经皮辐照装置和对于神经退行性疾病处置的应用的制作方法

本发明落在通过经皮辐照的处置的领域内。

本发明更具体地涉及一种使得可以通过经皮辐照来实现处置的装置。

本发明的装置的范围落在神经疾病的处置的领域内。

背景技术：

经皮辐照是一种已知的技术，通过该技术，波或颗粒的辐照与皮肤接触被发射，并且深入地渗透。

这些技术包括分别使用发光二极管(led)和激光二极管来修复和再生受损组织的光双调制和低水平激光治疗(lllt)。该技术由将探头定位在患者的皮肤上并且在受损组织区域中执行光子发射给定时间组成。例如由thor销售的探头包括放置在皮肤上的发射头部、夹持发射头部的把手、以及连接到控制单元的电力电缆。发射头部在整个会话中被从业人员夹持到位。

这些经皮辐照技术，特别是通过光疗法的经皮辐照技术，还适用于神经处置和/或精神病处置。这被称为经颅辐照。在这种情况下，上述类型的可见到红外光发射探头被从业人员定位和夹持在患者的头部的表面上。该技术可以用于在治疗上处置神经紊乱以恢复神经能力、停止认知障碍(诸如神经退行性疾病，诸如阿尔兹海默症)的进展、或者维持生活质量。

而且，这些技术对于神经处置的应用需要将辐照源朝向大脑的将被处置的紊乱中所涉及的一部分精确定位。仅以所涉及的区域作为目标当然是个问题，有影响相邻区域的风险。为了这样做，已知的由neurothera销售的装置提供探头支撑物，该支撑物形成头盔，并且包括分布在患者的头部上方的环。该头盔借助于带子被夹持到位，该带子具有在每侧附连到两个外围环的下巴带子。每个环是朝向大脑的目标区域的位置的指示物。探头被从业人员定位在环处，并且在处置的持续时间内保持在该位置上。

最后，神经紊乱或精神失常处置中所用的另一技术是经颅磁刺激。该技术由向大脑皮层施加一个磁脉冲或一系列磁脉冲组成。已经在阿尔兹海默症(koch等人，2018年.neuroimage.169:302-311)、某个额颞叶变性(antczak等人，2018年.neuropsychiatrdistreat.14:749-755)和抑郁症(pridmore和pridmore,2018年.austjgenpract.47(3):122-125)的处置中观察到了效果。

这里，发明人已经开发了一种组合光双调制、低水平激光治疗和磁刺激的多目标和多模态方法。令人惊讶地，处置的解剖目标和这些技术的组合在神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默症、帕金森病或亨廷顿病)的处置中提供了协同效应。

现有技术的缺点

如上所述的辐照技术对于神经紊乱的进化没有提供充分令人满意的结果。

另外，由neurothera销售的装置不足以确保朝向目标区域的光发射的精确定位。实际上，即使当探头在环中保持到位时，从业人员对于探头的夹持也可能引起光发射的角度的变化。另外，从业人员在处置期间必须一定要夹持探头。而且，考虑到每个探头被从业人员夹持到位并且大而笨重的控制装置连接到探头，在该系统中不可能执行大脑的几个区域的同时处置。然而，一些神经处置的功效可以取决于同时辐照几个区域以同时刺激大脑的针对性部分的可能性。

本发明的目的

本发明主要是针对一种对神经疾病和/或精神疾病(诸如阿尔兹海默症)的症状具有实质功效的经皮辐照装置。

本发明还包括一种用于对身体的特定区域执行经皮辐照的装置。具体地说，本发明是针对一种确保适于辐射源(一个或多个)的患者的头部和腹部的形态的定位的系统。

技术实现要素：

为此，本发明的经皮辐照装置的基本特征在于它包括：顶部部分(1)，其适合于定位在用户的头部(3)上，并且包括由至少一个辐照源(14a、14b、14c)组成的至少一个经皮辐照模块(10)；以及底部部分(9)，其适合于定位在用户的腹部(16)上，并且包括由至少一个辐照源(14a、14b、14c)组成的至少一个经皮辐照模块(10)。

本发明的装置还可以包括单个地或者按所有可能的技术组合考虑的以下可选特征：

-每个经皮辐照模块(10)包括至少一个脉冲式激光源(14a)；

-脉冲式激光源(14a)产生在红外光谱中发射的射束和脉冲串，所述射束具有700纳米和1200纳米之间的波长，所述脉冲串包括：

о20纳秒和200纳秒之间的脉冲持续时间；

о1khz和25khz(包括在内)之间的脉冲串重复频率；

о0.5瓦和12瓦(包括在内)之间的脉冲功率；以及

о2瓦和5瓦(包括在内)之间的电压；

-所述射束具有800纳米和900纳米之间的波长，优选地大约850纳米；

-激光源(14a)产生的射束的脉冲持续时间在75纳秒和150纳秒之间，优选地在90纳秒和110纳秒之间；

-激光源(14a)产生的射束的重复频率在10khz和15khz(包括在内)之间，优选地大约15khz；

-激光源(14a)产生的射束的脉冲功率在1瓦和7瓦(包括在内)之间；

-每个经皮辐照模块(10)包括产生在可见光谱中或红外光谱中发射的射束的至少一个发光二极管(14b、14c)；

-每个经皮辐照模块(10)至少包括：

о产生在红外光谱中发射的射束的脉冲式激光源(14a)；

о产生在红色光谱中发射的射束的发光二极管或激光源(14b)；以及

о产生在红外光谱中发射的射束的发光二极管(14c)；

-所述至少一个发光二极管或激光源(14b)产生的在红色光谱中发射的射束具有600纳米和700纳米之间的波长，并且所述至少一个发光二极管(14c)产生的在红外光谱中发射的射束具有700纳米和1200纳米之间的波长；

-所述至少一个发光二极管或激光源(14b)产生的在红色光谱中发射的射束具有620纳米和650纳米之间的波长，优选地大约640纳米或大约625纳米；

-所述至少一个发光二极管(14c)产生的在红外光谱中发射的射束具有大约850纳米的波长；

-每个经皮辐照模块(10)进一步包括产生静态磁场的源(18)，优选地磁铁或电磁铁；

-产生静态磁场的源(18)包括将垂直于其经皮辐照由所述至少一个辐照源(14a、14b、14c)产生的平面布置的环形形状；

-所述装置包括用于用所述至少一个辐照源(14a、14b、14c)以低于1000赫兹(包括在内)、优选地1赫兹和1000赫兹(包括在内)之间的频率施加辐照的部件；

-辐照施加部件包括用于使顶部部分(1)的经皮辐照模块的发射与底部部分(9)的经皮辐照模块的发射同步的模块，所述射束是以以下总调制频率发送的：

о对于顶部部分(1)和底部部分(9)的经皮辐照模块(10)中的每个，大约9hz至11hz的总调制频率，优选地大约10hz；或

о对于顶部部分(1)的经皮辐照模块(10)中的每个，大约9hz至11hz的总调制频率，优选地大约10hz，对于底部部分(9)的经皮辐照模块(10)中的每个，大约900khz至1000khz，优选地大约1000hz；

-所述装置包括：布置在用户的头部上的、对称地布置的至少两个经皮辐照模块(10)；以及布置在用户的腹部上的、优选地对称地布置的至少两个经皮辐照模块(10)；

-至少一个辐照源(14a、14b、14c)被夹持在基本上圆柱形的形状的夹持部件内，所述夹持部件意图与患者接触以使得所述射束被平行于圆柱体轴线发射；

-所述装置包括对称地布置在用户的头部上的至少两个辐照模块、以及布置在用户的腹部上的、优选地对称地布置的至少两个辐照模块；

-每个模块被固定到模块支撑物，所述模块支撑物包括用于将所述支撑物定位在将被辐照的区域的水平上的部件和至少一个环，所述至少一个环由弹性和/或柔性材料制成，并且适合于用弹性柄固定所述辐照模块；

-模块支撑物包括多个环，所述多个环通过连接元件连接在一起，形成适合于被定位在用户的头部上的经颅辐照模块支撑物；

-当支撑物在用户的头部上到位时，所述环对称地布置在与头部的中心轴线一致的轴线的任一侧，所述环包括外围环，所述外围环中的至少一些不通过连接元件相互连接；

-所述外围环不通过连接元件相互连接；

-所述环包括第二外围环和四个中心环，至少一些第二外围环不通过连接元件相互连接，所述四个中心环通过连接元件相互连接；

-所述支撑物包括受控的紧固带子，所述紧固带子包括连接外围环的至少一个连接零件；

-所述带子包括在支撑物的每侧延伸到两个连接元件的下巴带子，所述两个连接元件意图分别被布置在用户的耳朵的每侧，并且在所述下巴带子和所述连接零件之间形成接合；

-每个环的内面包括帮助固定专用模块的凹槽；

-所述环由柔性和/或弹性材料制成；

-本发明的装置包括如上所述的支撑物，并且辐照模块(一个或多个)适于被同轴地固定在支撑物的环上。

本发明还涉及一种包括本发明的装置和控制台的系统，所述控制台包括控制接口和通信接口，所述控制接口用于配置所述至少一个辐照源(14a、14b、14c)中的每个的参数，所述通信接口用于将数字控制指令提供给所述装置。

