H3-配体的新治疗用途的制作方法

文档序号:20117671发布日期:2020-03-17 20:19阅读:280来源:国知局
本发明涉及高效组胺h3-受体配体的新治疗用途,包括低剂量施用。wo2006/117609公开了下式的非咪唑组胺h3配体:和它们用于治疗和/或预防cns障碍诸如阿尔茨海默氏病;注意力;觉醒状态和识记障碍;精神病学病理学状态(pathologies)中的认知缺陷;老年人中的障碍;抑郁或虚弱状态;帕金森病;阻塞性睡眠呼吸暂停;路易体痴呆(dementiawithlewybodies);血管性痴呆;眩晕;晕动病;酒精和其它物质滥用;慢性疼痛;肥胖;糖尿病和代谢综合征;睡眠障碍;应激;精神障碍(psychotropicdisorders);惊厥;抑郁症;发作性睡病;下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统的障碍;和/或用于促进健康人的夜间工作或对时间转换(timeshift)的适应的用途。wo2006/117609公开称,所述配体通常适合用于以单元剂量(unitdosage)施用给人,所述单元剂量通常包含0.1mg至1000mg/天,优选地每天1-4次施用1-500mg,且甚至更优选地每天2次10mg至300mg。类似地,替洛利生(另一种被授权用于治疗发作性睡病的非咪唑h3拮抗剂)以4.5mg和18mg的单元剂型(unitdosageforms)(包衣片剂)销售。最佳授权治疗剂量可以高达每天36mg。一般而言,希望鉴别尽可能有效的药物候选物。较高的效能通常与对靶标的高选择性、较低的结合脱靶的风险和因此较高的临床安全性有关。因此希望鉴别尽可能高效且具有尽可能低的有效剂量的药物候选物。在wo2006/117609所公开的h3配体中和尽管公开了h3-配体的剂量,发明人现在发现在本文中被称作“化合物(a)”的下式的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物:意外地表现出突出特性(profile),其因而允许实质上低的有效剂量。根据第一个目的,本发明因而涉及式(a)的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物或其药学上可接受的盐和/或所述化合物(a)或其盐的溶剂化物:其用于治疗和/或预防人患者中的障碍和/或用于促进健康人的夜间工作或对时间转换的适应,所述障碍选自阿尔茨海默氏病;注意力;觉醒状态和识记障碍;精神病学病理学状态中的认知缺陷;尤其在老年人中的认知、情绪和不眠障碍;抑郁或虚弱状态;帕金森病;阻塞性睡眠呼吸暂停;路易体痴呆;血管性痴呆;眩晕;晕动病;肥胖;糖尿病和代谢综合征;睡眠障碍;应激;精神障碍;癫痫;抑郁症;伴或不伴猝倒症的发作性睡病(narcolepsywithorwithoutcataplexy);物质滥用,特别是酒精滥用障碍,物质滥用戒断综合征的预防;孤独症中的认知障碍;慢性疼痛和慢性疲劳;中风后疲劳、情绪、不眠和认知障碍;在儿童或成年人中的adhd(注意力缺陷伴多动障碍)或在脑血管意外以后的注意力和不眠障碍;下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统的障碍;白天睡眠过多,诸如与帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的白天睡眠过多和疲劳,其中所述用途包括以被包含在每天10-90μg之间的剂量(相对于呈碱形式的化合物(a))在人中施用(a)。在本文中也公开了一种预防和/或治疗以上障碍的方法,所述方法包括给有此需要的患者以被包含在每天10-90μg之间的剂量(相对于呈碱形式的化合物(a))施用化合物(a)和药学上可接受的载体或赋形剂。根据一个实施方案,所述用途是用于治疗和/或预防睡眠障碍诸如失眠、睡眠启动和维持的障碍、睡眠破碎(sleepfragmentation)、深眠状态、rem睡眠障碍、睡眠障碍性呼吸、昼夜节律障碍(circadiandysrhythmia)、伴或不伴猝倒症的发作性睡病、白天睡眠过多(包括“睡眠发作”),诸如与帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的疲劳或白天睡眠过多。另一种用途是用于治疗和/或预防物质滥用障碍,特别是酒精滥用。另一种用途是用于治疗和/或预防与中风有关的情绪、认知和不眠障碍。另一种用途是用于治疗和/或预防在adhd中或在脑血管意外以后的认知和注意力障碍。根据一个实施方案,化合物(a)呈其碱的形式,如式(a)所示。可替换地,化合物(a)可以呈药学上可接受的盐诸如盐酸盐、草酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐(hydrobromide)、二氢溴酸盐(dihydrobromide)、萘-1,5-二磺酸盐、硫酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、环己烷基氨基磺酸盐(cyclamate)、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、二氯乙酸盐、甘油磷酸盐、2-羟基乙磺酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、樟脑-10-磺酸盐、谷氨酸盐、海藻酸盐、扑酸盐(pamoate)、2-氧代-戊二酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、4-氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、倍半乙醇酸盐(sesquiglycolate)、葡庚糖酸盐、焦谷氨酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、油酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、戊二酸盐、肉桂酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、樟脑酸盐、乙酸盐、己酸盐、烟酸盐、异丁酸盐、丙酸盐、carate、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、十一碳烯-10-酸盐、辛酸盐、乳清酸盐、碳酸盐、5-磺基水杨酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐;和/或溶剂化物诸如水合物、乙醇化物、半乙醇化物的形式。