本发明涉及食品和医药品等的包衣中所使用的包衣组合物、包衣膜、包衣制剂及其制造方法。
背景技术：
：正在寻求如下的肠溶性制剂：该肠溶性制剂具有有效成分，在胃内不溶解而在肠道内溶解，能使有效成分到达肠内；其中，所述有效成分如乳酸菌或酶等蛋白质的功能成分那样，通过防止在胃内的分解，维持其结构、到达肠内，从而发挥高功能性。作为用于使有效成分到达肠内的包衣膜，使用在胃中的ph条件(酸性)下不溶解而在小肠的ph条件(中性～碱性)下溶解的成分。作为这样的成分，例如，可举出甲基丙烯酸系高分子化合物、虫胶、玉米醇溶蛋白和海藻酸盐等，但甲基丙烯酸系高分子化合物限于医药品用途，而虫胶和玉米醇溶蛋白一般为使用有机溶剂进行喷雾的方法，因而，最近，不仅可用于医药品用途且还可用于食品用途、且可使用对环境的负荷少的水进行包衣的海藻酸盐的利用正在扩大。然而，使用海藻酸盐的肠溶性包衣膜制剂在高温高湿环境下保存时，由于包衣膜的劣化(其原因被认为是海藻酸盐的加水分解)，存在耐胃液性能下降的情况。因此，期望即使在高温高湿环境下保存时也能抑制耐胃液性能下降的包衣技术。另外，作为与本发明相关的现有技术文献，可举出如下所述的文献。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利公开2002-193792号公报技术实现要素：发明要解决的问题本发明的目的在于提供一种包衣组合物、使用该包衣组合物而得的包衣膜、以该包衣组合物进行了包衣的包衣制剂及其制造方法，其中，所述包衣组合物不仅不发生缺损和剥离、能够均匀地包衣、包衣性优异而且能提供在高温高湿环境下耐久性优异的包衣膜。解决问题的手段本发明人为达成上述目的进行了深入研究后发现，以规定比例含有海藻酸盐和二价阳离子的包衣组合物不仅不发生缺损和剥离、能够均匀地包衣、包衣性优异而且能提供在高温高湿环境下耐久性优异的包衣膜；使用该组合物实施了包衣的制剂即使在高温高湿环境下保存时，耐胃液性能的下降也小，储存稳定性优异。另外，本发明人还发现，以规定比例含有海藻酸盐和二价阳离子的包衣膜在高温高湿环境下的耐久性优异，用包衣膜包覆而得的包衣制剂即使在高温高湿环境下保存时，耐胃液性能的下降也小，储存稳定性优异，从而完成本发明。因此，本发明提供以下内容。[1]一种包衣组合物，其特征在于，所述包衣组合物包含(a)海藻酸盐和(b)二价阳离子，以(b)/(a)×100表示的(b)成分相对于(a)成分的含有质量比为0.015～0.25。[2]如[1]记载的包衣组合物，其中，(a)成分是1质量％水溶液的20℃时的粘度为600mpa·s以下的海藻酸盐。[3]如[1]或[2]记载的包衣组合物，其中，所述包衣组合物还含有(c)增塑剂。[4]如[3]记载的包衣组合物，其中，以(b)/(c)×100表示的(b)成分相对于(c)成分的含有质量比为0.02～5。[5]如[1]～[4]记载的包衣组合物，其中，所述包衣组合物还含有(d)皮膜形成成分。[6]一种包衣制剂，其具有被包衣物和由[1]～[5]中任一项记载的包衣组合物形成的包衣膜。[7]一种包衣制剂的制造方法，其包含以下工序：将包含[1]～[5]中任一项记载的包衣组合物和水的包衣溶液喷雾于被包衣物并干燥，由此在被包衣物表面形成包衣膜。[8]一种包衣膜，其形成于被包衣物表面，其特征在于，所述包衣膜包含(a)海藻酸盐和(b)二价阳离子，以(b)/(a)×100表示的(b)成分相对于(a)成分的含有质量比为0.015～0.25。[9]如[8]记载的包衣膜，其中，所述包衣膜还含有(c)增塑剂。[10]如[9]记载的包衣膜，其中，以(b)/(c)×100表示的(b)成分相对于(c)成分的含有质量比为0.02～5。[11]如[8]～[10]中任一项记载的包衣膜，其中，所述包衣膜还含有(d)皮膜形成成分。发明效果根据本发明，可提供一种包衣组合物、使用该包衣组合物而得的包衣膜、用该包衣组合物进行了包衣的储存稳定性优异的包衣制剂及其制造方法，其中，所述包衣组合物不仅包衣性优异而且能提供在高温高湿环境下耐久性优异的包衣膜。另外，本发明还提供在高温高湿环境下耐久性优异的包衣膜及其制造方法。具体实施方式以下，对本发明进行详细说明。(i)包衣组合物本发明的包衣组合物含有(a)海藻酸盐和(b)二价阳离子。(a)海藻酸盐作为海藻酸盐，优选碱金属盐和铵盐等一价海藻酸盐、水溶性海藻酸盐，更优选碱金属盐，进一步优选钠盐和钾盐，更进一步优选钠盐。作为上述海藻酸盐，可单独使用1种具有适宜粘度的海藻酸盐或将两种以上组合使用，但其粘度，以整体计，优选1质量％水溶液的20℃时的粘度为600mpa·s以下，更优选25mpa·s以上、400mpa·s以下。进一步地，更进一步优选将(a-1)1质量％水溶液的20℃时的粘度为50mpa·s以上的海藻酸盐和(a-2)1质量％水溶液的20℃时的粘度小于50mpa·s的海藻酸盐组合使用。作为(a-1)1质量％水溶液的20℃时的粘度为50mpa·s以上的海藻酸盐，优选50mpa·s以上、600mpa·s以下的海藻酸盐，更优选50mpa·s以上、400mpa·s以下的海藻酸盐。作为(a-1)海藻酸盐，优选海藻酸钠盐。作为(a-2)1质量％水溶液的20℃时的粘度小于50mpa·s的海藻酸盐，优选5mpa·s以上且小于50mpa·s的海藻酸盐，更优选10mpa·s以上且小于50mpa·s的海藻酸盐。作为(a-2)海藻酸盐，优选海藻酸钠盐。