本发明还涉及根据本发明的装置或系统，其被配置用于预防或处置神经紊乱和/或神经退行性疾病，优选地用于预防或处置阿尔兹海默症、帕金森病和/或亨廷顿病。

本发明还涉及如上所述的装置对于处置神经紊乱和/或处置神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默症、帕金森病和/或亨廷顿病)的应用。

附图说明

从以下仅出于信息的目的、而非限制的、参照附图给出的描述，本发明的其他特征和优点将清楚地显现。

图1是本发明的装置的顶部部分的示意性侧视图，该装置定位在用户的头部上，并且在该例子中，包括四个辐照模块(在该图中，其中只有两个是可见的)。

图2是本发明的装置的底部部分的示意性侧视图，该装置定位在用户的腹部上，并且在该例子中，包括四个辐照模块。

图3是根据第一变型的、根据本发明的装置的辐照模块的图1的线iii-iii的截面图，该装置定位在用户的头部或腹部的皮肤上。

图4是根据第二变型的本发明的装置的辐照模块的电子板的局部表示，该表示例示说明辐照源的位置和质量。

图5是意图被定位在用户的头部上的、本发明的装置的顶部部分的模块支撑物的示意性顶视图。

图6是意图被定位在用户的头部上的、本发明的装置的顶部部分的模块支撑物的示意性侧视图。

图7是在用户的头部上到位的、本发明的装置的顶部部分的模块支撑物的示意性顶视图。

图8是在用户的头部上到位的、本发明的装置的顶部部分的模块支撑物的示意性前视图。

图9是在用户的头部上到位的、本发明的装置的顶部部分的模块支撑物的示意性后视图。

图10是在用户的头部上到位的、本发明的装置的顶部部分的模块支撑物的示意性侧视图。

图11是例示说明对于用根据本发明的不同的装置进行辐照处置的老鼠和对于没有进行辐照处置的控制老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的自发空间记忆的变化的示图。

图12是例示说明对于用根据本发明的不同的装置进行辐照处置的老鼠和对于没有进行辐照处置的控制老鼠、根据注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的第一测试的长期空间记忆的变化的示图。

图13是示出对于用根据本发明的不同的装置进行辐照处置的老鼠和对于没有进行辐照处置的控制老鼠、根据注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的第二测试的长期空间记忆变化的示图。

图14是例示说明对于用根据本发明的不同的装置进行辐照处置的老鼠和对于没有进行辐照处置的控制老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的脂质过氧化的水平的示图。

图15是示出对于用根据本发明的不同的装置进行辐照处置的老鼠和对于没有进行辐照处置的控制老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的用elisa测得的胶质纤维酸性蛋白(gfap)的水平的示图。

图16是例示说明对于用根据本发明的不同的装置进行辐照处置的老鼠和对于没有进行辐照处置的控制老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的用elisa测得的肿瘤坏死因子(tnfα)的水平的示图。

图17，就图11来说，是例示说明对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于用以下装置进行辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的自发空间记忆的变化的示图：

-用根据本发明的装置通过施加2.5分钟到10分钟的范围内的处置时间进行辐照处理，该装置包括设有发光二极管、脉冲式激光器和磁铁的辐照模块；以及

-本发明的范围之外的、包括仅施加于用户的头部的相同的辐照模块的装置。

图18，就图12来说，是示出对于没有被辐照的控制老鼠和对于用与图17所示的那些装置相同的装置辐照的老鼠、根据注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的第一测试的长期空间记忆变化的示图。

图19，就图13来说，是示出对于没有被辐照的控制老鼠和对于用与图17所示的那些装置相同的装置辐照的老鼠、根据注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的第二测试的长期空间记忆变化的示图。

图20，就图14来说，是示出对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于根据与图17所示的那些装置相同的装置进行辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的脂质过氧化的水平的示图。

图21，就图15来说，是示出对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于使用与图17所示的那些装置相同的装置进行辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的用elisa测得的胶质纤维酸性蛋白(gfap)的水平的示图。

图22，就图16来说，是示出对于没有被辐照的控制老鼠和对于用与图17所示的那些装置相同的装置辐照的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的用elisa测得的肿瘤坏死因子(tnfα)的水平的示图。

图23，就图11和图17来说，是例示说明对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于用以下装置进行辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的自发空间记忆的变化的示图：

-用根据本发明的装置通过施加0赫兹到1000赫兹的范围内的不同的辐照频率进行辐照处理，该装置包括设有发光二极管、脉冲式激光器和磁铁的辐照模块；以及

-本发明的范围之外的、包括仅施加于用户的头部或腹部的辐照模块的装置。

图24，就图12和图18来说，是示出对于没有被辐照的控制老鼠和对于用与图23所示的那些装置相同的装置辐照的老鼠、根据注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的第一测试的长期空间记忆变化的示图。

图25，就图13和图19来说，是示出对于没有被辐照的控制老鼠和对于用与图23所示的那些装置相同的装置辐照的老鼠、根据注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的第二测试的长期空间记忆变化的示图。

图26，就图14和图20来说，是示出对于没有被辐照的控制老鼠和对于用与图23所示的那些装置相同的装置辐照的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的脂质过氧化的水平的示图。

图27，就图15和图21来说，是例示说明对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于使用与图23所示的那些装置相同的装置进行辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的用elisa测得的胶质纤维酸性蛋白(gfap)的水平的示图。

图28，就图16和图22来说，是例示说明对于没有被辐照的控制老鼠和对于使用与图23所示的那些装置相同的装置辐照的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的海马中的用elisa测得的肿瘤坏死因子(tnfα)的水平的示图。

图29是示出对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于用根据本发明的包括设有发光二极管、脉冲式激光器和磁铁的辐照模块的装置进行辐照处置并且用根据本发明的、但是没有磁铁的相同的装置进行辐照处理的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的额叶皮层中的白细胞介素-1β(il-1β)的水平的示图。

图30是示出对于没有被辐照的控制老鼠和对于用与图29所示的那些装置相同的装置辐照的老鼠这二者、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的额叶皮层中的白细胞介素-6(il-6)的水平的示图。

图31是示出对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于使用与图29所示的那些装置相同的装置进行辐照处置的老鼠这二者、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的额叶皮层中的bax/bcl2蛋白质的水平的示图。

图32是示出对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于使用与图29所示的那些装置相同的装置进行辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的额叶皮层中的thr81(ptauthr81)上的磷酸化tau蛋白的水平的示图。

图33是示出对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于使用与图29所示的那些装置相同的装置进行辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35的老鼠的额叶皮层中的淀粉样蛋白-β(1-42)(aβ1-42)的水平的示图。

图34是例示说明对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于用根据本发明的包括设有电致发光二极管、脉冲式激光器和磁铁的辐照模块的装置进行辐照处置的老鼠、在注入低聚物aβ25-35的老鼠大脑的一系列组织切片中的海马的ca1区域中观察到的星形胶质细胞的激活的示图。

图35是例示说明对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于用图34中提到的装置进行辐照处置的老鼠、在注入低聚物aβ25-35的老鼠的一系列组织大脑切片中的海马的ca1区域中的一系列大脑切片中观察到的激活的小胶质细胞的数量的示图。

图36是例示说明老鼠的短期空间记忆(y型迷宫测试)的示图。隧道中的老鼠的交替行为在左边的示图中示出，老鼠的运动技能在右边的示图中示出。该测试是对于没有进行经皮辐照处置的控制老鼠和对于使用“rgn530”装置进行经皮辐照处置的老鼠、在注入淀粉样肽aβ25-35或控制肽(sc.aβ)的不同组的老鼠(n＝12个老鼠/组)上执行的。统计分析是使用其中*p<0.05、**p<0.01、***p<0.0001(对照控制肽(sc.aβ25-35)组/未处置的分析)和#p<0.05、##p<0.01、###p<0.0001(对照淀粉样肽aβ25-35组/未处置的分析)的dunn测试执行的。

图37是例示说明老鼠的长期背景记忆(被动回避测试)的示图。老鼠进入隧道中的延时时间在左边的示图中示出，老鼠回避的延时时间在右边的示图中示出。该测试是对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于使用“rgn530”装置进行经皮辐照处置的老鼠、在注入淀粉样肽aβ25-35或控制肽(sc.aβ)的不同组的老鼠(n＝12个老鼠/组)上执行的。统计分析是使用其中*p<0.05、**p<0.01、***p<0.0001(对照控制肽(sc.aβ25-35)组/媒介物(蒸馏水)的分析)和#p<0.05、##p<0.01、###p<0.0001(对照淀粉样肽aβ25-35组/媒介物(蒸馏水)的分析)的dunn测试执行的。