因此,本文中使用的表述“化合物(a)”也表示其药学上可接受的盐和/或所述式(a)的化合物或其盐的溶剂化物,除非另有说明。特别提及二盐酸盐。表述“呈碱形式的化合物(a)”对应于如上所述的化合物(a)。根据一个实施方案,化合物(a)可以呈下述药学上可接受的盐的形式:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物草酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物l-酒石酸盐和它的三水合物;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物扑酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物富马酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物对甲苯磺酸盐和它的二倍半水合物(sestertihydrate)(2.5)(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,5-萘二磺酸盐和它的半乙醇化物一水合物;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物磷酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物氢溴酸盐(bromhydrate);(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,2-乙烷二磺酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物硫酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二氢溴酸盐(dibromhydrate);(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物乳清酸盐和它的二水合物;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物5-磺基水杨酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1-羟基-2-萘甲酸盐和它的一水合物;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物3-羟基-2-萘甲酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物(倍半)乙醇酸盐和它的一水合物。根据一个实施方案,它呈化合物(a)的二盐酸盐的四水合物形式。化合物(a)的四水合物对于在至少30%至70%范围内的相对湿度是稳定的,这是与以前描述的二盐酸盐的吸湿性质相比改善的性质。化合物(a)的四水合物对于在20℃至40℃范围内的温度也是稳定的。化合物(a)的四水合物表现出下述特征中的一种或多种:根据一个实施方案,当通过毛细管方法测量时,化合物(a)的四水合物形式表现出在191℃附近的熔解峰。根据另一个实施方案,示差扫描量热法分析显示2个具有在53℃和83℃附近的开始的吸热事件,其对应于4个水分子的损失;最后一个事件被观察到发生在191℃附近。根据另一个实施方案,按重量计,化合物(a)的四水合物的含水量被包含在14-16%之间,通常约15.3±0.7%。根据一个实施方案,化合物(a)的四水合物形式表现出下述的粉末x-射线衍射图线中的一个或多个:更特别地,下述峰:2-θ(°)d(埃)9.79.112.57.114.66.115.25.816.55.419.04.719.54.622.04.124.33.724.83.626.23.428.43.1已经证实化合物(a)的二盐酸盐的四水合物形式是非常稳定的。通过常见方法诸如通过浓缩从溶剂中析出(insolubilisationfromasolventbyconcentration)、加入反溶剂和/或降低温度,可以制备化合物(a)的二盐酸盐的四水合物。根据一个实施方案,通过包括下述步骤的方法,可以制备化合物(a)的二盐酸盐的四水合物:-将(a)的二盐酸盐溶解在水中;-浓缩直到固体分离;和-干燥所述固体直到15.3±0.7重量%的最终含水量。可替换地,可以如下制备(a)的二盐酸盐的四水合物:-将盐酸水溶液加入碱(a)中;-加入丙酮;-接种(seeding)直到固体分离;-过滤;和-干燥所述固体直到15.3±0.7重量%的最终含水量。根据一个实施方案,用于施用给人的化合物(a)的每日剂量被包含在20-50μg/天、优选30-45μg碱(base)/天之间(相对于呈碱形式的化合物(a))。根据另一个实施方案,本发明的方法可以包括以被包含在每3天1次、每隔一天1次(qod)、每天1次(qd)之间的频率施用所述剂量的化合物(a)。优选地,所述施用可以每天发生1次。应当理解,本发明的剂量是在一天内施用的每个施用剂量的累积剂量。需要治疗本文描述的疾病和病症的那些受试者的鉴别,完全是在本领域技术人员的能力和知识内。本领域的临床医师通过使用临床试验、体检、基因试验和医疗史/家族史可以容易地鉴别需要这种治疗的那些受试者。可以改变本发明的式(a)的化合物的实际剂量水平从而得到特定量的活性成分,所述量有效地得到特定组合物和施用方法的期望治疗应答。因此选择的剂量水平取决于期望的治疗效果、施用途径、期望的治疗持续时间和其它因素,例如患者的状况。主治医生(作为本领域技术人员)通过使用常规技术和通过观察在类似环境下得到的结果,可以容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量中,主治医生要考虑很多因素,包括、但不限于:受试者的物种(species)、它的大小、年龄和一般健康;所涉及的具体疾病;疾病的涉及程度或严重程度;个别受试者的应答;施用的特定化合物;施用模式;所施用的制剂的生物利用度特征;选择的给药方案;伴随药物的使用;和其它有关的情况。