CDK4/6抑制剂及其用途的制作方法

相关申请案之交叉参考

本申请主张于2017年8月15日提出申请的美国临时专利申请案第62/545,774号的权益，其揭示内容以引用的方式全部并入本文中。

本发明涉及关于具有某些生物活性的新颖化合物，这些生物活性包括但不限于抑制周期蛋白依赖性激酶。本发明涉及关于式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的氨基嘧啶化合物或其医药上可接受的盐及衍生物、其医药组合物及其使用方法。

背景技术：

持续的增殖能力被认为是癌症的标志。细胞周期已被广泛研究且一直处于生物医学研究的最前沿。细胞周期具有四个功能期：s期、g1期、g2期及m期。控制哺乳动物细胞周期的潜在调节路径被广泛研究。周期蛋白依赖性激酶(cdks)起着调节细胞增殖的关键作用。人类基因体编码21种cdk。然而，仅7种(cdk1-4、6、10、11)已显示在细胞周期进展中具有直接作用。在细胞增殖点中，g1限制点是关键的，这是因为此点为细胞增殖独立于促分裂原及生长因子的地方。该限制点的正常功能对于维持细胞增殖的控制为必不可少的。该限制点由视网膜母细胞瘤路径(cdk4/cdk6-周期蛋白d1-rb-p16/ink4a)控制。视网膜母细胞瘤蛋白(rb)为肿瘤抑制剂，其通过结合及抑制e2f转录因子家族的活性抑制增殖，且该限制点由cdk4及cdk6激酶的rb磷酸化控制。rb路径在控制细胞增殖中的关键作用在于其在人类癌症中的频繁失调。帕博西尼(palbocilib)已在乳癌中证实了抗癌临床益处，且2015年fda批准了帕博西尼。有一些cdk抑制剂化合物已进行或目前正进行临床试验。

化学治疗性化合物往往具有非特异性，且特别是在高剂量下，对正常快速分裂的细胞有毒。此经常导致各种副作用，例如骨髓抑制、对于诸如肾上皮细胞等健康细胞的不良效应。

pfizer化合物pd-0332991及g1治疗性化合物g1t28二者显示健康细胞(例如hspc)的cdk4/6依赖性亚组中的瞬时细胞周期阻滞(jnci,2012,104(6),476-487；mol.cancerther.15(5),2016,783-793)。

鉴于由cdk4/6介导的病理反应的数量，已有大量研究发现cdk4/6抑制剂；然而，仍持续需要发现cdk4/6的治疗有效抑制剂用于(例如)治疗过度增殖性疾病，或在化学疗法期间对正常细胞的瞬时保护。另外，考虑到许多激酶抑制剂产生抗性的事实，新颖cdk抑制剂的发现将可用于其他抗癌剂的组合。

技术实现要素：

在本发明的一个实施例中，提供包含式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的医药组合物。

在一个实施例中，本发明涉及关于式(a)或式(b)化合物：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；

其中，

x¹及x²各自独立地为ch或n；

r¹选自氢、氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-och2cf3、-och2chf2、-cf3、-chf2、-cho、-ch2oh、-conh2、-co2me、-conhme、-conme2或氰基；

r²选自氢、氟代基、氯代基、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-cf3、-chf2、-ch2oh、-conh2、-conhme、-conme2或氰基；

r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；或

或者，r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成3至7元环，该3至7元环可选地含有最多两个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，或r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成可稠合、桥接或螺接的7至12元杂二环，且该7至12元杂二环包括1至3个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，且其中该3至7元环及该7至12元杂二环可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、-c1-6烷氧基、-c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基-、c1-6烷氧基-c1-6烷氧基-、c2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；

y为-g-、-l-、-g-l-、-l-g-、-l-g-l-、-g-l-g-、-l-g-l-g-或-g-l-g-l-；

r⁵独立地选自h、c1-6烷基、卤素、-cn、-cd3、-chf2或-cf3；

r⁶为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝nrⁿ)-、-c(＝nor^o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-、-c(＝nrⁿ)nrⁿ-、-c(＝nor^o)nrⁿ-、-s(＝o)2nrⁿ-、-nrⁿc(＝o)nrⁿ-、-oc(＝o)nrⁿ-或-nrⁿs(＝o)2nrⁿ-；

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r⁷为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、杂环基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c3-12环烷基、杂环基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r¹¹为h或-c1-6烷基；

r^a、r^b及r^o各自独立地为h、f、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c1-6烷基-s(＝o)2-；

n为1、2或3；

p独立地为0、1或2；且

x为0、1或2；

其中该化合物排除wo2017/071516及wo2016/173505中所示的化合物。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y-r⁶在任一方向上不包含以下顺序：-o-(cr^ar^b)-o-、-o-(cr^ar^b)-nrⁿ-、-o-(cr^ar^b)-s(o)x-、-nrⁿ-(cr^ar^b)-n、-nrⁿ-(cr^ar^b)-s(o)x-或-s(o)x-(cr^ar^b)-s(o)x-。

在式(a)化合物的一个实施例中，y-r⁶不为：

其中：

r²⁰为h、甲基、乙基、异丙基、环丙基或-ch2ch2f；

r²¹为h、甲基、乙基、-ch2ch2oh或-ch2ch2f；

r²²为-nh2或-nme2；

r²³为h、甲基或乙基；

r²⁴为h或乙基；

r²⁵为h或甲基；

r²⁶为h、甲基或乙基；且

r²⁷为h或-oh。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中：

r¹选自氢、氟代基、氯代基、甲基或氰基；

r²选自氢、氟代基或氰基；

r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基；或

或者，r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成3至7元环烷基环，其可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、-c1-6烷氧基、氰基、侧氧基或卤基；

r⁵独立地选自h、-c1-3烷基、f、cl、-cn或-cd3；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-或-s(＝o)2nrⁿ-；

r^a及r^b各自独立地为h、f、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、c1-3烷基-c(＝o)-或c1-3烷基-s(＝o)2-；

r⁶为h、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；且

r⁷为h、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r¹为氢、氟代基、氯代基、甲基或氰基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r²为氢、氟代基或氰基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中：

y为-g-、-l-、-g-l-或-l-g-；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝nrⁿ)-、-c(＝nor^o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-、-c(＝nrⁿ)nrⁿ-、-c(＝nor^o)nrⁿ-、-s(＝o)2nrⁿ-、-nrⁿc(＝o)nrⁿ-、-oc(＝o)nrⁿ-或-nrⁿs(＝o)2nrⁿ-；且

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中：

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其为选自-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-或-s(＝o)2nrⁿ-；且

l为-(cr^ar^b)p-。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r⁶为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.1.0]己基、八氢并环戊二烯基、二环[1.1.1]戊基或立方烷基的环烷基，其各自可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r⁶为选自表a的环烷基：

其中每一环烷基的连接性可为在ch中的任何一个上通过置换氢得到键；且

其中每一环烷基为可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中：r⁶为选自表b的杂环基：

其中每一杂环基的连接性可为通过在ch或nh中的任何一个上置换氢得到键；且

其中各自可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r⁶为可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代的5或6元杂环基：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，l为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.1.0]己基、八氢并环戊二烯基、二环[1.1.1]戊基或立方烷基的二价环烷基，其各自可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，l为选自表a的二价环烷基：

其中每一环烷基的连接性可为在环烷基上的任两个ch上通过置换氢得到键d；且

其中每一环烷基为可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中：l为选自表b的二价杂环基：

其中每一杂环基的连接性可为在杂环基上的任两个ch和/或nh上通过置换氢得到键；且

其中各自可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在一个实施例中，化合物具有式(a)的结构。在一个实施例中，化合物具有式(a)的结构，其中：

y为-(cr^ar^b)2-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-、-g-l-、-l-g-、-l-g-l-、-g-l-g-、-l-g-l-g-或-g-l-g-l-；

r^a、r^b及r^o各自独立地为h、f、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c1-6烷基-s(＝o)2-；

r⁶为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-、-s(＝o)2nrⁿ-、-nrⁿc(＝o)nrⁿ-、-oc(＝o)nrⁿ-、-nrⁿs(＝o)2nrⁿ-；

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-(cr^ar^b)-、-(cr^ar^b)2-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；且

r⁷为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在一个实施例中，化合物具有式(a)的结构，其中g独立地选自-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-或-s(＝o)2nrⁿ-。在另一实施例中，g独立地选自-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-或-c(＝o)-。

在一个实施例中，化合物具有式(b)的结构。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，x¹为n；且x²为ch或n。在式(a)或式(b)化合物的另一实施例中：x¹为n；且x²为ch。在式(a)或式(b)化合物的一些实施例中：x¹为ch；且x²为ch或n。在式(a)或式(b)化合物的其他实施例中：x¹为ch；且x²为ch。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中：x¹为ch；且x²为n。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中：x¹为ch或n；且x²为n。

在式(b)化合物的一个实施例中：

x¹为n；

x²为ch；

r^3a及r^3b各自独立地为h或-c1-3烷基；

r⁵为h；

y为选自-ch2-、-o-ch2-或-ch2-o-；且

n为1。

在一个实施例中，式(a)化合物具有式(c)的结构

或其立体异构物或医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；

其中，

r¹为选自氢、氟代基、氯代基、甲基或氰基；

r²为选自氢、氟代基、氯代基或氰基；

r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基；或

或者，r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成3至7元环，该3至7元环可选地含有最多两个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，且其中该3至7元环可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、c1-3烷氧基、侧氧基、氰基或f；

y为-(cr^ar^b)2-、-环烷基-、-杂环基-、-cr^ar^b-环烷基-、-cr^ar^b-杂环基-、-环烷基-cr^ar^b-、-杂环基-cr^ar^b-、-g-cr^ar^b-、-g-环烷基-、-g-杂环基-、-cr^ar^b-g-、-环烷基-g-、-杂环基-g-、-cr^ar^b-g-cr^ar^b-、-cr^ar^b-环烷基-cr^ar^b-、-cr^ar^b-杂环基-cr^ar^b-、-g-环烷基-g-、-g-杂环基-g-、-cr^ar^b-g-l-g-、-l-g-cr^ar^b-g-、-g-cr^ar^b-g-l-或-g-l-g-cr^ar^b-；

r^a、r^b及r^o各自独立地为h、f、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c1-6烷基-s(＝o)2-；

r⁶为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、ch2oh、ch2ch2oh、c(＝o)ch2oh、ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-或-s(＝o)2nrⁿ-；

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、c1-3烷基、ch2oh、ch2ch2oh、ch2ch2ch2oh、nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r⁷为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

n为1、2或3；

p独立地为0、1或2；且

x为0、1或2。

在式(c)化合物的一个实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h或-c1-3烷基；且y为-o-ch2-或-ch2-o-。

在一个实施例中，式(a)化合物为选自化合物22、45、49、57、60、65、72、76、81或87或其立体异构物或医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一个实施例中，式(b)化合物为选自化合物105或106或其立体异构物或医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一个实施例中，本发明化合物为选自：

或其立体异构物或医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一个实施例中，本发明涉及的化合物为关于具有式(a-i)的结构的化合物：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；

其中，

x¹及x²各自独立地为ch或n；

r¹为选自氢、氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-och2cf3、-och2chf2、-cf3、-chf2、-cho、-ch2oh、-conh2、-co2me、-conhme、-conme2或氰基；

r²为选自氢、氟代基、氯代基、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-cf3、-chf2、-ch2oh、-conh2、-conhme、-conme2或氰基；

r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；或

或者，r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成3至7元环，该3至7元环可选地含有最多两个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，或r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成可稠合、桥接或螺接的7至12元杂二环，且该7至12元杂二环包括1至3个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，且其中该3至7元环及该7至12元杂二环可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、-c1-6烷氧基、-c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基-、c1-6烷氧基-c1-6烷氧基-、c2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；

y为不存在、-g-、-l-、-g-l-或-l-g-；

r⁵独立地选自h、-c1-6烷基、卤素、-cn、-cd3、-chf2或-cf3；

当y不存在时，r⁶为-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或5或7元杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及5或7元杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

当y为-g-时，r⁶为-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷、5或7元杂环基或其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及5或7元杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r²⁴为甲基、-c3-6烷基、-c1-6卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh或-ch2ch2ch2oh；

当y为-l-时，r⁶为-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷、5或7元单环杂环基或其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及5或7元杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r²⁰为-c4-6烷基、-cf3、-chf2、-c3-6卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh或-ch2ch2ch2oh；

当y为-l-g-或-g-l-时，r⁶为-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝nrⁿ)-、-c(＝nor^o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-、-c(＝nrⁿ)nrⁿ-、-c(＝nor^o)nrⁿ-、-s(＝o)2nrⁿ-、-nrⁿc(＝o)nrⁿ-、-oc(＝o)nrⁿ-或-nrⁿs(＝o)2nrⁿ-；

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r⁷为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、杂环基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c3-12环烷基、杂环基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r¹¹为h或-c1-6烷基；

r^a、r^b及r^o各自独立地为h、f、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c1-6烷基-s(＝o)2-；

n为1、2或3；

p独立地为0、1或2；且

x为0、1或2。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，y为-l-g-或-g-l-且r⁶为可选地被最多三个选自以下的取代基取代的5或6元杂环基：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，y为-o-ch2-或-ch2-o-。

在另一实施例中，医药组合物包含式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及医药上可接受的载剂。在一些实施例中，医药组合物包含至少一种额外治疗活性剂。在一个实施例中，额外治疗活性剂为抗癌剂。

在本发明的一个实施例中，阐述了包含使用式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的各种方法。在一个实施例中，调节周期蛋白依赖性激酶(cdk)的方法包含向有需要的个体给与治疗有效量的式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，调节cdk为抑制cdk。在一个实施例中，cdk为cdk4、cdk6或cdk4/6。

在一个实施例中，提供治疗、改善或预防对cdk的调节有反应的病况的方法，其包含向有需要的个体给与治疗有效量的式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，该病况为癌症。在一个实施例中，cdk为cdk4、cdk6或cdk4/6。

在一个实施例中，提供治疗细胞增殖病症的方法，其包含向有需要的个体给与治疗有效量的式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，细胞增殖性病症为癌症。在一个实施例中，癌症为乳癌、结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌或rb阳性神经胶母细胞瘤。

在本发明提供的方法中的任一者的一个实施例中，该方法进一步包含投与至少一种额外治疗活性剂。在一个实施例中，额外治疗活性剂为抗癌剂。

在一个实施例中，提供制备包含治疗有效量的式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的药剂的方法。在一个实施例中，该方法涉及制备用于治疗对周期蛋白依赖性激酶的调节有反应的病况的药剂，其包含治疗有效量的式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，cdk为cdk4、cdk6或cdk4/6。

在一个实施例中，提供保护个体免受电离辐射或化学治疗剂的效应影响的方法，其包含给与式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，电离辐射或化学治疗剂的效应为复制依赖性造血干细胞或祖细胞(hspcs)中的急性效应或慢性毒性效应。

在一个实施例中，提供保护个体的造血细胞或祖细胞群体的方法，其包含向有需要的个体投与式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，造血细胞群体为复制依赖性造血干细胞群体。在另一实施例中，个体暴露于电离辐射或化学治疗剂。在其它实施例中，该方法进一步包含给与化学治疗剂。在一个实施例中，化学治疗剂为依托泊苷(etoposide)、卡铂(carboplatin)、托泊替康(topotecan)或其组合。在某一实施例中，化学治疗剂为在给与式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药24小时或更少时间内给与。在一个实施例中，提供保护个体免受电离辐射或化学治疗剂的效应影响的方法，其包含向有需要的个体给与式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

具体实施方式

所有出版物、专利及专利申请(包括其中的任何图式及附录)的全部内容出于所有目的皆以引用方式并入本文中，其并入程度如同每一个别出版物、专利或专利申请、图式或附录特别地且个别地指出其全部内容出于所有目的以引用方式并入本文中一般。

尽管在本文中阐述了本发明的各个实施例，但本领域技术人员将显而易见，这些实施例仅作为实例来提供。本领域技术人员将明白在不背离本申请公开内容下对本文所述实施例进行各种修改及变化及变化及取代。应理解，可在实践本申请公开内容中采用本文所述实施例的各种替代方案。也应理解，本申请公开内容的每个实施例可可选地与本文所述与该实施例一致的其他实施例中的任一各或多个组合。

若要素为以清单格式(例如在马库什群组(markushgroup))中提供，则应理解，也公开了要素的每一个可能的亚组，且可自该清单或群组移除任一个或多个要素。

也应理解，除非明确指示相反含义，否则在本文阐述或主张的包括一个以上动作的任何方法中，该方法的动作的次序不必限于列举该方法的动作的次序，但本申请公开内容涵盖次序如此受限的实施例。

应进一步理解，通常，若说明书或申请专利范围中的实施例称为包含一个或多个特征，则本申请公开内容也涵盖由该(等)特征组成或基本上由该(等)特征组成的实施例。

也应理解，本申请公开内容的任何实施例(例如先前技术内发现的任何实施例)可自申请专利范围中明确地排除，而不管说明书中是否列举了特定排除。

本文包括标题以供参考，并有助于找到某些部分。标题并不意欲限制在那些标题下的部分中阐述的实施例及概念的范畴，且那些实施例及概念可贯穿公开内容在其他部分中具有适用性。

i.定义

尽管相信本领域技术人员充分了解以下术语，但阐述以下定义以有利于本文公开的目标物的解释。

在整个本说明书中，术语“约”和/或“大约”可与数值和/或范围结合使用。术语“约”应理解为意指接近所列举值的那些值。举例而言，“约40个[单位]”可意指在40的±25％内(例如30到50)，在±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、小于±1％或其中或其下的任何其他值或值范围。此外，鉴于本文提供的术语“约”的定义，应理解词组“小于约[值]”或“大于约[值]”。术语“约”及“大约”可互换使用。每当术语“约”或“大约”在一为列两个或更多数值的第一个数值的前时，术语“约”或“大约”适用于为列中列出的所有数值。在某些实施例中，术语“约”或“大约”意指在一个标准偏差内。

在整个本说明书中，为某些量提供数值范围。应理解，该等范围包含其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中的所有可能范围(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可为由此涵盖的范围的终点(例如，范围50-80包括具有终点的范围，例如55-80、50-75等)。