图38是示出对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于使用“rgn530”装置进行经皮辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35或控制肽(sc.aβ)的老鼠(n＝每组12个老鼠)的海马中的脂质过氧化的水平的示图。统计分析是使用其中*p<0.05、**p<0.01、***p<0.0001(对照控制肽(sc.aβ25-35)组/媒介物(蒸馏水)的分析)和#p<0.05、##p<0.01、###p<0.0001(对照淀粉样肽aβ25-35组/媒介物(蒸馏水)的分析)的dunn测试执行的。

图39是示出对于没有进行辐照处置的控制老鼠和对于使用“rgn530”装置进行经皮辐照处置的老鼠、注入淀粉样肽aβ25-35或控制肽的老鼠(n＝每组12个老鼠)的海马中的用elisa测得的肿瘤坏死因子(tnfα)的水平的示图。统计分析是使用其中*p<0.05、**p<0.01、***p<0.0001(对照控制肽(sc.aβ25-35)组/媒介物(蒸馏水)的分析)和#p<0.05、##p<0.01、###p<0.0001(对照淀粉样肽aβ25-35组/媒介物(蒸馏水)的分析)的dunn测试执行的。

图40是示出注入控制肽(sc.aβ25-35)或淀粉样肽aβ25-35的并且没有进行辐照处置的老鼠(n＝每组12个老鼠)和注入淀粉样肽aβ25-35的并且使用“rgn530”装置通过经皮辐照进行处置的老鼠(6分钟，剃过毛的老鼠)的盲肠中的用16srdna分析的大量三菌门(厚壁菌门、软壁菌门和脱铁杆菌门)的示图。统计分析是使用其中*p<0.05、**p<0.01、***p<0.0001(未处置的淀粉样肽aβ25-35组对控制(sc.aβ25-35)组)和#p<0.05、##p<0.01、###p<0.0001(处置的淀粉样肽aβ25-35组对控制(sc.aβ25-35)组)的mann-whitney测试执行的。

具体实施方式

参照图1、图2和图3，本发明的经皮辐照装置由两个部分组成。第一顶部部分1包括用于定位在用户的头部3上的一个或多个经皮辐照模块10；第二底部部分9也包括用于定位在用户的腹部16上的一个或多个经皮辐照模块10。

为了本发明的目的，“被定位”意味着模块被附到用户的皮肤。对于所述装置的顶部部分，模块被附连到用户的头部，对于所述装置的底部部分，模块被附连到用户的腹部。

每个经皮辐照模块10包括一个或多个辐照部件14，所述一个或多个辐照部件14可以采取以下形式：产生在红外光谱中发射的射束的脉冲式类型的激光源14a(优选地激光二极管或技术人员已知的任何其他的激光辐射源)、产生在可见光谱中发射的射束的发光二极管(led)或激光源14b、和/或产生在红外光谱中发射的射束的发光二极管14c；并且可能还包括用于产生静态的、优选地圆形的磁场的部件，诸如定位在每个经皮辐照模块10内的磁铁18。

如图1所示，对于该实施例，所述装置的顶部部分1包括对称地布置在头部3的前面以到达额叶的四个经皮辐照模块10(在该图中，其中只有两个是可见的)。可以有更少的经皮辐照模块10(根据本发明，至少一个)安置在大脑的任何区域中，或者相反地，可以有更多的经皮辐照模块10被定位为到达额叶、顶叶、小脑和/或枕叶。优选地，经皮辐照模块10的数量大于八个、十个、十二个、十四个、十六个、十八个或二十个，并且根据图1和图5至图10的实施例，可以多于二十二个。优选地，经皮辐照模块10为偶数个，并且对称地分布在用户的头部3的表面上方。

如图2所示，所述装置的底部部分9包括在用户的腹部16上对称地定位且基本上水平地对齐的五个经皮辐照模块10。腹部的被本发明的装置覆盖的区域从腹股沟垂直延伸到胃并且在腹部的宽度上水平地延伸，因此，关于顶部部分1，可以有更少的经皮辐照模块10(根据本发明，至少一个)安置在腹部16的任何区域中，或者相反地，可以有如前面定义的覆盖腹部16的全部或部分的多个经皮辐照模块10。优选地，经皮辐照模块10的数量大于八个、十个、十二个、十四个或十六个，并且根据图1和图5至图10的实施例，可以是十八个。还可以提供更多的经皮辐照模块10(例如，经皮辐照模块10的数量大于十八个、二十个、二十个、二十二个或更多)，可以通过将装置的底部部分9改为更多的经皮辐照模块10来提供。优选地，经皮辐照模块10为偶数个，并且对称地分布在用户的腹部16的表面上方。

图3例示说明定位在用户的头部3上的经皮辐照模块10的截面，但是还适用于定位在腹部16上的经皮辐照模块10。每个经皮辐照模块10具有大体圆柱形形状以确保经皮辐照模块10同轴地夹持在环2中，形成下面将详细描述的模块支撑物的一部分。该同轴构造是重要的，因为它确保经皮辐照模块10在专用环2的轴线中的定位和固定保持，当如现有技术中那样，模块以配备有把手以及连接到控制和功率供应装置的电缆的探头的形式存在、所述环然后在这种情况下仅形成位置指示物功能时，情况不可能如此。

环2由柔性和/或弹性材料制成，并且具有内凹槽8，在内凹槽8中，对应的圆形肋条11被插入在经皮辐照模块10的外表面上以确保经皮辐照模块10在环2的轴线中的固定的且精确的定位。在不离开本发明的范围的情况下，环2的结构及其与经皮辐照模块10的耦合部件可以不同于图3所示的那些。

在实施例中，经皮辐照模块10包括经由电缆13供电的电子板12，电缆13延伸在经皮辐照模块10的外部。该电缆13还被示为用于图1和图2中的每个经皮辐照模块10。在替代实施例中，环2通过单个的电力电缆13相互连接，电力电缆13在每个环2处通过技术人员已知的手段打开以便自动地供应定位在对应的环2上的每个经皮辐照模块10。电缆13还包含数据线(例如，can总线类型)、用于辐照源(一个或多个)的电力线、以及一个或多个地线。

根据图3和图4中所表示的两个实施例，本发明的装置的每个经皮辐照模块10包括由以下辐照源组成的辐照源：产生在红外光谱中发射的射束的至少一个脉冲式激光器14a、产生在红色光谱中发射的射束的至少一个发光二极管(led)14b、以及产生在红外光谱中发射的射束的至少一个发光二极管(led)14c。可替代地，产生在红色光谱中发射的射束的一个或多个激光源14b可以被用来代替产生在红色光谱中发射的射束的一个或多个发光二极管14b或者与所述一个或多个发光二极管14b组合。

对于图3所示的实施例，经皮辐照模块10包括布置在经皮辐照模块10的主轴线xx’中的脉冲式激光器14a、以及产生分别在红色光谱和红外光谱中发射的射束的两个led14b、14c，这两个led对称地安置在脉冲式激光器14a的任一侧。

在图4所示的第二优选实施例中，经皮辐照模块10包括四个脉冲式激光器14a、产生在红色光谱中发射的射束的三个发光二极管14b、以及产生在红外光谱中发射的射束的三个发光二极管14c。

辐照源14因此被划分为三个组，即，更确切地：

-产生在红外光谱中发射的射束的至少一个、优选地两个、更优选地三个或更多个发光二极管(led)14c，所述射束具有700纳米和1200纳米之间的波长，优选地800纳米和900纳米之间，优选地大约850纳米。led14c圆形地且均匀地分布在模块的主轴线xx’的周围和附近；

-产生在红色光谱中发射的射束的至少一个、优选地两个、更优选地三个或更多个发光二极管(led)14b，所述射束具有600纳米和700纳米之间的波长，优选地大约640纳米，或者优选地大约625nm。led14b圆形地且均匀地分布在主轴线xx’的周围和比led14c大的距离处；

-产生在红外光谱中发射的射束的至少一个、优选地两个、更优选地三个、更优选地四个或更多个脉冲式激光源(优选地激光二极管)14a，所述射束具有700纳米和1200纳米之间的波长，优选地800纳米和900纳米之间，优选地大约850纳米。在实施例中，这些激光源14a中的每个具有脉冲串，所述脉冲串包括：