本发明中，通过将(a)成分的粘度设定在上述范围内，可进一步提高包衣性、肠溶性。相对于包衣组合物，(a)成分的含量优选为5～85质量％(固体含量：以下记载为固体含量时，是相对于除溶剂以外的成分总量的比例，与包衣膜中的比例相同。)，更优选为10～80质量％(固体含量)，进一步优选为10～70质量％(固体含量)，更进一步优选为10～60质量％(固体含量)。通过将(a)成分的含量设定为上述范围的下限以上，能获得良好的肠溶性；通过将(a)成分的含量设定为上述范围的上限以下，能获得良好的包衣性。另外，本发明中，(a)成分的含量是指海藻酸钠的量；在(a)成分为海藻酸钠以外的海藻酸盐时，则是指换算成海藻酸钠的量的量。例如，当(a)成分为海藻酸钾时，(a)成分的含量为将海藻酸钾的含量乘以0.92而得的值；当(a)成分为海藻酸铵时，(a)成分的含量为海藻酸铵的含量乘以1.03而得的值。在与后述(a-1)成分、(a-2)成分或其它成分的质量比中，也相同。在含有(a-1)海藻酸盐时，相对于包衣组合物，其含量优选为5～85质量％(固体含量)，更优选为10～60质量％(固体含量)，进一步优选为20～50质量％(固体含量)的范围。通过将该含量设定为上述下限以上，可进一步得到良好的肠溶性；通过将该含量设定为上述上限以下，可防止包衣时的附着或剥离，获得良好的包衣性能。含有(a-2)海藻酸盐时，相对于包衣组合物，其含量优选为85质量％(固体含量)以下，更优选为5～50质量％(固体含量)，进一步优选为10～40质量％(固体含量)的范围。通过将该含量设定在上述范围内，肠溶性提高，且包衣性变良好。本发明中，作为(a)海藻酸盐，优选使用(a-1)海藻酸盐。通过使用这种规定以上的分子量的海藻酸盐，包衣性良好，能赋予所形成的包衣膜以高耐酸性。此外，通过将(a-1)海藻酸盐和(a-2)海藻酸盐并用，可在维持肠溶性的同时，进一步提高包衣性能。使用如上述(a-1)海藻酸盐和(a-2)海藻酸盐那样的粘度不同的两种海藻酸盐，不是仅从调整包衣溶液的粘度，而是从肠溶性和包衣性的角度来看，选择两种类型的海藻酸盐。其质量比(a-1)：(a-2)((a-1)/(a-2))优选为1∶5～10∶1(0.2～10)，更优选为1∶3～5∶1(0.33～5)，进一步优选为1∶1.8～3∶1(0.56～3)。通过使该质量比为下限以上，由于酸性下的皮膜性能变得更高，因而，非溶出性变良好；通过使该质量比为上限以下，包衣性变得更良好。另外，本发明中，使用旋转式粘度计(bm型)进行海藻酸盐的粘度测定。粘度为下述测定值：对于粘度小于200mpa·s的粘度，使用转子no.1，对于粘度为200mpa·s以上且小于1000mpa·s的粘度，使用转子no.2，在20℃、30rpm条件下测量1质量％水溶液，将60秒后的值作为测定值。海藻酸盐的粘度大致与海藻酸盐的分子量成比例。例如，上述(a-1)的重均分子量(mw)为80万以上，优选为80万以上且小于300万，更优选为80万以上且小于190万。(a-2)的重均分子量(mw)为20万以上且小于80万，优选为30万以上且小于80万。另外，本发明的海藻酸盐的重均分子量(mw)的凝胶渗透色谱法(gpc)的测定方法如下所示。(1)样品制备溶解在流动相(0.1m(mol/l)nano3水溶液)中，以使海藻酸盐浓度成为0.1质量％，并将其作为样品。使用各种分子量的标准品(短梗霉聚糖(pullulan)：mw＝166万，mw＝38万，mw＝10万，mw＝1.22万，以0.1质量％的浓度溶解在流动相中)，制作校准曲线。(2)gpc测定条件色谱柱：shodexohpaksb-806mhq(8mmi.d.×300mml.，13μm)流动相：0.1m(mol/l)nano3水溶液流量：0.5ml/min温度：40℃注入量：200μl(流动相中为0.1％)检测器：示差折光率(ri)检测器(3)解析方法由校准曲线样品求出校准曲线公式，根据样品的gpc分析结果，求出换算成短梗霉聚糖的重均分子量(mw)。(b)二价阳离子作为二价阳离子，适宜包含镁离子和钙离子，更优选为钙离子。通过含有包含二价阳离子的金属盐，可将上述二价阳离子包含在本发明的包衣组合物中。具体而言，可举出氯化钙、乳酸钙、谷氨酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、氯化镁、氢氧化钙、硫酸镁、乳酪蛋白、苦卤、海水等食品素材等，本发明中，这些中，可适宜地使用氯化钙、乳酸钙和氯化镁。相对于包衣组合物，(b)成分的含量(含有比例)优选为0.005～0.10质量％(固体含量)，更优选为0.01～0.08质量％(固体含量)，进一步优选为0.03～0.06质量％(固体含量)。通过使(b)成分的含量在上述范围内，包衣膜的稳定性进一步提高。另外，获得了良好的肠溶性。此外，(b)成分的含量可通过以下方法算出：包含二价阳离子的金属盐的实际使用量乘以该化合物中所含的二价阳离子的比例。例如，氯化钙二水合物中的钙离子为27.27％质量，乳酸钙五水合物中的钙离子为13.00质量％，氯化镁六水合物中的镁离子为11.96％质量，可通过将这些比例乘以作为金属盐的使用量，从而算出(b)成分的含量。另外，对于二价阳离子的含量，可采用科学和工业领域中通常使用的方法和设备进行确认。作为该方法，可举出感应耦合等离子体发光分析、感应耦合等离子体质量分析、电子束显微分析仪、x射线光电子能谱法、二次离子质量分析法、离子色谱法和原子吸收光谱法等，但并不局限于这些方法。