术语“一(a或an)”或“该”为指一个或多个该实体；例如，“激酶抑制剂”为指一种或多种激酶抑制剂或至少一种激酶抑制剂。因此，术语“一(a)”(或“一(an)”)、“一或多个(oneormore)”及“至少一个(atleastone)”在本文中可互换使用。另外，在由不定冠词“一(a或an)”提及“抑制剂”时不排除存在一种以上抑制剂的可能性，除非上下文明确需要存在一种且仅一种抑制剂。

当术语“不超过”或“小于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值的前时，术语“不超过”或“小于”适用于该系列数值中的每一个数值。

如本文所使用，在本说明书及权利要求及其变化形式中使用的动词“包含”在其非限制性意义上用于意指包括该单词后面的项目，但不排除未明确提及的项目。本发明可适当地“包含”、“由其组成”或“基本上由其组成”权利要求中阐述的步骤、要素及/或试剂。

进一步应注意，权利要求可设计为排除任何可选要素。因此，此陈述目的是用作前置基础以结合权利要求的要素的陈述使用诸如“仅仅”、“仅”及诸如此类等排他性术语，或使用“负面”限制。

如本文所用术语“实例性”意指“用作实例、例子或阐释”。在本文中表征为“实例性”的任何实施例不必理解为比其他实施例为佳或有利。

本文提及的所有重量百分比(即，“重量％”及“wt.％”及w/w)除非另外指示否则为相对于医药组合物的总重量量测。

如本文中所用，“实质上(substantially或substantial)”为指动作、特性、性质、状态、结构、项目或结果的完成或几乎完成的范围或程度。例如，“实质上”被封闭的物体将意指该物体被完全封闭或几乎完全封闭。与绝对完全性的确切容许偏差度在一些情形中可取决于特定上下文。然而，一般而言，完全的接近性应使得所得到的结果将如同绝对且彻底完全所得到的总体结果一般。“实质上”的使用在用于一消极含义中时为同样适用的以指代动作、特性、性质、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全缺乏。举例而言，“实质上不含”其他活性剂的组合物将完全无其他活性剂或接近完全无其他活性剂以使效应将与其完全无其他活性剂一样。换言的，“实质上不含”成分或要素或另一活性剂的组合物可仍含有该项目，只要其无可量测的效应即可。

除非另外指示，否则如下文所用术语具有以下含义：

“酰基”为指-c(＝o)-烷基。

“氨基”为指-nh2基团。

“氰基”为指-cn基团。

“卤基”、”卤化物”或”卤素”为指溴代基、氯代基、氟代基或碘代基基团。

“羟基(hydroxy或hydroxyl)为指-oh基团。

“亚氨基”为指＝nh取代基。

“硝基”为指-no2基团。

“侧氧基”为指＝o取代基。

“侧硫基(thioxo)”为指＝s取代基。

“硫氢基”及”巯基”为指-sh基团。

“烷基(alkyl或alkylgroup)”为指具有1至20个碳原子的完全饱和、直链(直链或linear)或支链烃基团，且其通过单键连接至分子的其余部分。包括包含1至20的任一数目的碳原子的烷基。包含至多20个碳原子的烷基为c1-c20烷基，包含至多10个碳原子的烷基为c1-c10烷基，包含至多6个碳原子的烷基为c1-c6烷基，且包含至多5个碳原子的烷基为c1-c5烷基。c1-c5烷基包括c5烷基、c4烷基、c3烷基、c2烷基及c1烷基(即，甲基)。c1-c6烷基包括上文针对c1-c5烷基阐述的所有部分，但也包括c6烷基。c1-c10烷基包括上文针对c1-c5烷基及c1-c6烷基阐述的所有部分，但也包括c7、c8、c9及c10烷基。类似地，c1-c12烷基包括所有前述部分，但也包括c11及c12烷基。c1-c12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、季丁基、正戊基、季戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。除非说明书中另有明确说明，否则烷基可可选地被取代。术语“低碳烷基”为指c1-c6烷基，其可为直链或支链，例如包括支链c3-c6烷基。

“亚烷基”、”-烷基-”或“亚烷基链”为指完全饱和、直链或支链二价烃链基团且具有1至20个碳原子。c1-c20伸烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基及诸如此类。亚烷基链经由单键连接至分子的其余部分且经由单键连接至基团。亚烷基链与分子的其余部分及与基团的连接点可为经由链内的一个碳或任两个碳。除非说明书中另有明确说明，否则亚烷基链可可选地被取代。

“烯基(alkenyl或alkenylgroup)为指具有2至20个碳原子且具有一或多个碳-碳双键的直链或具支链烃链基团。每一个烯基经由单键连接至分子的其余部分。包括包含2至20的任一数目的碳原子的烯基。包含至多20个碳原子的烯基为c2-c20烯基，包含至多10个碳原子的烯基为c2-c10烯基，包含至多6个碳原子的烯基为c2-c6烯基且包含至多5个碳原子的烯基为c2-c5烯基。c2-c5烯基包括c5烯基、c4烯基、c3烯基及c2烯基。c2-c6烯基包括上文针对c2-c5烯基阐述的所有部分，但也包括c6烯基。c2-c10烯基包括上文针对c2-c5烯基及c2-c6烯基阐述的所有部分，但也包括c7、c8、c9及c10烯基。类似地，c2-c12烯基包括所有前述部分，但也包括c11及c12烯基。c2-c12烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一烯基、2-十一烯基、3-十一烯基、4-十一烯基、5-十一烯基、6-十一烯基、7-十一烯基、8-十一烯基、9-十一烯基、10-十一烯基、1-十二烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二烯基及11-十二烯基。除非说明书中另有明确说明，否则烷基可可选地被取代。

“亚烯基”或“亚烯基链”为指具有2至20个碳原子且具有一或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团。c2-c20亚烯基的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯及诸如此类。亚烯基链经由单键连接至分子的其余部分且经由单键连接至基团。亚烯基链与分子的其余部分及与基团的连接点可为经由链内的一个碳或任两个碳。除非说明书中另有明确说明，否则亚烯基链可可选地被取代。

“炔基(alkynyl或alkynylgroup)”为指具有2至20个碳原子且具有一或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。每一个炔基经由单键连接至分子的其余部分。包括包含2至20的任一数目的碳原子的炔基。包含至多20个碳原子的炔基为c2-c20炔基，包含至多10个碳原子的炔基为c2-c10炔基，包含至多6个碳原子的炔基为c2-c6炔基且包含至多5个碳原子的炔基为c2-c5炔基。c2-c5炔基包括c5炔基、c4炔基、c3炔基及c2炔基。c2-c6炔基包括上文针对c2-c5炔基阐述的所有部分，但也包括c6炔基。c2-c10炔基包括上文针对c2-c5炔基及c2-c6炔基阐述的所有部分，但也包括c7、c8、c9及c10炔基。类似地，c2-c12炔基包括所有前述部分，但也包括c11及c12炔基。c2-c12烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及诸如此类。除非说明书中另有明确说明，否则烷基可可选地被取代。

“亚炔基”或”亚炔基链”为指具有2至20个碳原子且具有一或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团。c2-c20亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚炔丙基及诸如此类。亚炔基链经由单键连接至分子的其余部分且经由单键连接至基团。亚炔基链与分子的其余部分及与基团的连接点可为经由链内的一个碳或任两个碳。除非说明书中另有明确说明，否则亚炔基链可可选地被取代。

“烷氧基”或”-o-烷基”为指式-ora的基团，其中ra为如上文所定义的含有1至20个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有明确说明，否则烷氧基可可选地被取代。

“烷基氨基”为指式-nhra或-nrara的基团，其中每一个ra独立地为如上文所定义的含有1至12个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有明确说明，否则烷基氨基可可选地被取代。

“烷基羰基”为指-c(＝o)ra部分，其中ra为如上文所定义的烷基、烯基或炔基。烷基羰基的非限制性实例为甲基羰基(“缩醛”)部分。烷基羰基也可称作“cw-cz酰基”，其中w及z描绘如上文所定义的ra中的碳的数目范围。举例而言，“c1-c10酰基”为指如上文所定义的烷基羰基，其中ra为如上文所定义的c1-c10烷基、c1-c10烯基或c1-c10炔基。除非说明书中另有明确说明，否则烷基羰基可可选地被取代。

术语“氨基烷基”为指经一个或多个-nh2基团取代的烷基。在某些实施例中，氨基烷基经1、2、3、4、5或更多个-nh2基团取代。氨基烷基可可选地被一个或多个如本文所述的额外取代基取代。

“芳基”为指包含氢、6至18个碳原子及至少一个芳香族环的烃环系统。出于本发明的目的，芳基可为单环、二环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统。芳基包括但不限于衍生自乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽、甘菊蓝、苯、萤蒽、茀、as-二环戊二烯并苯、s-二环戊二烯并苯、二氢茚、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及三亚苯基的芳基。除非说明书中另有明确说明，否则术语”芳基”意指包括可选地被取代的芳基。

“芳烷基”、“芳基烷基”或“-烷基芳基”为指式-rb-rc的基团，其中rb为如上文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基且rc为一或多个如上文所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基及诸如此类。除非说明书中另有明确说明，否则芳烷基可可选地被取代。

“碳环基”、“碳环(carbocyclicring或carbocycle)”涉及环结构，其中形成环的原子各自为碳。碳环在环中可包含3至20个碳原子。碳环包括芳基及环烷基。如本文定义的环烯基及环炔基。除非说明书中另有明确说明，否则碳环基可可选地被取代。

“环烷基”为指仅仅由碳及氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环完全饱和烃基团，其可包括稠合或桥接环系统，具有3至20个碳原子，较佳具有3至10个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部分。单环环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环环烷基包括(例如)金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.0]己烷、八氢并环戊二烯、二环[1.1.1]戊烷、立方烷及诸如此类。除非说明书中另有明确说明，否则环烷基可可选地被取代。

“环烯基”为指仅仅由碳及氢原子组成、具有一个或多个碳-碳双键的稳定的非芳香族单环或多环烃基团，其可包括稠合或桥接环系统，具有3至20个碳原子，较佳具有3至10个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部分。单环环烯基包括(例如)环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基及诸如此类。多环环烯基包括(例如)二环[2.2.1]庚-2-烯基及诸如此类。除非说明书中另有明确说明，否则环烯基可可选地被取代。

“环炔基”为指仅仅由碳及氢原子组成、具有一个或多个碳-碳三键的稳定的非芳香族单环或多环烃基团，其可包括稠合或桥接环为统，具有3至20个碳原子，较佳具有3至10个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部分。单环环炔基包括(例如)环庚炔基、环辛炔基及诸如此类。除非说明书中另有明确说明，否则环炔基可可选地被取代。

“环烷基烷基”或“-烷基环烷基”为指式-rb-rd的基团，其中rb为如上文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基且rd为如上文所定义的环烷基、环烯基、环炔基。除非说明书中另有明确说明，否则环烷基烷基可可选地被取代。

“卤代烷基”为指如上文所定义的烷基，其由1、2、3、4、5、6或更多个如上文所定义的卤基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及诸如此类。除非说明书中另有明确说明，否则卤代烷基可可选地被取代。

“卤代烯基”为指如上文所定义的烯基，其由1、2、3、4、5、6或更多个如上文所定义的卤基取代，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基及诸如此类。除非说明书中另有明确说明，否则卤代烯基可可选地被取代。

“卤代炔基”为指如上文所定义的炔基，其由1、2、3、4、5、6或更多个如上文所定义的卤基取代，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基及诸如此类。除非说明书中另有明确说明，否则卤代烯基可可选地被取代。

“杂环基”、“杂环(heterocyclicring或heterocycle)”为指由2至12个碳原子及1至6个选自由氮、氧及硫组成的组的杂原子组成的稳定的3至20元非芳香族环基团。杂环基或杂环包括如下文所定义的杂芳基。除非说明书中另有明确说明，否则杂环基可为单环、二环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；且杂环基中的氮、碳或硫原子可可选地被氧化；氮原子可以可选地被季铵化；且杂环基可部分或完全饱和。此等杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻吩基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、异噻唑啶基、异恶唑啶基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-侧氧基六氢吡嗪基、2-侧氧基六氢吡啶基、2-侧氧基吡咯啶基、恶唑啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、4-六氢吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎宁环基、噻唑啶基、四氢呋喃基、三噻吩、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl、thiamorpholinyl)、1-侧氧基-硫代吗啉基及1,1-二侧氧基-硫代吗啉基。除非说明书中另有明确说明，否则杂环基可可选地被取代。

术语“羟基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)”为指经一个或多个羟基(-oh)基团取代的烷基。在某些实施例中，羟基烷基经1、2、3、4、5或更多个-oh基团取代。羟基烷基可可选地被一个或多个如本文所述的额外取代基取代。

术语”烃基”为指单价烃基团，不管为脂肪族、部分或完全不饱和、非环状、环状或芳香族或前述的任一组合。在某些实施例中，烃基具有1至40或更多个、1至30或更多个、1至20或更多个或1至10或更多个碳原子。术语“亚烃基”为指二价烃基。烃基或亚烃基可可选地被一个或多个如本文所述的取代基取代。

术语“杂烃基”为指其中一个或多个碳原子独立地由选自氧、硫、氮及磷的杂原子置换的烃基。在某些实施例中，杂烃基具有1至40或更多个、1至30或更多个、1至20或更多个或1至10或更多个碳原子及1至10或更多个或1至5或更多个杂原子。术语“亚杂烃基”为指二价烃基。杂烃基及亚杂烃基的实例包括但不限于乙二醇及聚乙二醇部分，例如(-ch2ch2o-)nh(单价杂烃基)及(-ch2ch2o-)n(二价亚杂烃基)，其中n为1至12或更大的整数；及丙二醇及聚丙二醇部分，例如(-ch2ch2ch2o-)nh及(-ch2ch(ch3)o-)nh(单价杂烃基)及(-ch2ch2ch2o-)n及(-ch2ch(ch3)o-)n(二价亚杂烃基)，其中n为1至12或更大的整数。杂烃基或亚杂烃基可可选地被一个或多个如本文所述的取代基取代。

“n-杂环基”为指含有至少一个氮且杂环基与分子其余部分的连接点为经由杂环基中的氮原子的如上文所定义的杂环基。除非说明书中另有明确说明，否则n-杂环基可可选地被取代。

“杂环基烷基”或“-烷基杂环基”为指式-rb-re的基团，其中rb为如上文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基链且re为如上文所定义的杂环基，且若杂环基为含氮杂环基，则杂环基可在氮原子处连接至烷基、烯基、炔基。除非说明书中另有明确说明，否则杂环基烷基可可选地被取代。

“杂芳基”为指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自由氮、氧及硫组成的组的杂原子及至少一个芳香族环的5至20元环系统基团。出于本发明的目的，杂芳基可为单环、二环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可可选地被氧化；氮原子可以可选地被季铵化。实例包括但不限于氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(dioxepinyl)、1,4-苯并二恶烷基、苯并萘并呋喃基、苯并恶唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、2-侧氧基氮呯基、恶唑基、环氧乙烷基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基嗒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非说明书中另有明确说明，否则杂芳基可可选地被取代。

“n-杂芳基”为指含有至少一个氮的如上文所定义的杂芳基，且杂芳基与分子其余部分的连接点为经由杂芳基中的氮原子。除非说明书中另有明确说明，否则n-杂芳基可可选地被取代。

“杂芳基烷基”或“-烷基杂芳基”为指式-rb-rf的基团，其中rb为如上文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基链且rf为如上文所定义的杂芳基。除非说明书中另有明确说明，否则杂芳基烷基可可选地被取代。

“硫代烷基”为指式-sra的基团，其中ra为如上文所定义的含有1至12个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有明确说明，否则硫代烷基可可选地被取代。

本文所用术语“被取代”意指上述基团中的任一者(即，烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、n-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、n-杂芳基及/或杂芳基烷基)中至少一个氢原子通过键置换为非氢原子，例如但不限于：卤素原子，例如f、cl、br及i；诸如羟基、烷氧基及酯基团等基团中的氧原子；诸如硫醇基团、硫代烷基、砜基团、磺酰基及亚砜基团等基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、n-氧化物、酰亚胺及烯胺等基团中的氮原子；诸如三烷基硅基、二烷基芳基硅基、烷基二芳基硅基及三芳基硅基等基团中的硅原子；及各种其他基团中的其他杂原子。“被取代”也意指上述基团中的任一者中一个或多个氢原子通过更高级键(例如双键或三键)置换为杂原子，例如侧氧基、羰基、羧基及酯基团中的氧；及诸如亚胺、肟、腙及腈等基团中的氮。举例而言，“被取代”包括上述基团中的任一者中一或多个氢原子经卤化物、氰基、硝基、羟基、硫氢基、氨基、-org、-srg、-nrhri、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(＝o)rg、-c(＝nrj)rg、-s(＝o)rg、-s(＝o)2rg、-s(＝o)2ork、-c(＝o)ork、-oc(＝o)rg、-c(＝o)nrhri、-nrgc(＝o)rg、-s(＝o)2nrhri、-nrgs(＝o)2rg、-oc(＝o)org、-oc(＝o)nrhri、-nrgc(＝o)org、-nrgc(＝o)nrhri、-nrgc(＝nrj)nrhri、-p(＝o)(rg)2、-p(＝o)(ork)rg、-p(＝o)(ork)2、-op(＝o)(rg)2、-op(＝o)(ork)rg及-op(＝o)(ork)2取代，其中：rg在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；rh及ri在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或rh及ri与其连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环；rj在每次出现时独立地为氢、-org、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且rk在每次出现时独立地为氢、z、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中z在每次出现时独立地为h⁺、li⁺、na⁺、k⁺、cs⁺、mg⁺²、ca⁺²或-⁺n(rg)2rhri。

如本文所用符号(下文可称作“连接点键”)表示为两个化学实体的间的连接点的键，这些化学实体的一者描绘为连接至连接点键且另一者未描述为连接至连接点键。举例而言，指示化学实体“xy”经由连接点键键结至另一化学实体。此外，可通过推断指定与未描绘的化学实体的特定连接点。举例而言，化合物ch3-r³(其中r³为h或)推断，当r³为“xy”时，连接点键为与通过其r³描绘为键结至ch3的键相同的键。

“稠合”为指稠合至本发明化合物中的现存环结构的本文所述的任何环结构。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，现存环结构上变为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的任何碳原子可被氮原子置换。