о20纳秒和200纳秒之间的脉冲持续时间；

о1khz和25khz(包括在内)之间的脉冲串重复频率，优选地10khz和15khz(包括在内)之间，优选地15khz，或者优选地10khz；

о0.5瓦和12瓦(包括在内)之间的脉冲功率，优选地1瓦和7瓦(包括在内)之间；以及

о2瓦和5瓦(包括在内)之间的电压，优选地4.24瓦±10％，或者优选地2.30瓦±10％。

在实施例中，第一激光源14a以轴线xx’为中心，其他三个激光源圆形地且均匀地分布在与led14b相同的圆周上、主轴线xx’的周围和比led14c大的距离处。在替代实施例中，三个激光源14a圆形地且均匀地分布在轴线xx’的周围。在替代实施例中，少于三个的激光源14a，例如，单个激光源14a以轴线xx’为中心或者在轴线xx’上偏离中心。

在本发明的范围内，激光源和led可以布置在主轴线xx’中或者偏离，这本质是在将被辐照的表面(头部或腹部)的方向上执行照射。

在优选实施例中，经皮辐照模块10还包括没有表示的、但是技术人员已知的提供脉冲式模式、或者换句话说，施加于发光二极管14b、14c和激光源14a的“总调制频率”的部件。在实施例中，总调制频率在0hz和4000hz之间，优选地在1hz和1000hz之间，优选地在1hz和100hz之间，优选地大约10hz。

在后一优选实施例中，相同的总调制频率被施加于应用于用户的头部3的经皮辐照模块10的辐照源14a、14b、14c，并且被施加于应用于用户的腹部16的经皮辐照模块10的辐照源14a、14b、14c。因此，在实施例中，0hz和4000hz之间、优选地1hz和1000hz之间、优选地1hz和100hz之间、优选地1hz和100hz之间、优选地大约10hz的总调制频率被施加于应用于用户的头部3的经皮辐照模块10的辐照源14a、14b、14c；并且相同的总调制频率被施加于应用于用户的腹部16的经皮辐照模块10的辐照源14a、14b、14c。

可替代地，可以提供所述装置的顶部部分1接受给定的总调制频率(例如，10赫兹)，所述装置的底部部分9接受不同的总调制频率(例如，1000赫兹)。

“总调制频率”意指不被照射范围和被照射范围的交替的建立。在非限制性的示例性实施例中，被照射范围的持续时间等于不被照射范围的持续时间。该总调制频率由计算机控制的电子控制台配置以应用受控的发送频率。

有利地，每个经皮辐照模块10包括磁铁18，磁铁18在平面p中延伸，并且被定位为产生20毫特斯拉和2000毫特斯拉之间、优选地100毫特斯拉和1000毫特斯拉之间、优选地大约200毫特斯拉的、优选地圆形的静态磁场。磁铁18在形状上是圆形的，并且被附连到经皮辐照模块10的内侧。激光源14a、发光二极管(led)14b和发光二极管(led)14c产生的光线r因此垂直于磁铁18的平面p并且在该磁铁18的内部延伸。

关于激光源14a，优选地激光二极管14a，它因此接受双脉冲：

-第一脉冲，固有的，具有脉冲串，所述脉冲串包括1khz和25khz(包括在内)之间、优选地10khz和15khz(包括在内)之间、优选地15khz、或优选地10khz的重复频率；以及

-第二脉冲，外来的，并且也适用于led14b和14c，包括0hz和4000hz之间、优选地1hz和1000hz之间、优选地1hz和100hz之间、优选地大约10hz的重复频率。

辐照源14a、14b、14c产生的电磁辐射在患者的头部3的头发16和皮肤17的附近(或者在腹部16的附近)通过安置在经皮辐照模块10的底部部分中的光导15。辐射然后进入大脑或腹部的针对性区域。

经皮辐照模块10可以被制成一件、或者如图3所示被制成两件。在后一种情况下，经皮辐照模块10包括环形底部部分10a和环形顶部部分10b。底部部分10a和顶部部分10b可以用技术人员已知的任何手段组装，特别是用卡销系统、通过拧紧、或者通过卡扣装接。仍在本发明的范围内，模块的结构可以是不同的，并且被技术人员改动。

如图3所示，对于这个特定的实施例，圆形肋条11布置在包括光导15的底部部分10a上，以使得该底部部分10a可以在两次处置之间、在环2上保持到位。顶部部分10b包括电子板和辐照源(一个或多个)，并且可以在处置时被定位在底部部分上。

模块支撑物

为了确保应用于头部3或腹部16的经皮辐照模块10的固定的且精确的定位，规定模块(一个或多个)布置在包括由柔性和/或弹性材料制成的一个或多个环的模块支撑物上，使得可以通过弹性柄来确保经皮辐照模块的固定保持。柔性和/或弹性材料意指使得可以通过以一定间隔排列所述环来将基本圆形柱的外表面模块插入到环中并且抵靠该模块弹性返回的材料，诸如弹性体或橡胶。所述材料可以是柔性的，没有弹性的，其用于插入和固定模块的间隔暗示着所述材料的大幅度延伸，所述模块于是可以通过摩擦被夹持在环中。所述支撑物还包括定位在将被辐照的区域上的部件。这些部件可以采取带子的形式，但是也可以，或者另外，为通过搁置在将被处置的区域上、适应该区域并且借助于该适应的支撑物形状而被夹持到位的支撑物的形状。

用于本发明的装置的顶部部分1的模块支撑物20a必需适应头部3的形状。图5至图10用于描述应用于神经处置的本发明的模块支撑物。该模块支撑物在结构上适应用于腹部的模块支撑物20b的构造。

支撑物20a包括多个环2，所述多个环2用于夹持分布在头部3的表面上的经皮辐照模块10(为了清晰的原因，并不是所有的环都在附图中被提到)。作为例子，每个环由硅酮制成，其外径为25毫米，内径为23毫米(即，2毫米厚)，高度为6毫米。高度必须足以夹持下面将描述的模块。作为硅酮的使用的替代方案，环可以由橡胶、弹性体材料、或其柔性足以使得可以插入和保持基本圆柱形的外表面模块的任何其他的聚合或非聚合材料制成。

环2对称地分布在支撑物上，以使得当它们被定位在头部3上时，支撑物的对称轴线xx’与用户的头部3的中心轴线xx’是一致的。环2通过柔性的连接元件4相互连接，连接元件4例如由与环相同的材料制成，在该例子中为硅酮。如下面详细地描述的，连接元件4被精确地定位在支撑物20a上以既使得支撑物20a可以适应用户的头部3的形状、又使得支撑物可以被夹持在头部3上。

环2是如下分布的：支撑物20a提供十个外围环2a、四个第二外围环2b和四个中心环2c。理解的是，环的这个精确的数量和精确的布置是作为例子给出的，而非限制。在仍在本发明的范围的同时，环2的数量和位置可以变化。

图5(在图5中，环2a、2b、2c已经被编号为2a1、2a2、2a3、2a4、2a5、2b1、2b2、2b3、2b4、2c1和2c2)用于描述它们的功能性，要理解，该图5仅表示了支撑物20a的一半。朝向头部3的前面安置的四个外围环2a1、2a2和两个第二外围环2b1被设计为到达额叶。从第二前置外围环延伸的六个外围环2a2、2a3和2a4意图到达颞叶。安置在患者的耳朵上方的四个中心环2c1、2c2和四个第二外围环2b2、2b3意图到达顶叶。四个最向后的外围环2a4、2a5意图到达小脑。安置在最后的外围环的上方的两个第二外围环2b4和在最后的外围环2a5的前面的两个外围环2a4意图到达枕叶。所有的环2都还使得丘脑、海马和扁桃体可以被更深入地到达。

四个中心环2c通过中心结点4a相互连接。第二外围环2b通过第二外围结点4b连接到中心环2c。一些第二外围环2b也通过第二外围结点4b相互连接。外围环2a每个都通过外围结点4a连接到第二外围环2b。另一方面，外围环2a不通过结点相互连接。可以规定结点4a、4b、4c中的一个包括可以附连患者识别标签的平坦区域。

外围环2a之间不连接使得支撑物20a可以通过打开到更大的或更小的程度来适应患者的头部的形状。仍在本发明的范围内，一些外围环2a可以在提供该适应功能性的同时被链接在一起。另一方面，如果所有的外围环2a都相互连接，则支撑物20a将不能适应不同的头部形状。

对于第二外围环2b，一些相互连接，以使得支撑物的强度足以在头部上保持到位并且将模块在环中夹持到位。一些第二外围环2b不相互连接的事实还使得可以实现使支撑物20a适应于将被保持的任何头部形状的功能性。

第二外围结点4b和外围结点4a的存在或不存在和位置由技术人员在使得支撑物20a可以在患者的头部上保持到位的、支撑物20a的刚性和支撑物1适应任何头部形状的适应特征之间的折中中进行评定。这些结点的存在或不存在可以根据支撑物1上存在的环2的数量或用于制成环2和结点4的材料的刚性而变化。