以(b)/(a)×100表示的(b)成分相对于(a)成分的含有质量比为0.015～0.25，优选为0.02～0.20，更优选为0.06～0.20，最优选为0.09～0.16。当上述含有质量比小于0.015或大于0.25时，所得的包衣膜易于劣化，耐久性低，具有这种包衣膜的片剂的储存稳定性变差。(c)增塑剂作为增塑剂，可举出：蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、单甘油脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等表面活性剂；甘油、丙二醇和聚乙二醇等多元醇；葡萄糖、果葡糖浆和蔗糖等糖；山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇和木糖醇等糖醇；十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、十六烷基醇、异硬脂醇和2-辛基十二烷醇等(优选碳原子数为6～22个)的高级醇；中链脂肪酸酯(优选碳原子数为6～12个)等油脂。这些可单独使用一种或将两种以上进行适当组合使用。其中，从包衣膜的塑化效果方面来看，优选为甘油；而从肠溶性方面来看，优选为表面活性剂，更优选为甘油和/或蔗糖脂肪酸酯。相对于包衣组合物，(c)成分的含量优选为0.1～70质量％(固体含量)，更优选为2～50质量％(固体含量)。通过使(c)成分的含量在上述范围内，包衣的稳定性进一步提高。另外，通过使(c)成分的含量在上述范围的下限以上，可进一步抑制包衣时的膜的剥离；而通过使(c)成分的含量在上述范围的上限以下，可抑制包衣时的粘性，包衣处理变得更容易，同时，获得良好的肠溶性。以(c)/(a)表示的(c)成分相对于(a)成分的含有质量比优选为0.001～3的范围，更优选为0.05～3，特别优选为0.05～2。通过使该含有质量比在上述范围内，在酸性下的皮膜性能进一步变高，包衣膜的稳定性进一步提高。此外，以(b)/(c)×100表示的(b)成分相对于(c)成分的含有质量比优选为0.02～5，更优选为0.04～1.6，进一步优选为0.06～1.6。通过使该含有质量比在上述范围内，包衣膜的稳定性进一步提高。(d)皮膜形成成分本发明的包衣组合物中可含有(a)成分以外的皮膜形成成分。作为(d)皮膜形成成分，优选为水溶性高分子，作为具体例子，可举出明胶、果胶、可德兰多糖(curdlan)、短梗霉聚糖(pullulan)、阿拉伯胶、黄原胶和结冷胶(gellangum)等天然水溶性多糖类、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素等水溶性纤维素衍生物、琼脂、壳聚糖、罗望子胶、刺槐豆胶、聚乙烯醇、乙基纤维素水分散液等。这些可单独使用一种或将两种以上进行适当组合使用。这些中，从包衣性以及与(a)成分的组合方面来看，优选选自明胶、可德兰多糖、短梗霉聚糖、阿拉伯胶、黄原胶、结冷胶、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的成分。相对于包衣组合物，(d)成分的含量优选为1～80质量％(固体含量)，更优选为5～75质量％(固体含量)。通过使该含量在上述范围内，可进一步获得含有(d)成分的效果；而当该含量超过上述范围时，存在肠溶性受到影响的担忧。在这种情况下，以(a)：(d)((a)/(d))表示的含有质量比优选为1：10～20：1(0.1～20)，更优选为1：5～20：1(0.2～20)，进一步优选为1：1～10：1(1～10)。通过使该含有质量比在该范围内，可获得以下片剂：在维持包衣性和外观美感的基础上，特别是在酸性下的皮膜性能更高的肠溶性能优异的片剂。包衣组合物中可含有(e)微粒。通过含有微粒，可防止由于包衣处理时的片剂彼此之间的附着而导致的包衣膜的剥离。作为(e)成分，可举出滑石、硬脂酸钙、二氧化硅和氧化钛等，这些可单独使用一种或将两种以上进行适当组合使用。微粒的粒径为0.01～50μm，优选为0.1～20μm。另外，通过激光衍射式粒度分布测定装置(干式测定)进行粒径的测量。相对于包衣组合物，(e)成分的含量优选为1～80质量％(固体含量)，更优选为3～60质量％(固体含量)，进一步优选为5～40质量％(固体含量)。通过使该含量在上述范围内，能进一步获得含有上述(e)成分的效果；当该含量超过上述范围时，存在成膜性受到影响的担忧。本发明的包衣组合物中，除了上述(a)～(e)成分以外，还可适当含有单独一种或两种以上的包衣组合物中通常使用的成分。作为这样的任意成分，可举出消泡剂和着色剂等。作为消泡剂，例如，可举出甘油脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷/二氧化硅的混合物、含水二氧化硅以及二氧化硅等；消泡剂可单独使用一种或将两种以上进行适当组合使用。作为着色剂，例如，可举出儿茶单宁酸粉末、姜黄萃取液、黄色三氧化二铁、柑橙香精(orangeessence)、褐色氧化铁、炭黑、焦糖、胭脂红、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、甘草提取物、金箔、黑氧化铁、轻质无水硅酸、氧化钛、三氧化二铁、食用蓝色1号、食用黄色4号、食用黄色4号铝色淀、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、氢氧化钠、叶绿素铜钠、叶绿素铜、裸麦绿叶提取物、药用炭、核黄素丁酸酯、核黄素、绿茶粉末和核黄素磷酸钠等。