本发明在此公开的也旨在涵盖所公开化合物的活体内代谢产物。这些产物可来自(例如)所给予化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化及诸如此类，可能为由于酶促过程。因此，本发明包括通过包含向哺乳动物给与本发明化合物达足以产生其代谢产物的时间期的方法产生的化合物。这些产物通常为通过向动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人类)给与可检测剂量的被放射标记的本发明化合物来鉴别，从而容许足够时间以进行代谢，且自尿液、血液或其他生物样品分离其转化产物。

“稳定化合物”及“稳定结构”旨在指示化合物足够强健从而可自反应混合物中分离出达到可用纯度，且可将其调配成有效治疗剂。

本文所用“个体”可为人类、非人类灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫及诸如此类。术语“个体”及”患者”在本文中提及(例如)哺乳动物个体(例如人类个体)时可互换使用。个体可怀疑患有癌症(例如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)或处于患有其的风险，或怀疑患有痤疮、多毛症、脱髪、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、早熟青春期、脊柱及延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑退化或处于患有其的风险。本领域普通技术人员已知各种癌症(例如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、胰脏癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的诊断方法、以及痤疮、多毛症、脱髪、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、早熟青春期、脊柱及延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑退化的诊断方法及癌症(例如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、胰脏癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的临床描绘、及痤疮、多毛症、脱髪、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、早熟青春期、脊柱及延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑退化的诊断及临床描绘。

“哺乳动物”包括人类及家畜(例如实验室动物及家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)及非家畜(例如野生动物)及诸如此类。

“可选的”或“可选地”意指随后所述事件的情况能发生或不能发生，且该说明包括该事件或情况发生的情形及其不发生的情形。举例而言，“可选地被取代的芳基”意指芳基可被取代或可不被取代，且该说明包括被取代芳基及无取代芳基二者。

“医药上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”包括但不限于由美国食品药品管理局批准为可接受用于人类或家畜的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“医药上可接受的盐”包括酸加成盐与碱加成盐二者。

“医药上可接受的酸加成盐”为指保留游离碱的生物有效性及性质的那些盐，其不会在生物学上或其他方面不良，且其为利用无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及诸如此类、有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麸胺酸、戊二酸、2-侧氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦麸胺酸、丙酮酸、柳酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸及诸如此类形成。

“医药上可接受的碱加成盐”为指保留游离酸的生物有效性及性质的那些盐，且不会在生物学上或其他方面不良。这些盐为将无机碱或有机碱添加至游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、锰盐、铝盐及诸如此类。较佳的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：一级胺、二级胺及三级胺、包括天然存在的被取代胺在内的被取代胺、环状胺及碱离子交换树脂(例如，氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿诺(deanol)、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二环己胺、离胺酸、精胺酸、组胺酸、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、胺丁三醇、嘌呤、六氢吡嗪、六氢吡啶、n-乙基六氢吡啶、聚胺树脂及诸如此类。尤佳的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱及咖啡因。

结晶通常产生本发明化合物的溶剂合物。如本文所用术语“溶剂合物”为指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集物。溶剂可为水，在该情形下，溶剂合物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式以及相应溶剂化形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及诸如此类。本发明化合物可为真实溶剂合物，而在其他情形下，本发明化合物可仅保留不定水(adventitiouswater)或可为水加上一些不定溶剂的混合物。

“医药组合物”为指本发明化合物及业内通常接受用于递送生物活性化合物至哺乳动物(例如人类)的介质的调配物。该介质包括其所有医药上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

术语“医药上可接受的”为指物质(例如活性成分或赋形剂)适用于与个体的组织或器官接触而无过度刺激、过敏反应、免疫原性及毒性，与合理的效益/风险比相称且有效用于其预期用途。医药组合物的“医药上可接受的”载剂或赋形剂也与组合物的其他成分兼容。

“有效量”为指治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”为指在所需剂量下及时间期内有效达成期望治疗结果(例如肿瘤大小减小、生存期增加、预期寿命增加)、或足以防止所治疗疾病或病症的发展、或缓和所治疗疾病或病症至一定程度、或消除所治疗疾病或病症的量。术语“治疗有效量”也为指化合物足以引发研究人员、兽医、医学医生或临床医生所寻求的细胞、组织、器官、系统、动物或人类的生物或医学反应的量。化合物的治疗有效量可根据诸如以下等因素而变化：个体的疾病状态、年龄、性别及重量以及化合物在个体中引发期望反应的能力。可调整剂量方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量也为化合物的治疗有益效应胜过其任何毒性或有害效应的量。“预防有效量”为指在所需剂量下及时间期内有效达成期望预防性结果(例如较小肿瘤、生存期增加、预期寿命增加或防止前列腺癌进展至阉割抗性形式)的量。通常，预防剂量为在患病之前或患病早期用于个体中，使得预防有效量可小于治疗有效量。

如本文所用的“治疗(treating或treatment)”涵盖患有所关注疾病或病况的哺乳动物(较佳人类)中所关注疾病或病况的治疗，且包括：

1.防止哺乳动物中出现疾病或病况，具体而言当该哺乳动物易患该病况但尚未诊断为患有该病况时；

2.抑制疾病或病况，即停止其发展；

3.减轻疾病或病况，即引起疾病或病况消退；或

4.减轻由疾病或病况引起的症状，即在未解决潜在疾病或病况的情况下减轻疼痛。如本文所用术语“疾病”及“病况”可互换使用或不同之处可在于特定疾病或病况可能不具有已知致病因子(使得尚未确定病因)且因此其尚未被认为为疾病，而是仅被认为为不期望病况或症候群，其中临床医师已或多或少鉴别出一组具体症状。

术语“预防(prevent、preventing及prevention)”包括延迟或防止疾病或病症的发作、防止个体获得疾病或病症及降低个体获得疾病或病症的风险。

本发明化合物或其医药上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心且由此可产生镜像异构物、非镜像异构物及其他立体异构物形式，这些形式可根据绝对立体化学定义为(r)-或(s)-或对于氨基酸而言定义为(d)-或(l)-。本发明旨在包含所有这些可能的异构物以及其外消旋及光学纯形式，不管其是否在本文中具体描述。光学活性(+)及(-)、(r)-及(s)-或(d)-及(l)-异构物可使用对掌性合成子或对掌性试剂来制备，或使用惯用技术(例如层析及分级结晶)来拆分。制备/分离个别镜像异构物的惯用技术包括自适宜光学纯前体对掌性合成或使用(例如)对掌性高压液相层析(hplc)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述化合物含有烯烃双键或其他几何不对称性中心时，且除非另有说明，否则旨在这些化合物包括e及z几何异构物。同样，也旨在包括所有互变异构物形式。

“立体异构物”为指由由相同键键结的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构物及其混合物，且包括“镜像异构物”，其为指分子彼此为不可重迭镜像的两种立体异构物。

“互变异构物”为指自分子的一个原子至同一分子的另一原子的质子位移。本发明包括任何该等化合物的互变异构物。

如本文所用术语“医药组合”、“治疗组合”或“组合”为指包含至少两种治疗活性剂的单一剂型或包含一起或分开的至少两种治疗活性剂的单独剂型用于组合疗法。举例而言，可将一种治疗活性剂调配成一个剂型且可将另一治疗活性剂调配成单一或不同剂型。举例而言，可将一种治疗活性剂调配成固体经口剂型，而可将第二治疗活性剂调配成溶液剂型用于非经肠给药。

本文所用化学命名方案及结构图为i.u.p.a.c.命名系统的修改形式，使用acd/name9.07版软件程序、chemdrawultra11.0.1版及/或chemdrawultra14.0版软件命名程序(cambridgesoft)。对于本文采用的复杂化学名称，取代基为在其连接的基团之前命名。举例而言，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。如下文所述除外，所有键皆为在本文的化学结构图中鉴别，一些碳原子除外，假定其键结至足够氢原子以使化合价完整。

ii.本发明的化合物

本发明的一个实施例为关于新颖氨基嘧啶化合物。在一个实施例中，本发明为关于式(a)的式(b)化合物：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；

其中，

x¹及x²各自独立地为ch或n；

r¹选自氢、氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-och2cf3、-och2chf2、-cf3、-chf2、-cho、-ch2oh、-conh2、-co2me、-conhme、-conme2或氰基；

r²为选自氢、氟代基、氯代基、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-cf3、-chf2、-ch2oh、-conh2、-conhme、-conme2或氰基；

r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；或

或者，r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成3至7元环，该3至7元环可选地含有最多两个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，或r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成形成可稠合、桥接或螺接的7至12元杂二环，且该7至12元杂二环包括1至3个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，且其中该3至7元环及该7至12元杂二环可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、c1-6烷氧基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷氧基、c2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；

r⁵独立地选自h、-c1-6烷基、卤素、-cn、-cd3、-chf2或-cf3；

y为-g-、-l-、-g-l-、-l-g-、-l-g-l-、-g-l-g-、-l-g-l-g-或-g-l-g-l-；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝nrⁿ)-、-c(＝nor^o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-、-c(＝nrⁿ)nrⁿ-、-c(＝nor^o)nrⁿ-、-s(＝o)2nrⁿ-、-nrⁿc(＝o)nrⁿ-、-oc(＝o)nrⁿ-或-nrⁿs(＝o)2nrⁿ-；

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步经最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r⁶为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r⁷为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、杂环基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c3-12环烷基、杂环基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r¹¹为h或-c1-6烷基；

r^a及r^b各自独立地为h、f、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c1-6烷基-s(＝o)2-；

n为1、2或3；

p独立地为0、1或2；且

x为0、1或2。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，排除wo2017/071516及wo2016/173505中例示的化合物。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y-r⁶在任一方向上不包含以下顺序：-o-(cr^ar^b)-o-、-o-(cr^ar^b)-nrⁿ-、-o-(cr^ar^b)-s(o)x-、-nrⁿ-(cr^ar^b)-n、-nrⁿ-(cr^ar^b)-s(o)x-或-s(o)x-(cr^ar^b)-s(o)x-。

在一个实施例中，在式(a)中，y-r⁶不为：

其中

r²⁰为h、甲基、乙基、异丙基、环丙基或-ch2ch2f；

r²¹为h、甲基、乙基、-ch2ch2oh或-ch2ch2f；

r²²为-nh2或-nme2；

r²³为h、甲基或乙基；

r²⁴为h或乙基；且

r²⁵为h或甲基。

在一个实施例中，在式(a)中，y-r⁶不为：

其中

r²⁶为h、甲基或乙基；且

r²⁷为h或-oh。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中：

r¹为选自氢、氟代基、氯代基、甲基或氰基；

r²为选自氢、氟代基或氰基；

r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基；或

或者，r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成3至7元环烷基环，其可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、-c1-6烷氧基、氰基、侧氧基或卤基；

r⁵独立地选自h、-c1-3烷基、f、cl、-cn或-cd3；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体；且

g独立地选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-或-s(＝o)2nrⁿ-；

r^a及r^b各自独立地为h、f、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、c1-3烷基-c(＝o)-或c1-3烷基-s(＝o)2-；

r⁶为h、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；且

r⁷为h、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，x¹为n。在式(a)或式(b)化合物的另一实施例中，x²为ch。在一些实施例中，x²为n。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，x¹为n且x²为ch或n。在其他实施例中，x¹为n且x²为ch。在一个实施例中，x¹为ch且x²为ch或n。在另一实施例中，x¹为ch且x²为ch。在一些实施例中，x¹为ch且x²为n。在其他实施例中，x¹为ch或n且x²为n。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r¹为氢、氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-och2cf3、-och2chf2、-cf3、-chf2、-cho、-ch2oh或氰基。在另一实施例中，r¹为氢、氟代基、氯代基、溴代基、甲基、甲氧基、-ocf3、-cf3、-chf2或氰基。在一些实施例中，r¹为氢、氟代基、氯代基、甲基或氰基。在其他实施例中，r¹为氢、氟代基、氯代基或甲基。在一个实施例中，r¹为氟或氯。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r²为氢、氟代基、氯代基、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-cf3、-chf2、-ch2oh或氰基。在另一实施例中，r²为氢、氟代基、氯代基、甲基、甲氧基、-ocf3、-cf3、-chf2或氰基。在一些实施例中，r²为氢、氟代基或氰基。在一些实施例中，r²为氢、氟代基、氯代基、甲基或氰基。在其他实施例中，r¹为氢、氟代基、氯代基或甲基。在一个实施例中，r²为氟或氯。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基。在另一实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基。在一些实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h、甲基或乙基。在其他实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h或甲基。在一个实施例中，r^3a及r^3b各自为h。在其他实施例中，r^3a及r^3b各自为甲基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r^3a及r^3b一起形成3至7元环烷基环，该3至7元环烷基环可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、c1-6烷氧基、氰基、侧氧基或卤基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y不存在且r⁶为选自h、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y不存在且r⁶为可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代的杂环基：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。在另一实施例中，r⁶为可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代的吡咯啶基：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。在某一实施例中，r⁶为可选地经最多三个独立地选自以下的取代基取代的-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。在一个实施例中，r⁶为经-nrⁿrⁿ取代的在另一实施例中，r⁶为经-nrⁿrⁿ取代的其中rⁿ各自为-c1-6烷基。在其他实施例中，r⁶为经-nrⁿrⁿ取代的其中rⁿ各自为甲基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r⁶为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.1.0]己基、八氢并环戊二烯基、二环[1.1.1]戊基或立方烷基的环烷基，其各自可选地经最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。在另一实施例中，r⁶为选自表a的环烷基，其中每一环烷基的连接性可在ch或nh中的任何一个上且通过置换氢以形成至含有x²的杂芳基的键。

在式(a)或式(b)化合物的另一实施例中，r⁶为选自表b的杂环基，

其中每一杂环基的连接性可在杂环基上的任意两个ch和/或nh上通过置换氢得到键；且

其中各自可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y选自-g-、-l-、-g-l-或-l-g-。在式(a)或式(b)化合物的另一实施例中，y选自-g-、-l-、-g-l-或-l-g-，且r⁶为可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代的杂环基：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。在式(a)或式(b)的化合物另一实施例中，y为选自-g-、-l-、-g-l-或-l-g-，且r⁶为各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代的5或6元杂环基：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。在式(a)或式(b)化合物的另一实施例中，y为选自-g-、-l-、-g-l-或-l-g-，且r⁶为吡咯啶基、六氢吡啶基或六氢吡嗪基，其各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。在式(a)或式(b)化合物的一些实施例中，y为选自-g-、-l-、-g-l-或-l-g-，且r⁶为吡咯啶基、六氢吡啶基或六氢吡嗪基，其各自可选地被-c1-6烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ取代。在式(a)或式(b)化合物的某一实施例中，y为选自-g-、-l-、-g-l-或-l-g-，且r⁶为吡咯啶基、六氢吡啶基或六氢吡嗪基，其各自可选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ取代，其中rⁿ各自为-c1-3烷基。

在一个实施例中，其中r⁶为其各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-g-。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-g-，其中g为选自-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝nrⁿ)-、-c(＝nor^o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-、-c(＝nrⁿ)nrⁿ-、-c(＝nor^o)nrⁿ-、-s(＝o)2nrⁿ-、-nrⁿc(＝o)nrⁿ-、-oc(＝o)nrⁿ-或-nrⁿs(＝o)2nrⁿ-的二价连接体。在式(a)或式(b)化合物的另一实施例中，y为-g-，其中g为选自-o-或-c(＝o)-的二价连接体。在式(a)的一个实施例中，y为-g-，其中-g-为

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-l-。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-l-，其中l为选自-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-的二价连接体，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。在式(a)或式(b)化合物的另一实施例中，y为-l-，其中l为选自-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-的二价连接体。在式(a)或式(b)化合物的其他实施例中，y为-l-，其中l为二价连接体-(cr^ar^b)p-。在式(a)或式(b)化合物的其他实施例中，y为-l-，其中l为二价连接体-ch2-。在式(a)的一个实施例中，y-r⁶为

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-g-l-。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-g-l-，其中g及l不存在。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-g-l-，其中g为选自-o-或-c(＝o)-的二价连接体；且l为二价连接体-(cr^ar^b)p-。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-g-l-，其中-g-l-为-o-ch2-。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-l-g-。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-l-g-，其中g及l不存在。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-l-g-，其中g为选自-o-或-c(＝o)-的二价连接体；且l为二价连接体-(cr^ar^b)p-。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，y为-l-g-，其中-l-g-为-ch2-o-。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，l为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.1.0]己基、八氢并环戊二烯基、二环[1.1.1]戊基或立方烷基的二价环烷基，其各自可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。在另一实施例中，l为选自表a的二价环烷基，其中每一环烷基可在任两个ch上通过置换氢得到键连接。

在式(a)或式(b)化合物的另一实施例中，l为选自表b的二价杂环基，

其中每一杂环基的连接性可在杂环基上的任意两个ch和或nh上通过置换氢得到键；且

其中各自可选地被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r^a为h、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基。在另一实施例中，r^a为h或-c1-3烷基。在一个实施例中，r^a为h。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，r^b为h、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基。在另一实施例中，r^b为h或-c1-3烷基。在一个实施例中，r^b为h。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，rⁿ各自为h、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基。在另一实施例中，rⁿ各自为h或-c1-3烷基。在一个实施例中，rⁿ各自为h或甲基。在一个实施例中，rⁿ各自为甲基。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，n为1。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，n为2。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，n为3。

在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，p为1或2。在式(a)或式(b)化合物的一个实施例中，p为1。

在一个实施例中，本发明化合物具有式(a)的结构。

在式(a)化合物的一个实施例中：

y为-(cr^ar^b)2-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-、-g-l-、-l-g-、-l-g-l-、-g-l-g-、-l-g-l-g-或-g-l-g-l-；

r^a、r^b及r^o各自独立地为h、f、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c1-6烷基-s(＝o)2-；

r⁶为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其为选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-、-s(＝o)2nrⁿ-、-nrⁿc(＝o)nrⁿ-、-oc(＝o)nrⁿ-、-nrⁿs(＝o)2nrⁿ-；

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其为选自不存在、-(cr^ar^b)-、-(cr^ar^b)2-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；且

r⁷为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。

在式(a)化合物的一个实施例中，g独立地选自-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-或-s(＝o)2nrⁿ-。在另一实施例中，g独立地选自-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-或-c(＝o)-。

