本发明涉及通过局部施用药物组合物对哺乳动物的皮肤和黏膜上的疱疹症状、特别是单纯疱疹，例如疮的医学治疗。本发明还涉及一种抗病毒的组合物和制备所述组合物的方法。
背景技术：
单纯疱疹病毒有两种类型。hsv-1导致嘴唇和口腔粘膜上的冷疮。hsv-1能导致外生殖器周围的疮。hsv-2导致外生殖器部位的疮。据世界卫生组织(who)称，全球大约三分之二的50岁以下的人患有疱疹。感染率最高的是非洲、东南亚和西太平洋地区，但接近60％的14岁至49岁的美国男性和女性携带有hsv-1病毒。大约16％到25％的14岁到49岁的美国男性和女性感染了hsv-2。疱疹是一种终生感染，并且使感染者感染艾滋病毒的可能性增加2-3倍。疱疹感染也常被称为热水疱、冷疮、卡他性疱疹、面部疱疹、发热性疱疹、生殖器疱疹、唇疱疹、颏下疱疹、包皮疱疹和外生殖器疱疹。
据who称，疱疹病毒是一个重大的全球性问题，并且目前的药物不能正常发挥作用。在过去的二十年里，最先进的抗病毒药物是阿昔洛韦、伐昔洛韦和类似的药物，它们作用缓慢，在局部治疗中需要5到10天才能痊愈。由于疼痛、社会羞耻感、感染他人的可能性以及可能的继发性细菌感染，爆发病的缓慢治愈是一个大问题。由于普通抗病毒药物阿昔洛韦的生物利用度较低，需要每天多次重复使用，如持续5天每天5片或每天涂抹药膏5-6次。阿昔洛韦、伐昔洛韦及相关的抗病毒药物的疗效不足以迅速缓解疼痛、灼痛、刺痛和瘙痒，而且需要几天才能起作用。
除了大量与阿昔洛韦和伐昔洛韦相关的专利外，已经提出了其他各种治疗单纯疱疹的方法。us4147803公开了月桂酸二乙醇酰胺在患处的局部应用。us4285934教导了硼酸、单宁酸和水杨酸混合物的应用。us4185097公开了木质素磺酸盐作为局部治疗剂的用途，us4117120提出了海带在患处的应用。
抑制和治疗疱疹感染的新的方法是重要且未得到满足的需求。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种用于治疗哺乳动物单纯疱疹的方法的新的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种治疗哺乳动物单纯疱疹病毒感染的新方法。
本发明基于的理念是制备一种用于治疗由疱疹病毒引起的感染的药物局部组合物，其包含以配位聚合物形式存在的离子银。
所述组合物可局部应用于患有由疱疹病毒，特别是单纯疱疹病毒引起的感染的受试者的皮肤上。
因此，在第一方面，提供了一种用作抗病毒药物的药物局部组合物，其包括多胺聚合物配位的离子银。
在第二方面，提供了一种药物局部组合物，其包括杀病毒分子，例如阿昔洛韦或伐昔洛韦或类似的药物和多胺聚合物配位的离子银。不同的作用机制具有协同作用。
在另一方面，提供了一种治疗感染疱疹病毒的受试者的方法。所述方法包括施用本发明所公开的有效量的药物组合物或制剂。
更具体地说，根据本发明，所述的组合物，其特征在于权利要求1的特征部分中所述的内容。
根据本发明，所述的方法，其特征在于权利要求14的特征部分所述的内容。
通过本发明获得了显著的有益效果。因此，本发明有助于预防疱疹性冷疮，或者甚至防止其暴发。它缩短了冷疮/暴发的愈合时间，为冷疮/暴发引起的疼痛、灼痛和瘙痒提供了快速缓解，并限制了感染传播给他人或暴露于二次感染的风险。
如上文所述，包括冷疮和损伤在内的症状将在大约2至3天内消失，并且根据损伤或冷疮的大小，来自于患处、例如水疱的疼痛将在第一次用药后10至15分钟内得到缓解。
下面将结合本发明的实施例来论述本发明的上述和其他目的及优点。
具体实施方式