实现期望的生物学效应所需的化合物(a)的量将随许多因素变化,包括要施用的药物的剂量、疾病的类型、患者的疾病状态和施用途径。一般而言,要施用的药物的优选剂量可能取决于诸如以下变量:疾病或障碍的类型和进展程度,特定患者的总健康状况,选择的化合物的相对生物效能,和化合物赋形剂的制剂,和它的施用途径。化合物(a)的每日剂量通常低于每位患者每天90μg(相对于碱)。根据另一个实施方案,本发明的方法也包括施用一种或多种其它活性成分,其选自抗帕金森药物诸如左旋多巴、罗匹尼罗、利舒脲、溴隐亭、pramixepole,或选自来自另一类的抗发作性睡眠的或传说的抗发作性睡眠的药物(包括莫达非尼)。通过与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合,可以将化合物(a)配制成药物组合物。所述组合物可以方便地在单元剂型中施用,且可以通过药学领域中众所周知的任何方法来制备,例如,在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版;gennaro,a.r.,ed.;lippincottwilliams&wilkins:philadelphia,pa,2000中描述的方法。可以通过多种施用途径施用化合物(a),诸如口服;胃肠外,包括皮下、肌肉内、静脉内;舌下、表面(topical);局部(local);气管内;鼻内;透皮或直肠,在药物组合物中活性成分与药学上可接受的赋形剂或媒介物组合。根据另一个目的,本发明因而也涉及用于治疗和/或预防以上障碍的包含化合物(a)和药学上可接受的赋形剂或媒介物的药物组合物,其中以被包含在每天10-70μg之间的剂量(相对于呈碱形式的化合物(a))施用化合物(a)。对于表面应用,本发明的组合物可以用作乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂。特别地,适合用于胃肠外施用的制剂是无菌的,且包括乳剂、悬浮液、水性和非水性注射溶液,其可以含有助悬剂和增稠剂和抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗(且具有适当地调节的ph)的溶质。根据本发明,有利地使用在适当制剂中的化合物或组合物的口服施用。适合口服施用给患者的制剂包括离散单元诸如胶囊剂(诸如软或硬明胶),片剂,每个含有预定量的式(a)的化合物。它们也包括粉末;颗粒;在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液,或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。“药学上”或“药学上可接受的”表示当施用给适当的动物或人时不会产生不利的、变应性的或其它不良的反应的分子实体和组合物。本文中使用的“药学上可接受的赋形剂、媒介物或载体”特别地包括稀释剂、佐剂(adjuvant)、赋形剂或媒介物。这样的成分用于药学活性物质的用途是本领域众所周知的。在本发明的上下文中,本文中使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制该术语所应用的障碍或病况或该障碍或病况的一种或多种症状的发展,或预防前述障碍或病况或该障碍或病况的一种或多种症状“治疗有效量”是指有效地产生期望的治疗效果的根据本发明的化合物/药物的量。根据本发明,术语“患者”或“有此需要的患者”意图指受以上障碍影响或可能受以上障碍影响的人或非人哺乳动物,优选地,患者为人。化合物(a)可以在单元剂型中施用,其中术语“单元剂量”是指这样的单个剂量:其能够施用给患者,且其可以容易地处理和包装,保持作为物理上和化学上稳定的单元剂量,其包含活性化合物本身或作为药学上可接受的组合物。适当的单元剂型包含口服形式;舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式、通过吸入、表面(topical)、透皮、皮下、肌肉内或静脉内,和直肠形式和植入物。根据销售的单元剂型、要施用的每日剂量和从业人员开处方的施用频率,通过施用一半单元剂型、单个单元剂型或两个或更多个单元剂型,可以实现根据本发明的10-90μg之间的每日剂量。化合物(a)的一些盐是新的。根据另一个目的,本发明还涉及下述化合物本身:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物l-酒石酸盐和它的三水合物;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物扑酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物富马酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物对甲苯磺酸盐和它的二倍半水合物(2.5)(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,5-萘二磺酸盐和它的半乙醇化物一水合物;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物磷酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物氢溴酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,2-乙烷二磺酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物硫酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二氢溴酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物乳清酸盐和它的二水合物;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物5-磺基水杨酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1-羟基-2-萘甲酸盐和它的一水合物;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物3-羟基-2-萘甲酸盐;(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物(倍半)乙醇酸盐和它的一水合物。