在式(a)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(c)的结构：

或其立体异构物或医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；

其中，

r¹为选自氢、氟代基、氯代基、甲基或氰基；

r²为选自氢、氟代基、氯代基或氰基；

r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-3烷基或-c1-3卤代烷基；或

或者，r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成3至7元环，该3至7元环可选地含有最多两个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，且其中该3至7元环可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、-c1-3烷氧基、侧氧基、氰基或f；

y为-(cr^ar^b)2-、-环烷基-、-杂环基-、-cr^ar^b-环烷基-、-cr^ar^b-杂环基-、-环烷基-cr^ar^b-、-杂环基-cr^ar^b-、-g-cr^ar^b-、-g-环烷基-、-g-杂环基-、-cr^ar^b-g-、-环烷基-g-、-杂环基-g-、-cr^ar^b-g-cr^ar^b-、-cr^ar^b-环烷基-cr^ar^b-、-cr^ar^b-杂环基-cr^ar^b-、-g-环烷基-g-、-g-杂环基-g-、-cr^ar^b-g-l-g-、-l-g-cr^ar^b-g-、-g-cr^ar^b-g-l-或-g-l-g-cr^ar^b-；

r^a、r^b及r^o各自独立地为h、f、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c1-6烷基-s(＝o)2-；

r⁶为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其为选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-或-s(＝o)2nrⁿ-；

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r⁷为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

n为1、2或3；

p独立地为0、1或2；且

x为0、1或2。

在式(c)化合物的一个实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h或-c1-3烷基；且y为-o-ch2-或-ch2-o-。

在一个实施例中，式(c)为式(a)的亚属。

在一个实施例中，本发明化合物具有式(b)的结构。

在式(b)化合物的一个实施例中：

x¹为n；

x²为ch；

r^3a及r^3b各自独立地为h或-c1-3烷基；

r⁵为h；

y为选自-ch2-、-o-ch2-或-ch2-o-；且

n为1。

在一个实施例中，本发明化合物为关于具有式(a-i)的结构的化合物：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；

其中，

x¹及x²各自独立地为ch或n；

r¹为选自氢、氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-och2cf3、-och2chf2、-cf3、-chf2、-cho、-ch2oh、-conh2、-co2me、-conhme、-conme2或氰基；

r²为选自氢、氟代基、氯代基、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-ocf3、-cf3、-chf2、-ch2oh、-conh2、-conhme、-conme2或氰基；

r^3a及r^3b各自独立地为h、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；或

或者，r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成3至7元环，该3至7元环可选地含有最多两个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，或r^3a及r^3b与其二者所连接的碳原子一起形成可稠合、桥接或螺接的7至12元杂二环，且该7至12元杂二环包括1至3个选自o、s(o)x或nr¹¹的杂原子，且其中该3至7元环及该7至12元杂二环可选地被最多三个选自以下的取代基取代：羟基、-c1-6烷氧基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷氧基、c2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；

y为不存在、-g-、-l-、-g-l-或-l-g-；

r⁵独立地选自h、c1-6烷基、卤素、-cn、-cd3、-chf2或-cf3；

当y不存在时，r⁶为-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或5或7元杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及5或7元杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

当y为-g-时，r⁶为-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷、5或7元杂环基或其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及5或7元杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r²⁴为甲基、-c3-6烷基、-c1-6卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh或-ch2ch2ch2oh；

当y为-l-时，r⁶为-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷、5或7元单环杂环基或其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及5或7元杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r²⁰为-c4-6烷基、-cf3、-chf2、-c3-6卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh或-ch2ch2ch2oh；

当y为-l-g-或-g-l-时，r⁶为-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、-nrⁿr⁷或杂环基，其中-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基及杂环基各自可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

g为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其选自不存在、-o-、-s(o)x-、-nrⁿ-、-c(＝o)-、-c(＝nrⁿ)-、-c(＝nor^o)-、-c(＝o)nrⁿ-、-c(＝o)o-、-c(＝nrⁿ)nrⁿ-、-c(＝nor^o)nrⁿ-、-s(＝o)2nrⁿ-、-nrⁿc(＝o)nrⁿ-、-oc(＝o)nrⁿ-或-nrⁿs(＝o)2nrⁿ-；

l为可在任一方向上连接于链中的二价连接体，其为选自不存在、-(cr^ar^b)p-、-(cr^ar^b)p-环烷基-(cr^ar^b)p-或-(cr^ar^b)p-杂环基-(cr^ar^b)p-，其中环烷基及杂环基可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r⁷为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-12环烷基、杂环基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基或5至12元杂芳基-c1-c6烷基-，其中-c3-12环烷基、杂环基、-c6-c12芳基、c6-c12芳基-c1-c6烷基-、5至12元杂芳基及5至12元杂芳基-c1-c6烷基-可可选地进一步被最多三个选自以下的取代基取代：f、-oh、侧氧基、-c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基；

r¹¹为h或c1-6烷基；

r^a、r^b及r^o各自独立地为h、f、-c1-6烷基或-c1-6卤代烷基；

rⁿ为h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c1-6烷基-s(＝o)2-；

n为1、2或3；

p独立地为0、1或2；且

x为0、1或2。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，y不存在且r⁶为可选地经-nrⁿrⁿ取代的5元杂环基。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，y为-g-且r⁶为其中r²⁴为甲基、-c3-6烷基、-c1-6卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh或-ch2ch2ch2oh。在式(a-i)化合物的一个实施例中，y为-g-且r⁶为可选地经-nrⁿrⁿ取代的5元杂环基。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，y为-l-且r⁶为其中r²⁰为-c4-6烷基、-cf3、-chf2、-c3-6卤代烷基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh或-ch2ch2ch2oh。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，y为-l-且r⁶为其中r²⁰为-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh或-ch2ch2ch2oh。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，y为-l-g-或-g-l-，且r⁶为可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代的杂环基：-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nrⁿrⁿ、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯啶基、六氢吡啶基或吗啉基。在另一实施例中，y为-l-g-或-g-l-，且r⁶为可选地经-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、f、-oh、侧氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(＝o)ch2oh、-ch2ch2ch2oh或-nrⁿrⁿ取代的杂环基。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h或-c1-3烷基。

在一个实施例中，式(a-i)为式(a)的亚属。如针对式(a)化合物论述的任何实施例可适用于式(a-i)化合物。

在式(a-i)化合物的一个实施例中，y为-o-ch2-或-ch2-o-。

在式(a)、(a-i)、(b)、(c)、(i)或(ii)化合物的一个实施例中，r¹为氢、氟代基、氯代基、甲基或氰基。在一些实施例中，r¹为氟代基。

在式(a)、(a-i)、(b)、(c)、(i)或(ii)化合物的一个实施例中，r²为氢、氟代基、氯代基或氰基。在一些实施例中，r²为氟代基。

在式(a)、(a-i)、(b)、(c)、(i)或(ii)化合物的一个实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h或-c1-3烷基。在一个实施例中，r^3a及r^3b各自独立地为h或甲基。在一些实施例中，r^3a及r^3b各自为h。在其他实施例中，r^3a及r^3b各自为甲基。

在式(a)、(a-i)、(b)、(c)、(i)或(ii)化合物的一个实施例中，y为不存在、-c(＝o)-、-ch2-、-o-ch2-或-ch2-o-。在一些实施例中，y为-o-ch2-或-ch2-o-。在一个实施例中，y为-o-ch2-。

在式(a)、(a-i)、(b)、(c)、(i)或(ii)化合物的一个实施例中，r⁶为可选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代的杂环基：c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、f、-oh、侧氧基、ch2oh、ch2ch2oh、c(＝o)ch2oh、ch2ch2ch2oh、-nh2或-n(c1-3烷基)2。在一些实施例中，r⁶为可选地被最多两个独立地选自以下的取代基取代的5或6元杂环基：c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、f、-oh、侧氧基、ch2oh、ch2ch2oh、c(＝o)ch2oh、ch2ch2ch2oh、-nh2或-n(c1-3烷基)2。在一些实施例中，r⁶为吡咯啶基、六氢吡啶基或六氢吡嗪基，其各自可选地被最多两个独立地选自以下的取代基取代：c1-3烷基、-c1-3卤代烷基、f、-oh、侧氧基、ch2oh、ch2ch2oh、c(＝o)ch2oh、ch2ch2ch2oh、-nh2或-n(c1-3烷基)2。在一些实施例中，r⁶为；

在式(a)、(a-i)、(b)、(c)、(i)或(ii)化合物的一个实施例中，-y-r⁶为

在一个实施例中，本发明化合物为选自：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一个实施例中，本发明化合物为选自：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。

在一个实施例中，本发明化合物排除

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；

在一个实施例中，本发明化合物排除表x中的化合物：

在一个实施例中，本发明化合物排除表y中的化合物：

在一个实施例中，本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)排除wo2017/071516及wo2016/173505中实例的化合物。

本发明的一个实施例为关于新颖氨基嘧啶化合物。在一个实施例中，本发明为关于式(i)化合物：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体，其中：

x1、x2及x7为选自n、c或ch；其中

当x2为c或ch时，x4及x5为选自o、nh、nr5或ch2，条件为x4及x5不可皆为o；

当x2为n时，x4为选自nh、nr5或ch2，且x5为选自ch2或o；

x3为选自n或ch；

环a为芳香族环；

x6为选自ch2、c＝o或不存在；

x8为选自：

r3为选自酰基或可选地被取代烷基；

x8可选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：可选地被1或2个各自独立地选自羟基或-s-(c1-c3烷基)的取代基取代的c1-c3烷基；-cd3；卤基；侧氧基；c1-c3卤代烷基；羟基；nh2；二甲基胺基；苄基；或可选地被1或2个各自独立地选自以下的取代基取代的-c(o)-(c1-c3烷基)：-sch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2-(c1-c4烷基)或-c(o)-吡咯啶基；

r1及r2为选自h、烷基、被取代烷基；或r1及r2与其连接的碳原子一起可形成3至8元可选地被取代环烷基或含有o、n、s、so或so2中的一种或多种的3至8元可选地被取代杂环烷基；

r4为选自h、cn、烷基、被取代烷基或卤素；

r5为选自h、烷基、被取代烷基；且

r6及r8各自独立地选自h、cn、c1-c6烷基、被取代c1-c6烷基、cl、f或br。

环a为指式(i)中的由x1、x2、x3及两个毗邻碳原子形成的5元环。环a中的虚线圆圈展现环为芳香族。

在一个实施例中，式(i)的环a为吡唑环或咪唑环。

在一个实施例中，x1为c；且x2及x3在式(i)中各自为n。

在一个实施例中，x2为c；且x1及x3在式(i)中各自为n。

在一个实施例中，式(i)化合物具有式(ij)或(ik)的结构：

在另一实施例中，式(i)化合物具有式(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的结构：

在一个实施例中，式(i)的x7为n或ch。在一个实施例中，x7为ch。

在一个实施例中，式(i)的x6选自ch2、c＝o或不存在。在一些实施例中，x6为ch2。在另一实施例中，x6为c＝o。在一个实施例中，x6不存在。

在一个实施例中，式(i)的x8为在一个实施例中，式(i)的x8为且r3为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-c(o)ch3、-c(o)ch2ch3、-c(o)ch2oh或-c(o)ch2ch2oh。在一个实施例中，式(ij)的x8为且r3为-c(o)ch2oh。在一个实施例中，式(ik)的x8为且r3为甲基、乙基、丙基或异丙基。

在一个实施例中，与式(i)有关的r3为选自可选地被取代的-c(o)(c1-c3烷基)或可选地被取代的c1-c6烷基。在另一实施例中，与式(i)有关的r3为-c(o)(c1-c3烷基)，其在c1-c3烷基部分上被羟基取代。在一个实施例中，r3为c1-c6烷基。在一个实施例中，r3为甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一实施例中，r3为被酰基取代的c1-c6烷基。在另一实施例中，r3为被-c(o)ch3或-c(o)ch2ch3取代的c1-c6烷基。

在一个实施例中，式(i)的r1为h或c1-c6烷基。在另一实施例中，r1为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施例中，r1为甲基。

在一个实施例中，式(i)的r2为h或c1-c6烷基。在另一实施例中，r2为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施例中，r2为甲基。

在一个实施例中，式(i)的r1及r2各自为甲基。

在一个实施例中，式(i)的r1及r2与其连接的碳原子一起可形成3至6元可选地被取代环烷基或含有o、n、s、so或so2中的一种或多种的3至6元可选地被取代杂环烷基。

在一个实施例中，式(i)的r4为h、cn或卤素。在一个实施例中，r4为h。

在一个实施例中，式(i)的r6为h、cn、c1-c6烷基、cl、f或br。在另一实施例中，r6为h、cl、f或br。在一个实施例中，r6为h、cl或f。在一些实施例中，r6为f。

在一个实施例中，式(i)的r8为h、cn、c1-c6烷基、cl、f或br。在另一实施例中，r8为h、cl、f或br。在一个实施例中，r8为h、cl或f。在一些实施例中，r8为f。

在一个实施例中，式(i)的r6及r8各自为f。

在一个实施例中，式(i)化合物选自：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、立体异构物或互变异构物。

在一个实施例中，式(i)化合物具有式(ia)的结构：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体，其中：

x1及x2为选自n、c或ch；其中

当x2为c或ch时，x4及x5为选自o、nh、nr5或ch2，条件为x4及x5不可皆为o；

当x2为n时，x4为选自nh、nr5或ch2，且x5为选自ch2或o；

x3为选自n或ch；

环a为芳香族环；

x6为选自ch2、c＝o或不存在；

x8为选自：

r3选自酰基或可选地被取代烷基；

x8可选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：可选地被1或2个各自独立地选自羟基或-s-(c1-c3烷基)的取代基取代的c1-c3烷基；-cd3；卤基；侧氧基；c1-c3卤代烷基；羟基；nh2；二甲基胺基；苄基；或可选地被1或2个各自独立地选自以下的取代基取代的-c(o)-(c1-c3烷基)：-sch3、-nhc(o)ch3、-s(o)2-(c1-c4烷基)或-c(o)-吡咯啶基；

r1、r2及r5各自选自h、烷基、被取代烷基；

r4为选自h、cn、烷基、被取代烷基或卤素；且

r6及r8各自独立地选自h、cn、c1-c6烷基、被取代c1-c6烷基、cl、f或br。

在一个实施例中，如针对式(i)所述的各个实施例也可适用于式(ia)。

在一个实施例中，式(ia)的r6为选自h、cn、cl、f或br。在一个实施例中，式(ia)的r6为选自h、cn、cl或f。

在一个实施例中，式(ia)的r8为选自h、cn、cl、f或br。在一个实施例中，式(ia)的r8为选自h、cn、cl或f。

在一个实施例中，式(i)化合物具有式(ic)的结构：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体，其中：

x1及x2为选自n、c或ch；

x3为选自n；

x4及x5各自为ch2；

环a为芳香族环；

x6为选自ch2、c＝o或不存在；

x8选自：

r3为选自酰基或可选地被取代烷基；

r1、r2及r5各自选自h、烷基、被取代烷基；

r4为选自h、cn、c1-c6烷基或卤素；且

r6及r8各自独立地选自h、cn或f。

在一个实施例中，如针对式(i)所述的各个实施例也可适用于式(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)及(ik)。

本发明的一个实施例为关于新颖氨基嘧啶化合物。

在一个实施例中，本发明为关于式(ii)化合物：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体，其中：

x1及x2各自选自n、c或ch；其中

当x²为c或ch时，x4及x5为选自o、nh、nr5或ch2，条件为x4及x5不可皆为o；

当x2为n时，x4为选自nh、nr5或ch2，且x5为选自ch2或o；

x3为选自n或ch；

环a为芳香族环；

r10为选自：

r1及r2为选自h、烷基、被取代烷基；或r1及r2与其连接的碳原子一起可形成3至8元可选地被取代环烷基或含有o、n、s、so或so2中的一种或多种的3至8元可选地被取代杂环烷基；

r6及r8各自独立地选自h、cn、c1-c6烷基、被取代c1-c6烷基、cl、f或br；

r11为选自-h、-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-o-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-c(＝o)-oh、-c(＝o)-nr'r”、-s(＝o)2-nr'r”或-s(＝o)-nr'r”，其中该-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷基)及-c(＝o)-o-(c1-c6烷基)的该烷基可选地被1至3个独立地选自-oh、f、-s(＝o)2-(c1-c6烷基)、-o-(c1-c6烷基)、-nr'r”或-cn的取代基取代；

r12为-h、-ch3或卤基；

当r10为式b或式c的基团时，r13为-h、可选地被取代-(c1-c6烷基)、卤基、-o-(c1-c6烷基)、-no2、-cn、-nr'r”、-co2h、-c(＝o)-o-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-nr'r，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基、-o-(c1-c6烷基)、-cn、-nr'r”或-s(＝o)2-ch3的取代基；

当r10为式d或式e的基团时，r13为-h、-(c1-c6烷基)或卤基；

r14为选自-h、-oh或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基；

r15为选自-h、-oh或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基；

r16及r17各自独立地选自h或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基；或r16及r17在合起来时可代表＝o；

r18为-h或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基；

r19为-h或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基；

或者，r18及r19在合起来时可代表＝o；且

r'及r”各自独立地选自-h或可选地被取代-(c1-c4烷基)，其中-(c1-c4烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh或-f的取代基。

环a为指式(ii)中由x1、x2、x3及两个毗邻碳原子形成的5元环。环a中的虚线圆圈展现环为芳香族。

在一个实施例中，式(ii)的环a为吡唑环或咪唑环。

在一个实施例中，x1为c；且x2及x3在式(ii)中各自为n。

在一个实施例中，x2为c；且x1及x3在式(ii)中各自为n。

在一个实施例中，式(ii)化合物具有式(iij)或(iik)的结构：

在另一实施例中，式(ii)化合物具有式(iid)、(iie)、(iif)、(iig)、(iih)或(iii)的结构：

在一个实施例中，式(ii)的r1为h或c1-c6烷基。在另一实施例中，r1为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施例中，r1为甲基。

在一个实施例中，式(ii)的r2为h或c1-c6烷基。在另一实施例中，r2为甲基、乙基、丙基或丁基。在另一实施例中，r2为甲基。

在一个实施例中，式(ii)的r1及r2各自为甲基。

在一个实施例中，式(ii)的r1及r2与其连接的碳原子一起可形成3至6元可选地被取代环烷基或含有o、n、s、so或so2中的一中或多种的3至6元可选地被取代杂环烷基。