只要在不损害本发明效果的范围内，本发明的包衣组合物可包含水、乙醇等有机溶剂。相对于全部包衣组合物，包衣组合物中的溶剂含量适宜在1～98质量％的范围内选定，优选为50～98质量％，更优选为70～96质量％。(ii)包衣制剂本发明中的包衣包含将包衣溶液涂布或喷雾于被包衣物表面，或者将被包衣物浸渍于包衣溶液中，干燥固化，由此形成皮膜。本发明中，通过使用上述包衣组合物，在被包衣物上形成由该包衣组合物形成的包衣膜，可以获得包衣制剂。(1)被包衣物本发明中，被包衣物的形状和剂型并没有特别限定，只要是能在片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊和粉末等固体表面上形成包衣膜的形状即可。片剂可为单层或两层以上。其中，从进一步发挥肠溶性方面来看，优选为片剂。片剂的尺寸并没有特别限定，但从片剂的处理容易性和吞咽性的角度来看，作为片剂的直径优选为更优选为另外，作为每片的片剂质量适宜为150～700mg左右。此外，作为被包衣物，其并没有特别限定，可举出食品、医药品等的有效成分等。例如，可举出乳酸菌、半胱氨酸、铁、抗体或乳铁蛋白等蛋白质、肽以及atp-2na等，它们可单独使用一种或将两种以上进行适当组合使用。其中，适宜为蛋白质等高分子量成分或水不溶性成分等。(2)包衣膜本发明中，当仅形成有使用本发明的包衣组合物而得的包衣膜(以下，有时也记为主包衣膜)时，包衣膜是指该主包衣膜；但当除了形成有该主包衣膜以外，还形成有后述的预包衣膜或外罩包衣膜时，包衣膜是指包含这些在内的整个包衣膜。另外，上述主包衣膜、预包衣膜和外罩包衣膜分别可为单层或两层以上。例如，主包衣膜中，可使用(a)海藻酸盐和(b)二价阳离子的比率不同的包衣溶液进行包衣，制成具有两层以上的层者。此外，在使用同一组成的包衣溶液连续两次以上实施包衣时，即使形成有多层包衣膜，也将同一组成的层连续的范围作为整体而算作一层。(2-1)主包衣膜由本发明的包衣组合物形成的包衣膜(主包衣膜)含有上述(a)成分，如后所述使海藻酸水溶液直接干燥而形成水溶性的膜。该水溶性的膜具有以下特性：在酸性下，一价阳离子与氢离子置换，变化为海藻酸，形成不溶性的膜，进一步在中性～碱性下溶解。本发明的包衣组合物和由该包衣组合物形成的包衣膜具有肠溶性，即具有“在胃中不溶解而在肠内溶解，且可以使被包衣物到达肠内”的性质。通过使用本发明的具有肠溶性的包衣组合物对被包衣物进行包衣，能容易地获得具有被包衣物和由上述包衣组合物形成的肠溶性包衣膜的肠溶性包衣制剂。本发明中，“肠溶性”是指使功能性成分到达肠内的制剂。其是指按照日本药典方法中的溶出试验法的方法进行试验，在相当于胃液的溶出试验液(ph为1.2)中2小时溶出率小于50％(适宜为小于30％)，在相当于肠液的溶出试验液(ph为6.8)中2小时溶出率为70％以上。主包衣膜的厚度并没有特别限定，但优选为5μm～2.5mm，更优选为10μm～2.0mm，进一步优选为50μm～1.5mm。通过使包衣膜的厚度为5μm以上，可得到经时的充分的耐胃性；通过使包衣膜的厚度为2.5mm以下，肠环境中的溶出性变良好。通过改变包衣膜的厚度，可以调节被包衣物的释放曲线。藉由本发明的包衣组合物对被包衣物实施包衣、以及包衣膜的厚度，可采用科学和工业领域中通常所使用的方法和设备来确认。作为其方法，例如，可示例出下述(i)和(ii)的方法，但并不局限于这些方法。(i)用数字显微镜或扫描型电子显微镜观察由切割器切断包衣制剂而得的截面，在多个位置测定包衣膜的厚度，将这些测定值的平均值作为层厚。(ii)对于包衣制剂使用近红外/中红外/远红外成像系统或太赫兹成像系统、oct(opticalcoherencetomography)成像系统(光学相干断层计)，根据各系统的测定方法，以无创方式测定层厚分布，将这些测定值的平均值作为层厚。被包衣物为片剂、硬胶囊或软胶囊时，主包衣膜的每单位面积的重量并没有特别限定，但优选为3.0～25mg/cm2，更优选为5.0～20mg/cm2。通过将主包衣膜的每单位面积的重量设定为3.0mg/cm2以上，可得到经时的充分的耐胃性；通过将主包衣膜的每单位面积的重量设定为25mg/cm2以下，肠环境中的溶出性变良好。另外，在片剂、硬胶囊或软胶囊的情况下，相对于包衣制剂，优选将主包衣膜设定为0.5～20质量％，更优选为1～15质量％。在散剂、细粒剂、颗粒剂或粉末的情况下，相对于包衣制剂，优选将主包衣膜设定为10～60质量％，更优选为15～50质量％。另外，主包衣膜中的上述各成分的含量(固体含量)与上述包衣组合物相同。(2-2)预包衣膜本发明中，可在形成上述主包衣膜之前，对被包衣物实施作为该主包衣膜的下层的预包衣。作为预包衣组合物，并没有特别限定，可以适宜使用含有上述(d)皮膜形成成分的组合物。预包衣组合物中的(d)成分的含量在组合物中优选为10～90质量％(固体含量)，更优选为20～80质量％(固体含量)。此外，上述预包衣组合物可含有(c)增塑剂。当含有(c)成分时，其含量在组合物中优选为1～40质量％(固体含量)。