在任何情况下，必要的是，外围环2a中的至少一些不相互连接，优选地，不是所有的外围环2a都相互连接。对于支撑物的刚性来说还似乎重要的是，相反，中心环2c通过结点4a相互连接。中心环2c的完全连接取决于所用的中心环2a的数量。

举例来说，模块支撑物20可以通过硅酮模塑而被制成一件。

参照图8，为了进一步改进支撑物20a在头部上的夹持并且使环2朝向将被处置的大脑精确地定位，提供受控的紧固带子5。该带子5包括第一连接零件5a，第一连接零件5a通过布置在每个外围环2a的外围下缘处的管状元件6连接每个外围环2a。

带子5还包括通过四个连接元件5c连接到第一连接零件5a的下巴带子5b，所述四个连接元件5c在患者的耳朵的任一侧成对地穿过。

可以提供三个夹紧点7a、7b、7c，其中两个夹紧点7a、7b安置在连接元件5c和第一连接零件5a的结点处，第三夹紧点安置在下巴带子5b和两个连接元件5c的结点处。

如以上参照图3所描述的，为了进一步改进经皮辐照模块10在环2中的性能，可以在环2的内侧提供凹槽8。该凹槽8的意图是与相关联的模块10的外表面上的圆形肋条11一致。凹槽8的存在不仅改进了模块的紧握，而且还提供了模块的更精确的定位，以使得辐射精确地朝向大脑或腹部的针对性区域。

参照图2，用于本发明的底部部分9的模块支撑物20b还包括通过结点4连接在一起的环2，环2和结点4与以上对于模块支撑物20a描述的那些环和结点是相同的。模块支撑物20d包括用于这个目的的、外围环2a和中心环2c，确保环2沿着在腹股沟和胃之间垂直延伸并且在腹部16的宽度上水平延伸的四行的分布。与模块支撑物20a一样，外围环2a不通过结点4相互连接以最好地适应用户的腹部形态。

为了将本发明的底部部分在所述装置的底部部分9的腹部16上夹持到位，可以提供环状物19，每个环状物19附连到同一行的环2的相对端部，皮带带子可以被插入到这些环状物19中以用于固定。

系统

本发明还涉及一种包括根据本发明的装置的系统，所述装置包括控制台，所述控制台包括控制接口和通信接口，控制接口用于配置所述至少一个辐照源14a、14b、14c中的每个的参数，通信接口用于将数字控制指令提供给所述装置。

处置

本发明还涉及根据本发明的装置或系统，其被配置用于在需要预防和/或处置神经紊乱和/或神经退行性疾病的用户中预防和/或处置神经紊乱和/或神经退行性疾病。具体地说，根据本发明的装置或系统被配置用于预防和/或处置阿尔兹海默症、帕金森病和/或亨廷顿病。

本发明还涉及一种处置神经紊乱和/或神经退行性疾病(优选地阿尔兹海默症、帕金森病和/或亨廷顿病)的方法，所述方法包括借助于根据本发明的装置或系统对需要经皮辐照的用户进行经皮辐照。

在实施例中，用户被诊断患有神经紊乱和/或神经退行性疾病，优选地阿尔兹海默症、帕金森病和/或亨廷顿病。用户可以由辨识、意识到、确定、确认、断定、思考或决定用户患有神经紊乱和/或神经退行性疾病(优选地阿尔兹海默症、帕金森病和/或亨廷顿病)的医疗人员(诸如医生或护士)、家庭成员或熟人诊断。

在实施例中，用户是20岁以上、30岁以上、40岁以上、50岁以上、60岁以上、70岁以上或80岁以上的男人或女人。

在实施例中，经皮辐照处置可以由本发明的装置或系统同时在头部或腹部上或者连续地执行。在实施例中，每一会话的经皮辐照时间在5分钟和60分钟之间，优选地在5分钟和40分钟之间，优选地在10分钟和30分钟之间，优选地大约25分钟。在实施例中，经皮辐照处置一天执行一次，一天执行两次，或者一天执行三次，优选地一天一次。在实施例中，经皮辐照处置一周执行1到7次，例如，一周1天、一周2天、一周3天、一周4天、一周5天、一周6天或一周7天。在实施例中，经皮辐照处置的总持续时间在1天和365天之间，取决于处置的频率、处置的病理和患者的整体状况。

在优选实施例中，经皮辐照处置执行2个月的总持续时间，每七天中五天内，以每一天一个25分钟会话的速率。

例子

例子1

执行测试来评估本发明的装置的功效。更具体地说，对本发明的装置对于减轻由在老鼠中注入β-淀粉体而诱导的病理的功效进行评估。这些测试还使得可以确定用于处置神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默症)的辐照协议。

用于测试本发明的装置的动物模型是阿尔兹海默症的非转基因aβ25-35模型，该模型由老鼠中的低聚物的形式的淀粉样肽aβ25-35的脑室注入组成。淀粉样肽的存在已经在阿尔兹海默症的患者的大脑中被识别；肽aβ25-35证明是最具神经毒性的物质之一。已经表明，肽aβ25-35的脑室注入在大脑中七天后导致神经炎症和反应性胶质增生的存在、凋亡蛋白酶的激活、氧化应激、海马中的锥体细胞的数量的减少、胆碱能神经元的损失以及严重的记忆问题。非常有趣的是，如在阿尔兹海默症的病理生理学中观察到的，aβ25-35肽的注入在人类中导致具有阿尔兹海默症的所有特性的病理的发展，其中特别是内源性aβ物种的积累，而且还有tau蛋白的高磷酸化。

在第1天，一组“测试”老鼠被以9nmol/老鼠的剂量注入淀粉样肽aβ25-35以诱导淀粉样毒性；另一组“负控制”老鼠被以9nmol/老鼠的剂量注入肽sc.aβ(杂乱淀粉样-β蛋白25-35)。

“测试”组的老鼠的一部分从第1天(在注入淀粉样肽aβ25-35之后2小时)到第10天进行经皮辐照处置。辐照处置要么是仅在头部上执行的，要么是仅在腹部上执行的，要么是在头部和腹部上执行的。所用的辐照装置要么是根据本发明的，要么是在本发明的范围之外的(特别是仅应用于头部或者仅应用于腹部的装置)。处置一天执行一次或两次。下面将说明所用的和比较的不同的装置。

在第8天到第10天，对所有组的老鼠执行行为测试(没有处置的sc.aβ、没有处置的aβ25-35、有处置的aβ25-35)。

在第8天进行的第一行为测试使用评定y形迷宫中的交替性能的测试来对老鼠中的自发空间记忆的交替进行评定。迷宫因此具有三个臂。每个老鼠被定位在臂的端部，并且可以在8分钟会话期间、在迷宫中自由地移动。视觉地检查每个老鼠的移动，包括在同一臂中的返回。交替被定义为所有三个臂中的连续几次的进入。交替的最大数量是臂中的总进入数量减去2。如下计算交替的百分比：(实际交替的数量/最大交替的数量)x100。图11、图17和图23中呈现了这个第一行为测试的结果。

第9天和第10天的第二行为测试对长期背景记忆进行评定，该测试又称为“被动回避测试”。该测试在第10天用两个步骤执行，在第9天进行训练会话。受测试的装置是具有网格地板的二室盒子，其中一个室被照射，另一个室被沉浸在黑暗中。断头台式关门分离这两个室。在黑暗的室的网格板上可以产生剧烈震动。最初，分离两个室的门是关闭的。在训练会话内，每个老鼠被放置在被照射的室中。5秒后，门打开。当老鼠进入黑暗的室时，在网格上产生电击。在第10天，老鼠再次被放置在被照射的室中，其中，门是关闭的。门打开，并且测量两个参数：延时时间，即，老鼠进入黑暗的室之后的时间；以及逃逸时间，即，老鼠离开黑暗的室之后的时间。图12、图18和图24以及图13、图19和图25中示出了这两个子测试的结果(延时时间和逃逸时间)。

在第10天，对老鼠实施安乐死。对老鼠的海马和额叶进行解剖。用每毫克的组织的chp等量并且按照控制组(未处置的sc.aβ)的百分比来确定海马中的脂质过氧化的水平。图14、图20和图26中示出了结果。胶质纤维酸性蛋白(gfap)的水平也在海马中通过elisa确定。结果被表达为控制组(没有处置的sc.aβ)的百分比，并且在图15、图21和图27中呈现。在海马中，肿瘤坏死因子(tnfα)也通过elisa确定。结果被表达为控制组(没有处置的sc.aβ)的百分比，并且在图16、图22和图28中呈现。