在一个实施例中，式(ii)的r6为h、cn、c1-c6烷基、cl、f或br。在另一实施例中，r6为h、cl、f或br。在一个实施例中，r6为h、cn、cl、f或br。在一个实施例中，r6为h、cn、cl或f。在一些实施例中，r6为f。

在一个实施例中，式(ii)的r8为h、cn、c1-c6烷基、cl、f或br。在另一实施例中，r8为h、cl、f或br。在一个实施例中，r8为h、cn、cl、f或br。在一个实施例中，r8为h、cn、cl或f。在一些实施例中，r8为f。

在一个实施例中，式(ii)的r6及r8各自为f。

在一个实施例中，式(ii)的环r10为式b：

在一个实施例中，式(ii)的r10为式b，其中r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18及r19各自为h。在一个实施例中，式(ii)的r10为式b，其中r11为-h、-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-(c1-c6烷基)，其中该-(c1-c6烷基)及-c(＝o)-(c1-c6烷基)的该c1-c6烷基为可选地被取代。在一个实施例中，式(ii)的r10为式b，其中r11为可选地被-oh取代的-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-(c1-c6烷基)。在一个实施例中，式(ii)的r10为式b，其中r11为甲基、乙基、丙基或异丙基。

在一个实施例中，式(iie)的r10为式b，其中r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18及r19各自为h且r11为乙基。在一个实施例中，式(iid)的r10为式b，其中r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18及r19各自为h且r11为乙基或-c(＝o)ch2oh。

在一个实施例中，式(ii)的环r10为式c：

在一个实施例中，式(ii)的r10为式c，其中r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18及r19各自为h。在一个实施例中，式(ii)的r10为式c，其中r11为-h、-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-(c1-c6烷基)，其中该-(c1-c6烷基)及-c(＝o)-(c1-c6烷基)的该c1-c6烷基可选地被取代。在一个实施例中，式(ii)的r10为式c，其中r11为可选地被-oh取代的-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-(c1-c6烷基)。在一个实施例中，式(ii)的r10为式c，其中r11为甲基、乙基、丙基或异丙基。

在一个实施例中，式(ii)的环r10为式d：

在一个实施例中，式(ii)的r10为式d，其中r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18及r19各自为h。在一个实施例中，式(ii)的r10为式d，其中r11为-h、-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-(c1-c6烷基)，其中该-(c1-c6烷基)及-c(＝o)-(c1-c6烷基)的该c1-c6烷基可选地被取代。在一个实施例中，式(ii)的r10为式d，其中r11为可选地被-oh取代的-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-(c1-c6烷基)。在一个实施例中，式(ii)的r10为式d，其中r11为甲基、乙基、丙基或异丙基。

在一个实施例中，式(ii)的环r10为式e：

在一个实施例中，式(ii)的r10为式e，其中r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18及r19各自为h。在一个实施例中，式(ii)的r10为式e，其中r11为-h、-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-(c1-c6烷基)，其中该-(c1-c6烷基)及-c(＝o)-(c1-c6烷基)的该c1-c6烷基可选地被取代。在一个实施例中，式(ii)的r10为式e，其中r11为可选地被-oh取代的-(c1-c6烷基)或-c(＝o)-(c1-c6烷基)。在一个实施例中，式(ii)的r10为式e，其中r11为甲基、乙基、丙基或异丙基。

在一个实施例中，与式(ii)有关的r16及r17各自独立地选自h或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基。

在一个实施例中，与式(ii)有关的r18为-h或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基。

在一个实施例中，与式(ii)有关的r19为-h或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基。

在一个实施例中，与式(ii)有关的r18及r19各自独立地选自-h或可选地被取代-(c1-c6烷基)，其中-(c1-c6烷基)的可选取代基为选自1至3个来自-oh、卤基或-o-(c1-c6烷基)的取代基。

在一个实施例中，式(ii)化合物为选自：

或其医药上可接受的盐、溶剂合物、立体异构物或互变异构物。

在一个实施例中，式(ii)化合物排除

在一个实施例中，如针对式(ii)所述的各个实施例也可适用于式(iid)、(iie)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)及(ik)。

iii.方法

本发明也包括使用如本文所述的式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和/或包含一或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的医药组合物的方法。在一些实施例中，本发明提供通过使一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药与有需要的细胞、器官或个体接触来调节周期蛋白依赖性激酶(cdk)的方法。在一个实施例中，调节cdk的方法包含向个体给与治疗有效量的一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，个体为哺乳动物，包括人类。

在一个实施例中，如本文所述的调节cdk的方法为用于抑制cdk。在一个实施例中，cdk为cdk4。在一个实施例中，cdk为cdk6。在一个实施例中，cdk为cdk4/6。

在一些实施例中，本发明提供治疗、改善或预防对cdk的调节有反应的病况的方法，其中使一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药与有需要的细胞、器官或个体接触。在一个实施例中，治疗、改善或预防对cdk的调节有反应的方法包含向个体给与治疗有效量的一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，个体为哺乳动物，包括人类。在一个实施例中，对cdk的调节有反应的病况为对cdk的抑制有反应的病况。在一个实施例中，cdk为cdk4。在一个实施例中，cdk为cdk6。在一个实施例中，cdk为cdk4/6。在一个实施例中，病况为癌症。

在一个实施例中，治疗、改善或预防对cdk的调节有反应的病况的方法可为减少或抑制癌细胞生长或肿瘤生长。在一个实施例中，cdk为cdk4。在一个实施例中，cdk为cdk6。在一个实施例中，cdk为cdk4/6。

在一些实施例中，本发明提供治疗细胞增殖病症的方法，其包含使一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药与有需要的细胞、器官或个体接触。在一个实施例中，治疗细胞增殖病症的方法包含向个体给与一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，个体为哺乳动物，包括人类。在一个实施例中，细胞增殖性病症为癌症。

在一个实施例中，本发明说明治疗癌症的方法，其包含给与一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。可通过如本文公开的治疗方法应用的癌症的非限制性实例包括：急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、aids相关癌症、卡波西肉瘤(kaposisarcoma)、淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星细胞瘤、儿童期非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、儿童期胆管癌、肝外膀胱癌、骨癌、尤恩氏肉瘤(ewingsarcoma)家族肿瘤、骨肉瘤及恶性纤维性组织细胞瘤、脑干胶质瘤、脑瘤、胚胎瘤、生殖细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、支气管肿瘤、柏基特淋巴瘤(burkittlymphoma)(非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkinlymphoma))、类癌肿瘤、未知原发性胃肠癌、心脏(cardiac或heart)肿瘤、淋巴瘤、原发性子宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增殖性赘瘤、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、导管原位癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、敏感性神经胚细胞瘤、尤恩氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、恶性骨纤维性组织细胞瘤及骨肉瘤、胆囊癌、胃(gastric或stomach)癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质瘤、性腺外癌症、卵巢癌、睪丸癌、妊娠滋养层疾病、胶质瘤、脑干癌、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞(肝)癌、组织球增生症、兰格罕细胞癌(langerhanscellcancer)、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰脏神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肾细胞癌、威尔姆氏瘤(wilmstumor)及其他儿童期肾肿瘤、兰格罕细胞组织球增生症、喉癌、白血病、慢性淋巴球性癌、慢性骨髓内产生癌、毛细胞癌、唇及口腔癌、肝癌(原发性)、小叶原位癌(lcis)、肺癌、非小细胞癌、小细胞癌、淋巴瘤、皮肤t细胞(蕈样肉芽肿病及塞扎里氏(sézary)症候群)、霍奇金氏癌、非霍奇金氏癌、华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia,)、男性乳癌、骨的恶性纤维性组织细胞瘤及骨肉瘤、黑色素瘤、眼内(眼)癌默克尔细胞癌(merkelcellcarcinoma)、间皮瘤、潜伏的原发性恶性转移性鳞状颈癌、涉及nut基因的中线道癌、口癌、多发性内分泌赘瘤形成症候群、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓发育不良症候群、骨髓发育不良性/骨髓增殖性赘瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性赘瘤、鼻腔及鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口腔癌、唇及口咽癌、骨肉瘤及骨的恶性纤维性组织细胞瘤、上皮癌、低度恶性潜在肿瘤、胰脏癌、胰脏神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经为统淋巴瘤、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤尤因氏癌、卡波西氏癌、骨肉瘤(骨癌)、软组织癌、子宫癌、塞扎里氏症候群、皮肤癌、儿童期黑色素瘤、默克尔细胞癌、非黑色素瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、潜伏的原发性儿童期鳞状颈癌、转移癌症、胃(stomach或gastric)癌、t细胞淋巴瘤、皮肤癌、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、肾盂及输尿管的移行细胞癌、未知原发性儿童期癌瘤、儿童期不常见癌症、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症、威尔姆氏瘤及女性癌。

在一个实施例中，本发明为关于治疗癌症的方法，其包含向有需要的个体给与一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在另一实施例中，癌症为乳癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或神经胶母细胞瘤。在一些实施例中，肺癌为非小细胞肺癌。在其他实施例中，神经胶母细胞瘤为rb阳性神经胶母细胞瘤。在一个实施例中，化合物为以治疗有效量给与。

在一个实施例中，本发明为关于保护个体免于电离辐射或化学治疗剂的效应的方法，其包含向有需要的个体给与一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，电离辐射或化学治疗剂的效应为急性效应及/或慢性毒性效应。在一些实施例中，急性及/或慢性毒性效应为在造血干细胞及/或祖细胞(hspc)中。在一个实施例中，造血干细胞为复制依赖性造血干细胞。在一个实施例中，保护个体免于电离辐射或化学治疗剂的效应的方法进一步包含给与另一化学治疗剂与本发明化合物的组合。在一些实施例中，与本发明化合物组合给与的化学治疗剂为依托泊苷、卡铂、托泊替康或其组合。在一个实施例中，在24小时或更少时间内提供与本发明化合物组合给与的化学治疗剂的组合的给与。也即，可在给与本发明化合物后24小时或更少时间内提供化学治疗剂。在一个实施例中，本发明化合物及/或化学治疗剂为以治疗有效量给与。

在其他实施例中，本发明为关于减少或限制损害dna的电离辐射或化学治疗剂对造血干细胞及/或祖细胞(hspc)的效应的方法，其包含向有需要的个体给与一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，造血干细胞为复制依赖性造血干细胞。在一个实施例中，减少或限制损害dna的电离辐射或化学治疗剂对hspc的效应的方法进一步包含给与另一化学治疗剂与本发明化合物的组合。在一些实施例中，与本发明化合物组合给与的化学治疗剂为依托泊苷、卡铂、托泊替康或其组合。在一个实施例中，在24小时或更少时间内提供与本发明化合物组合给与的化学治疗剂的组合的给与。也即，可在给与本发明化合物后24小时或更少时间内提供化学治疗剂。在一个实施例中，本发明化合物及/或化学治疗剂为以治疗有效量给与。

在一个实施例中，本发明为关于保护个体的造血细胞及/或祖细胞群体的方法，其包含向有需要的个体给与一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，将个体暴露于电离辐射或化学治疗剂。在一个实施例中，造血干细胞为复制依赖性造血干细胞。在一个实施例中，保护个体的造血细胞及/或祖细胞群体的方法进一步包含给与另一化学治疗剂与本发明化合物的组合。在一些实施例中，与本发明化合物组合给与的化学治疗剂为依托泊苷、卡铂、托泊替康或其组合。在一个实施例中，在24小时或更少时间内提供与本发明化合物组合给与的化学治疗剂的组合的给与。也即，可在给与本发明化合物后24小时或更少时间内提供化学治疗剂。在一个实施例中，本发明化合物及/或化学治疗剂为以治疗有效量给与。

在一个实施例中，本发明为关于促进个体的造血细胞及/或祖细胞群体恢复的方法，其包含向有需要的个体给与一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在一个实施例中，将个体暴露于电离辐射或化学治疗剂。在一个实施例中，造血干细胞为复制依赖性造血干细胞。在一个实施例中，促进个体的造血细胞及/或祖细胞群体恢复的方法进一步包含给与另一化学治疗剂与本发明化合物的组合。在一些实施例中，与本发明化合物组合给与的化学治疗剂为依托泊苷、卡铂、托泊替康或其组合。在一个实施例中，在24小时或更少时间内提供与本发明化合物组合给与的化学治疗剂的组合的给与。也即，可在给与本发明化合物后24小时或更少时间内提供化学治疗剂。在一个实施例中，本发明化合物及/或化学治疗剂为以治疗有效量给与。

在一个实施例中，如本文公开的方法中的任一者可包含额外治疗活性剂(除了一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药外)。在一个实施例中，额外治疗活性剂为抗癌剂。在一个实施例中，额外治疗活性剂为以治疗有效量给与。

ⅳ.医药组合物及调配物

本发明也包括包含一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的医药组合物。在一些实施例中，如本文所述的医药组合物中的一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药调节周期蛋白依赖性激酶(cdk)，例如cdk4/6。在其他实施例中，如本文所述的医药组合物中的一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药可用于治疗、改善或预防对cdk(例如cdk4/6)的抑制有反应的方法中或用于治疗细胞增殖病症的方法中。

在一个实施例中，包含一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的如本文所述的医药组合物进一步包含一或多种额外治疗活性剂。在一个实施例中，一种或多种额外治疗活性剂为选自抗癌剂。

抗癌剂

与本申请案的化合物组合使用的抗癌剂可包括选自本领域普通技术人员已知的类别中的任一者的药剂，包括(例如)烷基化剂、抗代谢物、植物碱及类萜(例如紫杉烷(taxane))、拓朴异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、激酶抑制剂、激素疗法、分子靶向剂及诸如此类。通常，该抗癌剂为烷基化剂、抗代谢物、长春花生物碱、紫杉烷、拓朴异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪胺酸激酶抑制剂、免疫抑制巨环内酯、akt抑制剂、hdac抑制剂、hsp90抑制剂、mtor抑制剂、pi3k/mtor抑制剂、pi3k抑制剂、chk(检查点激酶)抑制剂、parp(聚(dp-核糖)聚合酶)抑制剂及诸如此类。

烷基化剂包括(a)烷基化样基于铂的化学治疗剂，例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin)及(sp-4-3)-(顺式)-氨络物二氯-[2-甲基吡啶]铂(ii)；(b)磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)；(c)次乙亚胺及甲基三聚氰胺衍生物，例如六甲蜜胺(altretamine)及噻替派(thiotepa)；(d)氮芥，例如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、曲磷胺(trofosamide)、泼尼莫司汀(prednimustine)、美法仑(melphalan)及乌拉莫司汀(uramustine)；(e)亚硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)及链脲霉素(streptozocin)；(f)三氮烯及咪唑并四嗪，例如达喀尔巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、替莫唑酰胺(temozolamide)及替莫唑胺(temozolomide)。

抗代谢物包括(a)嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯脱氧腺苷(chlorodeoxyadenosine)、氯法拉滨(clofarabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、喷司他汀(pentostatin)及硫鸟嘌呤(thioguanine)；(b)嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、依达曲沙(edatrexate)、氟尿苷(floxuridine)及曲沙他滨(troxacitabine)；(c)抗叶酸剂，例如胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)及三甲曲沙(trimetrexate)。抗代谢物也包括胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂，例如氟尿嘧啶、雷替曲塞、卡培他滨、氟尿苷及培美曲塞；及核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如克拉屈滨、氯法拉滨及氟达拉滨。

植物碱及类萜衍生的药剂包括有丝分裂抑制剂，例如长春花生物碱、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)及长春瑞滨(vinorelbine)；及微管聚合物稳定剂，例如紫杉烷，包括但不限于太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)及替司他赛(tesetaxel)。

拓朴异构酶抑制剂包括拓朴异构酶i抑制剂，例如喜树碱(camptothecin)、托泊替康、伊立替康(irinotecan)、卢比替康(rubitecan)及贝洛替康(belotecan)；及拓朴异构酶ii抑制剂，例如依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)及安吖啶(amsacrine)。

抗肿瘤抗生素包括(a)蒽环，例如道诺霉素(daunorubicin)(包括脂质体道诺霉素)、多柔比星(doxorubicin)(包括脂质体多柔比星)、泛艾霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)及戊柔比星(valrubicin)；(b)链霉菌属相关药剂，例如博来霉素(bleomycin)、放线菌素(actinomycin)、光辉霉素(mithramycin)、丝裂霉素(mitomycin)、泊非霉素(porfiromycin)；及(c)蒽二酮，例如米托蒽醌(mitoxantrone)及匹杉琼(pixantrone)。蒽环具有三种作用机制：嵌入dna/rna链的碱基对的间；抑制拓朴异构酶ii酶；及产生损害dna及细胞膜的铁介导的自由氧基团。蒽环通常表征为拓朴异构酶ii抑制剂。

激素疗法包括(a)雄激素，例如氟羟甲基睪酮及睪内酯；(b)抗雄激素，例如比卡鲁胺(bicalutamide)、环丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)及尼鲁米特(nilutamide)；(c)芳香酶抑制剂，例如胺鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)及来曲唑(letrozole)；(d)皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)及普赖松(prednisone)；(e)雌激素，例如二乙基己烯雌酚；(f)抗雌激素，例如氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifine)；(g)lhrh激动剂及拮抗剂，例如布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、柳培林(leuprolide)及曲普瑞林(triptorelin)；(h)助孕素，例如乙酸甲羟助孕酮及乙酸甲地孕酮；及(i)甲状腺激素，例如左甲状腺素及三碘甲状腺胺酸。

