没有固体被分离，将棕褐色溶液再搅拌5分钟。将溶液转移到分液漏斗中并用dcm萃取(2x100ml)。将有机层分离、合并、经mgso4(10g)干燥、过滤并使其在减压下干燥。使用meoh(75ml)共同蒸发残余dcm，得到浅黄色-棕褐色胶状物。将该胶状物在40℃真空干燥19h。基于起始gc4419，以73％收率(10.8g)分离淡黄色固体。提交该固体以供元素分析(galbraithlabs)，还使用参考文献4中描述的色谱法通过hplc进行分析。hplc显示99.5％纯度(0.14％单胺gc4520)。元素分析与半水合物c25h41mnn5o4·0.5h2o的结构一致,fw734.93(无水)。分析计算值：c,63.05％；h,9.39％；n,9.94％和mn,7.79％。分析测定值:c,63.21％；h,9.80％；mn,7.97％,n,9.63％和cl(作为总卤素含量),<150ppm。实施例4合成锰(ii)双-新戊酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-新戊酸根合(gc4419)].gc4709将新戊酸钠盐(6.4g)加入125ml锥形瓶烧瓶并在50ml无水etoh中溶解(升温至约40℃)(溶液几乎无色)。一旦将新戊酸钠溶液冷却回室温，加入含有溶于30ml无水etoh的5.3ggc4419的溶液(溶液呈棕褐色)。混合后立即观察到nacl沉淀。将浅棕褐色混悬液在室温和ar下搅拌1h，然后置于冰箱(2-8℃)过夜。使用配衡的10-20μ多孔漏斗(约1.1g固体氯化钠盐留在漏斗中)过滤所得浅棕褐色混悬液，并使用旋转蒸发仪将溶剂从滤液中除去。来自旋转蒸发仪的湿残余物进一步真空干燥15分钟。加入ipa(100ml)并将混合物涡旋1小时，然后置于冰箱中过夜。第二天，过滤后，分离并丢弃1.28g白色固体。使用旋转蒸发仪将澄清的棕褐色-黄色滤液变成湿固体。将二氯甲烷(100ml)加入到湿固体。混合物变成凝胶状混悬液并在37℃搅拌混合1小时。使用配衡的10-20μ多孔漏斗过滤混悬液，分离并丢弃1.7g另外的白色固体。用旋转蒸发仪除去滤液的溶剂，得到棕褐色浆料。将meoh(75ml)加入到该棕褐色浆料，经由旋转蒸发仪除去溶剂后，得到棕褐色半固体。将该物质真空干燥72h，得到呈棕褐色固体的gc4709，将其提交进行元素分析。hplc显示99.5％的纯度。元素分析与结构c31h53mnn5o4·0.5h2o,fw614.73(无水)一致。分析计算值:c,59.69％；h,8.73％；n,11.23％和mn,8.81％。分析测定值:c,59.87％；h,8.44％；mn,8.45％,n,10.88％和cl(作为总卤素含量),ca.0.08％(784ppm)。实施例5合成锰(ii)双-环己烷丁酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-环己烷丁酸根合(gc4419)].gc4707.将环己烷丁酸纳(5.77g)加入到125ml锥形瓶烧瓶中，然后尝试在15分钟内在搅拌下将其溶解在50ml无水etoh中。混合物变成凝胶状，再加入50mletoh(无水)，总共100ml。该额外的溶剂在升温/超声(约40℃)后未能得到澄清的溶液。加入meoh(10ml)，并搅拌/超声15分钟后得到澄清溶液。将该溶液一次性加入到含有3.6g溶于15ml无水etoh中的gc4419的溶液(溶液的颜色为棕褐色)中。立即得到微细混悬液。将混悬液搅拌15分钟，然后置于冷冻箱中1h。此时使用10-15μ多孔漏斗过滤混悬液，将澄清棕褐色滤液在旋转蒸发仪上蒸干。将所得固体在室温真空干燥过夜。第二天早晨，将棕褐色固体在100ml二氯甲烷(“dcm”)中搅拌以溶解所需的产物，同时留下过量的环己烷丁酸钠盐。将该浆液搅拌3h，然后过滤(使用10-15μ多孔漏斗并使用2x30mldcm在漏斗中洗涤)。使用旋转蒸发仪将所得的黄色滤液蒸发，然后加入100mlmeoh。使用旋转蒸发仪再次蒸发所得的黄色溶液，并将残余物在室温真空放置过夜。第二天，分离出棕褐色固体。将材料进一步分解并真空干燥过夜，然后使用玛瑙研钵/杵研磨。通过hplc分析经分离的棕褐色固体(5.4g，基于gc4419，96％收率)，显示99.6％的纯度。元素分析与[双-(环己烷丁酸根合)gc4419]:c41h69mnn5o4,fw750.97(无水)一致。分析计算值:c,65.58％；h,9.26％；n,9.33％和mn7.32％；分析测定值:c,65.29％；h,8.83％；mn,6.95％,n,9.42％和cl(作为总卤素含量)0.22wt.％。实施例6合成锰(ii)双-十二烷酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-十二烷酸根合(gc4419)].gc4708将十二烷酸钠(6.17g)加入到500ml锥形瓶烧瓶中的300ml无水etoh中。搅拌所得白色混悬液(300rpm)，同时在热板上加热(约50℃)。15分钟后，混悬液实际上有所变稠。再加入100ml无水etoh并将所得浆液超声10分钟。然后在搅拌下加入15mldi水(使其为约96％etoh)，在一分钟内混合物变成澄清溶液。向该溶液中加入3.6g溶于30ml无水etoh中的gc4419。所得溶液混浊且颜色呈浅棕褐色，将其搅拌2h，然后置于旋转蒸发仪上。去除大约一半的溶剂，随着体积减少，固体材料从溶液中显现出。此时将固体和溶剂两者、连同烧瓶的etoh(50ml)冲洗液转移到25-50μ过滤器漏斗中，过滤。然后将浅棕褐色滤液再次放入旋转蒸发仪中。进一步蒸发后，得到浅棕褐色固体，将其置于室温真空过夜。第二天，分离出约4.7g棕褐色固体。加入dcm(100ml)并将混悬液搅拌1h，然后过滤，得到浅黄色滤液。使用旋转蒸发仪除去dcm后，得到浅棕褐色泡沫物，将其在室温真空进一步干燥48h。通过hplc分析棕褐色脆性固体(2.9g,44％收率)，其显示96.8％的纯度。实施例7合成锰(ii)双-苯基乙酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-苯基乙酸根合(gc4419)].gc4718将苯基乙酸(47.3g)部分溶于di水(1l)中，并使用固体naoh滴定至ph7.6，接着滴加0.5mnaoh水溶液以使ph值至约8.5。苯基乙酸钠溶液的最终体积为约1l。在搅拌下将gc4419作为固体(3.5g)加至400ml苯基乙酸盐溶液中，随后形成一些固体。加入dcm(50ml)并萃取水层。再重复该萃取两次，将所述三次二氯甲烷萃取物合并(约150ml)并用剩余的苯基乙酸盐溶液(4x150ml)反萃取。将浅黄色dcm溶液经mgso4干燥30分钟(在搅拌下)，使用10-20μ多孔漏斗过滤，并在旋转蒸发仪中干燥。将所得泡沫物溶解于50mlmeoh并使其再次干燥以去除痕量的dcm。将黄色泡沫残余物在室温真空放置过夜。将4.57g(93％收率)淡棕褐色-黄色半结晶固体分离，通过hplc分析，显示纯度为99.6％。元素分析与预期的双-(苯基乙酸根合)结构c37h49mnn5o4一致。分析计算值:c,65.09％；h,7.23％；n,10.26％和mn,8.05％.分析测定值:c,65.17％；h,7.26％；mn,7.67％,n,10.08％和cl(作为总卤素含量),63ppm。实施例8合成锰(ii)双-苯基乙醛酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-苯基乙醛酸根合(gc4419)].gc4719将苯基乙醛酸(12.4g)加入至500ml锥形瓶烧瓶中的200mldi水中。