白细胞介素-1β(il-1β)的水平(图23)和白细胞介素-6(il-6)的水平(图24)也在额叶中确定。这两个细胞因子反映了大脑组织的炎症状态。大脑皮层中的其比率反映细胞凋亡的bax和bcl2蛋白质的水平(图25)、tau蛋白(ptau)thr81的水平(图26)以及淀粉样蛋白-β(1-42)的水平(图27)也被确定。异常生成的淀粉样蛋白-β(1-42)和异常磷酸化的tau蛋白是阿尔兹海默症的特性。

最后，对海马的c1区域的组织切片执行组织分析。通过使用胶质纤维酸性蛋白(gfap)作为标志物来执行视觉计数以确定对于一系列切片的激活的星形胶质细胞的平均数量。还通过使用iba1蛋白作为标志物来执行视觉计数以确定激活的小胶质细胞的平均数量。星形胶质细胞和小胶质细胞的激活导致神经病理学中所涉及的神经炎症过程。

应注意到，对于图11至图35中呈现的结果，通过注入没有处置的sc.aβ而获得的结果构成第一参考控制，因为该注入没有修改老鼠的行为或被测试的标志物的比率。通过注入没有处置的aβ25-35而获得的结果构成第二参考控制。

还应注意到，指示###、##和#分别意指与控制组(没有处置的sc.aβ)的总体的、优良的和良好的充分性，指示***、**和*分别意指与控制组(没有处置的sc.aβ)的总体的、作为结果的和无敏感性的不充分性。

参照图11至图16，这些图例示说明了通过以上对在以下操作条件下、一天执行一次的辐照处置提及的测试而获得的结果：

-参考30：没有处置的sc.aβ的注入(控制1)。

-参考31：没有处置的aβ25-35的注入(控制2)。

-参考32：具有“装置a”同时在头部上和腹部上、一天一次、10分钟处置的、aβ25-35的注入。

-参考33：具有“装置a”同时在头部上和腹部上、一天一次、20分钟处置的、aβ25-35的注入。

-参考34：具有“装置b”同时在头部上和腹部上、一天一次、5分钟处置的、aβ25-35的注入。

-参考35：具有“装置c”同时在头部上和腹部上、一天一次、2.5分钟处置的、aβ25-35的注入。

-参考36：具有“装置d”同时在头部上和腹部上、一天一次、10分钟处置的、aβ25-35的注入。

-参考37：具有“装置e”同时在头部上和腹部上、一天一次、10分钟处置的、aβ25-35的注入。

-参考38：具有“装置f”同时在头部上和腹部上、一天一次、10分钟处置的、aβ25-35的注入。

“装置a”，包括顶部部分1和底部部分9，每个部分包括经皮辐照模块10，这些经皮辐照模块10由以下辐照模块组成：

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生625纳米的波长的、在红色光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的脉冲式激光二极管，该射束具有120和150之间的脉冲持续时间、10khz(或0.1毫秒)的脉冲串重复频率、以及1瓦和7瓦之间的脉冲功率；

-2.30v的电压；

-200毫特斯拉的静态的圆形磁场。

处置是在脉冲式模式下、对于头部以10赫兹的总调制频率、对于腹部以1000赫兹的总调制频率建立的。

“装置b”，包括顶部部分1和底部部分9，每个部分包括经皮辐照模块10，这些经皮辐照模块10由以下辐照模块组成：

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生625纳米的波长的、在红色光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的脉冲式激光二极管，该射束具有120和150之间的脉冲持续时间、10khz(或0.1毫秒)的脉冲串重复频率、以及1瓦和7瓦之间的脉冲功率；

-200毫特斯拉的静态的圆形磁场。

处置是在连续模式下建立的，即对于头部和腹部，没有总调制频率(0赫兹)。

“装置c”，包括顶部部分1和底部部分9，每个部分包括经皮辐照模块10，这些经皮辐照模块10由以下辐照模块组成：

-产生625纳米的波长的、在红色光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的连续式激光二极管；以及

-200毫特斯拉的静态的圆形磁场。

处置是在脉冲式模式下、对于头部以10赫兹的总调制频率、对于腹部以1000赫兹的总调制频率建立的。

“装置d”，包括顶部部分1和底部部分9，每个部分包括经皮辐照模块10，这些经皮辐照模块10由以下辐照模块组成：

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生625纳米的波长的、在红色光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的脉冲式激光二极管，该射束具有120和150之间的脉冲持续时间、10khz(或0.1毫秒)的脉冲串重复频率、以及10瓦和13瓦之间的脉冲功率；

-200毫特斯拉的静态的圆形磁场。

处置是在脉冲式模式下、对于头部以10赫兹的总调制频率、对于腹部以1000赫兹的总调制频率建立的。

“装置e”，包括顶部部分1和底部部分9，每个部分包括经皮辐照模块10，这些经皮辐照模块10由以下辐照模块组成：

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的发光二极管(led)；以及

-200毫特斯拉的静态的圆形磁场。

处置是在脉冲式模式下、对于头部以10赫兹的总调制频率、对于腹部以1000赫兹的总调制频率建立的。

“装置f”，包括顶部部分1和底部部分9，每个部分包括经皮辐照模块10，这些经皮辐照模块10由以下辐照模块组成：

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生625纳米的波长的、在红色光谱中发射的射束的发光二极管(led)；

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的脉冲式激光二极管，该射束具有80和100纳秒之间的脉冲持续时间、10khz(或0.1毫秒)的脉冲串重复频率、以及1瓦和7瓦之间的脉冲功率；

-没有磁场。

处置是在脉冲式模式下、对于头部以10赫兹的总调制频率、对于腹部以1000赫兹的总调制频率建立的。

可以看出，图11至图16中呈现的结果上的最有效的处置是由“装置a”在10分钟处置内提供的处置。在用“装置a”进行20分钟处置时，结果也是非常显著的，除了gfap水平和tnfα水平之外。由“装置f”(没有磁场)执行的处置对于第一行为测试(图11)以及gfap水平和tnfα水平显示出优良的结果，但是对于第二行为测试和脂质过氧化水平显示出不太令人满意的结果。由“装置d”提供的处置对于第二行为测试(图12和图13)以及脂质过氧化和tnfα水平具有良好的或者甚至优良的结果。装置“a”、“b”、“d”和“f”因此呈现了至少部分显著的结果，与第二控制31相比，这些结果例示说明了由aβ25-35肽诱导的行为病理和标志物病理这二者的实质性衰减。另一方面，由“装置c”和“装置e”提供的处置没有显示出显著的效果。观察到需要与本发明的装置中的脉冲式激光器一起操作。该重要特征在两个方面是令人惊讶的。首先，图11至图16所示的所有装置都处于脉冲式的模式(对于头部10赫兹，对于腹部，1000赫兹)。对于与相同的脉冲式类型的激光器一起操作的需要因此是令人惊讶的，因为它导致双脉冲(参照图17至图22，脉冲频率将被更精确地提及)。另外，可以预期脉冲功率越高，效果越大，自从用具有10瓦和13瓦之间的脉冲功率的激光器(“装置d”)以后，情况并非如此，与1瓦和7瓦之间的脉冲功率(具体地说，装置“a”和“f”)相比，结果不太令人满意。

现在参照图17至图22，这些图例示说明了通过以上对在以下操作条件下、一天执行一次或两次的辐照处置提及的测试而获得的结果：

-参考30：没有处置的sc.aβ的注入(控制1)。

-参考31：没有处置的aβ25-35的注入(控制2)。

-参考39：具有用上述“装置a”仅在头部上、每日两次的2.5分钟处置的、aβ25-35的注入。

-参考40：具有用上述“装置a”同时在头部上和腹部上、每日两次的2.5分钟处置。

-参考41：具有用上述“装置a”同时在头部上和腹部上、一天两次的5分钟处置。

-参考42：具有用上述“装置a”同时在头部上和腹部上、一天一次的10分钟处置(等同于图11至图16中的参考32)。

可以看出，图17至图22中呈现的结果上的最有效的处置对应于参考42，即，装置a同时在头部上和腹部上、一天一次、在10分钟处置内提供的处置。相同的处置时间、但是分散在一天两个会话上的参考41也是高度有效的，但是远没有参考42那么有效。另一方面，与参考39和40相对应的结果是不足的(但是应注意到，对于参考40来说，在tnfα水平上获得良好的结果)，这表明，一方面，为了使这种类型的病理衰减，需要适合于定位在头部上和腹部上以对这两个区域进行辐照处置的装置，另一方面，在大约2.5分钟左右可以评估到最小辐照时间。

现在参照图23至图28，这些图例示说明了通过以上对在以下操作条件下、一天执行一次的辐照处置提及的测试而获得的结果：

-参考30：没有处置的sc.aβ的注入(控制1)。

-参考31：没有处置的aβ25-35的注入(控制2)。

-参考43：具有用上述“装置a”同时在头部上和腹部上、一天一次的10分钟处置的、aβ25-35的注入(等同于图11至图16中的参考32和图17至图22中的参考42)。