给出下述实施例作为本发明的示例性的、非限制性的实施方案。实施例实施例1:在人中的pk结果以60或90μg的剂量每天1次口服地施用的化合物(a)的cmax在第1天在施用后约2.5-3.5h和第10天达到,在单个剂量以后具有121和171pg/ml的平均值,和在60和90μg的重复剂量以后分别为172和344pg/ml。通过在晚上睡觉时睡眠的延迟证实了在低至每天30μg的剂量化合物(a)对不眠的活性,而每天1次90μg持续10天的重复治疗导致稍微失眠。在多次施用以后在第10天确定平均t1/2是约33h。在分别用60和90μg化合物(a)重复给药后,总的身体清除率(clss/f)下降了65%和74%。在60μg剂量施用以后化合物(a)的血清水平在重复施用以后(第10天)高于在单个剂量以后(第1天),如高了42%的cmax和高了73%的auc0-24h所反映的。重复施用以后的%积累对于90μg剂量而言更显著,具有高了101%的cmax和高了113%的auc0-24h。基于平均cmax和auc0-24h剂量归一化比率,在人志愿者中的化合物(a)血清暴露具有在第1天和第10天之间在60-90μgo.d.之间超过剂量比例增加的趋势。以60μg剂量治疗7-8天以后似乎达到稳态。实施例2:化合物(a)的活性剂量的确定通过评价它们的靶标(即h3受体)在脑中的占据程度,可以预测组胺h3-受体拮抗剂/反激动剂药物的治疗活性。通过它们替换选择性的放射性探针(用短半衰期的放射性同位素如11-c标记)的结合,可以在人中可靠地测量这种药物占据。以此方式,pet成像允许受体占据的非侵袭性测量。成像的过程要求注射结合受体的发射正电子的放射性示踪剂,随后使用pet扫描仪测量该结合。已经开发了对h3受体选择性的放射性配体,其中[11c]gsk189254是具有高亲和力的组胺h3受体拮抗剂。它具有好的脑穿透和1.6+0.4小时的终末半衰期。该示踪剂最近已经被用于表征新的组胺h3拮抗剂的剂量-响应占据,从而提供[11c]-gsk189254的使用pet测量人类中的h3受体的能力的验证(ashworth,s.,等人,evaluationof11c-gsk189254asanovelradioligandfortheh3receptorinhumansusingpet.jnuclmed,2010.51(7):第1021-9页)。该方法允许在两个步骤中预测新h3受体反激动剂/拮抗剂的治疗剂量:1.确定与确保已知药物a的治疗效果的剂量有关的受体占据的程度,2.评价在治疗剂量确保与a相同的受体占据的新药物b的剂量。通过在它的口服最大治疗剂量40mg将接受替洛利生(一种经过批准和销售的h3r反激动剂)的健康志愿者中的h3r占据与在几个剂量施用的化合物(a)实现的占据进行对比来应用该策略。发现在6个健康志愿者中在40mg替洛利生以后的h3r占据为82,33±8.71%。如下所示,在60μg化合物(a)的剂量发现了非常近的h3r占据,且在30μg化合物(a)的剂量,非常高程度的占据仍然存在,特别在每天1次重复治疗持续10天以后当在达到稳态时。由于替洛利生的剂量-响应试验指示在20-40mg的口服剂量对不同的病理学(发作性睡病,与帕金森病或阻塞性睡眠呼吸暂停有关的白天睡眠过多)的治疗活性,上面的结果导致以下结论:化合物(a)的治疗剂量是约30-60μg。因此,后一种化合物看起来比销售的药物替洛利生更有效1,000倍。在büchi毛细管熔点设备上确定熔点。在varian400mhznmr器械上记录质子nmr谱。以ppm表达化学位移δ。使用以下缩写表示信号模式:s=单峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,m=多重峰,ms=山丘(massif)。记录的波谱与提出的结构相一致。在配备衰减全反射系统的thermoelectroncorporationnicolet380ft-ir上记录红外波谱(范围4000-450cm-1)。波长以cm-1为单位。实施例3:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物(oxyde)二盐酸盐四水合物将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐(210g)和水(200g)装入蒸发容器中。将蒸发系统中的浴温度设定至约40℃,并搅拌混合物直到所有沉淀物溶解。蒸发水直到产物分离为固体形式。将含有产物的蒸发容器在真空盘架干燥器中转移并将产物在30℃干燥。将产物从蒸发容器转移至实际的干燥容器并继续在30℃干燥直到产物的含水量是15.3±0.5重量%。实施例4:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物装入丙酮(10kg)和(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物(2.5kg)。将温度设定在30-40℃。搅拌混合物直到(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物溶解,穿过压滤器过滤,并浓缩。加入盐酸(32%,1.84kg,2.1当量)在水(2kg)中的溶液。将温度设定至22-30℃并加入丙酮(6-7l)。接种以后,在22-30℃加入丙酮直到20kg的总量。将悬浮液在18-24℃搅拌1-2小时并过滤。将滤饼用丙酮(3.5kg)和水(240g)的混合物漂洗。将产物在真空盘架干燥器中用氮气流(tmax=30℃)干燥直到含水量为15.0-16.5重量%。实施例5:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱(base)将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐用乙酸乙酯、水、浓氢氧化钠和碳酸钾处理释放碱(tofreethebase)。将相穿过硅藻土垫过滤并倾析。