搅拌5分钟后，得到澄清无色溶液。将其用丸粒状3.2gnaoh处理，剧烈搅拌混合物。当所有naoh溶解时测量ph。ph是3.61，使用5重量％的naoh水溶液将ph调节至约8.5-9。通过10-20μ过滤器漏斗过滤5ggc4419在75mldi水中的浑浊溶液，并将其一次性加入到约一半的经ph调节的苯基乙醛酸钠水溶液(约110ml)中。再搅拌沉淀的白色物质15分钟，然后加入100mldcm。立即产生黄色dcm层。分离各层，用第二半份苯基乙醛酸钠溶液萃取dcm层。剧烈振摇并使其沉降10分钟后，将dcm层经mgso4干燥，过滤并使用旋转蒸发仪去除溶剂。将meoh(50ml)加入旋转蒸发仪烧瓶中，并进一步蒸发黄色溶液以去除残余dcm。将所得固体在30℃真空干燥过夜。通过hplc分析经分离的浅黄色半结晶固体(7.1g，96％收率，得自gc4419)并显示99.3％的纯度。元素分析显示出以下:c,62.05％；h,6.38％；mn,7.73％；且n,9.85％；分析测定值:c,62.50％；h,6.29％；mn,7.73％；n,9.85％和cl作为总卤素含量55ppm。实施例9合成锰(ii)双-丙酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂-环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-丙酸根合(gc4419)].gc4711.将gc4419(11.0g)加入含有200mldi水的500-ml锥形瓶烧瓶中。剧烈搅拌混合物15-20分钟，同时升温至40℃持续10分钟。使用10-20μ多孔漏斗过滤所得的浅褐色混悬液，得到澄清浅棕褐色溶液。在单独的烧瓶中制备80g丙酸钠在200mldi水中的水溶液。在500-ml锥形瓶烧瓶中，将gc4419溶液和200ml丙酸钠溶液合并。将所得的棕褐色溶液搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色溶液转移至1-l分液漏斗并用dcm(3x75ml)萃取。将三份所得的dcm层合并，并转移回分液漏斗中，将所得dcm溶液用另外的丙酸钠水溶液(3x70ml)反萃取。将dcm层经mgso4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)。加入甲醇(100ml)，使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的dcm，得到浅棕褐色-黄色固体。将该材料在30℃真空干燥20h。获得11.45g经分离的淡黄色固体，其对应于基于gc4419的94％收率。hplc分析显示纯度为99.6％，且元素分析显示只有873ppm残余氯化物，表示为总卤素含量，并与[双-丙酸根合(gc4419)]结构一致。分析计算值:c,58.05％；h,8.12％；mn,9.83％；和n,12.54％；分析测定值:c,57.64％；h,8.05％；mn,9.91％；n,12.51％和cl作为总卤素含量873ppm。实施例10合成锰(ii)双-l-苯基甘氨酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-(l)-苯基甘氨酸根合(gc4419)].gc4702将gc4419(1.5g)加入含有100mldi水的250ml锥形瓶烧瓶中，同时搅拌15分钟。使用20-50μ多孔漏斗过滤所得的浅褐色混悬液。向其中31.3gl-苯基甘氨酸溶解于400mldi水中的第二锥形瓶烧瓶中加入8.3g丸粒naoh，剧烈搅拌混合物。当所有naoh溶解时测量ph。ph为2.30并用5重量％的naoh水溶液调节(所得的ph＝9.6)。在250-ml锥形烧瓶中，将gc4419溶液和大约一半(200ml)的l-苯甘氨酸钠溶液合并。将所得棕褐色溶液搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色溶液转移至1-l分液漏斗并用dcm(3x50ml)萃取。将三份所得dcm层合并，并转移回分液漏斗中。将所得的dcm溶液用剩余的l-苯基甘氨酸钠水溶液(4x50ml)反萃取。将dcm层经mgso4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，使用旋转蒸发仪干燥。加入甲醇(50ml)，使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的dcm，得到浅棕褐色-黄色固体。将该材料在30℃真空干燥20h。得到5.42g经分离的淡黄色固体(74％收率)。hplc分析显示纯度为99.5％。元素分析显示出188ppm的残余氯化物。元素分析与预期的1.5水合物gc4702结构c37h51mnn7o4·1.5h2o一致：分析计算值:c,60.07％；h,7.36％；mn,7.43％；和n,13.25％；分析测定值:c,60.20％；h,7.11％；mn,7.72％；n,13.30％和cl作为总卤素含量188ppm。实施例11合成锰(ii)双-外消旋-苯基甘氨酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-(外消旋)-苯基甘氨酸根合(gc4419)].gc4720将gc4419(10.0g)加入500ml锥形瓶烧瓶中的250mldi水中，剧烈搅拌15-20分钟。通过20-50μ多孔漏斗过滤所得的浅褐色混悬液。向含有于350mldi水中的62.7g外消旋-苯基甘氨酸的第二锥形瓶烧瓶加入16.6gnaoh(约两等份，呈丸粒)，将混合物剧烈搅拌。当所有naoh溶解并获得澄清溶液时测量ph。ph被测量为12.3，通过加入一小部分外消旋-苯基甘氨酸粉末调节至9。将gc4419溶液和一半(约200ml)的外消旋-苯基甘氨酸钠溶液(约105mmol)在500ml锥形瓶烧瓶中合并。将所得的浅褐色溶液搅拌5分钟。将溶液转移至1-l分液漏斗，用150mldcm萃取。将有机层分离，用剩余的外消旋-苯基甘氨酸钠水溶液(2x100ml)反萃取。将dcm层经mgso4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥。加入甲醇(75ml)，使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的dcm，得到浅棕褐色-黄色固体。将该材料在30℃真空干燥20h。通过hplc分析经分离的淡黄色材料(5.42g,74％收率)，显示99.5％的纯度。元素分析与预期的gc4720结构c37h51mnn7o4·2h2o一致。分析计算值:c,62.35％；h,7.21％；n,13.76％和mn,7.71％；分析测定值:c,56.89％；h,7.02％；mn,7.68％,n,13.76％和cl(作为总卤素含量),0.20％。实施例12合成锰(ii)双-l-苯基丙氨酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-(l)-苯基丙氨酸根合(gc4419)].gc4704将gc4419(10.0g)在剧烈搅拌下加入至500ml锥形瓶烧瓶中的200mldi水中。使用20-50μ多孔漏斗过滤所得的浅褐色混悬液。单独地，将(l)-苯基丙氨酸(68.39g)加入至500-ml锥形瓶烧瓶中的200mldi水。将苯基丙氨酸混悬液用丸粒固体naoh(16.6g)处理，将混合物剧烈搅拌。当所有naoh溶解时测量ph。ph为11.1，通过加入l-苯基丙氨酸下调至ph＝10.24。