预包衣膜的厚度并没有特别限定，但优选为1～500μm，更优选为10～300μm。通过将预包衣膜的厚度设定为1μm以上，可获得经时的充分的耐胃性；通过将预包衣膜的厚度设定为500μm以下，肠环境中的溶出性变良好。被包衣物为片剂、硬胶囊或软胶囊时，预包衣膜的每单位面积的重量并没有特别限定，但优选为0.5～10mg/cm2，更优选为1～5mg/cm2。通过将预包衣膜的每单位面积的重量设定为0.5mg/cm2以上，可得到经时的充分的耐胃性；通过将预包衣膜的每单位面积的重量设定为10mg/cm2以下，肠环境中的溶出性变良好。另外，在片剂、硬胶囊或软胶囊的情况下，相对于包衣制剂，优选将预包衣膜设定为0.5～20质量％，更优选为1～12质量％。在散剂、细粒剂、颗粒剂或粉末的情况下，相对于包衣制剂，优选将预包衣膜设定为10～60质量％，更优选为15～50质量％。(2-3)外罩包衣膜本发明中，可在使用上述包衣组合物形成主包衣膜之后，在该主包衣膜上进一步实施外罩包衣。作为外罩包衣组合物，并没有特别限定，可使用含有(c)成分、(d)成分、(e)成分的组合物。此外，作为任意成分，可含有巴西棕榈蜡(carnaubawax)、白蜡、蜂蜡、紫胶等。外罩包衣膜的厚度、每单位面积的重量以及相对于包衣制剂的质量比例并没有特别限定，可设定为与上述预包衣膜相同的范围。通过在包衣制剂上形成上述外罩包衣膜，能使以下变为可能：防止龟裂或裂纹的产生、着色(主要归因于(e)成分)、臭气掩盖、抑制素片中所含的物质的氧化以及由光泽化剂赋予光泽。(2-4)整个包衣膜整个包衣膜中的各成分的适宜含量(含量比例)如下所述。另外，以下的含量，当包衣膜仅为主包衣膜时，表示主包衣膜中的含量；当包含预包衣膜和外罩包衣膜中的任一者或两者时，表示包含主包衣膜和这些包衣膜的整个包衣膜中的含量。另外，除了适宜含量以外，各成分的适宜成分、物理化学性质(1％水溶液粘度，分子量，微粒粒径)与包衣组合物中的各成分相同。此外，除了下述(a)～(e)成分以外，对于可含有的任意成分，也与包衣组合物相同。相对于整个包衣膜的质量，(a)海藻酸盐的含量优选为5～85质量％，更优选为10～80质量％，进一步优选为10～70质量％，更进一步优选为10～60质量％的范围。通过将(a)成分的含量设定在上述范围内，可获得良好的肠溶性和包衣性。当含有(a-1)海藻酸盐时，相对于整个包衣膜的质量，(a-1)海藻酸盐的含量优选为5～85质量％，更优选为10～60质量％，进一步优选为20～50质量％的范围。通过将(a-1)成分的含量设定为上述下限以上，可进一步获得良好的肠溶性；通过将(a-1)成分的含量设定为上述上限以下，包衣膜的稳定性提高。当含有(a-2)海藻酸盐时，相对于整个包衣膜的质量，(a-2)海藻酸盐的含量优选为85质量％以下，更优选为5～50质量％，进一步优选为10～40质量％的范围。通过将(a-2)海藻酸盐的含量设定在上述范围内，肠溶性提高，且包衣膜的稳定性进一步提高。上述(a-1)海藻酸盐与(a-2)海藻酸盐的质量比(a-1)：(a-2)((a-1)/(a-2))优选为1：5～10：1(0.2～10)，更优选为1：3～5：1(0.33～5)，进一步优选为1：1.8～3：1(0.56～3)。通过将该质量比设定为下限以上，由于酸性下的皮膜性能变得更高，因而，非溶出性变良好；通过将该质量比设定为上限以下，包衣膜的稳定性变得更良好。相对于整个包衣膜的质量，(b)二价阳离子的含量优选为0.005～0.10质量％，更优选为0.01～0.08质量％，进一步优选为0.03～0.06质量％。通过将(b)成分的含量设定在上述范围内，包衣膜的稳定性进一步提高。另外，获得了良好的肠溶性。上述二价阳离子的使用量可以采用科学和工业领域中通常使用的方法和设备来确认。作为该方法，可举出感应耦合等离子体发光分析、感应耦合等离子体质量分析、电子束显微分析仪、x射线光电子能谱法、二次离子质量分析法、离子色谱法和原子吸收光谱法等，但并不局限于这些方法。相对于整个包衣膜的质量，(c)增塑剂的含量优选为0.1～70质量％，更优选为2～50质量％。通过将(c)成分的含量设定在上述范围内，包衣的稳定性进一步提高。另外，获得了良好的肠溶性。相对于整个包衣膜的质量，(d)皮膜形成成分的含量优选为1～80质量％，更优选为5～75质量％。通过将(d)成分的含量设定在上述范围内，可获得良好的肠溶性。相对于整个包衣膜的质量，(e)微粒的含量优选为1～80质量％，更优选为3～60质量％，进一步优选为5～40质量％。通过将(e)微粒的含量设定在上述范围内，可进一步获得含有上述(e)成分的效果(防止由于包衣制剂彼此之间的附着而导致的包衣膜的剥离)；(e)微粒的含量超过上述范围时，存在对成膜性造成影响的担忧。另外，有时会出现在包衣膜中残留包衣组合物中所含的溶剂的情况，但只要在不损害本发明效果的范围内的话，就没有特别限定。本发明中，相对于整个包衣膜的质量，该溶剂通常优选为30质量％以下，更优选为10质量％以下，进一步优选不含(0质量％)。在整个包衣膜中，以(c)/(a)表示的(c)成分相对于(a)成分的含有质量比优选为0.001～3的范围，更优选为0.05～3，特别优选为0.15～2。通过将含有质量比设定在上述范围内，酸性下的皮膜性能进一步变高，包衣膜的稳定性进一步提高。另外，以(b)/(c)×100表示的(b)成分相对于(c)成分的含有质量比优选为0.02～5，更优选为0.04～1.6，进一步优选为0.06～1.6。