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩以产生(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱。将粗制的碱在二异丙基醚中回流并使它在室温结晶。将得到的固体过滤和在真空下在40℃干燥2天以得到作为白色固体的纯(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱,熔点为91℃。1hnmr(dmso-d6):8.17(d,2h),7.69(d,2h),7.68(d,2h),7.00(d,2h),4.02(t,2h),2.72(m,2h),2.35(t,2h),1.90-1.70(ms,3h),1.65-1.35(ms,5h),0.85-0.75(ms,4h)。ir(主带):2929,2766,1606,1473,1465,1241,1177,1061,1029,822,569,515。实施例6:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物草酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱溶解在丙酮中并用1当量的草酸在丙酮中的溶液处理。将得到的白色悬浮液在室温搅拌15小时,过滤,用丙酮漂洗,并在真空下在40℃干燥2天以得到作为灰白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物草酸盐,熔点为102℃。1hnmr(d2o):8.12(d,2h),7.65(d,2h),7.58(d,2h),6.95(d,2h),4.06(m,2h),3.41(m,1h),3.34(m,1h),3.16(m,2h),2.70(t,1h),2.43(t,1h),2.150(m,2h),1.85-1.50(ms,4h),0.98(m,1h),0.79(s,3h)。ir(主带):2963,2501,1704,1602,1470,1449,1409,1391,1287,1256,1225,1169,1052,826,815,766,695,574,449。实施例7:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物l-酒石酸盐三水合物将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱溶解在乙醇中并用1当量的l-酒石酸在乙醇中的溶液处理。将得到的白色悬浮液声处理,并然后在室温搅拌15小时,过滤,用乙醇漂洗,并在真空下在45℃干燥15小时以得到作为白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物l-酒石酸盐三水合物,熔点为86℃。1hnmr(d2o):8.19(d,2h),7.73(d,2h),7.66(d,2h),7.02(d,2h),4.40(s,2h),4.12(m,2h),3.46(m,1h),3.39(m,1h),3.21(m,2h),2.75(t,1h),2.45(t,1h),2.15(m,2h),1.89-1.61(ms,4h),1.05(m,1h),0.84(s,3h)。ir(主带):2982,2882,2500,1650,1600,1470,1260,1213,1114,1070,1046,883,674,576,477。实施例8:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物扑酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱和1当量的扑酸在乙醇中回流。将得到的黄色悬浮液在室温搅拌15小时并过滤。将固体(其含有过量的酸)在乙醇中回流,趁热过滤并将滤液在减压下浓缩,然后溶解在最小量的热乙醇中。加入甲基叔丁基醚以诱导盐的沉淀。在室温搅拌2天以后,过滤,用甲基叔丁基醚漂洗和过滤,将固体在真空下在45℃干燥15小时以产生作为黄色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物扑酸盐,熔点为179℃。1hnmr(dmso-d6):8.24(s,2h),8.17(d,2h),8.14(d,2h),7.71-7.65(ms,6h),7.18(m,2h),7.06-7.01(ms,4h),4.69(s,2h),4.09(t,2h),2.77(t,1h),2.14(m,2h),1.85-1.61(ms,4h),1.07(m,1h),0.88(s,3h)。缺失的信号被氘化溶剂峰掩盖。ir(主带):2984,2500,1644,1567,1510,1445,1392,1354,1214,1196,810,751,596,482,401。实施例9:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物富马酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱溶解在热丙酮中并用1当量的富马酸在热丙酮中的溶液处理。将得到的白色胶状物回流并然后在室温搅拌15小时以得到白色固体。过滤后,用丙酮漂洗并在真空下在45℃干燥15小时,得到作为白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物富马酸盐,熔点为135℃。1hnmr(dmso-d6):8.18(d,2h),8.14(d,2h),7.70(d,2h),7.68(d,2h),7.01(d,2h),6.53(s,2h),4.04(t,2h),2.90(m,2h),2.56(m,2h),2.06-1.85(ms,3h),1.75(m,1h),1.70-1.50(ms,3h),1.49(m,1h),0.88(m,1h),0.82(s,3h)。ir(主带):3161,2500,1713,1656,1574,1470,1403,1339,1257,1235,1144,11101038,983,918,840,790,756,627,573,454。实施例10:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物对甲苯磺酸盐二倍半水合物(2.5)将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在水中的悬浮液用1当量的对甲苯磺酸在水中的溶液处理。