将gc4419溶液和一半(约100ml)l-苯基丙氨酸钠溶液在500ml锥形瓶烧瓶中在搅拌下合并。在添加100mldcm之后，将所得的棕褐色溶液搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色双相溶液转移至1-l分液漏斗，去除有机层并将水层用另外50mldcm萃取。将有机层合并并转移回分液漏斗中。将所得dcm溶液用剩余的丙酸钠水溶液(2x约50ml)反萃取。将dcm层经mgso4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，使用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)。加入甲醇(50ml)，使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的dcm，得到浅棕褐色-黄色固体。将该材料在30℃真空干燥40h。经由hplc分析经分离的棕褐色-黄色无定形粉末(4.1g,55％收率)，显示具有99.6％的纯度。元素分析与gc4704配合物三水合物的预期结构(c39h55mnn7o4·3h2o)一致，显示以下结果:c,59.19％；h,7.22％；mn,6.52％；n,12.09％和cl,0.20％。实施例13合成锰(ii)双-外消旋-2-苯基丙酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-(外消旋)-2-苯基丙酸根合(gc4419)].gc4705将27.5g外消旋-2-苯基丙酸加入到含有200mldi水的500-ml锥形瓶中。搅拌5分钟后，得到分散体。将其用丸粒固体naoh(6.84g)处理，并剧烈搅拌混合物。当所有naoh溶解时测量ph。在添加naoh之前，ph为2.97(分散体)，在添加之后，使用5重量％的naoh水溶液将其调节至ph约9，产生稍微浑浊的溶液。通过剧烈搅拌制备10ggc4419在350mldi水中的略微混浊溶液。在1分钟内将2-苯基丙酸盐溶液的ph-调节水溶液的100-ml部分作为缓慢液流加入。沉淀出灰白色半固体，并将整个混合物与dcm(100ml)一起搅拌15分钟。在该时间段后，将两相溶液转移到500-ml分液漏斗中。用dcm(10ml)冲洗锥形瓶烧瓶，将其加入漏斗。将有机层分离并将顶部水层用另外的二氯甲烷(50ml)萃取。将棕褐色颜色的二氯甲烷溶液在分液漏斗中合并，用后半部分外消旋-苯基丙酸钠水溶液(2x50ml)萃取。剧烈振摇并每次沉降10分钟后，将dcm层经mgso4(20g)干燥，过滤并去除溶剂。加入甲醇(75ml)，使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的dcm。将所得的胶状材料在35℃真空干燥过夜。将经分离的淡米色固体(14.6g,95％收率)通过hplc分析，其显示纯度为99.7％。元素分析与gc4705的预期结果c39h53mnn5o4一致:c,65.74％；h,7.54％；mn,7.57％；n,9.76％和cl,60ppm。实施例14合成锰(ii)双-外消旋-苯基甘氨酸根合[2s,21s-二甲基(4ar,13ar,17ar,21ar)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,.[双-(外消旋)-苯基甘氨酸根合(gc4401)].gc4715将gc4401(5g,9.78mmol)加至125ml锥形瓶烧瓶中的50mldi水中并剧烈搅拌5分钟以提供非常轻微浑浊的淡黄色溶液。然后过滤该溶液并保留滤液溶液。使用第二锥形瓶烧瓶，将外消旋-苯基甘氨酸(30g,198.5mmol)加入200mldi水，得到无色溶液。将该溶液用7.9g丸粒naoh处理，并剧烈搅拌混合物。在所有naoh溶解后测量ph，结果为11.2。将稍微浑浊的溶液过滤(20-50μ)。在250-ml锥形瓶烧瓶中，将gc4401溶液和一半(100ml)苯基甘氨酸钠溶液(约105mmol/10当量)合并成一个液流。没有固体分离，并将所得的黄色-棕褐色溶液再搅拌15分钟，然后转移至250-ml分液漏斗，用二氯甲烷萃取(50ml，约1-2分钟振摇时间)。将有机层分离并转移回分液漏斗。将该二氯甲烷溶液用剩余的苯基甘氨酸钠水溶液反萃取(每次振摇1-2分钟)。将二氯甲烷层经mgso4干燥15分钟，用20-50μ多孔漏斗过滤，并用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)。然后将甲醇(50ml)加入到黄色固体中，并将溶液干燥以共蒸发残余的二氯甲烷，从而产生淡黄色固体。将该材料在30℃真空干燥24h。通过hplc分析经分离的淡黄色固体(6.5g，基于gc4401，90％收率)，其显示纯度为99.5％。元素分析与预期的gc4715结构c39h55mnn7o4·h2o一致。分析计算值:c,63.23％；h,7.48％；n,13.23％和mn,7.42％；分析测定值:c,60.68％；h,7.31％；mn,7.06％,n,12.68％和氯(作为总卤素含量),974ppm。实施例15合成锰(ii)双-外消旋-苯基甘氨酸根合[6r-甲基(4ar,13ar,17ar,21ar)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双(外消旋)-2-苯基甘氨酸根合(gc4444)].gc4716将gc4444(1g,2mmol)加入在125ml锥形瓶烧瓶中的40mldi水中并剧烈搅拌5分钟，得到浅黄色溶液。在第二个250ml锥形瓶烧瓶中，将外消旋-苯基甘氨酸(6g,40mmol)加入100mldi水，得到无色溶液。将该溶液用naoh丸粒(1.6g)处理并剧烈搅拌混合物。当所有naoh溶解后测量ph值，结果为12。在250-ml锥形瓶烧瓶中，合并gc4444溶液和一半(50ml)的苯基甘氨酸钠溶液(约20mmol/10当量)。将所得的黄色-棕褐色溶液与二氯甲烷(50ml)一起剧烈搅拌15分钟，然后转移到250ml分液漏斗。将有机层分离并转移回分液漏斗上。将二氯甲烷溶液用剩余的苯基甘氨酸钠水溶液萃取(每次振摇1-2分钟)。将二氯甲烷层经mgso4干燥15分钟，用20-50μ多孔漏斗过滤，并在旋转蒸发仪上干燥。向残余的油状固体中加入甲醇(25ml)，得到稍微棕褐色-黄色溶液，将其在旋转蒸发仪上干燥以得到淡黄色固体。将该物质在35℃真空干燥24h。元素分析与预期的gc4716结构c38h53mnn7o4·h2o一致。分析计算值:c,62.80％；h,7.35％；n,13.49％；分析测定值:c,61.14％；h,7.44％；n,13.08。分离出6.5g淡黄色粉末，基于起始gc4444的收率为90％。将该材料通过hplc分析，得到99％的纯度。实施例16合成锰(ii)双-外消旋-苯基甘氨酸根合[(4ar,13ar,17ar,21ar)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-(外消旋)-2-苯基甘氨酸根合(gc4403)].gc4717将gc4403(3g,6.2mmol)加入在125ml锥形瓶烧瓶中的75mldi水并剧烈搅拌15-20分钟以得到浅橙色溶液。在单独的250-ml锥形瓶烧瓶中，在剧烈搅拌下将18.76g(124mmol)外消旋-苯基甘氨酸加入125mldi水中。向该溶液中加入固体4.9gnaoh。剧烈搅拌10分钟后，得到无色溶液，测量ph为12。