-参考44：具有用上述“装置a”仅在头部上、一天一次的20分钟处置的注入。

-参考45：具有用上述“装置a”仅在腹部上、一天一次的20分钟处置的注入。

-参考46：具有用上述“装置a”同时在头部上和腹部上、一天一次的10分钟处置的、aβ25-35的注入。该处置是在脉冲式模式下、对于头部和腹部以1000赫兹建立的。

-参考47：具有用上述“装置a”同时在头部上和腹部上、一天一次的10分钟处置的、aβ25-35的注入。该处置是在脉冲式模式下、对于头部和腹部以10赫兹建立的。

-参考48：具有用上述“装置b”同时在头部上和腹部上、一天一次的10分钟处置的、aβ25-35的注入。该处置对于头部和腹部是在连续模式下(以0赫兹)建立的。

可以看出，与参考43、46和47相对应的处置是最有效的，这表明在脉冲式模式下、以10赫兹和1000赫兹之间的频率建立的处置是最有效的。与0赫兹的参考48相对应的处置由于所用的脉冲式激光器的存在，也是有效的。与参考44和45相对应的结果确认了本发明的基本特征，根据该特征，本发明的装置必须包括定位在头部上的部分和定位在腹部上的部分来对这两个区域执行辐照处置。

现在参照图29至图33，这些图例示说明了通过以上对在以下操作条件下、一天执行一次的辐照处置提及的测试而获得的结果：

-参考30：没有处置的sc.aβ的注入(控制1)。

-参考31：没有处置的aβ25-35的注入(控制2)。

-参考49：具有用上述“装置a”同时在头部上和腹部上、一天一次的10分钟处置。该处置是在脉冲式模式下、对于头部和腹部以10赫兹建立的。

-参考50：具有用上述“装置f”(没有磁场)同时在头部上和腹部上、一天一次的10分钟处置。该处置是在脉冲式模式下、对于头部以10赫兹、对于腹部以1000赫兹建立的。

与图11至图16中的参考32和38所对应的结果一样，可以看出，磁场的存在使得可以获得更好的结果，特别是脑炎症的标志物(图29和图30)上。

最后，参照图34和图35，这些图例示说明了通过以上对在以下操作条件下、一天执行一次的辐照处置提及的测试而获得的结果：

-参考30：没有处置的sc.aβ的注入(控制1)。

-参考31：没有处置的aβ25-35的注入(控制2)。

-参考51：具有用上述“装置a”同时在头部上和腹部上、一天一次的10分钟处置。该处置是在脉冲式模式下、对于头部和腹部以10赫兹建立的。

可以看出，aβ25-35的注入导致星形胶质细胞的激活(与静止的星形角质细胞相比，在视觉上可以通过它们的分支的延伸检测到)以及小胶质细胞的激活(在视觉上可以通过典型的变形虫形态检测到)。用本发明的“装置a”的处置显著地减少了激活的星形胶质细胞和小胶质细胞的数量。

例子2

材料和方法

材料

动物

使用从january(法国saintberthevin)获得的、5周大、体重在30g和35克之间的九十六个瑞士老鼠来进行该研究。将老鼠分组饲养，可以使用不限量的水和食物(#04，安全饮食，augyfrance)，除了行为测试时间段之外。动物收容设施在12h/12h的白天/夜晚周期内保持在恒定的温度和湿度下。借助于具有永久标志物的尾巴上的标记来识别老鼠。

在研究期间每日监视老鼠的健康、外观、活动和体重。

所用的处置装置

所用的经皮辐照装置“rgn530”包括顶部部分1和底部部分9，每个部分包括经皮辐照模块10。每个经皮辐照模块10包括：

-产生在红外光谱中发射的射束的1个激光二极管14a，该射束具有850纳米的波长、15khz的固有脉冲串、90纳秒至110纳秒的脉冲持续时间、1瓦至11瓦的峰值脉冲功率、4.24伏的供应电压；

-产生640纳米的波长的、产生在红色光谱中发射的射束的1个发光二极管14b；

-产生850纳米的波长的、在红外光谱中发射的射束的1个发光二极管14c；以及

-200毫特斯拉的静态的圆形磁场。

该处置是在脉冲式模式下、对于头部和腹部以10赫兹建立的。

如在该例子中提及的激光二极管的脉冲功率pmax在11瓦和13瓦之间(对应于130纳秒和150纳秒之间的持续时间)。

如在该例子中提及的激光二极管的脉冲功率pmin在3瓦和5瓦之间(对应于40纳秒和60纳秒之间的持续时间)。

方法

β-淀粉样肽的制备和注入

首先用2.5％异氟烷使老鼠麻醉5分钟。

在抑制之后，使用直径为28mm、长度为4mm的不锈钢注射器注入到侧脑室中。在30秒的时间段内逐渐地注入3μl的体积，针头然后在注入之后30秒被移除(haley等人，1957年，brjpharmacolchemother.12(1):12-5)。

根据上述协议(maurice等人，1996年.brainres.731(1-2)：249-53；maurice等人，1998年.neuroscience.83(2):413-28；meunier等人，2006年.brjpharmacol.149(8):998-1012；meunier等人，2013年.eurjpharmacol.698(1-3):193-9；villard等人，2009年.neuropsychopharmacology.34(6):1552-66；以及villard等人，2011年.jpsychopharmacol.25(8):1101-17)，每个动物接收9nmol的β-淀粉样肽(aβ25-35——cas131602-53-4genepep，france——所用的媒介物：无菌双蒸馏水)或“杂乱”控制肽(sc.aβ——genepep,france——所用的媒介物：无菌双蒸馏水)的注入。

行为测试

用于评估短期空间记忆的y形迷宫

在研究的第8天，在y形迷宫测试中对所有的老鼠进行测试以评估短期空间记忆。

y形迷宫测试是根据itoh等人(1993年.eurjpharmacol.236(3):341-5)和hiramatsu等人(1999年.eurjpharmacol.367(2-3):151-5)、用灰色的聚氯乙烯制造的。每个臂在底部，长40cm，高13cm，宽3cm，在边缘，10cm宽。臂以相同的角度会合。

每个老鼠被放置在臂的端部，并且在迷宫的内部自由地移动8分钟。观察到一个臂中的一系列进入，包括返回到同一个臂。交替被定义为对于三个臂中的每个的连续进入。交替的最大数量是通过从总进入数量减去2而计算的。交替的百分比对应于交替的数量除以交替的最大数量乘以100。所考虑的参数是交替的百分比或记忆索引和总进入数量或勘查索引(maurice等人，1996年.brainres.731(1-2)：249-53；maurice等人，1998年.neuroscience.83(2):413-28；meunier等人，2006年.brjpharmacol.149(8):998-1012；meunier等人，2013年.eurjpharmacol.698(1-3):193-9；villard等人，2009年.neuropsychopharmacology.34(6):1552-66；以及villard等人，2011年.jpsychopharmacol.25(8):1101-17)。

从数据排除具有极端行为(即，交替的百分比<20％或>90％)的动物。在该研究中，从数据排除没有进行测试的动物。

用于评估长期背景记忆的被动回避测试

在研究的第9天和第10天，用分步被动回避(stpa)测试来对所有的老鼠进行测试以评定长期背景记忆。

测试装置由具有两个室的盒子(大小15×20×15cm高)组成。一个室具有白墙，另一个室具有黑墙和网状地板。断头台式门分离室。定位在所述装置上方40cm的60瓦的灯照射白色室。杂乱电击(在3秒内，0.3ma)通过杂乱电击发生器(lafayette仪器，lafayette,美国)发送。

断头台式门在训练阶段期间保持关闭。动物在该阶段期间被放置在白色室中。5秒后，门打开。当老鼠进入黑色室并且已经将它的腿放置在屏幕上时，向屏幕地板发送电击3秒。观察分步延时(stl)和发声的数量。

在训练之后，重复保持测试24小时。每个老鼠被放置在白色室中。5秒后，断头台式门被打开，并且观察进入和回避延时长达300秒(meunier等人，2006年.brjpharmacol.149(8):998-1012；villard等人，2009年.neuropsychopharmacology.34(6):1552-66；以及villard等人，2011年.jpsychopharmacol.25(8):1101-17)。

从数据排除在训练和保持测试期间观察到延时小于10秒的动物。在该研究中，从数据排除没有进行测试的动物。

样本收集

在研究协议的第10天，通过斩首、而不是安乐死杀死动物。

对于每一组12个动物，将血液收集在edta管中，并且分离血浆。

对于每一组12个动物，快速地提取大脑，并且在用冰冷却的金属板上对大脑进行解剖以分离两个海马、皮层和大脑的其余部分。所有的组织都被冻在干冰中，并且在-80°下存放。