将得到的均匀相冻干并在室温在开放空气中演化2天以产生作为灰白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物对甲苯磺酸盐二倍半水合物,熔点为201℃。1hnmr(d2o):8.10(d,2h),7.62(d,2h),7.55(d,2h),7.49(d,2h),7.17(d,2h),6.92(d,2h),4.40(s,2h),4.03(t,2h),3.37(m,1h),3.30(m,1h),3.14(m,2h),2.71(m,1h),2.44(m,1h),2.20(s,3h),2.06(m,2h),1.85-1.50(ms,4h),1.00(m,1h),0.79(s,3h)。ir(主带):2541,2353,1651,1601,1469,1402,1284,1224,1205,1163,1119,1030,1007,943,850,820,680,628,559,521,487。实施例11:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,5-萘二磺酸盐一水合物半乙醇化物将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在乙醇中的溶液用1当量的1,5萘二磺酸在乙醇中的溶液处理。将得到的悬浮液在室温搅拌15小时,过滤,用乙醇漂洗并在真空下在40℃干燥2天以产生作为白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,5-萘二磺酸盐一水合物半乙醇化物,熔点为276℃。1hnmr(d2o):8.65(d,2h),8.11(d,2h),8.00(d,2h),7.60(d,2h),7.53(m,2h),7.49(m,2h),6.86(d,2h),3.98(t,2h),3.37(m,1h),3.29(m,1h),3.09(m,2h),2.64(t,1h),2.36(t,1h),2.05(m,2h),1.80-1.50(ms,4h),0.95(m,1h),0.77(s,3h)。ir(主带):3026,1601,1487,1416,1261,1213,1114,1030,983,806,764,665,609,580,526,502。实施例12:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物磷酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在水中的悬浮液用1当量的85%磷酸水溶液处理。将得到的均匀相冻干并在室温在开放空气中演化2天以产生作为白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物磷酸盐,熔点为116℃。1hnmr(d2o):8.11(d,2h),7.64(d,2h),7.57(d,2h),6.95(d,2h),4.05(m,2h),3.42(m,1h),3.34(m,1h),3.15(m,2h),2.70(t,1h),2.43(t,1h),2.10(m,2h),1.85-1.50(ms,4h),0.99(m,1h),0.79(s,3h)。ir(主带):2975,2883,2398,2351,1603,1470,1259,1216,1046,932,871,812,524,502,485,450。实施例13:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物氢溴酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在四氢呋喃中的溶液用1当量的48%溴酸水溶液处理。将得到的悬浮液在室温搅拌15小时,在减压下浓缩并与乙醇一起共沸2次以产生粘性固体。在热乙腈中稀释,在减压下浓缩,并在真空下在40℃干燥2天,得到作为白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物氢溴酸盐,熔点为76℃。1hnmr(d2o):8.15(d,2h),7.68(d,2h),7.62(d,2h),6.98(d,2h),4.09(t,2h),3.44(m,1h),3.36(m,1h),3.18(m,2h),2.72(m,1h),2.45(m,1h),2.13(m,2h),1.85-1.55(ms,4h),1.05(m,1h),0.82(s,3h)。ir(主带):3390,2930,2633,2541,2360,1604,1469,1227,1173,1054,1029,945,821,568,518,487。实施例14:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,2-乙烷二磺酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在水中的悬浮液用1当量的1,2乙烷二磺酸在水中的溶液处理。将得到的均匀相冻干并在室温在开放空气中演化2天以产生吸湿的固体。在四氢呋喃中研磨,过滤并在真空下在40℃干燥2天,得到作为米色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,2-乙烷二磺酸盐,熔点为155℃。1hnmr(d2o):8.16(d,2h),7.69(d,2h),7.61(d,2h),6.98(d,2h),4.08(t,2h),3.44(m,1h),3.36(m,1h),3.18(m,2h),2.72(m,1h),2.45(t,1h),2.12(m,2h),1.85-1.55(ms,4h),1.02(m,1h),0.81(s,3h)。ir(主带):3390,2944,2726,2355,1600,1472,1218,1166,1131,1022,997,823,760,544,524,500。实施例15:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物硫酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在水中的悬浮液用1当量的5n硫酸水溶液处理。