在500-ml锥形瓶烧瓶中合并gc4403溶液和75ml外消旋-苯基甘氨酸钠溶液。将浅褐色溶液再搅拌5分钟。将溶液转移至250-ml分液漏斗，用二氯甲烷萃取(75ml，约1-2min振摇)。将有机层分离并用剩余的外消旋-苯基甘氨酸钠水溶液反萃取。将二氯甲烷层经mgso4干燥15分钟，用20-50μ多孔漏斗过滤，并用旋转蒸发仪使其干燥(即胶状物)。使用甲醇(25ml)共蒸发残余的二氯甲烷，得到浅橙色固体。将该材料在37℃真空干燥20h。分离出5.42g淡黄色固体材料，得到基于gc4403的100％收率。通过hplc分析该材料显示纯度为99.5％。元素分析与预期的gc4717结构c37h51mnn7o4·h2o一致。分析计算值:c,62.35％；h,7.21％；n,13.76％和mn,7.71％；分析测定值:c,60.72％；h,7.26％；mn,7.44％,n,13.34％和氯(作为总卤素含量),364ppm。实施例17合成锰(ii)双-正-丁酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-正-丁酸根合(gc4419)].gc4713将gc4419(5.0g,10.34mmol)加入到含有100mldi水的500-ml锥形瓶烧瓶。剧烈搅拌混合物15-20分钟，然后超声处理/升温(使用加热枪)10分钟，得到棕褐色混浊溶液，然后将其过滤以去除痕量不溶物，得到澄清溶液。分别地，将丁酸钠(92g,0.835mol)溶于500ml锥形瓶烧瓶中的200mldi水中。向含有gc4419溶液的烧瓶中加入100ml丁酸钠溶液。将棕褐色溶液再搅拌5分钟，然后转移至500-ml分液漏斗并用dcm(75ml)萃取。将有机层转移回分液漏斗中并用剩余的丁酸钠水溶液(100ml)反萃取。将dcm层经mgso4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)。使用甲醇(50ml)溶解固体，然后将此溶液在旋转蒸发器仪干燥，得到浅黄色油状物。将该材料在30℃进一步真空干燥48h，得到棕褐色固体(4.5g，基于起始gc4419的收率为76％)。hplc分析显示纯度为99.6面积％。元素分析与预期的gc4713结构c29h49mnn5o4一致。分析计算值:c,59.37％；h,8.42％；n,11.94％和mn,9.36％；分析测定值:c,59.32％；h,8.55％；mn,8.80％,n,11.94％和氯(作为总卤素含量),546ppm。实施例18合成锰(ii)双-苯甲酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-苯甲酸根合(gc4419)]:gc4712在含有200mldi水的500ml锥形瓶烧瓶中，在剧烈搅拌下加入10ggc4419。过滤所得的澄清浅棕褐色溶液以去除痕量水平的不溶物，然后将该溶液在5分钟内作为缓慢液流加入到100ml苯甲酸钠(66g)水溶液(约458mmol,11当量)中。在添加结束时分离出凝胶状白色固体。在剧烈搅拌下，将二氯甲烷(100ml)加入到混合物，从而溶解所有固体物质。然后将所得的两相混合物转移至分液漏斗。将有机层分离，经mgso4(10g)干燥，过滤，并在旋转蒸发仪上使其减压干燥。向含有残余油性固体的烧瓶中加入甲醇，并将此溶液在旋转蒸发仪上干燥以得到浅黄色固体。将该材料在30℃真空干燥40h，得到7.8g(基于gc4419的收率57％)淡黄色-棕褐色固体，将其通过hplc分析并显示纯度为99.6％。元素分析与预期gc4712结构c35h45mnn5o4·0.5h2o的一致。分析计算值:c,63.34％；h,6.99％；n,10.55％；mn,8.28％；分析测定值:c,63.07％；h,7.38％；n,10.54％，mn,8.16％和痕量cl(211ppm)。实施例19合成锰(ii)双-l-乳酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-l-乳酸根合(gc4419)]:gc4714在含有100mldi水的500ml锥形瓶烧瓶中，在剧烈搅拌下加入5g(10.34mmol)gc4419。过滤所得的澄清浅棕褐色溶液以去除痕量水平的不溶物，然后向该溶液在5分钟内加入作为缓慢液流的125mll-乳酸钠(23.4g)水溶液。将所得棕褐色溶液再搅拌5分钟，然后转移至500-ml分液漏斗并用dcm(75ml)萃取。将有机层转移回分液漏斗上并用剩余的(l)-乳酸钠水溶液(125ml)反萃取。将二氯甲烷层经mgso4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)以去除溶剂。然后将甲醇(50ml)加入到烧瓶并用于使用旋转蒸发仪共蒸发残余的dcm，以得到棕褐色浆液。将该材料在30℃进一步真空干燥48h，得到棕褐色固体。通过hplc分析经分离的棕褐色无定形固体，其显示纯度为99.7％。元素分析与预期的gc4714结构c27h45mnn5o6·h2o一致。分析计算值:c,53.28％；h,7.78％；n,11.51％；mn,9.03％；分析测定值:c,53.12％；h,7.77％；n,11.91％，mn,9.06％和cl(0.87％)。实施例20合成锰(ii)双-外消旋-扁桃酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-外消旋-扁桃酸根合(gc4419)]:gc4706向500-ml锥形瓶中加入200mldi水和12.4g外消旋-扁桃酸。搅拌该混合物5分钟后，得到澄清无色的溶液。将其用3.2gnaoh丸粒处理，并剧烈搅拌混合物。在所有naoh溶解后测量ph。ph为3.61，使用5重量％naoh水溶液将其调节至低碱性(得到ph＝9.67)。将5ggc4419在100mldi水中的浑浊溶液过滤(20-50μ)，并一次性加入至1/2的经ph调节的钠盐水溶液。将沉淀的白色粘性材料再搅拌5分钟，并置于2-8℃的冰箱中过夜。第二天早晨，将混悬液转移到250-ml分液漏斗中，并用100ml二氯甲烷冲洗锥形瓶烧瓶，将该混悬液和二氯甲烷洗涤液合并在分液漏斗中。二氯甲烷层立即变成浅棕褐色-黄色。分离各层，将二氯甲烷层用后半部分的扁桃酸钠水溶液萃取。剧烈振动并静置10分钟后。将二氯甲烷层经mgso4(10g)干燥，过滤并去除溶剂。加入甲醇(50ml)并蒸发黄色溶液，以经由旋转蒸发仪共蒸馏剩余的二氯甲烷。将所得泡沫物在30℃真空干燥过夜。通过hplc分析经分离的灰白色粉末(6.7g,91％收率)，显示出纯度为99.5％。元素分析与预期的gc4706结构一致，显示以下结果：c,61.64％；h,7.04％；mn,7.16％；n,9.30％和cl,66ppm(0.0066％)。来自1/3-水合物质的delta(δ)值:c,0.52％；h,0.04％；mn,0.07％；n,0.08％和cl0％。实施例21合成锰(ii)双-l--缬氨酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-(l)-缬氨酸根合(gc4419)]:c4746将gc4419(3.0g,6.2mmol)加入到含有100mldi水的250-ml锥形瓶烧瓶中。剧烈搅拌混合物15-20分钟以得到浅褐色溶液。在单独的烧瓶中制备58.6gl-(+)-缬氨酸(0.5mol)和naoh(20g,0.5mol)在200mldi水中的水溶液。将该溶液的ph记录为11.7。在500-ml锥形瓶烧瓶中将gc4419溶液和一半的缬氨酸钠溶液合并在一起。将所得的溶液再搅拌5分钟并转移至0.5-l分液漏斗并用100ml二氯甲烷萃取。