在本发明的上下文中，缩写“hsv”用于表示单纯疱疹，以及“hsv-1”表示ⅰ型单纯疱疹病毒，以及“hsv-2”表示ⅱ型单纯疱疹病毒。此外，“vzz”表示水痘带状疱疹病毒，“ebv”表示爱泼斯坦-巴尔病毒，以及“cmv”和“hcmv”分别表示巨细胞病毒和人巨细胞病毒。“hpv”表示人乳头瘤病毒。
根据本发明，由病毒引起的症状，例如hsv-1和hsv-2症状，例如冷疮，可以用本发明的银聚合物制剂治疗皮肤和粘膜，以解决当今最先进药物的大多数缺点。
包含胺功能性阳离子聚合物和银离子的抗菌离子交联聚合物组合物已在wo2013/026961a1中公开。所述专利未公开所述组合物在抗病毒治疗的潜在用途。
令人惊讶的是，如本文所公开的银聚合物制剂在2至3天内治愈了冷疮和暴发，并且，如果在冷疮形成之前搔痒区域即得到治疗，令人惊讶的是，冷疮并没有暴发。所述制剂能迅速而显著地缓解冷疮带来的疼痛和瘙痒。银聚合物制剂在体外测试中表现出很强的抗病毒活性，并且在体内能有效杀灭冷疮病毒。这种惊人的效果显著地限制了受试者感染疱疹的痛苦和感染他人的可能性。
本申请涉及治疗发生在人类、动物或哺乳动物的皮肤或粘膜上的疱疹感染，并提供有效的局部制剂、剂型和给药方案，可有效阻滞和治疗此类皮肤暴发，尤其是由hcmv、hsv-1、hsv-2引起的皮肤暴发。能够治疗的感染包括生殖器疱疹、带状疱疹、水痘和疣(hpv)。皮肤、眼睛、耳朵、鼻子、嘴巴和粘膜应用都可以使用这些制剂。
在第一方面，提供了一种药物局部组合物，其包括一种多胺聚合物配位的离子银。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述多胺聚合物包括支链聚乙烯亚胺、线性聚乙烯亚胺或具有不同性质(例如分子量和伯：仲：叔-胺比率)的相应聚乙烯亚胺的混合物。聚乙烯亚胺的共聚物也是适用的。
所述多胺聚合物优选地包括或由分子量(mw)在200到3000000之间、尤其是约750到2000000之间的任选地含有支链的聚(亚乙基亚胺)组成。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述银离子源是卤化银、氧化银、硝酸银或金属银。在一些实施例中，银离子源可以是乙酸银、硬脂酸银、糖精银、咪唑银、柠檬酸银、甲基丙烯酸银和磺胺嘧啶银。
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述药物局部组合物进一步包括溶剂、溶剂混合物或溶剂基质。所述溶剂优选为含羟基的溶剂，例如水、乙醇、1,3-丁二醇、甲基、丙基或丁基醇或其组合。
在第二方面，提供了一种药物局部组合物，其包括杀病毒分子，例如阿昔洛韦或伐昔洛韦或类似的药物和多胺聚合物配位的离子银。不同的作用机制具有协同作用。
在另一方面，提供了一种治疗感染疱疹病毒的受试者的方法。所述方法包括施用本发明所公开的有效量的药物组合物或制剂。
已经发现疱疹感染，特别是单纯疱疹感染，可以通过在患处局部施用有效量的包括多胺聚合物配位的离子银的组合物得到有效治疗。已经发现施用0.01至1ml的含有约0.5至1.0mg的离子银的多胺聚合物络合物是一个有效的用量。多胺聚合物银络合物优选地在含有羟基的溶剂(如丁二醇、乙醇等)的溶剂或溶剂混合物中稀释。除上述提到的活性成分外，所述组合物还可以含有另外的抗病毒物质，例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦或类似的一线抗病毒药物或其组合。
本发明的组合物包括10至100000ppm的离子银，以及约100至999000ppm的多胺聚合物，优选为100至10000ppm的离子银，以及约500至100000ppm的多胺聚合物。在另一实施方式中，所述组合物含有少于7500ppm的离子银。
所述制剂可以进一步包括稳定剂组分，例如糖精或氨甲基丙醇。