分子靶向剂包括(a)受体酪胺酸激酶(“rtk”)抑制剂，例如egfr抑制剂，包括厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及来那替尼(neratinib)；vegfr抑制剂，包括凡德他尼(vandetanib)、司马沙尼(semaxinib)及西地尼布(cediranib)；及pdgfr抑制剂；进一步包括在多个受体位点起作用的rtk抑制剂，例如拉帕替尼(lapatinib)，其抑制egfr及her2二者，以及在c-kit、pdgfr及vegfr中的每一各上起作用的那些抑制剂，包括但不限于阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)及托西尼布(toceranib)；也包括bcr-abl、c-kit及pdgfr抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)；(b)fkbp结合剂，例如免疫抑制性巨环内酯抗生素，包括巴佛洛霉素(bafilomycin)、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))及依维莫司(everolimus)；(c)基因疗法药剂、反义疗法药剂及基因表现调节剂，例如类视色素及类视黄醇合成物(rexinoid)，例如阿达帕林(adapalene)、贝沙罗汀(bexarotene)、反式-视黄酸、9顺式视黄酸及n(4羟基苯基)维甲酰酚胺；(d)表型导向的疗法药剂，包括：单株抗体，例如阿伦单抗(alemtuzumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、利妥昔单抗(rituximab)及曲妥珠单抗(trastuzumab)；(e)免疫毒素，例如吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)；(f)放射性免疫偶联物，例如131i-托西莫单抗(tositumomab)；及(g)癌症疫苗。

akt抑制剂包括但不限于1l6羟基甲基-手性-肌醇-2-(r)-2-o-甲基-3-o-十八烷基-sn-甘油碳酸酯、sh-5(calbiochem目录号124008)、sh-6(calbiochem目录号目录号124009)、calbiochem目录号124011、曲西立滨(triciribine)(nsc154020，calbiochem目录号124012)、10-(4′-(n-二乙基胺基)丁基)-2-氯吩恶嗪、cu(ii)cl2(3-甲酰基色酮缩胺基硫脲)、1,3-二氢-1-(1-((4-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-g]喹喏啉-7-基)苯基)甲基)-4-六氢吡啶基)-2h-苯并咪唑-2-酮、gsk690693(4-(2-(4-胺基-1,2,5-恶二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(3s)-3-六氢吡啶基甲基]氧基}-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇)、sr13668((2,10-二乙氧甲酰基-6-甲氧基-5,7-二氢-吲哚并[2,3-b]咔唑)、gsk2141795、哌立福辛(perifosine)、gsk21110183、xl418、xl147、pf-04691502、bez-235[2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-侧氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈]、px-866((乙酸(1s,4e,10r,11r,13s,14r)-4-二丙烯胺基亚甲基-6-羟基-1-甲氧基甲基-10,13-二甲基-3,7,17-三侧氧基-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-2-氧杂-环戊[a]菲-11-基酯)、d106669、cal-101、gdc0941(2-(1h-吲唑-4-基)-6-(4-甲烷磺酰基-六氢吡嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶)、sf1126、sf1188、sf2523、tg100-115[3-[2,4-二胺基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚]。多种这些抑制剂例如bez-235、px-866、d106669、cal101、gdc0941、sf1126、sf2523也在业内鉴别为pi3k/mtor抑制剂；本领域技术人员熟知额外实例，例如pi-103[3-[4-(4-吗啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐]。额外熟知的pi3k抑制剂包括ly294002[2-(4-吗啉基)-8-苯基-4h-1-苯并吡喃-4-酮]及渥曼青霉素(wortmannin)。本领域技术人员已知的mtor抑制剂包括替西罗莫司(temsirolimus)、地伏莫司(deforolimus)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)及拜尔利莫司a9(biolimusa9)。这些抑制剂的代表性亚组包括替西罗莫司、地伏莫司、佐他莫司及拜尔利莫司a9。

hdac抑制剂包括(但不限于)(i)羟肟酸，例如曲古抑菌素a(trichostatina)、伏立诺他(vorinostat)(辛二酰苯胺异羟肟酸(saha))、帕比司他(panobinostat)(lbh589)及贝林司他(belinostat)(pxd101)，(ii)环状肽，例如特拉波星b(trapoxinb)，及酯肽，例如罗米地辛(romidepsin)(nsc630176)，(iii)苯甲酰胺，例如ms-275(3-吡啶基甲基-n-{4-[(2-胺基苯基)-胺甲酰基]-苄基}-胺基甲酸酯)、ci994(4-乙酰基胺基-n-(2胺基苯基)-苯甲酰胺)及mgcd0103(n-(2-胺基苯基)-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)甲基)苯甲酰胺)，(iv)亲电子酮，(v)脂肪族化合物，例如丁酸苯基酯及丙戊酸。

hsp90抑制剂包括但不限于苯醌利福布汀(ansamycin)，例如格尔德霉素(geldanamycin)、17dmag(17-二甲基胺基-乙基胺基-17-去甲氧基格尔德霉素)、坦螺旋霉素(tanespimycin)(17aag，17-丙烯胺基-17去甲氧基格尔德霉素)、ec5、瑞他霉素(retaspimycin)(ipi-504，18,21二去氢-17-去甲氧基-18,21-二去侧氧基-18,21-二羟基-17-(2丙烯基胺基)-格尔德霉素)及除莠霉素(herbimycin)；吡唑，例如cct018159(4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基]-6-乙基-1,3-苯二醇)；巨环内酯，例如根赤壳菌素(radicocol)；以及biib021(cnf2024)、snx-5422、sta-9090及auy922。

chk抑制剂包括但不限于5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-n-[(s)-六氢吡啶-3-基]-2-甲酰胺(azd7762)、7-硝基-1h-吲哚-2-甲酸{4-[1-(胍基腙)-乙基]-苯基}-酰胺(pv1019)、5-[(8-氯-3-异喹啉基)胺基]-3-[(1r)-2-(二甲基胺基)-1-甲基乙氧基]-2-吡嗪甲腈(sar-020106)、pf-00477736、cct241533、6-溴-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(3r)-3-六氢吡啶基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-胺(sch900776)、7-羟基星状孢菌素(ucn-01)、4-[((3s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)胺基]-3-(1h-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1h)-酮(chir124)、7-胺基放线菌素d(7-aad)、颗粒海鞘生物碱、去溴海绵生物碱、n-[5-溴-4-甲基-2-[(2s)-2-吗啉基甲氧基]-苯基]-n′-(5-甲基-2-吡嗪基脲)(ly2603618)、莱菔硫烷(sulforaphane)(异硫氰酸4-甲基亚磺酰基丁基酯)、9,10,11,12-四氢-9,12-环氧-1h-二吲哚并[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮芳辛-1,3(2h)-二酮(sb-218078)、tat-s216a(合成肽；ygrkkrrqrrrlyrspampenl)、cbp501((d-bpa)sws(d-phe-f5)(d-cha)rrrqrr)及诸如此类。

parp抑制剂包括但不限于4-(3-(1-(环丙烷羰基)六氢吡嗪-4-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2h)-酮(奥拉帕尼(olaparib)、azd2281、ku-0059436)、2-[(2r)-2-甲基吡咯啶-2-基]-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺(维利帕尼(veliparib)、abt-888)、(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7h)-酮(他拉唑帕尼(talazoparib)、bmn673)、4-碘-3-硝基苯甲酰胺(依尼帕尼(iniparib)、bsi-201)、8-氟-5-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-氮呯基[5,4,3-cd]吲哚-1(6h)-酮磷酸(芦卡帕尼(rucaparib)、ag-014699、pf-01367338)、2-[4-[(二甲基胺基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮呯-7(4h)-酮(ag14361)、3-胺基苯甲酰胺(iνο-1001)、2-(2-氟-4-((s)-吡咯啶-2-基)苯基)-3h-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(a-966492)、n-(5,6-二氢-6-侧氧基-2-啡啶基)-2-乙酰胺盐酸盐(pj34、pj34hcl)、mk-4827、3,4-二氢-4-侧氧基-3,4-二氢-4-侧氧基-n-[(1s)-1-苯基乙基]-2-喹唑啉丙酰胺(me0328)、5-(2-侧氧基-2-苯基乙氧基)-1(2h)-异喹啉酮(upf-1069)、4-[[4-氟-3-[(4-甲氧基-1-六氢吡啶基)羰基]苯基]甲基]-1(2h)-酞嗪酮(azd2461)及诸如此类。

各种各样的药剂包括六甲蜜胺、三氧化砷、硝酸镓、羟基脲、左旋咪唑、米托坦(mitotane)、奥曲肽(octreotide)、丙卡巴肼(procarbazine)、舒拉明(suramin)、沙利窦迈(thalidomide)、光动力化合物(例如甲氯沙林(methoxsalen)及卟菲尔钠(sodiumporfimer))及蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))。

生物学疗法药剂包括：干扰素，例如干扰素-α2a及干扰素-α2b；及介白素，例如阿地介白素(aldesleukin)、地尼白介素2(denileukindiftitox)及奥普瑞白介素(oprelvekin)。

除了旨在针对癌细胞起作用的抗癌剂外，也设想组合疗法，其包括使用保护剂或辅助剂，包括：细胞保护剂，例如氨磷汀(armifostine)、右雷佐生(dexrazonxane)及美司钠(mesna)；膦酸盐，例如帕玛二磷酸(parmidronate)及唑来膦酸，及刺激因子，例如依泊亭(epoetin)、达贝汀(darbeopetin)、非格司亭(filgrastim)、peg-非格司亭及沙格司亭(sargramostim)。

在一个实施例中，一种或多种额外治疗活性剂可包括免疫疗法、抗血管生成剂及放射疗法。

在本发明的另一实施例中，提供包含一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及医药上可接受的赋形剂或佐剂的医药组合物。将医药上可接受的赋形剂及佐剂添加至组合物或调配物中用于多种目的。在另一实施例中，包含一种或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的医药组合物进一步包含医药上可接受的载剂。在一个实施例中，医药上可接受的载剂包括医药上可接受的赋形剂、黏合剂和/或稀释剂。在一个实施例中，适宜医药上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、黏性石蜡、羟基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。

在一个实施例中，赋形剂可用于服务递送安全、稳定的功能医药，不仅作为整个媒剂的一部分用于递送，且也用作达成由活性成分的接受者有效吸收的方式。赋形剂可充当简单且直接作为惰性填充剂的作用，或如本文所用的赋形剂可为ph稳定系统或涂层的一部分以确保成分安全递送至胃。调配者也利用如下事实：本发明化合物具有改良的细胞功效、药物动力学性质以及改良的口服生物利用度。

在某些实施例中，本发明的医药组合物可另外含有通常在医药组合物中发现的业内确立的使用量的其他辅助组分。因此，例如，医药组合物可含有额外兼容的医药活性材料，例如止痒药、收敛剂、局部麻醉剂或抗发炎剂，或可含有可用于物理调配本发明组合物的各种剂型的额外材料，例如染料、矫味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂及稳定剂。然而，这些材料在添加时应不会过度干扰本发明组合物的组分的生物活性。这些调配物可经灭菌，且若期望可与不与调配物的寡核苷酸发生有害相互作用的辅助剂(例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、矫味剂及/或芳香族物质及诸如此类)混合。

出于本申请内容的目的，本发明化合物可调配用于通过多种方式(包括口服、非经肠、通过吸入喷雾、局部或经直肠)在含有医药上可接受的载剂、佐剂及媒剂的调配物中给药。如本文所用术语非经肠包括利用各种注射技术的皮下、静脉内、肌内及动脉内注射。如本文所用动脉内及静脉内注射包括经由导管给药。

本申请公开的化合物可根据适于期望给药途径的常规程序来调配。因此，本文公开的化合物可呈于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等调配剂。本文公开的化合物也可调配为用于植入或注射的制剂。因此，例如，化合物可用适宜聚合或疏水材料(例如作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂来调配，或调配为微溶性衍生物(例如，微溶性盐)。另一选择为，活性成分可呈粉末形式，以便在使用前用适宜媒剂(例如无菌无热原水)构造。这些给药方法中的每一种的适宜调配物可参见(例如)remington:thescienceandpracticeofpharmacy,a.gennaro编辑，第20版，lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa，其整个公开内容出于所有目的以引用方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明的医药组合物为使用已知技术来制备，包括但不限于混合、溶解、制粒、制糖衣、磨细、乳化、囊封、捕获或压片方法。

在一个实施例中，本发明提供包含如本申请公开的式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药与医药上可接受的载剂的组合的医药组合物。在一个实施例中，适宜医药上可接受的载剂包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂及无菌水性或有机溶液。医药上可接受的载剂为本领域技术人员所熟知且包括但不限于约0.01m至约0.1m且较佳0.05m磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。这些医药上可接受的载剂可为水性或非水性溶液、悬浮液及乳液。适用于本申请案的非水性溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)及可注射有机酯(例如油酸乙基酯)。

适用于本申请案的水性载剂包括但不限于水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括盐水及缓冲介质。口服载剂可为酏剂、糖浆、胶囊、片剂及诸如此类。

适用于本申请案的液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂及加压化合物。活性成分可溶解或悬浮于医药上可接受的液体载剂中，例如水、有机溶剂、二者的混合物或医药上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其他适宜医药活性剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳定剂、或渗透调节剂。

适用于本申请的液体载剂包括但不限于水(部分含有如上文添加剂，例如纤维素衍生物，较佳羧甲纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇及多元醇，例如二醇)及其衍生物以及油(例如分级分馏椰子油及花生油)。对于非经肠给药，载剂也可包括油性酯，例如油酸乙基酯及肉豆蔻酸异丙基酯。无菌液体载剂可以包含化合物的无菌液体形式用于非经肠给药。本文公开的加压化合物的液体载剂可为卤化烃或其他医药上可接受的推进剂。

适用于本申请的固体载剂包括但不限于惰性物质，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基-纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇及诸如此类。固体载剂可进一步包括一种或多种用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、黏合剂或片剂-崩解剂的物质；其也可为囊封材料。在粉末中，载剂可为与微细活性化合物混合的微细固体。在片剂中，活性化合物与具有所需压缩性质的载剂以适宜比例混合并以期望形状及大小压缩。粉末及片剂较佳含有高达99％的活性化合物。适宜固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡及离子交换树脂。可通过压缩或模制来制备制片，其可选地含有一种或多种辅助成分。压缩片剂可通过在适宜机器中压缩呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分、可选地与黏合剂(例如聚维酮(povidone)、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠)、表面活性或分散剂混合。可通过在适宜机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。片剂可可选地被包衣或压痕且可使用(例如)羟丙基甲基纤维素以变化比例调配以便提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，以提供期望释放曲线。片剂可可选地提供有肠溶包衣，以在除胃外的肠的部分中提供释放。

适用于本申请的非经肠载剂包括但不限于氯化钠溶液、林格氏右旋糖(ringer'sdextrose)、右旋糖及氯化钠、林格氏乳酸盐及不挥发油。静脉内载剂包括流体及营养补充剂、电解质补充剂，例如基于林格氏右旋糖的那些及诸如此类。防腐剂及其他添加剂也可存在，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体及诸如此类。

适用于本申请的载剂可视需要使用本领域已知的常规技术与崩解剂、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂及诸如此类混合。载剂也可使用不会有害地与化合物反应的方法经灭菌，如本领域通常所知。

可向本发明调配物中添加稀释剂。稀释剂增加固体医药组合物和/或组合的体积，且可使得含有该组合物和/或组合的医药剂型对于患者及护理给予者更易于操作。固体组合物和/或组合的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如avicel)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如eudragit(r))、氯化钾、粉末化纤维素、氯化钠、山梨醇及滑石。

额外实施例为关于医药调配物，其中调配物为选自由以下组成的组：固体、粉末、液体及凝胶。在某些实施例中，本发明的医药组合物为固体(例如粉末、片剂、胶囊、颗粒和/或聚集物)。在这些实施例的某些中，固体医药组合物包含业内已知的一种或多种成分，包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂及崩解剂。

压缩成剂型(例如片剂)的固体医药组合物可包括功能包括有助于在压缩后将活性成分及其他赋形剂结合在一起的赋形剂。固体医药组合物和/或组合的黏合剂包括阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆(carbomer)(例如卡波普(carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄芪胶、氢化植物油、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如methocel)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如kollidon、plasdone)、预胶化淀粉、海藻酸钠及淀粉。

可通过向组合物和/或组合中添加崩解剂增加压缩固体医药组合物在患者胃中的溶解速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如ac-di-sol及primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如kollidon及polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾(polacrilinpotassium)、粉末化纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如explotab)、马铃薯淀粉及淀粉。

可添加助流剂以改良未压缩固体组合物和/或组合的流动性及改良服药的准确度。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末化纤维素、淀粉、滑石及磷酸三钙。

当通过压缩粉末化组合物制备剂型(例如片剂)时，组合物经受来自冲头及冲模的压力。一些赋形剂及活性成分具有黏着至冲头及染料的表面的倾向，此可引起产物具有孔蚀及其他表面不规则。可向组合物和/或组合中添加润滑剂以减少黏着并易于自染料释放产物。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、滑石及硬脂酸锌。

矫味剂及增味剂使得剂型对于患者更可口。可包括于本发明组合物和/或组合中的医药产品的常见矫味剂及增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚及酒石酸。

也可使用任何医药上可接受的着色剂对固体及液体组合物染色以改良其外观及/或有利于患者鉴别产物及单位剂量值。

在某些实施例中，本发明的医药组合物为液体(例如悬浮液、酏剂和/或溶液)。在这些实施例的某些中，使用业内已知的成分包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂及着色剂制备液体医药组合物。

可使用式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及任何其他固体赋形剂(其中各组分溶解或悬浮于液体载剂(例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油)中)制备液体医药组合物。

举例而言，非经肠给药的调配物可含有作为常见赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、植物来源的油、氢化萘及诸如此类。具体而言，生物相容、生物可降解丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可为有用赋形剂来控制活性化合物的释放。其他潜在有用的非经肠递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透压泵、可植入输注系统及脂质体。用于吸入给药的调配物含有(例如)乳糖作为赋形剂，或可为含有(例如)聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐及脱氧胆酸盐的水溶液，或可为用于以滴鼻剂形式或以欲鼻内施用的凝胶形式给药的油性溶液。用于非经肠给药的调配物也可包括用于经颊给药的甘胆酸盐、用于直肠给药的甲氧基柳酸盐或用于阴道给药的柠檬酸。

液体医药组合物可含有乳化剂以将不溶于液体载剂中的活性成分或其他赋形剂均匀分散遍及组合物和/或组合。可用于本发明的液体组合物和/或组合的乳化剂包括(例如)明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄芪胶、鹿角菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇及十六烷醇。

液体医药组合物也可含有黏度增强剂以改良产物的口感和/或包被胃肠道的内里。这些试剂包括阿拉伯树胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸亚丙酯、丙二醇海藻酸盐、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉黄芪胶及黄原胶。

可添加甜味剂(例如阿斯巴甜、乳糖、山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇及转化糖)以改良味道。