将有机层分离，转移回分液漏斗中并用剩余的缬氨酸钠水溶液反萃取。将二氯甲烷层分离并使用旋转蒸发仪去除溶剂。使用甲醇(50ml)共蒸发残余的二氯甲烷，得到浅棕色固体。将该材料在40℃真空干燥20h。获得3.4g经分离的浅灰色固体，其对应于基于gc4419的83％收率。hplc分析显示纯度为99.6％，元素分析显示0.67％残余氯化物表示为总卤素含量，并与gc4746·0.5h2o结构一致。分析计算值:c,56.87％；h,8.77％；mn,8.39％；和n,14.97％；分析测定值:c,57.22％；h,8.70％；mn,7.88％；n,14.12％和cl作为总卤素含量0.67％。实施例22合成锰(ii)双-丙酸根合[6r-甲基(4ar,13ar,17ar,21ar)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-丙酸根合(gc4444)]:gc4747将gc4444(1.6g,3.2mmol)加入到含有50mldi水的125-ml锥形瓶烧瓶中。剧烈搅拌混合物15-20分钟，得到淡黄色溶液。在单独的烧瓶中制备6.15g丙酸钠于100mldi水中的水溶液。在250-ml锥形瓶烧瓶中合并gc4444和丙酸钠溶液。将所得溶液搅拌15分钟并转移至0.25-l分液漏斗，用50ml二氯甲烷萃取。将有机层分离并使用旋转蒸发仪去除溶剂。使用甲醇(25ml)共蒸发残余的二氯甲烷，得到浅褐色固体。将该材料在40℃真空干燥24h。获得1.1g经分离的浅棕褐色固体，其对应于基于gc4444的60％收率。hplc分析显示纯度为99.5％，且元素分析显示1.44％残余氯化物表示为总卤素含量，且与gc4747·0.5h2o结构一致。分析计算值:c,57.82％；h,8.32％；mn,9.45％；和n,12.04％；分析测定值:c,58.19％；h,8.50％；mn,9.39％；n,12.36％和cl作为总卤素含量1.44％。实施例23合成锰(ii)双-丙酸根合[(4ar,13ar,17ar,21ar)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-丙酸根合(gc4403)]:gc4748将gc4403(3.0g,6.2mmol)加入到含有75mldi水的250-ml锥形瓶烧瓶中。剧烈搅拌混合物15-20分钟，得到浅褐色溶液。在单独的烧瓶中制备23.8g丙酸钠于75mldi水中的水溶液。在500-ml锥形瓶烧瓶中将gc4403溶液和40ml丙酸钠溶液合并。将所得溶液再搅拌5分钟并转移至0.5-l分液漏斗，用50ml二氯甲烷萃取。将有机层分离，转移回分液漏斗中，用剩余的丙酸钠水溶液(35ml)反萃取。将二氯甲烷层分离并使用旋转蒸发仪去除溶剂。加入甲醇(25ml)用于共蒸发残余的二氯甲烷，得到浅褐色固体。将该材料在40℃经周末真空干燥。获得2.7g经分离的浅褐色固体，其对应于基于gc4403的78％收率。hplc分析显示纯度为97.3％(1.2％单胺gc4520)，且元素分析显示0.356％残余氯化物表示为总卤素含量，且与gc4748结构一致。分析计算值:c,58.05％；h,8.12％；mn,9.83％；和n,12.54％；分析测定值:c,58.00％；h,8.45％；mn,9.57％；n,12.53％和cl作为总卤素含量0.356％。实施例24合成锰(ii)双-丙酮酸根合[(4as,13as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-丙酮酸根合(gc4419)]:gc4749使用500-ml锥形瓶，将150mldi水加入到gc4419(fw483.38,5g,10.34mmol)中并剧烈搅拌15-20分钟以使其溶解。在第二锥形瓶中，将丙酮酸(72.83g,0.827mol)加入到400mldi水中。在搅拌混悬液的同时，加入naoh(0.83mol,33.2g)并继续搅拌直至得到澄清无色的溶液。该溶液的ph为约12。在500-ml锥形瓶烧瓶中，将gc4419溶液和一半的丙酮酸钠溶液合并。没有分离固体，将棕褐色混合物再搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色溶液转移至1-l分液漏斗并用dcm萃取(100ml，每次振摇约1-2分钟)。水溶液的颜色为浅粉紫色。将dcm层用剩余的丙酮酸钠水溶液反萃取。将dcm层经mgso4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，然后可以使用旋转蒸发仪使其干燥。然后可以使用meoh(50ml)来共蒸发残余的dcm，得到固体。可以将该材料在30℃真空干燥至少20h。该固体可以通过元素分析、ms和hplc来表征。实施例25合成锰(ii)双-l-丙氨酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-l-丙氨酸根合(gc4419)]:gc4750使用500-ml锥形瓶，将150mldi水加入到gc4419(fw483.38,5g,10.34mmol)中并剧烈搅拌15-20分钟以使其溶解。在第二锥形瓶中，将l-(+)-丙氨酸(73.7g,0.827mol)加入到400mldi水中。在搅拌混悬液的同时，加入naoh(0.83mol,33.2g)，继续搅拌直至得到澄清无色溶液。该溶液的ph为12.1。在500-ml锥形瓶烧瓶中，将gc4419溶液和一半的丙氨酸钠溶液合并。没有固体分离，将棕褐色混合物再搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色溶液转移至1-l分液漏斗并用dcm萃取(100ml，每次振摇约1-2分钟)。水溶液的颜色为浅粉紫色。将dcm层用剩余的丙氨酸钠水溶液反萃取。将dcm层经mgso4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，然后可以使用旋转蒸发仪使其干燥。然后可以使用meoh(50ml)来共蒸发残余的dcm，得到固体。可以将该材料在30℃真空干燥至少20h。该固体可以通过元素分析、ms和hplc表征。实施例26合成锰(ii)双-d-苯基甘氨酸根合[(4as,13as,17as,21as)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7h-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-十七环八烯-κn5,κn13,κn18,κn21,κn22]-,[双-(d)-苯基甘氨酸根合(gc4419)].gc4721将d-(-)-苯基甘氨酸(62.5g,0.414mol)在500ml水中搅拌，将naoh(16.5g)加入到白色混悬液中。15min后，得到澄清深褐色溶液(在ph＝11.6)。将该溶液分成两个等分体积的苯基甘氨酸储备溶液。向这些等体积的储备溶液之一(～250ml)中加入gc4419(10g,20.7mmol)在200ml水中的溶液，将得到的混合物搅拌15min。向该水溶液中加入100mlhplc级二氯甲烷(dcm)，搅拌15min。使两相沉降、分离，此时，两相物理分离，保留下面的dcm层。合并dcm层与第二个等体积的苯基甘氨酸储备溶液，剧烈振摇，纯化，如上所述分离各相，保留dcm层。通过20-50μ多孔漏斗过滤dcm层，使用旋转蒸发器将得到的dcm溶液减压浓缩至干。搅拌得到的泡沫体，溶于mtbe(50ml)，然后除去mtbe，得到褐色固体。