通过将上述含有质量比设定在下限以上，由于酸性下的皮膜性能变得更高，因而，非溶出性变良好；通过将上述含有质量比设定为上限以下，包衣膜的稳定性变得更良好。另外，以(a)：(d)((a)/(d))表示的含有质量比优选为1：10～20：1(0.1～20)，更优选为1：5～20：1(0.2～20)，进一步优选为1：1～10：1(1～10)。通过将含有质量比设定在上述范围内，可获得以下片剂：在维持包衣膜的包衣性和外观美感的基础上，特别是在酸性下的皮膜性能更高的肠溶性能优异的片剂。实施预包衣时，预包衣膜相对于整个包衣膜的比例并没有特别限定，但相对于整个包衣膜的质量，预包衣膜的比例优选为5～60质量％，更优选为10～50质量％。通过将预包衣膜的上述比例设定为上述范围的下限以上，可获得经时的充分的耐胃性；通过将预包衣膜的上述比例设定为上述范围的上限以下，在肠环境中的溶出性变良好。实施外罩包衣时，外罩包衣膜相对于整个包衣膜的比例并没有特别限定，但相对于整个包衣膜的质量，外罩包衣膜的比例优选为5～60质量％，更优选为10～50质量％。通过将外罩包衣膜的上述比例设定为上述范围的下限以上，可得到经时的充分的耐胃性；通过将外罩包衣膜的上述比例设定为上述范围的上限以下，在肠环境中的溶出性变良好。整个包衣膜的厚度并没有特别限定，但优选为5μm～2.5mm，更优选为10μm～2.0mm，进一步优选为50μm～1.5mm。通过将整个包衣膜的厚度设定为5μm以上，可获得经时的充分的耐胃性；通过将整个包衣膜的厚度设定为2.5mm以下，肠环境中的溶出性变良好。通过改变整个包衣膜的厚度，可以调节被包衣物的释放曲线。被包衣物为片剂、硬胶囊或软胶囊时，整个包衣膜的每单位面积的重量并没有特别限定，但优选为3.0～25mg/cm2，更优选为5.0～20mg/cm2。通过将整个包衣膜的每单位面积的重量设定为3.0mg/cm2以上，可得到经时的充分的耐胃性；通过将整个包衣膜的每单位面积的重量设定为25mg/cm2以下，肠环境中的溶出性变良好。另外，在片剂、硬胶囊或软胶囊的情况下，相对于包衣制剂，优选将整个包衣膜设定为0.5～20质量％，更优选为1～15质量％。在散剂、细粒剂、颗粒剂或粉末的情况下，相对于包衣制剂，优选将整个包衣膜设定为10～60质量％，更优选为15～50质量％。此外，当将包衣制剂制成糖衣片时，与上述同样，主包衣膜中，除了含有上述(a)成分、(b)成分和(c)成分以外，也可适当含有(d)成分和(e)成分。作为(c)成分，优选为：葡萄糖、果葡糖浆和蔗糖等糖，以及山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇和木糖醇等糖醇；作为成分(d)，优选为明胶、果胶、短梗霉聚糖、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。作为(e)成分，优选为滑石和氧化钛。进一步地，还可含有着色剂。此外，可具有含有(c)成分或(d)成分的预包衣膜、或外罩包衣层。在制成糖衣片的情况下，整个包衣膜中的(a)～(e)成分的含有比例或含有比率与上述相同。(iii)包衣制剂的制造方法包衣组合物可通过将上述必须成分混合而获得，包衣制剂可通过以下方式获得：将包衣组合物直接喷雾于被包衣物、或将包衣组合物加了水的包衣溶液喷雾于被包衣物并干燥，由此在被包衣物表面形成包衣膜。由于本发明的包衣组合物是水性的，因而，可用水包衣，形成包衣膜。对于主包衣膜的包衣溶液(以下，存在称为主包衣溶液的情况)的制备方法，只要最终可成为在被包衣物表面混合有各成分的状态的话，就没有特别限定。本发明中，可为预先制备含有(a)成分、(b)成分和所有任意成分的溶液的一液型，或可为将各成分分成多种溶液而制备的二液型或多液型。作为一液型的主包衣溶液的例子，为包含包衣组合物和水的一液型的主包衣溶液，其中，包衣溶液的水分量优选为50～98质量％，更优选为70～96质量％。另外，在不损害本发明效果的范围内，可含有乙醇等有机溶剂。作为二液型和多液型的主包衣溶液的例子，可示例出如以下所述的方法，但并不局限于这些方法。(i)分别制备包含(a)成分的溶液和包含(b)成分的溶液的方法；(ii)分别制备包含(a)成分和任意成分的溶液、和包含(b)成分的溶液的方法；(iii)分别制备包含(a)成分的溶液、和包含(b)成分和任意成分的溶液的方法；(iv)分别制备包含(a)成分和任意成分的溶液、和包含(b)成分和任意成分的溶液的方法；(v)分别制备包含(a)成分和(b)成分的溶液、和包含任意成分的溶液的方法；(vi)分别制备包含(a)成分的溶液、包含(b)成分的溶液、和包含任意成分的溶液的方法；(vii)分别制备包含(a)成分和(b)成分以及任意成分的溶液α1、和包含(a)成分和(b)成分以及任意成分的溶液α2的方法(溶液α1和α2中的各成分含有比例是不同的)；(viii)分别制备包含(a)成分和(b)成分以及任意成分的溶液α、和包含(b)成分和任意成分的溶液β的方法；(ix)分别制备包含(a)成分和(b)成分以及任意成分的溶液α、和包含(a)成分和任意成分的溶液γ的方法。对于包衣机，并没有特别限定，可使用锅式包衣机、流动层包衣机、转动包衣机、带导流管的喷流层装置和喷雾干燥造粒装置等，通常只要是该
技术领域：