将得到的均匀相冻干并在室温在开放空气中演化2小时以产生作为灰白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物硫酸盐,熔点为71℃。1hnmr(d2o):8.14(d,2h),7.67(d,2h),7.61(d,2h),6.97(d,2h),4.08(t,2h),3.42(m,1h),3.35(m,1h),3.18(m,2h),2.73(m,1h),2.45(m,1h),2.12(m,2h),1.85-1.55(ms,4h),1.03(m,1h),0.82(s,3h)。ir(主带):3377,2931,2357,1604,1470,1285,1229,1174,1027,945,821,602,568,518,487。实施例16:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二氢溴酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在乙醇中的溶液用2当量的48%溴酸水溶液处理。将得到的溶液用乙酸乙酯沉淀并在室温搅拌15小时。过滤后,用乙酸乙酯漂洗并在真空下在40℃干燥15小时,得到作为灰白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二氢溴酸盐,熔点为215℃。1hnmr(d2o):8.24(d,2h),7.76(d,2h),7.67(d,2h),7.03(d,2h),4.13(t,2h),3.49(m,1h),3.41(m,1h),3.25(m,2h),2.78(m,1h),2.50(t,1h),2.18(m,2h),1.90-1.60(ms,4h),1.08(m,1h),0.87(s,3h)。ir(主带):2930,2632,2352,1601,1471,1410,1292,1261,1210,1182,1050,945,823,704,678,625,569,502,485。实施例17:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物乳清酸盐二水合物将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在水中的悬浮液用1当量的乳清酸在水中的悬浮液处理。将得到的均匀相冻干并在室温在开放空气中演化24小时以产生作为白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物乳清酸盐二水合物,熔点为125℃。1hnmr(d2o):8.14(d,2h),7.66(d,2h),7.59(d,2h),6.95(d,2h),5.98(s,1h),4.07(t,2h),3.43(m,1h),3.36(m,1h),3.18(m,2h),2.72(m,1h),2.45(m,1h),2.11(m,2h),1.85-1.55(ms,4h),1.04(m,1h),0.82(s,3h)。ir(主带):2957,2789,1667,1633,1605,1472,1409,1355,1285,1226,1176,819,765,572,539,418。实施例18:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物5-磺基水杨酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在乙醇中的溶液用1当量的5-磺基水杨酸二水合物在乙醇中的溶液处理。将得到的悬浮液在室温搅拌20小时,过滤,用乙醇漂洗,并在真空下在45℃干燥24小时以产生作为白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物5-磺基水杨酸盐,熔点为213℃。1hnmr(d2o):8.13(d,2h),8.06(s,1h),7.67(d,1h),7.63(d,2h),7.53(d,2h),6.90(d,2h),6.86(d,2h),4.04(m,2h),3.42(m,1h),3.34(m,1h),3.16(m,2h),2.70(m,1h),2.43(m,1h),2.09(m,2h),1.85-1.55(ms,4h),1.02(m,1h),0.81(s,3h)。ir(主带):2963,2671,2556,2358,1667,1602,1471,1366,1290,1240,1164,1149,1117,1021,878,771,667,584,503。实施例19:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在乙醇中的溶液用1当量的1-羟基-2-萘酸在乙醇和水中的溶液处理。将得到的均匀相冻干并在室温在开放空气中演化24小时以产生作为米色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物,熔点为140℃。1hnmr(dmso-d6):8.18(d,2h),8.15(m,1h),7.75-7.65(ms,6h),7.43(m,1h),7.35(m,1h),7.01(d,2h),6.97(d,2h),4.08(t,2h),3.10(m,2h),2.60(m,1h),2.10(m,2h),1.85-1.60(ms,4h),1.02(m,1h),0.87(s,3h)。缺失的信号被氘化溶剂峰掩盖。ir(主带):3500,2356,1609,1580,1471,1402,1367,1313,1239,1175,1035,984,806,774,578,491,447,426。实施例20:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物3-羟基-2-萘甲酸盐将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在乙醇中的溶液用1当量的3-羟基-2-萘酸在乙醇中的溶液处理。将得到的均匀相在减压下浓缩以产生油状残余物。然后加入丙酮,并将溶液在减压下浓缩以产生黄色固体。加入最小量的丙酮和一滴水,并将得到的悬浮液声处理和在室温搅拌20小时。