将固体材料产物真空干燥过夜(1托,40℃,20h)。分离总计12.18g(83％收率)。通过hplc测定纯度为99.6％。还测定元素分析。测定值:c,62.23％；h,7.28％；n,13.65％；mn,6.95％；cl(作为总卤素),0.18％。结果在下表i中总结了小型猪id给药的生物利用度数据，所述小型猪被id给予各种纯单一油基制剂，所述制剂含有各种mn(ii)五氮杂大环状环配合物和各种mn(ii)五氮杂大环状环配合物的轴向配体衍生物。在每个实例中，测试品药物化合物的浓度为总制剂的10重量％。应当注意，这些生物利用度是以基质油制剂的十二指肠内给药，这些配合物中的一些也已经以水性制剂或作为粉末通过十二指肠内或以胶囊形式递送至小型猪时被评价，其生物利用度典型地远低于使用基质油制剂的生物利用度(参见gc4403的实施例28)。表i在以下实例中，显示了各种测试品衍生物的十二指肠内(id)或iv给药后母体mn(ii)五氮杂大环状环配合物的血浆浓度相对于测试品给药后的时间的图。这些实例选自表i(以上)中列出的实例。在所有实例中，生物利用度％是基于测试品药物血浆水平的比较，所述比较获自使用与iv给药所用相同的猪的id给药获得的浓度值的比较，所述iv给药用于计算100％生物利用度auc值。图1中显示了小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自通过iv或id递送施用测试品药物之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后gc4419的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％以下制剂与iv施用1mg/kg剂量的gc4419本身相比较：1)gc4419的双-l-苯基甘氨酸衍生物(gc4702)，2)gc4419的双-l-苯基丙氨酸衍生物(gc4704)，和3)gc4419的双-外消旋-苯基甘氨酸衍生物(gc4720)，作为它们的capmulmcm制剂。图2中显示了小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自配制于peceol中以供id递送的测试品药物施用之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为gc4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％以下制剂与iv施用gc4419本身相比较：1)gc4419，2)gc4419的双-乙酸根合衍生物(gc4701)，和3)gc4419的双-苯基乙醛酸根合衍生物(gc4719)和4)gc4419的双-外消旋-2-苯基丙酸根合衍生物(gc4705)，作为它们的peceol制剂。图3中显示了小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自配制于labrafilm2125cs中以供id递送的测试品药物施用之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为gc4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4419的水性制剂后的血浆浓度。在该图中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％以下制剂与在相同组的猪中iv施用gc4419本身相比较：1)gc4419，2)gc4419的双-乙酸根合衍生物(gc4701)，和3)gc4419的双-辛酸根合衍生物(gc4710)，作为它们的labrafilm2125cs制剂。图4中显示了小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自配制于labrafilm2125cs中以供id递送的测试品药物施用之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为gc4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％以下制剂与在相同组的猪中iv施用gc4419本身相比较：1)gc4419的双-新戊酸根合衍生物(gc4709)，2)gc4419的双-丙酸根合衍生物(gc4711)，和3)gc4419的双-丁酸根合衍生物(gc4713)，作为它们的labrafilm2125cs制剂。图5中显示了小型猪血浆中gc4401的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自配制于capmulmcm中以供id递送的测试品药物施用之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为gc4401)的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4401的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％以下制剂与在相同组的猪中iv施用gc4401本身相比较：1)gc4401，和2)gc4401的双-外消旋-苯基甘氨酸衍生物(gc4715)，作为它们的capmulmcm制剂。图6中显示了小型猪血浆中gc4444的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自配制于capmulmcm中以供id递送的测试品药物施用之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为gc4444)的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4444的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％以下制剂与在相同组的猪中iv施用gc4444本身相比较：1)gc4444，和2)gc4444的双-外消旋-苯基甘氨酸衍生物(gc4716)，作为它们的capmulmcm制剂。图7中显示了小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自配制于capmulmcm中以供id递送的测试品药物施用之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为gc4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％以下制剂与在相同组的猪中iv施用gc4419本身相比较：1)gc4419，2)gc4419的双-乙酸根合衍生物(gc4701)和3)gc4419的双-外消旋-扁桃酸根合衍生物(gc4706)，作为它们的capmulmcm制剂。图8中显示了小型猪血浆中gc4419的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自配制于maisine35-1中以供id递送的测试品药物施用之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为gc4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％以下制剂与在相同组的猪中iv施用gc4419本身相比较：1)gc4419，2)gc4419的双-苯基乙酸根合衍生物(gc4718)和3)gc4419的双-乙酸根合衍生物(gc4701)，作为它们的maisine35-1制剂。