可添加可安全摄取的含量的防腐剂及螯合剂(例如醇、苯甲酸钠、丁酸化羟基甲苯、丁酸化羟基茴香醚及乙二胺四乙酸)以改良储存稳定性。

液体组合物也可含有缓冲液，例如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。可由调配物科学工作者基于经验并考虑领域中的标准程序及参考著作容易地确定赋形剂的选择及所用量。

在一个实施例中，制备医药组合物用于通过注射(例如静脉内、皮下、肌内等)给药。在这些实施例的某些中，医药组合物包含载剂且调配于水溶液(例如水或生理上兼容的缓冲液，例如汉克斯溶液(hanks'ssolution)、林格氏溶液或生理盐水缓冲液)中。在某些实施例中，包括其他成分(例如有助于溶解或用作防腐剂的成分)。在某些实施例中，使用适当液体载剂、悬浮剂及诸如此类制备可注射悬浮液。用于注射的某些医药组合物为以单位剂型(例如于安瓿瓶中或于多剂量容器中)提供。用于注射的某些医药组合物为于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂等调配剂。适用于注射用医药组合物的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂及脂肪油，例如芝麻油、合成脂肪酸酯，例如油酸乙基酯或甘油三酯，及脂质体。水性注射悬浮液可含有增加该悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。可选地，该等悬浮液也可含有适宜稳定剂或增加医药剂的溶解度的试剂，以允许制备高浓度溶液。

无菌可注射制剂可为于无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(例如于1,3-丁二醇中的溶液)或可制备为冻干粉剂。可用的可接受媒剂及溶剂尤其为水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。另外，传统上可采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，诸如油酸等脂肪酸也可用于制备可注射剂。用于静脉内给药的调配物可包含无菌等渗水性缓冲液中的溶液。若需要，调配物也可包括增溶剂及局部麻醉剂以减轻注射位点的疼痛。通常，成分单独供应或以单位剂型混合在一起，例如，作为于指示活性剂的量的气密性密封容器(例如安瓿瓶或小药囊)中的干燥冻干粉剂或无水浓缩物。若化合物欲通过输注来给药，则可用含有无菌医药级水、盐水或右旋糖/水的输注瓶来分配该化合物。若化合物为通过注射来给药，则可提供含有注射用无菌水或盐水的安瓿以使得可在给药的前混合各成份。

适宜调配物进一步包括水性及非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、杀菌抗生素及可使该调配物与既定接受者的体液等渗的溶质；及水性及非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂及增稠剂。

在某些实施例中，本发明的医药组合物调配为长效制剂。某些这种长效制剂通常比非长效制剂作用更持久。在某些实施例中，这些制剂为通过植入(例如，经皮下或肌内)或通过肌内注射来给药。在某些实施例中，长效制剂为使用适宜聚合或疏水材料(例如可接受油中的乳液)或离子交换树脂或呈微溶衍生物(例如呈微溶盐)来制备。

在某些实施例中，本发明的医药组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体及乳液。某些递送系统可用于制备某些医药组合物，包括包含疏水化合物的这些。在某些实施例中，使用某些有机溶剂，例如二甲亚砜。

在某些实施例中，本发明的医药组合物包含共溶剂系统。这些共溶剂系统中的某些包含(例如)苄醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物及水相。在某些实施例中，这些共溶剂系统用于疏水化合物。该共溶剂系统的非限制性实例为vpd共溶剂系统，其为包含3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80及65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。这些共溶剂系统的比例可相当大地改变，而不显著改变其溶解性及毒性特征。此外，共溶剂组分的属性(identity)可变化：例如，可使用其他表面活性剂来代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的分数大小可变化；其他生物兼容性聚合物可替代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯啶酮；且可用其他糖或多糖取代右旋糖。

在某些实施例中，本发明的医药组合物包含持续释放系统。该持续释放系统的非限制性实例为固体疏水聚合物的半渗透基质。在某些实施例中，持续释放系统根据其化学性质而定可在数小时、数天、数周或数月的时段内释放医药剂。

本发明的适当医药组合物可根据组合物给药个体的任何临床上可接受的途径来确定。给药组合物的方式部分取决于病因和/或位置。本领域技术人员将认识到某些给药途径的优点。上述方法包括给药有效量的药剂或化合物(或包含药剂或化合物的组合物)以达成期望生物反应，例如有效完全或部分缓和、改善或预防欲治疗的病况(例如肿瘤学及神经学病症)的症状的量。在各个态样中，给药途径为全身性的，例如经口或通过注射。药剂或化合物或其医药上可接受的盐或衍生物为经口、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内、肝门内及非经肠给药。或者或另外，给药途径为局域，例如局部、肿瘤内及肿瘤周围。在一些实施例中，该化合物为口服给药。

在某些实施例中，制备本发明的医药组合物用于口服给药。在这些实施例的某些中，通过组合一种或多种药剂及医药上可接受的载剂调配医药组合物。这些载剂中的某些使得能够将医药组合物调配成片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液及诸如此类以用于由个体摄入。适宜赋形剂包括但不限于填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯啶酮(pvp)。在某些实施例中，可选地研磨该混合物且可选地添加辅助剂。在某些实施例中，形成医药组合物以获得片剂或糖衣核。在某些实施例中，添加崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯啶酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠)。

在某些实施例中，向糖衣核提供包衣。在某些这种实施例中，可使用浓糖溶液，其可可选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普凝胶、聚乙二醇及/或二氧化钛、漆溶液及适宜有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣片包衣中添加染料或颜料。

在某些实施例中，用于口服给药的医药组合物为由明胶制得的推入式(push-fit)胶囊。这些推入式胶囊中的某些包含一种或多种本发明的医药剂与一种或多种填充剂(例如乳糖)、黏合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)及可选地稳定剂的混合物。在某些实施例中，用于口服给药的医药组合物为由明胶及塑化剂(例如甘油或山梨醇)制得的软的密封胶囊。在某些软胶囊中，将一种或多种本发明医药剂溶解或悬浮于适宜液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可添加稳定剂。

在某些实施例中，制备医药组合物用于口腔给药。这些医药组合物中的某些为以常用方式调配的片剂或菱形片剂。

在某些实施例中，制备医药组合物用于经黏膜给药。在这些实施例的某些中，在调配物中使用适于欲渗透的障壁的渗透剂。该等渗透剂为业内众所周知。

在某些实施例中，制备医药组合物用于通过吸入给药。用于吸入的这些医药组合物中的某些为以气溶胶喷雾形式在加压包或雾化器中制备。这些医药组合物中的某些包含推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜气体。在使用加压气溶胶的某些实施例中，可用递送计量的阀确定剂量单元。在某些实施例中，可调配用于吸入器或吹入器的胶囊及柱。这些调配物中的某些包含本发明医药剂与适宜粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

在其他实施例中，本发明化合物为通过静脉内途径给药。在其他实施例中，非经肠给药可以浓注或通过输注提供。

在某些实施例中，制备医药组合物用于直肠给药，例如栓剂或保留灌肠。这些医药组合物中的某些包含已知成分，例如可可脂和/或其他甘油酯。

在某些实施例中，制备医药组合物用于局部给药。这些医药组合物中的某些包含温和保湿基质，例如软膏剂或乳霜。实例性适宜软膏基包括但不限于矿脂、矿脂加上挥发性聚硅氧及羊毛脂及油包水乳液。实例性适宜乳霜基质包括但不限于冷乳霜及亲水性软膏剂。

在某些实施例中，治疗有效量足以预防、缓和或改善疾病的症状或延长所治疗个体的存活期。治疗有效量的测定一定在那些本领域技术人员的能力范围内。

在某些实施例中，将一或多种式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药调配为前药。在某些实施例中，在活体内给药后，前药以化学方式转化成更具生物、医药或治疗活性的形式。在某些实施例中，前药为有用的，此乃因其比相应活性形式更易于给与。举例而言，在某些情况下，前药可比相应活性形式更具生物利用度(例如经由口服给药)。在某些情况下，与相应活性形式相比，前药可具有改良的溶解性。在某些实施例中，前药的水溶性比相应活性形式小。在某些情况下，这些前药具有优异跨细胞膜运输，其中水溶性对移动相为有害的。在某些实施例中，前药为酯。在某些这种实施例中，在给药时，酯代谢水解成羧酸。在某些情况下，含有羧酸的化合物为相应活性形式。在某些实施例中，前药包含结合至酸基团的短肽(多胺基酸)。在这些实施例的某些中，肽在给药时解离以形成相应活性形式。

在某些实施例中，通过修饰医药活性化合物使得在活体内给药时该活性化合物再生来产生前药。前药可经设计以改变药物的代谢稳定性或转运特征、遮蔽副作用或毒性、改良药物味道或改变药物的其他特征或特性。藉助活体内药物效应动力学过程及药物代谢的知识，那些本领域技术人员一旦已知医药活性化合物，即可设计出化合物的前药(例如参见，nogrady(1985)medicinalchemistryabiochemicalapproach,oxforduniversitypress,newyork，第388-392页)。

在各个态样中，式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的量可以约0.001mg/kg至约100mg/kg体重(例如约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约5mg/kg)给与。

所公开化合物在医药上可接受的混合物中的浓度将根据若干因素而变化，包括欲给与的化合物的剂量、所采用化合物的药物代谢动力学特征及给药途径。药剂可以单一剂量或以重复剂量给与。根据多种因素选择利用本发明化合物的剂量方案，该等因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别及医学病况；欲治疗病况的严重程度；给药途径；患者的肾及肝功能；及所采用的特定化合物或其盐。治疗可根据多种因素每日给与或更频繁地给与，该等因素包括患者的总体健康情况及所选择化合物的配方及给药途径。普通熟练医师或兽医可容易地确定及开立预防、抵制或阻止病况进展所需药物的有效量。

本发明的化合物或医药组合物可以单一或多个单位剂量形式、例如以片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳液、颗粒或栓剂形式制造和/或给与。以该形式，医药组合物可细分成含有适当量的化合物的单位剂量。单位剂型可为包装组合物，例如成包粉末、小瓶、安瓿瓶、预填充注射器或含有液体的小药囊。或者，单位剂型可为胶囊或片剂自身或其可为适当数目的呈包装形式的任何这些组合，该单位剂型可含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物，且可以单一剂量或以两个或更多个剂量给予。这些剂量可依适用于将这(些)化合物引导至接受者的血流的任何方式给与，包括经口、经由植入体、非经肠(包括静脉内、腹膜内及皮下注射)、经直肠、经阴道、经皮或如本文公开的任何其他方法。

本发明的化合物或医药组合物可与一种或多种治疗活性剂(例如化学治疗剂及免疫治疗剂)共同给药。术语“共同给药(co-administration或coadministration)”为指以协调方式一起给与(a)式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，及(b)至少一种额外治疗活性剂。举例而言，共同给药可为同时给药、依序给药、重迭给药、间隔给药、连续给药或其组合。在一个实施例中，本发明化合物及至少一种额外治疗活性剂调配成单一剂型。在另一实施例中，本发明化合物及至少一种额外治疗活性剂为以分开剂型提供。

在一个实施例中，共同给药为进行一个或多个治疗周期。“治疗周期”意指共同给药本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)及至少一种治疗活性剂的预定时间期。通常，在每一治疗周期结束时检查患者以评估本组合疗法的效应。在一个实施例中，共同给药为进行1至48个治疗周期。在另一实施例中，共同给药为进行1至36个治疗周期。在另一实施例中，共同给药为进行1至24个治疗周期。

在一个实施例中，每一治疗周期具有约3天或更多天。在另一实施例中，每一治疗周期具有约3天至约60天。在另一实施例中，每一治疗周期具有约5天至约50天。在另一实施例中，每一治疗周期具有约7天至约28天。在另一实施例中，每一治疗周期具有28天。在一个实施例中，治疗周期具有约29天。在另一实施例中，治疗周期具有约30天。在另一实施例中，治疗周期具有约一个月长的治疗周期。在另一实施例中，治疗周期具有约4至约6周。

视患者的病况及预期治疗效果，本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)及至少一种治疗活性剂中的每一者的给药频率可在每天一次至每天六次的间变化。也即，给药频率可为每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次。在一些实施例中，给药频率可为每周1至6次或每月1至4次。在一个实施例中，给药频率可为一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。

治疗周期中可存在一或多个空白天。“空白天”意指当既不给与本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)也不给与至少一种治疗活性剂时的天。换言的，本发明化合物及至少一种治疗活性剂在空白天皆不给与。任何治疗周期必须至少一个非空白天。“非空白天”意指当本发明化合物及至少一种治疗活性剂中的至少一者的天。

“同时给药”意指在同一天给与本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)及至少一种治疗活性剂。对于同时给药，本发明化合物及至少一种治疗活性剂可同时或一次一个地给与。本发明化合物及至少一种治疗活性剂(例如化学治疗剂)的给药为在24小时或更短时间内发生。

在同时给药的一个实施例中，本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)为每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次给与；且至少一种额外治疗活性剂为每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次给与。在同时给药的另一实施例中，本发明化合物为每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次给与；且至少一种额外治疗活性剂为每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次给与。

“依序给药”意指在两天或更多天连续共同给药而无任何空白天的时段期间，在任何给定天仅给与本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)及至少一种治疗活性剂中的一者。

在依序给药的一个实施例中，本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)为每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次给与；且至少一种额外治疗活性剂为每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次给与。在依序给药的另一实施例中，本发明化合物为每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次给与；且至少一种额外治疗活性剂为每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次给与。

“重迭给药”意指在两天或更多天连续共同给药而无任何空白天的时段期间，存在至少一天同时给药及至少一天仅给与本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)及至少一种治疗活性剂中的一者。

“间隔给药”意指具有至少一个空白天的共同给药时段。“连续给药”意指无任何空白天的共同给药时段。连续给药可为如上文所述的同时、依序或重迭给药。

在本方法中，共同给药包含口服给药、非经肠给药或其组合。非经肠给药的实例包括但不限于静脉内(iv)给药、动脉内给药、肌内给药、皮下给药、骨内给药、鞘内给药或其组合。本发明化合物(例如式(a)、(b)、(i)或(ii)及其任何亚属的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药)及至少一种治疗活性剂可独立地口服或非经肠给药。在一个实施例中，本发明化合物及至少一种治疗活性剂为非经肠给药。非经肠给药可经由注射或输注执行。

当给与用于治疗特定疾病状态或病症(例如癌症)时，应了解，有效剂量可为取决于所利用的特定化合物、给药模式及所治疗病况的严重程度以及与所治疗个体相关的各种身体因素。在治疗应用中，可将本教导的化合物以足以治愈或至少部分地改善疾病及其并发症的症状的量提供给已患该疾病的患者。欲用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观地确定。所涉及变量包括特定病况及其状态以及患者的大小、年龄及反应型式。

现已大体说明了本发明，通过参照以下实例将更容易地理解本发明，这些实例为以举例方式提供且并不旨在限制本发明。

实例

以下方案提供用于制备本发明化合物的实例性合成途径。这些一般方案与下文具体实例一起提供合成的指导。

式(a)及(b)化合物可根据方案1-11中概述的方法来制备。

方案1：自中间体(ia)及(ie)的耦合的式(a)化合物的制备.

方案2：自中间体(ib)及(ie)的耦合的式(b)化合物的制备.

方案3：以硝基苯化合物开始至胺(ia-002)的中间体(ia)的制备.

方案4：分别自起始材料(ib-001)及(ib-004)制备利用中间体(ib-003)及(ib-007)的中间体(ib)的制备.

方案5：通过醛起始材料的还原胺化、随后的胺化的中间体(ie-i)的制备.

方案6：通过胺与杂芳基溴化物耦合、随后的氢化的中间体(ie-ii)的制备.

方案7：通过suzuki耦合反应、随后的氢化的中间体(ie-iii)的制备.

方案8：通过杂芳基起始材料上的羟基耦合、随后的胺化的中间体(ie-iv)的制备.

方案9：通过杂芳基氟化物耦合、随后的氢化的中间体(ie-v)的制备.

方案10：通过醛起始材料还原成醇、羟基转化为氯化物、氯化物中间体耦合、随后的胺化的中间体(ie-vi)的制备.

方案11：通过羧酸起始材料与胺耦合、随后的氢化的中间体(ie-vii)的制备.