过滤,用丙酮漂洗,并在真空下在45℃干燥24小时,产生作为灰白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物3-羟基-2-萘甲酸盐,熔点为199℃。1hnmr(dmso-d6):8.26(s,1h),8.18(d,2h),7.72(d,1h),7.70-7.65(ms,4h),7.56(d,2h),7.31(t,1h),7.13(t,1h),7.01(d,2h),6.94(s,1h),4.08(t,2h),3.11(m,2h),2.64(m,1h),2.11(m,2h),1.85-1.60(ms,4h),1.02(m,1h),0.87(s,3h)。缺失的信号被氘化溶剂峰掩盖。ir(主带):2931,2355,1645,1603,1519,1464,1446,1351,1238,1173,841,818,739,594,577,478。实施例21:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物倍半乙醇酸盐一水合物将(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物碱在四氢呋喃中的溶液用1当量的羟乙酸在四氢呋喃中的溶液处理。将得到的悬浮液在室温搅拌24小时。过滤,用四氢呋喃漂洗并在真空下在45℃干燥24小时,得到作为灰白色固体的(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物倍半乙醇酸盐一水合物,熔点为82℃。1hnmr(d2o):8.19(d,2h),7.71(d,2h),7.65(d,2h),7.01(d,2h),4.12(t,2h),3.48(m,1h),3.41(m,1h),3.22(m,2h),2.76(m,1h),2.49(t,1h),2.17(m,2h),1.90-1.60(ms,4h),1.06(m,1h),0.86(s,3h)。ir(主带):3258,3102,2930,2356,1603,1470,1411,1287,1232,1177,1059,947,819,696,568,509,456。实施例22:在小鼠中的对比药代动力学数据.将化合物以接近1mg碱/kg的剂量施用给雄性swiss小鼠。在24小时时刻对血浆和脑进行取样。将结果呈现在表1中,在1mg碱/kg标准化。表1:示例化合物的药代动力学数据在某种程度上,示例化合物显示出类似的吸收速率。实施例的auc与二盐酸盐四水合物的auc之比显示在表2中。所述比率都拟合在区间0.6-1.2内,就与试验有关的实验误差而言,这与相似性有关。实施例比率实施例51.2实施例60.9实施例41.0实施例70.7实施例80.9实施例90.7实施例101.2实施例110.7实施例120.6实施例130.6实施例140.7实施例150.8实施例160.6实施例170.6实施例180.6实施例190.6实施例200.6实施例210.6表2:血浆auc的对比惊人的结果是来自扑酸盐(实施例8)的结果。扑酸盐(双羟萘酸盐(embonate))盐类通常用于制备缓释药物(参见例如zypadhera/zyprexarelprevv,奥氮平的扑酸盐,其仅每2-4周施用)。与二盐酸盐四水合物(实施例4)相比,实施例8显示了类似的auc和类似的达到cmax的时间。目前要求保护的化合物a因而允许低剂量,不论它的盐和/或由此得到的溶剂化物。实施例23:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物l-酒石酸盐的xrpd实施例24:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物扑酸盐的xrpd实施例25:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物富马酸盐的xrpd实施例26:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物对甲苯磺酸盐的xrpd实施例27:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,5-萘二磺酸盐的xrpd实施例28:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物磷酸盐的xrpd实施例29:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物氢溴酸盐相a的xrpd实施例30:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物氢溴酸盐相b的xrpd实施例31:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,2-乙烷二磺酸盐的xrpd实施例32:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物硫酸盐相a的xrpd实施例33:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物硫酸盐相b的xrpd实施例34:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物乳清酸盐的xrpd实施例35:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物5-磺基水杨酸盐的xrpd实施例36:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1-羟基-2-萘甲酸盐的xrpd实施例37:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物3-羟基-2-萘甲酸盐相a的xrpd实施例38:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物3-羟基-2-萘甲酸盐相b的xrpd实施例39:(3s)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物乙醇酸盐的xrpd。当前第1页1 2 3 
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