图9中显示了小型猪血浆中gc4403的母体锰五氮杂大环状环配合物的血浆浓度(不依赖轴向配体的组成)的特性图，所述血浆来自供id递送的测试品药物施用之后达24小时的各时间点的血液样品。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为gc4403)的血液水平被认为是100％生物可利用的，还显示了iv施用gc4403的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的10重量％gc4403的双-外消旋-苯基甘氨酸衍生物(gc4717)制剂(作为在capmulmcm中的10重量％浆液)与在相同组的猪中iv施用gc4403本身相比较。上面引用的实例显示，键合至mn(ii)离子的轴向配体对这些配合物穿透gi道并变得口服生物可利用的能力能够施加非常深刻且以前未预测到的影响。已经发现存在一个相当狭窄的配体结构子集，可以大大增强胃肠(gi)摄取并从而大大提高口服生物利用度。提供增强口服生物利用度的这个轴向配体结构子集包括图10中所示的那些。存在影响生物利用度的一些显著的结构特征。首先，在各种油中筛选了广泛的烷基羧酸结构的口服生物利用度，观察到它们在提供高口服生物利用度方面不等效。事实上，丙酸根合配体(和相关的乳酸根合配体–一种oh取代h的丙酸根合配体，并且可能的基于丙酸根合配体的其它配体)提供比任何其它羧酸根合配体好得多的生物利用度；例如短一个碳原子的链乙酸根合或较长链的羧酸根合配体如丁酸根合或辛酸根合。其次，有一类独特的源自苯基乙酸的轴向配体；即苯基乙酸根合配体。这些衍生物在图10所示。与该母体二氯配合物或与其它烷基羧酸根合配合物、包括乙酸根合或其它较高分子量的羧酸根合配体来源的配合物相比，源自该苯基乙酸根合类配体的所有配合物都大大提高了生物利用度。第三，这些衍生物之一基于氨基酸苯基甘氨酸。外消旋-苯基甘氨酸根合配体增强了所有测试的各种五氮杂大环状配体的生物利用度，表明这不仅是gc4419的母体锰五氮杂环大环状配合物的一种孤立作用，而且还通用于这种mn(ii)配合物家族。此外，gc4419的l-苯基甘氨酸根合衍生物gc4702实际上比其它氨基酸配体如l-苯基丙氨酸根合或l-缬氨酸根合配合物或rac-苯基甘氨酸根合配合物gc4720更容易被吸收。此外，这种生物利用度增强特性可限于苯基甘氨酸根合配体衍生物(同样是苯基乙酸的衍生物)，如通过源自l-苯基丙氨酸同源物或l-缬氨酸同源物的配合物的极差的生物利用度所例证，尽管其它氨基酸配体、特别是属于上述丙酸根合基配体类的l-丙氨酸同系物也可能提供良好的生物利用度。如在上述实施例中、特别是在表1中进一步显示的，本发明的某些化合物表现出低的全身口服生物利用度。具体地，gc4419和gc4403及其结构类似物的全身口服生物利用度(在小型猪中测量)低于20％，在某些实施方案中，低于15％，乃至低于10％。这些化合物特别适合于包含在单位剂量形式中用于局部施用，包括局部施用和经肠溶衣的口服施用，其可将化合物递送释放到肠道，因为它们有限的全身口服生物利用度可最大程度地降低(乃至消除)局部递送高浓度活性剂后的全身毒性危险。另外，可将此类化合物掺入口服可摄取的肠溶包衣剂型中以递送本文公开的化合物(例如gc4419、gc4403、gc4401)，以局部(例如局部)递送至下胃肠道(例如小肠、结肠或直肠)。例如，适合于局部施用的化合物可以为能够配制成剂型的那些，使得它们具有低于20％的生物利用度。在另外的实施方案中，适合于局部施用的化合物可以为能够配制成提供低于15％的化合物生物利用度的剂型的那些。在另外的实施方案中，适合于局部施用的化合物可以为能够配制成提供低于10％的化合物生物利用度的剂型的那些。在另外的实施方案中，适合于局部施用的化合物可以为能够配制成提供低于5％的化合物生物利用度的剂型的那些。在另外的实施方案中，适合于局部施用的化合物可以为能够配制成提供低于1％的化合物生物利用度的剂型的那些。此外，在某些实施方案中，可以用载体、赋形剂和/或其他成分和组分配制该剂型，对所述组分和成分进行选择，以有利于本文所述化合物的相对低的生物利用度。例如，所述化合物可以与所选的药学上可接受的载体和/或赋形剂配对以及处于剂型类型和/或结构中，以使得维持该化合物的全身去生物利用度在相对低水平。在任意上述示例性实施方案中，可以通过测定五氮杂大环状环配合物在取自哺乳动物血样中的血浆浓度来确定全身口服生物利用度，其中采血在施用口服剂型后至多24小时的各时间点进行。例如，可以在小型猪和人体内测定全身口服生物利用度。尽管在小型猪中测定了上述实施例的口服生物利用度，但是应当理解，这类口服生物利用度测量值应与在人体内测定的口服生物利用度相同或类似。根据另一个实施方案，具有相对低生物利用度的化合物的局部递送可以允许相对较高剂量的化合物被递送，并且甚至剂量超过通过一种替代的全身施用方法例如i.v.或i.p.递送的该化合物的另外最大可接受剂量。这归因于局部肠递送(例如通过肠溶包衣口服可施用剂型)减少甚至基本上消除了全身暴露，从而可以使毒性作用最小化。例如，对于包含具有化合物gc4403的肠溶包衣形式的口服剂型，为了将gc4403递送至肠，可以提供的剂量超过通过i.v.施用gc4403的最大耐受剂量，在30分钟内25mggc4403(参见美国专利号9,149,483，其全部内容通过引用合并于此)。例如，gc4403的肠溶包衣剂型可以提供超过25mg的剂量，例如至少30mg，至少35mg，至少40mg，至少45mg，至少50mg，至少60mg，至少75mg，至少100mg，至少150mg，至少200mg，至少300mg，至少500mg，至少750mg和甚至至少1000mggc4403，经肠溶释放。通常，肠溶包衣剂型可以不超过2000mg，例如不超过3000mg和甚至不超过4000mg的剂量释放gc4403。肠溶包衣剂型也可以在预定的持续时间内释放gc4403，例如持续时间不超过24小时，不超过12小时，不超过6小时，不超过5小时，不超过3小时，不超过2小时，不超过1小时，不超过30分钟，甚至不超过15分钟。也可以提供包含其它五氮杂大环状环配合物例如gc4419和gc4401的剂型，其具有与本文针对gc4403公开的相同的剂量和/或释放持续时间。实施例27：剂量限制毒性作为在患有口腔或口咽癌患者的口腔粘膜炎(om)治疗中使用gc4419的1b期试验的一部分，评估了静脉内施用gc4419的毒性。静脉内施用的生物利用度被认为代表了100％的全身生物利用度。特别是，接受测试的患者包括连续的3-6位患者的组，其具有局部晚期、非转移性口腔癌或口咽癌。本研究要求将强度调制(im)rt至大约总计70gy(>50gy至>22个口腔部位)，2.0-2.2gy/fxmf加cddp；加上递增剂量的gc4419，通过60-分钟iv输注，mf3-7周，在imrt之前<60分钟结束。每周两次评估who口腔粘膜炎等级，并通过lc/ms测定血浆中gc4419的水平。还测定了与口腔粘膜炎机制上相关的循环细胞因子(cy)。46名患者接受了gc4419(持续时间/每日剂量水平)：3周/15-112mg(n＝20)；4-5+周/112mg(n＝12)；6-7周/30或90mg(n＝14)。对于3@级112mg，发生的剂量限制毒性包括：肠胃炎(3wk)；和伴有低钠血症的呕吐(5+wk)。3级恶心/呕吐和1级输注面部周围麻刺感显示与剂量有关。其它不良反应代表了imrt/cddp的已知作用。与历史对照相比，som的多个参数(可评估的n＝43)得到改善(表)。