本发明所述的局部组合物可以例如以乳脂、软膏、乳液、液体、流体、喷雾或泡沫的形式存在，其银浓度例如为5至1000ppm。所述制剂的ph值优选为7.5到11.5。
根据本发明，所述单纯疱疹感染的治疗包括将本发明公开的制剂局部应用于受感染者的患处。
一般情况下，包括冷疮和损伤在内的症状将在大约2至3天内消失。当治疗开始时，根据损伤或冷疮的大小，来自于患处、例如水泡的疼痛将在第一次用药后10至15分钟内得到缓解。
在一个实施方式中，将有效量为0.05至0.10ml的含有约0.50至1.00mg离子银的组合物施用至患处，每日1至4次，直至痊愈。
通常，被处理面积约为0.01至200cm2，例如0.05至100cm2，特别是约为0.1至50cm2，例如0.15至10cm2，或0.2至5cm2，或0.25至2cm2，并且通常每次施用，银离子的施用量约为0.01至10mg/cm2，例如约为0.1至5mg/cm2。
根据本发明，所述组合物可有效治疗哺乳动物身体上受疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒，例如冷疮、皮损、疣和水疱)感染的所有区域。口腔粘膜和生殖器区较皮肤和嘴唇更敏感，因此较低的多胺聚合物银离子络合物浓度可有效用于减少粘膜刺激。
以下非限制性示例表示有代表性的实施方式。
实施例1
在溶剂基质中制备抗病毒组合物。将2.0克支链聚乙烯亚胺(lupasolwf，basf，mw25000)溶解于8克1,3-丁二醇并冷却。通过在室温下混合所述悬浮液直至形成透明溶液使得该溶液与0.295克氯化银反应。得到的离子交联聚合物组合物的干含量(溶剂质量除外)为22.3％(w/w)，并且理论银含量为干质量的9.7％(w/w)。
实施例2
在溶剂基质中制备抗病毒离子交联聚合物组合物。将大约2.0克支链聚乙烯亚胺(lupasolg20无水，basf，分子量1300)与6克乙醇混合并冷却。通过在室温下混合所述悬浮液直至形成透明溶液使得该溶液与0.724克的糖精银反应。通过在连续混合过程中，将2.49ml的1m盐酸加入到该溶液中使得反应继续。形成了光学透明的离子交联聚合物组合物的透明溶液，其干含量(w/w)为25.0％，并且理论银含量为干质量的9.5％(w/w)。
实施例3
在溶剂基质中制备抗病毒离子交联聚合物组合物。将1.0克支链聚乙烯亚胺(lupasolg20无水，basf，分子量1300)溶解于3克乙醇并冷却。通过在室温下混合所述悬浮液直至形成透明溶液使得该溶液与0.156克的糖精银反应。通过etoh将中间体稀释至50ml的总体积来继续该过程。最后，在混合条件下，通过加入0.570ml的1mhcl使产品氯化。
实施例4
在溶剂基质中制备抗病毒离子交联聚合物组合物。将3.0克支链聚乙烯亚胺(lupasolps，basf，分子量750000，水中的浓度为33％)与1克乙醇混合并冷却。通过在室温下混合所述悬浮液直至形成透明溶液使得该溶液与0.156克的糖精银反应。通过etoh将中间体稀释至50ml的总体积。最后，在混合条件下，通过加入0.570ml的1mhcl使产品氯化。
实施例5
在溶剂基质中制备抗病毒离子交联聚合物组合物。将2.0克支链聚乙烯亚胺(lupasolwf，basf，mw25000)溶解于8克乙醇中并冷却。通过在室温下混合所述悬浮液直至形成透明溶液使得该溶液与0.295克氯化银反应。通过添加0.378克糖精并混合来继续该过程直到形成透明溶液为止。
实施例6
在溶剂基质中制备抗病毒离子交联聚合物组合物。将2.0克支链聚乙烯亚胺(lupasolp，basf，mw750000，水中的浓度为50％)与5.460克乙醇混合并冷却。通过在室温下混合所述悬浮液直至形成透明溶液使得该溶液与0.345克氯化银反应。通过添加0.5克的糖精继续来该过程。制备了理论银含量(干重)为14.1％w/w的离子交联聚合物组合物。