中可使用的包衣机即可。对于包衣方法，并没有特别限定，例如，可举出以下方法：将主包衣溶液喷雾于被包衣物上，通过加热使其干燥，由此在被包衣物表面进行膜化的方法。主包衣溶液可进行适当加温，温度优选为30～80℃，干燥温度优选为40～80℃。相对于干燥风量1m3/min，主包衣溶液的添加速度优选为1～5g/min。另外，也可采用以下的浸渍包衣(dipcoat)的方法：将被包衣物浸渍于主包衣溶液中，并使其干燥。干燥优选为，干燥至包衣制剂中的水分量成为0.1～20质量％为止。另外，当主包衣溶液为二液型或多液型时，各溶液可在输送至包衣机之前进行混合，也可在输送至包衣机之后，在即将涂布或喷雾于被包衣物之前进行混合。进一步地，各溶液也可在包衣机中进行涂布或喷雾的工序中进行混合。例如，可示例出如以下所述的方法，但并不局限于这些方法。(i)同时喷雾包含(a)成分的包衣溶液和包含(b)成分的包衣溶液的方法；(ii)在将包含(b)成分的包衣溶液喷雾于被包衣物后，喷雾包含(a)成分的包衣溶液的方法；(iii)在将包含(a)成分的包衣溶液涂布于被包衣物后，喷雾包含(b)成分的包衣溶液的方法；(iv)在将包含(b)成分的包衣溶液喷雾于被包衣物后，喷雾包含(a)成分和(b)成分的包衣溶液的方法；(v)在将包含(a)成分的包衣溶液喷雾于被包衣物后，喷雾包含(a)成分和(b)成分的包衣溶液的方法；(vi)在喷雾包含(a)成分和(b)成分的包衣溶液后，喷雾(a)成分和(b)成分的含有比率与上述包衣溶液不同的包衣溶液的方法。通过这些方法，可在被包衣物表面制备本发明的包衣组合物和包衣膜。当在实施上述主包衣前实施预包衣时，通过直接喷雾上述预包衣组合物或喷雾上述预包衣组合物加了水的包衣溶液，并干燥，由此可以在被包衣物表面形成预包衣膜。预包衣膜的形成方法可采用与上述形成主包衣膜时相同的装置和方法。另外，实施外罩包衣时，例如，通过直接喷雾上述外罩包衣组合物或喷雾上述外罩包衣组合物加了水的包衣溶液，并干燥，由此可以在被包衣物表面形成外罩包衣膜。上述外罩包衣膜的形成方法可采用与形成上述主包衣膜时相同的装置和方法。包衣可设定为包覆被包衣物的整个表面的全包衣，也可设定为包覆一部分的部分包衣。例如，通过将两层片的片剂中仅单侧的层浸渍于包衣溶液中，由此可以获得部分包衣片剂。实施例以下，示出实施例和比较例，对本发明进行具体说明，但本发明并不局限于下述的实施例。另外，下述例子中，如无特别说明的话，则组成的“％”表示质量％，比率表示质量比。[实施例1～34，比较例1～4]制备以下素片，制备如下述表1～11所示的组成的包衣溶液，按照下述方法包衣素片，制备包衣片。另外，关于(b)成分的含有比例，算出氯化钙二水合物中的钙含量为27.27质量％，乳酸钙五水合物中的钙含量为13.00质量％，氯化镁六水合物中的镁含量为11.96质量％。[素片]混合以下原料，使用压片机进行压片，以成为片剂(300mg，厚度5.3mm)。<素片组成>乳铁蛋白：1156g糊精：500g结晶纤维素：649g麦芽糖醇：600g羧甲基纤维素钙：60g微粒二氧化硅：30g硬脂酸钙：5g[包衣溶液的制备](1)预包衣溶液的制备按照表1～10记载的组成，将所有成分进行混合搅拌，并使之均匀溶解，获得预包衣溶液。另外，表中的右栏表示固体含量(％)(以下，相同)。(2)主包衣溶液的制备按照表1～10记载的包衣溶液组成，将(a)成分和(b)成分分散于一部分水中，并使之均匀溶解，制备液a。接着，将其它成分分散于剩余的水中，制备液b，将其添加到上述液a中，进一步混合搅拌，获得主包衣溶液。[包衣](1)预包衣使用包衣机(freund产业(株式会社)制造，hicoaterfz-lab)，以平均4g/min将45g预包衣溶液(25℃)喷雾于200g素片，在约50℃的品温下实施预包衣。喷雾后，在约45℃下干燥2分钟，获得包衣制剂(片剂)。预包衣膜的厚度为10～30μm，预包衣膜的每单位面积的重量在1.0～2.0mg/cm2的范围内。另外，实施例32中，不形成预包衣膜，仅进行后述的主包衣。(2)主包衣使用包衣机(freund产业(株式会社)制造，hicoaterfz-lab)，以平均4g/min将200g主包衣溶液(60℃)喷雾于200g素片，在约50℃的品温下实施主包衣。喷雾后，在约45℃下干燥2分钟，获得包衣制剂(片剂)。主包衣膜的厚度为50～200μm，主包衣膜的每单位面积的重量在5～20mg/cm2的范围内。另外，包含预包衣膜和主包衣膜的整个包衣膜的膜的厚度为80～230μm，包含预包衣膜和主包衣膜的整个包衣膜的膜的每单位面积的重量在7～21mg/cm2的范围内，包衣制剂中的水分量为2～7质量％。[实施例35～37]与实施例1同样地制备素片，制备表11所示的组成的二液型的包衣溶液，按照下述方法包衣素片，制备包衣片。[二液型包衣溶液的制备](1)主包衣溶液i的制备按照表11记载的组成，将(b)成分分散在一部分水中，并使之均匀溶解，制备液a。接着，将其它成分分散在剩余的水中，制备液b，并将其添加到上述液a中，进一步混合搅拌，获得主包衣溶液i。(2)主包衣溶液ii的制备按照表11记载的组成，将(a)成分分散在一部分水中，并使之均匀溶解，制备液a。接着，将其它成分分散在剩余的水中，制备液b，并将其添加到上述液a中，进一步混合搅拌，获得主包衣溶液ii。[实施例38]与实施例1同样地制备素片，制备表11所示的组成的二液型的包衣溶液，按照下述方法包衣素片，制备包衣片。