cmax和auc与血浆t1/2～2小时成比例。与已知的om发病机理一致，炎症性cy水平的升高显然可以区分重度om患者直至第6周。严重的om比预期的要短、延迟、不严重且不频繁，其中在整个imrt期间给予gc4419时获益最大。与gc4419相关的毒性是可以接受的。具体地，关于毒性/不良反应，在本研究中并未达到正式的“最大剂量”，但是由于在给药3周时出现了3级胃肠炎且在给药5周出现3级呕吐和低钠血症，而观察到112mg/天的剂量限制毒性。输注过程中观察到轻度、短暂的面部刺痛感。具体地，在接受30mg/天的14或30剂剂量的86％的患者，接受50mg/天的14剂剂量的100％的患者，接受75mg/天的14剂剂量的67％的患者和接受90mg/天的30-35剂剂量的90％的患者，以及接受112mg/天的14、20、25或30剂剂量的89％的患者中观察到恶心。接受90mg/天的患者中有20％患有3级恶心，而接受112mg/天的患者中有22％具有3级恶心，其中接受112mg/天的患者中也经历一些3级呕吐(即22％)。对于接受超过30mg/天的患者，还观察到一些1-2级感觉异常。此外，针对患有口腔或口咽癌患者的放化疗引起的粘膜炎(om)1期试验提供了治疗，但发生了某些不良反应(例如由于全身毒性)。根据上述方案，给药方案包括在60分钟内静脉内给药gc4419，在imrt分数(fraction)之前60分钟结束。最常见的不良反应是恶心、疲劳、白细胞减少症、口干(drymount)、味觉障碍和呕吐，且大多数归因于化学疗法或放射疗法。在这项研究中没有达到真正的“最大剂量”。输注过程中观察到轻度、短暂的面部刺痛感。具体地，在接受30mg/天的14或30剂剂量的患者中有86％、接受50mg/天的14剂剂量的患者中有100％、接受75mg/天的14剂剂量的患者中有67％和接受90mg/天的30-35剂的患者的50％以及接受112mg/天的14、20、25或30剂的患者的85％中，观察到恶心。接受90mg/天的患者中有16％患有3级恶心，而接受112mg/天的患者中有25％具有3级恶心，其中接受112mg/天的患者也经历了3级呕吐(即25％)。对于接受超过30mg/天的患者，还观察到一些1-2级感觉异常。这些和进一步的毒性可能是由一氧化氮的增强引起。一氧化氮的增强作用已由kasten等人(参考文献6)进行了描述。可以预期一氧化氮的这种突然升高可能会导致低血压和或其它急性心血管事件。此外，全身暴露可与其它活性剂产生药物-药物相互作用。实施例28进行了一项研究以确定在通过施用吲哚美辛引起的肠道炎症(克罗恩病)模型中局部递送至肠的gc4403的潜在功效。雌性lewis大鼠接受了通过外科手术植入十二指肠的套管，其另一端外置，并得以恢复。套管使得能够将gc4403或媒介物直接注射到这些动物的十二指肠(十二指肠内或id给药)；但是，将未插套管的雌性lewis大鼠用于不接受id剂量的剂量组。在实验第0和1天给大鼠注射吲哚美辛(9mg/kg/d；皮下)，以诱导类似于小肠克罗恩病中发生的损伤(si)。表ii中概述的治疗性干预措施在第0天至第3天分别按9个给药组(每组10只(iv)或12只(id)动物)进行施用：表ii:肠炎的十二指肠内治疗的剂量组注意:indo＝吲哚美辛ip＝腹膜内id＝十二指肠内sc＝皮下在第4天处死丙解剖大鼠，称重来自si(空肠)中部的10cm切片，并通过组织病理学检查炎症。10cm切片的重量用作替代标志物，用于比较各个给药组的炎症和水肿。如图13和14所示，吲哚美辛施用在小肠诱导炎症，这由空肠重量(图13)和空肠炎症评分(图14)的增加所证明。此处使用的抗炎药地塞米松作为阳性治疗对照，与ip或id介物治疗的动物相比，导致空肠重量和空肠得分的降低。在第0-3天肠胃外(通过ip注射)施用的10mg/kggc4403也导致了空肠重量和空肠评分降低。将gc4403以30mg/kg的剂量直接作为局部递送进入肠道，这使空肠重量减少32％，空肠评分减少21％。采集用gc4403id给药的组的血浆，分析作为id施用后时间函数变化的gc4403水平，图15显示了这些血浆水平的药代动力学分析结果。以30mg/kgid剂量施用的gc4403显示平均血浆gc4403达到最大(cmax)303ng/ml。相反，在另外的研究中，对雌性大鼠iv注射3mg/kg后的平均血浆gc4403达到至少3,280ng/ml的最大值(注射后10分钟测量)。基于此，对于30mg/kgiv剂量外推的预期cmax约为32,800ng/ml。由此可见，30mpkgc4403id剂量的cmax小于通过iv施用全身递送的相同剂量预期cmax的1％。当与gc4403相似地iv施用时，gc4403的等效类似物gc4419达到相似的高血浆浓度和cmax，并且当id递送时(甚至在capmul油中配制)提供与gc4403类似的低血浆浓度和cmax。另外，基于局部id递送的gc4403血浆浓度的曲线下面积(auc)和使用iv的估计auc，计算出的30mg/kgid剂量的生物利用度为3.1％。因此，在等效剂量的gc4403之后，本实施例中id剂量的全身暴露比iv剂量的全身暴露低至少30-100倍。该结果强烈地启示，在这种克罗恩病模型中，用gc4403观察到的功效主要是由歧化酶模拟物gc4403在小肠中的局部作用而不是全身作用引起的。这是重要的，因为先前已证明大鼠长期重复iv给药gc4403的无明显不良作用水平(noael)仅为3mg/kg/天，而此时，gc4403仅通过iv途径成功地对人体施用。因此，将gc4403或另一种相关的歧化酶模拟物如gc4419作为适合的口服剂型施用，其将药物直接递送到小肠中，可能是对人克罗恩病、溃疡性结肠炎和相关疾病的有效治疗。参考文献1.suenderhauf,c.,parrott,n.；“aphysiologicallybasedpharmacokineticmodeloftheminipig:datacompilationandmodelimplementation”,pharm.res.,30(1),1-15(2013).2.salvemini,d.,wang,z-q.,zweier,j.l.,samouilov,a.,macarthur,h.,misko,t.p.,currue,m.g.,cuzzocrea,s.,sikorski,j.a.,riley,d.p.,“anonpeptidylmimicofsuperoxidedismutasewiththerapeuticactivityinrats”,science,286,oct.8,304-6(1999).3.美国专利us8,263,5684.美国专利us8,444,8565.aston,k.,rath,n.,naik,a.,slomczynska,u.,schall,o.f.,riley,d.p.,“computer-aideddesign(cad)ofmn(ii)complexes:superoxidedismutasemimeticswithcatalyticactivityexceedingthenativeenzyme”,inorg.chem.,40,1779-89(2001).6.kasten,t.等人,"potentiationofnitricoxide-mediatedvascularrelaxationbysc52608,asuperoxidedismutasemimetic,"proceedingsofthesocietyforexperimentalbiologyandmedicine,208(2),pp.170-177(1995)。当前第1页12