应用例7
根据欧洲标准en14476:2013对实施例1中所述制备的组合物的抗病毒性能进行了体外筛选，以检测1型单纯疱疹病毒(hsv-1)。将所述组合物添加到干扰物质(清洁条件)浓度为80％和97％的疱疹病毒悬浮液中。将混合物在20℃保持60秒和5分钟。在暴露时间结束时，取试样，通过将试样转移到冷稀释剂中来停止杀病毒作用。进行连续稀释并检测残余感染性。所有病毒都被发现死亡。
应用例8
在体内对本发明的组合物的抗病毒性能进行了评估。试验组a由4名患有单纯性唇疱疹的患者组成。该小组的所有成员都有很长的疱疹感染史，并且所有成员已经测试了市场上所有可用的疱疹药物。在感染未经治疗的情况下，患者通常在7至10天内痊愈。从症状开始到患者感受到患处的疼痛缓解的时间为5到7天。在感染是用普通的局部阿昔洛韦药物每天5至6次治疗的情况下，在5至7天痊愈。从症状开始到患者感受到患处的疼痛缓解的时间为3到5天。在感染是用普通的局部伐昔洛韦药物治疗的情况下，疗效与阿昔洛韦相似。
用本发明的含有多胺聚合物银络合物的组合物局部治疗试验组的疱疹感染，结果如下。将该组合物局部涂抹在患处，通过该组合物的涂层以覆盖冷疮，每天两次。从冷疮开始和用该组合物治疗到完全痊愈的时间平均在2到3天之间。从开始治疗到患者感受到患处的疼痛缓解的时间约为首次用药后的10至15分钟。当疱疹暴发的第一感觉出现时，由于本发明的组合物被局部应用于患处，因此根本没有出现冷疮。当暴发的第一感觉出现时使用制剂，本发明的组合物令人惊讶地防止了冷疮的进一步发展。
应用例9
在另一个体内试验中，试验组b由三名患有口腔单纯疱疹的患者组成。在感染未经治疗的情况下，患者通常在8至11天内完全愈合。从症状开始到患者感受到患处的疼痛缓解的时间通常为6到7天。
在用本发明的含有多胺聚合物银络合物的组合物局部治疗试验组b的感染的情况下，结果如下。将该组合物局部涂抹在冷疮，通过该组合物的涂层以覆盖患处，每天两次。从冷疮开始和用该组合物治疗到完全痊愈的时间约为2天。从开始治疗到患者感受到患处的疼痛缓解的时间约为首次用药后的10至15分钟。
与未经治疗的疱疹感染相比，本发明的组合物使治愈的平均时间减少约70％。更重要的是，与未经治疗的感染相比，使用本发明的组合物进行治疗，患处的疼痛以大约500到1000倍的速度得到缓解。更重要的是，由于在刺痛、灼烧或瘙痒的最初迹象时使用所述制剂，本发明的组合物令人惊讶地防止了出现冷疮或损伤。更重要的是，试验组a或b的任何成员都不愿意在试验期之后停止使用本发明的组合物。
体内试验表明，本发明的组合物在广泛的浓度范围内是有效的。银的优选浓度范围为100ppm至100000ppm，更优选300ppm至7500ppm。
本发明的组合物可与如阿昔洛韦或伐昔洛韦或类似的常用抗病毒分子一起使用。多胺聚合物银离子络合物显著提高了抗病毒分子的性能。pei是阿昔洛韦的合适载体或传递机制。由于pei分子与疱疹病毒衣壳之间的相互吸引作用，pei能很好地分布阿昔洛韦分子。
工业适用性
本发明的组合物可通过局部施用医药组合物用于治疗哺乳动物(例如人类)皮肤和粘膜上的单纯疱疹症状。这种治疗可与其他形式的治疗相结合，并配合一线和二线抗病毒制剂用于治疗、特别是hsv-1和hsv-2感染以及由这些感染引起的症状。本发明可以治疗的其他病毒感染包括由cmv、hcmv、vzz、ebv和hpv引起的感染。如上所述，所述组合物可配制用于皮肤、眼睛、耳朵、鼻子、嘴和粘膜。
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