[二液型包衣溶液的制备](1)主包衣溶液i的制备按照表11记载的组成，将(b)成分分散在一部分水中，并使之均匀溶解，制备液a。接着，将其它成分分散在剩余的水中，制备液b，并将其添加到上述液a中，进一步混合搅拌，获得主包衣溶液i。(2)主包衣溶液ii的制备按照表11记载的组成，将(a)成分和(b)成分分散在一部分水中，并使之均匀溶解，制备液a。接着，将其它成分分散在剩余的水中，制备液b，并将其添加到上述液a中，进一步混合搅拌，获得主包衣溶液ii。[包衣](1)包衣i层(主包衣第1层)使用包衣机(freund产业(株式会社)制造，hicoaterfz-lab)，以平均4g/min将45g主包衣溶液i(25℃)喷雾于200g素片，并在约50℃的品温下实施包衣i。喷雾后，在约45℃下干燥2分钟。包衣i的膜厚度为10～30μm，包衣i的膜的每单位面积的重量在1.5～2mg/cm2的范围内。(2)包衣ii层(主包衣第2层)使用包衣机(freund产业(株式会社)制造，hicoaterfz-lab)，以平均4g/min将200g主包衣溶液ii(60℃)喷雾于200g素片，并在约50℃的品温下实施包衣ii。喷雾后，在约45℃下干燥2分钟，获得包衣制剂(片剂)。包衣ii的膜厚度为50～200μm，包衣ii的膜的每单位面积的重量在6.5～9mg/cm2的范围内。另外，包含包衣i和ii的整个包衣膜的膜厚度为80～230μm，包含包衣i和ii的整个包衣膜的膜的每单位面积的重量在8～11mg/cm2的范围内，包衣制剂中的水分量为2～7质量％。此外，按照以下方法，测定本发明实施例中的包衣制剂中的水分量。[包衣制剂中的水分量测定]用研钵或粉碎机将包衣制剂进行粉碎，并将约5g粉碎后的样品放在加热式水分计的称重盘上，记录105℃下加热20分钟后的水分值。水分量(％)＝(粉碎后干燥前的样品量-加热后的样品量)/粉碎后干燥前的样品量×100[酸性ph非溶出性试验]使用日本药典1液(ph为1.2)，根据日本药典一般试验法，进行依照桨法(转速：50rpm)的溶出试验，按照下述步骤对2小时30分钟后采集的溶出试验液中的乳铁蛋白量进行定量。试验对六片片剂进行，算出其平均值。◎：在2小时30分钟溶出性小于1％○：在2小时30分钟溶出性为1％以上且小于10％△：在2小时30分钟溶出性为10％以上且小于30％×：在2小时30分钟溶出性为30％以上[中性～碱性ph溶出性试验]使用日本药典2液(ph为6.8)，根据日本药典一般试验法，进行依照桨法(转速：50rpm)的溶出试验，按照下述步骤对2小时后采集的溶出试验液中的乳铁蛋白量进行定量。试验对六片片剂进行，并算出其平均值。◎：在2小时溶出性为90％以上○：在2小时溶出性为70％以上且小于90％△：在2小时溶出性为50％以上且小于70％。×：在2小时溶出性小于50％另外，将上述“酸性ph非溶出性试验”中的“△”、“○”或“◎”以及上述“中性～碱性ph溶出性试验”中的“△”、“○”或“◎”的情况作为合格。[乳铁蛋白定量]乳铁蛋白的定量法是按照第9版食品添加剂公定书草案的方法。<定量>将上述溶出试验的2小时后的取样溶液作为样品溶液。分别各量取20μl样品溶液和3浓度的标准溶液，在以下的操作条件下进行液相色谱法。测定各标准液的乳铁蛋白峰面积，制作校准曲线。根据该校准曲线和样品溶液的乳铁蛋白面积，求出样品溶液中的乳铁蛋白浓度，并根据下式，算出相对于乳铁蛋白100mg/片的乳铁蛋白溶出率。乳铁蛋白溶出率(％)＝样品溶液中的乳铁蛋白浓度(mg/ml)×900(ml)×定量用乳铁蛋白的纯度(％)×1/100×1/100(mg)×100色谱法条件检测器：紫外吸光光度计(测定波长：280nm)柱填充剂：5μm的液相色谱法用丁基化聚乙烯醇聚合物凝胶(shodexasahipakc4p-504d)柱管：内径4.6mm、长度15cm的不锈钢管保护柱：shodexasahipakc4p-50g4a柱温：35℃流动相a0.03w/v％含三氟乙酸的乙腈/氯化钠溶液(3→100)混合液(10：90)流动相b0.03w/v％含三氟乙酸的乙腈/氯化钠溶液(3→100)混合液(50：50)浓度梯度进行25分钟的从a：b(50：50)到(0：100)为止的线性浓度梯度。流量：0.8ml/分钟定量用乳铁蛋白：和光纯药工业(株式会社)制造生化学用“乳铁蛋白、源自牛乳”定量用乳铁蛋白的纯度(％)：使用和光纯药工业(株式会社)检查成绩书中的含量(hplc)的数值[包衣性]根据下述评价基准，对包衣性进行评价。◎：包衣均匀，未见缺损、剥离，包衣表面有光泽。○：包衣均匀，几乎未见缺损、剥离，但包衣表面略有龟裂。△：在一部分片剂中观察到包衣缺损。[储存稳定性试验]按以下条件填充片剂，在50℃、rh75％条件下保存2个月。包材：瓶片剂数：60片干燥材：1个对于保存后的片剂，按照与上述相同的步骤进行酸性ph非溶出性试验，评价其溶出性。[表1][表2][表3][表4][表5][表6][表7][表8][表9][表10][表11]制备实施例和比较例时所用的原料如下所示。[表12][表13]重均分子量制造商商品名海藻酸钠(300～400mpa·s)185万(株式会社)喜美克喜美克海藻酸i-3海藻酸钠(50～80mpa·s)100万(株式会社)喜美克喜美克海藻酸il-6海藻酸钠(20mpa·s以上且小于50mpa·s)72万(株式会社)喜美克喜美克海藻酸il-2当前第1页12