在剖腹检查之后，充分地切割盲肠，并且将其内容物等分到两个eppendorf管中。

脂质过氧化的测量

使用对于每一组、在第10天收集的十二个海马中的六个来测量如hermes-lima等人(1995年.freeradicbiolmed.19(3):271-80)中所描述的脂质过氧化活动。

在解冻之后，在冷的甲醇(1/10重量/v)中搅匀样本，以1000g离心分离5分钟。然后将上清液收集到eppendorf管中。将用于每个匀浆的反应体积添加到包括1mmfeso4、0.25mmh2so4和1mm二甲酚橙的溶液中，并且在室温下培养30分钟。

在读取580nm处的吸收度(a580l)之后，将10μl的过氧化氢异丙苯[1mm](chp)添加到样本。然后在室温下培养30分钟之后测量580nm处的吸收度(a5802)。根据公式：(a580l/a5802×[chpnmol])来用chp等量计算脂质过氧化的水平，并且按照组织质量表达为控制组(控制肽(sc.aβ)——没有处置)中的水平的百分比。

tnfα水平的测量

使用在第10天对于每组收集的海马来通过elisa(产品编号emtnfa，thermoscientific，美国)测量tnfα的量。

在解冻之后，在缓冲溶液(150mmtris-nacl,ph7.5)中搅匀样本，并且对样本进行声振20秒。在离心分离(在4°下，在15分钟内离心分离16500g)之后，然后根据制造商的指令将上清液或血浆用于elisa。对于每个测试，在450nm处测量吸收度，并且使用标准曲线来计算tnfα的浓度。

以每毫克组织的pg为单位表达结果。对所有的样本都一式两份地进行测试。

统计分析

所有的值(除了回避延时和肠道菌群的组成的分析之外)都被表达为均值±均值的标准差。

对于每个处置的统计分析是方差的单向分析(anova，f值)，接着是dunnett的多比较测试。回避延时测度的分析由于使用最大阈值，不遵循高斯分布。因此使用非参数化kruskal-wallisanova(h值)。p<0.05值被认为具有统计意义的。

肠道菌群的组成的确定

通过通用引物放大的、16srrna可变区域v12-v4的高吞吐量排序(miseq技术，illumina，美国)来对在协议的第10天收集的盲肠样本中的细菌种群。

对于每个样本，使用序列库来识别存在的分类单位。对于厚壁菌门、软壁菌门和脱铁杆菌门，使用结果的直方图表示，并且将mann-whitney测试用于统计分析。

研究协议

定义了与控制和用于“rgn530”装置进行的经皮辐照的不同处置方案相对应的研究组(表1)。

对于每组，在协议的第1天注入控制肽或β-淀粉样肽。在协议的第1天到第9天，一天一次对于不同的组应用如表1中所定义的处置。

在第8天，在y形迷宫测试中评估短期空间记忆。在协议的第9天和第10天，在被动回避测试中评定长期背景记忆。在协议的第10天的测试之后，牺牲动物，并且获取样本。

表1

结果

对于短期空间记忆的处置的效果(y形迷宫测试)

与注入控制肽(sc.aβ)的老鼠相比，aβ25-35的注入导致短期空间记忆的显著降低。

在头部和腹部处持续3分钟的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置没有显著地改变在注入aβ25-35之后观察的短期空间记忆的降低。

在头部和腹部水平面处持续6分钟(剃毛或没有剃毛)和9分钟的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置显著地且完全地校正在注入aβ25-35之后观察的短期空间记忆的降低。

在头部和腹部处持续4.5分钟的、使用“rgn530”装置(具有pmax和pmin)的经皮辐照处置显著地且部分地校正在注入aβ25-35之后观察的短期空间记忆的降低。

没有观察到老鼠运动技能的降低。

统计分析：单向anova

alt％f(7；95)22.91,p>0.001

loc％f(7；95)0.9366,p>0.05

图36中呈现了结果。

对于长期背景记忆的处置的效果(被动回避测试)

与注入控制肽(sc.aβ)的老鼠相比，aβ25-35的注入导致长期背景记忆的显著降低。

在头部和腹部处持续3分钟的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置没有显著地改变在注入aβ25-35之后观察的长期背景记忆的降低。

在头部和腹部水平面处持续6分钟(剃毛或没有剃毛)和9分钟的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置显著地且完全地校正在注入aβ25-35之后观察的长期背景记忆的降低。

在头部和腹部处持续4.5分钟的、使用“rgn530”装置(具有pmax和pmin)的经皮辐照处置以不显著的和部分的方式校正在注入aβ25-35之后观察的长期背景记忆的降低。

对于分步延时(stl)和逃逸延时(el)分布图，没有观察到差异。

图37中呈现了结果。

统计分析：非参数化kruskal-wallisanova

stlh＝62.05,p>0.0001

elh＝57.03,p>0.05

对于海马中的氧化应激的处置的效果(脂质过氧化测试)

与注入控制肽(sc.aβ)的老鼠相比，aβ25-35的注入导致氧化应激水平的显著升高。

在头部和腹部处持续3分钟的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置没有显著地改变在注入aβ25-35之后观察的氧化应激水平的升高。

在头部和腹部水平面处持续6分钟(剃毛或没有剃毛)和9分钟的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置显著地且完全地校正在注入aβ25-35之后观察的氧化应激水平的升高。

在头部和腹部处持续4.5分钟的、使用“rgn530”装置(具有pmax)的经皮辐照处置显著地且完全地校正在注入aβ25-35之后观察的氧化应激水平的升高。

在头部和腹部处持续4.5分钟的、使用“rgn530”装置(具有pmin)的经皮辐照处置显著地且部分地校正在注入aβ25-35之后观察的氧化应激水平的升高。

对于分步延时(stl)和逃逸延时(el)分布图，没有观察到差异。

图38中呈现了结果。

统计分析：单向anova

f(7；47)8.705,p<0.001

对于海马中的炎症的处置的效果(tnfα水平)

与注入控制肽(sc.aβ)的老鼠相比，aβ25-35的注入导致tnfα水平的显著升高。

在头部和腹部处持续3分钟的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置显著地且部分地校正在注入aβ25-35之后观察的tnfα水平的升高。

在头部和腹部水平面处持续6分钟(剃毛或没有剃毛)和9分钟的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置显著地且完全地校正在注入aβ25-35之后观察的tnfα水平的升高。

在头部和腹部处持续4.5分钟的、使用“rgn530”装置(具有pmin或pmax)的经皮辐照处置显著地且完全地校正在注入aβ25-35之后观察的tnfα水平的升高。

图39中呈现了结果。

统计分析：单向anova

f(7；47)220.9p<0.001

对于肠道菌群的组成的处置的效果(大量厚壁菌门、软壁菌门和脱铁杆菌门)

与注入控制肽(sc.aβ)的老鼠相比，aβ25-35的注入导致盲肠中的厚壁菌门、软壁菌门和脱铁杆菌门的丰度显著变化。具体地说，量厚壁菌门的丰度在注入aβ25-35之后显著降低，而软壁菌门的丰度显著提高。

在头部和腹部处持续6分钟(剃毛)的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置导致在注入aβ25-35之后观察的盲肠中的厚壁菌门的丰度提高。

另外，在头部和腹部处持续6分钟(剃毛)的、使用“rgn530”装置的经皮辐照处置导致与注入aβ25-35肽的老鼠相比，软壁菌门和脱铁杆菌门的丰度降低。

图40中呈现了结果。

结论

aβ25-35的注入导致短期空间记忆和长期背景记忆的降低。aβ25-35的注入还导致氧化应激水平和tnfα水平的提高。

这些行为亏损和生化亏损通过使用“rgn530”装置的每日经皮辐照处置得到降低。剃毛和功率变化(即，pmin对pmax)都不影响获得的结果。

使用“rgn530”装置的每日经皮辐照处置导致盲肠中的厚壁菌门的丰度提高，从而使注入aβ25-35之后观察的变化减小，而与在注入aβ25-35肽的未处置的老鼠中观察的丰度相比，相同的每日经皮辐照处置导致软壁菌门和脱铁杆菌门的丰度降低。

特别感兴趣的是，在该研究中所用的阿尔兹海默症中观察的厚壁菌门、软壁菌门和脱铁杆菌门的丰度的变化与两种其他的神经退行性疾病相关联：亨廷顿病和帕金森病(tremlett等人，2017年.annneurol.81(3):369-382)。关于对于肠道菌群的组成的处置的效果的这个研究的这个发现和观察因此建议使用根据本发明的装置来处置亨廷顿病和帕金森病。根据该分析，类似于阿尔兹海默症那样导致厚壁菌门丰度降低的抗生素处置已经与运动技能的下降、帕金森病中的症状相关联(parashar等人，2017年.parkinsonismrelatdisord.38:1-7)。