制备有用中间体及本发明化合物的额外实例为如方案12-18中所示。

方案12：中间体：5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑的硼酸酯(化合物a1)的制备

方案13：中间体：6-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑的硼酸酯(化合物a2)的制备

方案14：嘧啶耦合配体(化合物a3)的制备

方案15：中间体：5-((4-烷基六氢吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(化合物b1)的制备

方案16：中间体：(6-胺基吡啶-3-基)(4-烷基六氢吡嗪-1-基)甲酮(化合物b2)的制备

方案17：中间体：5-(4-烷基六氢吡嗪-1-基)吡啶-2-胺(化合物b3)的制备

方案18：式(i)化合物的制备：氯嘧啶(a3)与卤化吡啶(b1-b3)耦合

实例1：n-(5-((4-乙基六氢吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(化合物15；比较实例)的合成

步骤1：4-甲基-4-硝基戊酸甲基酯(化合物3)的合成

向化合物1(87.5g,0.98mol,1eq)于无水etoh(490ml)中的溶液中添加化合物2(93g,1.08mol,1.1eq)及kf(5.71g,0.098mol)。随后将混合物回流4h。完成后，将混合物冷却至室温(rt)且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(800ml)中并用水(500ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，从而产生期望产物(150g，粗制)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.67(s,3h),2.36-2.03(m,4h),1.58(s,6h)。

步骤2：5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(化合物4)的合成

在氮下向nicl2·6h2o(35g,0.15mol,0.5eq)于meoh(1l)中的悬浮液中逐份添加nabh4(17.1g,0.45mmol,1.5eq)，的后于rt下搅拌30分钟，逐滴添加化合物3(50g,0.31mol,1eq)于meoh(500ml)中的溶液。添加化合物3后，逐份添加nabh4(35g,0.93mol,3eq)。将反应物于rt下搅拌且通过lcms监测。完成后，经由硅藻土过滤反应物。浓缩滤液且将残余物再溶解于dcm(500ml)中，用nahco3(500ml×2)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，从而产生期望产物(20g，经2个步骤为54％)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.40(br,1h),2.45-2.39(m,2h),1.96-1.90(m,2h),1.29(s,6h)。lcms:(m+h)⁺:114.0。

步骤3：1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-乙基六氢吡嗪(化合物7)的合成

向化合物5(10g,54mmol,1eq)于dcm(170ml)中的溶液中添加化合物6(7.4g,65mmol,1.2eq)。将混合物于rt下搅拌30分钟，随后逐份添加nabh(oac)3(17.1g,81mmol,1.5eq)。将混合物于rt下搅拌12h。完成后，将混合物用dcm(300ml)及2nnaoh(100ml)稀释。分离有机层并用dcm(100ml)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅管柱层析纯化，从而产生期望产物(7g,46％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),7.55(d,j＝8.1hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),3.49(s,2h),2.55-2.48(m,10h),1.12(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:(m+h)⁺:283.9。

步骤4：5-((4-乙基六氢吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(化合物8)的合成

随后将装有化合物7(2g,7mmol)、cu2o(20mg)及dmso(20ml)的100ml密封管在nh3中鼓泡10分钟。将混合物在65℃至75℃下搅拌过夜。完成且冷却至rt后，将混合物用2nnaoh调节至ph＝12-14且用dcm(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml×3)洗涤。经硫酸钠干燥，浓缩且将残余物用pe洗涤，从而产生产物(1.1g,71％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.75(s,1h),7.26(d,j＝7.2hz,1h),6.39(d,j＝7.5hz,1h),3.23(s,2h),2.54-2.50(m,2h),2.31-2.26(m,8h),0.96(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:(m+h)⁺:221.0。

步骤5：(e)-4-溴-n-(5,5-二甲基吡咯啶-2-亚基)-2,6-二氟苯胺(化合物10)的合成

向化合物9(4g,19.2mmol,1eq)、化合物4(4.4g,38.5mmol,2eq)及三乙胺(tea；2.9g,28.6mmol,1.5eq)于甲苯(80ml)中的溶液中逐滴添加pocl3(2.95g,19.2mmol,1eq)。在添加后，将混合物回流过夜。将混合物浓缩且将残余物再溶解于dcm(100ml)中，用aqnahco3(50ml×2)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，从而产生期望产物(6g，粗制)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.54(br,1h),8.09(s,1h),7.87-7.83(m,1h),3.21-3.16(m,2h),2.64-2.59(m,2h),1.75(s,6h)。lcms:(m+h)⁺:302.8。

步骤6：7-溴-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(化合物11)的合成

向化合物10(6g,20mmol,1eq)于dmf(42ml)中的溶液中添加t-buok(2.7g,24mmol,1.2eq)。将混合物升温至100℃过夜。完成后，将混合物用盐水(150ml)稀释且用dcm(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml×3)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅上管柱层析纯化，从而产生期望产物(2.6g，经2个步骤为47％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.08-7.06(m,2h),2.50-2.40(m,2h),1.97-1.87(m,2h),1.29(s,6h)。lcms:(m+h)⁺:282.8。

步骤7：5-氟-1,1-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(化合物12)的合成

向化合物11(2.6g,9.2mmol,1eq)于二恶烷(52ml)中的溶液中添加koac(2.7g,27.6mmol,3eq)、双(频哪醇)二硼(3.5g,13.9mmol,1.5eq)及pd(dppf)2cl2(0.68g,0.92mmol,0.1eq)。将混合物在氮下于90℃下搅拌过夜。冷却至rt后，将混合物过滤且用乙酸乙酯(100ml)洗涤。将滤液用盐水(50ml×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过管柱层析纯化，从而产生期望产物(1.8g,60％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.65(s,1h),7.39(d,j＝10.8hz,1h),3.15-3.13(m,2h),2.57-2.55(m,2h),1.71(s,6h),1.38(s,12h)。lcms:(m+h)⁺:331.0

步骤8：7-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(化合物14)的合成

使氮于化合物13(1g,6mmol,1.1eq)、pd(dppf)2cl2(0.38g,0.05mmol,0.1eq)及2nna2co3(8.4ml,16.8mmol,3eq)于dme(17ml)中的溶液中鼓泡5分钟。将混合物升温至80℃且逐滴添加化合物12(1.8g,5.4mmol,1eq)于dme(18ml)中的溶液。添加后，将混合物于84℃下搅拌1h。冷却至rt后，将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释且用盐水(50ml×2)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过管柱层析纯化，从而产生期望产物(1.8g,60％)。lcms:(m+h)⁺:334.8。

步骤9：n-(5-((4-乙基六氢吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(化合物15)的合成

使氮于化合物14(140mg,0.42mmol,1eq)、化合物8(97mg,0.44mmol,1.05eq)、pd2(dba)3(37mg,0.04mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(49mg,0.084mmol,0.2eq)及cs2co3(189mg,0.84mmol,2eq)于二恶烷(28ml)中的溶液中鼓泡5分钟。将混合物于110℃下搅拌2h。完成后，将混合物冷却至rt，将混合物用dcm(50ml)稀释且经由硅藻土过滤，用dcm(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而产生期望产物(54mg,25％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.47-8.39(m,3h),8.28(s,1h),8.10(s,1h),7.83(d,j＝11.7hz,1h),7.70(d,j＝7.8hz,1h),3.53(s,2h),3.19-3.15(m,2h),2.64-2.50(m,12h),1.74(s,6h),1.14(t,j＝7.5hz,3h)。lcms:(m+h)⁺:518.9。

实例2：1-(4-((6-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基)甲基)六氢吡嗪-1-基)-2-羟基乙酮(化合物22)的合成

步骤1.化合物18的合成

在氮下向化合物17(3g,16.1mmol,1.5eq)于dce(40ml)中的溶液中连续添加化合物16(2g,10.7mmol,1eq)及hoac(2.6g,27.8mmol,4eq)且搅拌30min，冷却至0℃，逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.1g,27.8mmol,4eq)。于室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物用1nnaoh调节至ph＝8，用dcm(3×25ml)萃取，将合并的有机层干燥，浓缩且通过二氧化硅管柱纯化，从而产生白色固体状期望产物(2.6g,68％)。lcms:(m+h)⁺:357.8。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.3(s1h),7.6(br,1h),7.46(d,j＝7.8hz,1h),3.30-3.36(m,6h),2.20-2.61(m,4h),1.46(s,9h)。

步骤2.化合物19的合成

将化合物18(4g,11.2mmol,1eq)及cuo(0.16g,1.12mmol,0.1eq)于dmso中的溶液在密封管中用nh3(气体)吹扫10min。将混合物于100℃搅拌过夜。完成后，将混合物用2nnaoh调节至ph＝12-14，用dcm(25ml×5)萃取，将合并的有机层干燥，浓缩且用己烷(20ml)冲洗，从而产生白色固体状产物(2.5g,81.2％)。lcms:(m+h)⁺:237.0。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.94(d,j＝3.3hz1h),7.41(d,j＝8.4hz，1h),6.48(s,1h),4.54(br,2h),3.35-3.46(m,6h),2.35(d,j＝3.3hz，4h),1.42(s,9h)。

步骤3.化合物20的合成

在氮下向化合物19(183mg,0.63mmol,1.05eq)及化合物14(200mg,0.60mmol,1.0eq)于二恶烷(8ml)中的混合物中添加pd2(dba)3(55mg,0.06mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(73mg,0.12mmol,0.2eq)及cs2co3(389mg,1.20mmol,2eq)。将反应物用氮吹扫三次，随后于110℃下搅拌过夜。tlc及lcms指示完成，且将混合物冷却至rt，用dcm(20ml)稀释，通过硅藻土过滤，用dcm(25ml×2)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥，且将粗制物悬浮于乙腈(10ml)中，过滤且干燥，从而产生灰色固体状期望产物(200mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺:590.8。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.45(s,2h),8.26(s,2h),8.10(s,1h),7.85(s,j＝12.6hz,1h),3.33-3.53(m,6h),3.20(d,j＝7.2hz,2h),2.64(t,j＝8.1hz,2h),2.64(t,j＝3.3hz,2h),2.49(t,j＝3.3hz,4h),1.74(s,6h),1.47(s,9h)。

步骤4.化合物21的合成

于室温下将化合物20(200mg，粗制)于二恶烷中的4nhcl(4ml)中的混合物搅拌1h。tlc及lcms显示完成，浓缩，从而产生白色固体(180mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺:491.9。

步骤5.化合物22的合成

于0℃下向化合物21(200mg,0.38mmol,1eq)及hatu(174mg,0.45mmol,1.2eq)于dcm(20ml)中的混合物中添加乙醇酸(36mg,0.45mmol,1.2eq)，将反应混合物于0℃下搅拌30min，随后添加diea(147mg,1.14mmol,3eq)。将反应物于25℃下搅拌过夜。tlc及lcms指示完成；将混合物冷却至rt且添加dcm(20ml)，用h2o(15ml×3)洗涤，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而得到白色固体状期望产物(20mg)。lcms:(m+h)⁺:582.8。¹hnmr(300mhz,dmso+meod):δ8.71(s,1h),8.38(d,1h),8.34(s,2h),7.85(t,3h),4.20(s,2h),4.14(s,2h),3.32-3.72(m,4h),3.20-3.31(m,2h),3.10-3.25(m2h),2.54(m,4h),1.82(s,6h)。

实例3：n-(5-(1-乙基六氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(化合物29；比较实例)的合成

步骤1.化合物25的合成

在氮下向化合物23(20g,98.5mmol,1eq)及24(32g,103mmol,1.05eq)于二恶烷(480ml)中的混合物中添加cs2co3(64g,196.4mmol,2eq)、h2o(20ml)。将反应混合物抽真空且用氮吹扫三次，随后添加pdcl2(pph3)2(7g,9.85mmol,0.1eq)并再次用氮吹扫。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。tlc及lcms指示完成后，将混合物冷却至室温，添加h2o(480ml)并用ea(300ml×3)萃取，将有机层用nacl(盐)(200ml×3)洗涤，经na2so4干燥，浓缩且通过二氧化硅管柱纯化，从而产生黄色固体状期望产物(15g,76％)。lcms:(m+h)⁺:305.9。

¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.60(s,1h),8.27(d,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.7hz,1h),6.34(s,1h),4.18(s,2h),3.71(t,j＝3.3hz,2h),2.58(s,1h),1.51(s,1h)。

步骤2.化合物26的合成

向化合物25(2.5g，5.17mmol,1eq)于dcm(100ml)中的溶液中添加cf3cooh(50ml)。将混合物于rt下搅拌1h。tlc及lcms指示完成后，将混合物浓缩且添加et2o(100ml)，过滤固体且用et2o(50ml×3)冲洗，从而产生灰色固体状化合物26(12g,57％)。lcms:(m+h)⁺:205.9。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.67(s,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.98(t,j＝1.8hz,1h),6.42(s,1h),5.31(s,2h),3.94(m,2h),2.69(s,2h)。

步骤3.化合物27的合成

将化合物26(20g,62.6mmol,1eq)及k2co3(26g,188mmol,3eq)于mecn(200ml)中的混合物于室温下搅拌30min，随后逐滴添加溴乙烷(10.4g,95.4mmol,1.5eq)且将混合物于rt下搅拌过夜。tlc及lcms指示完成。将混合物过滤，用ea(100ml×2)冲洗滤饼，浓缩滤液，从而产生粗制残余物，通过硅胶管柱对其进行纯化，从而产生化合物27(4g,27％)。lcms:(m+h)⁺:233.9。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.67(s,1h),8.26(d,j＝8.7hz,1h),7.99(d,j＝8.7hz,1h),6.36(s,1h),3.39(s,2h),2.96(d,j＝10.5hz,2h),2.75(s,3h),1.28(t,j＝6.6hz3h)。

步骤4.化合物28的合成

向27(2g,9.8mmol,1eq)于meoh(16ml)中的溶液中添加10％碳载钯(1.0g)。将混合物于室温下在0.4mpa的氢压力下搅拌过夜。tlc及lcms指示完成。将混合物过滤，且用meoh(10ml×3)冲洗滤饼，浓缩滤液，从而产生粗制化合物28(1.5g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺:206.0。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.95(s,1h),7.36(d,j＝6.3hz,1h),6.49(d,j＝8.4hz,1h),4.32(s,2h),3.50(s,1h),3.15(d,j＝11.4hz,2h),2.30-2.61(m,3h),1.90-2.10(m,3h),1.16(t,j＝6.9hz3h)。

步骤5.化合物29的合成

在氮下向化合物28(65mg,0.3mmol,1.05eq)及化合物14(100mg,0.3mmol,1eq)于二恶烷(4ml)中的混合物中添加pd2(dba)3(28mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(37mg,0.063mmol,0.21eq)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)。将反应物用氮吹扫三次，随后于110℃下搅拌2小时。tlc及lcms指示完成后，将混合物冷却至rt且用dcm(10ml)稀释，过滤且用dcm(5ml×3)冲洗。在真空中浓缩滤液，从而产生粗产物，通过pre-hplc对其进一步纯化，从而得到灰白色固体状期望产物(14mg,9.3％)。lcms:(m+h)⁺:503.9。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.37-8.33(m,3h),8.18(s,1h),8.04(s,1h),7.75(d,j＝11.7hz,1h),7.56(d,j＝8.7hz,1h),3.09(t,j＝6.9hz,4h),2.56-2.49(m,5h),2.08-1.93(m,2h),1.92-1.84(m,4h),1.66(s,6h),1.18-1.05(m,3h)。

实例4：n-(5-(1-乙基六氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(化合物35；比较实例)的合成

步骤1.化合物31的合成

向化合物30(10g,72.3mmol)于meoh(200ml)中的溶液中添加硫酸(5ml)。将混合物加热至回流且搅拌过夜。tlc及lc-ms指示起始材料消失。冷却至室温后，在真空中移除溶剂，从而产生粗制残余物，通过添加饱和nahco3将其中和至ph＝7。过滤沉淀，用h2o冲洗且干燥，从而产生白色固体(7g,64％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺:153.0。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.69(br,1h),8.03(d,j＝9.0hz,1h),6.53(d,j＝9.0hz,1h),5.20(br,2h),3.87(s,3h)。

步骤2.化合物32的合成

使氮于化合物31(96mg,0.63mmol,1.05eq)、化合物14(200mg,0.6mmol,1eq；参见实例1)、pd2(dba)3(55mg,0.06mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(73mg,0.013mmol,0.21eq)及cs2co3(389mg,1.2mmol,2eq)于二恶烷(8ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。完成后，将混合物冷却至rt，将混合物用dcm(10ml)稀释且经由硅藻土过滤，用dcm(10ml×3)冲洗。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩且用ch3cn(2ml×2)冲洗，从而产生白色固体(70mg,26％)。lcms:(m+h)⁺:450.8。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.99(s,1h),8.89(s,1h),8.57-8.52(m,2h),8.34(d,j＝8.1hz,1h),8.12(s,1h),7.83(s,j＝11.4hz,1h),3.94(s,3h),3.19(t,j＝7.5hz,2h),2.63(t,j＝7.5hz,2h)1.79(s,6h)。

步骤3.化合物33的合成

向化合物32(200mg,0.45mmol,1eq)于meoh(2ml)及h2o(2ml)中的溶液中添加koh(50mg,0.9mmol,2eq)。将混合物于rt下搅拌1h。tlc及lcms指示完成后，在减压下移除meoh。将残余物用1n.hcl调节至ph＝1-2，过滤所得固体，用h2o冲洗且干燥，从而产生白色固体(150mg,77％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺:436.9。

步骤4.化合物35的合成

于0℃下向化合物33(200mg,0.46mmol,1eq)及hatu(262mg,0.69mmol,1.5eq)于dcm(8ml)中的混合物中添加化合物34(64mg,0.55mmol,1.2eq)，且搅拌30min，随后添加diea(120mg,0.92mmol,2eq)。将反应物于25℃下搅拌过夜。tlc及lcms指示完成，添加dcm(10ml)，用h2o(5ml×3)洗涤，浓缩，从而产生粗制残余物，通过pre-hplc对其进行纯化，从而得到白色固体状期望产物(27mg,11％)。lcms:(m+h)⁺:530.8。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.54-8.48(m,4h),8.10(s,1h),7.84-7.80(m,2h),3.97-3.92(m,4h),3.18(t,j＝7.2hz,2h),3.02(d,j＝4.5hz,1h),2.77-2.70(m,3h),2.62(q,j＝8.4hz,2h),1.75(s,6h),1.67-1.65(m,2h),1.27(t,j＝8.4hz,3h)。

实例5：1-(2-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基胺基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-基)-2-羟基乙酮(化合物43；比较实例)的合成

步骤1.化合物37的制备

向化合物36(5g,24.4mmol,1eq)于dcm(40ml)中的溶液中添加diea(9.45g,73.1mmol,3eq)且搅拌20min，逐滴添加dcm(30ml)中的boc2o(6.5g,29.3mmol,1.2eq)且随后搅拌1h。lcms及tlc指示完成后，将混合物浓缩且将残余物溶解于ea(200ml)中，用水(100ml×3)及盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅管柱纯化，从而产生白色固体状期望产物(6g,92％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3-d6):δ7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.18(d,j＝8.1hz,1h),4.57(s,2h),3.74(t,j＝6.0hz,2h),2.98(t,j＝5.4hz2h),1.53(s,9h)。lcms:(m+h)⁺:268.9。

步骤2.化合物39的合成

使氮于化合物37(1.0g,3.7mmol,1.0eq)、化合物38(742mg,4.1mmol,1.1eq)、pd2(dba)3(340mg,0.37mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(454mg,0.78mmol,0.21eq)及cs2co3(2.4g,7.4mmol,2eq)于二恶烷(20ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌3h。完成后，将混合物冷却至rt，用dcm(50ml)稀释且经由硅藻土垫过滤，用dcm(20ml)冲洗。经硫酸钠干燥滤液，浓缩且通过二氧化硅管柱纯化，从而产生黄色固体状期望产物(0.5g,33％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.36-7.25(m,10h),7.17(d,j＝8.1hz,1h),6.35(d,j＝8.4hz,1h),4.48(s,2h),3.70(t,j＝6.0hz,2h),2.92(s,j＝6.0hz,2h),1.50(s,9h)。lcms:(m+h)⁺:413.9。

步骤3.化合物40的合成

于0℃下向化合物39(1.2g,2.9mmol,1.0eq)于meoh(30ml)中的溶液中逐份添加羟胺盐酸盐(0.41g,5.8mmol,2.0eq)。添加后，将混合物于0℃下搅拌30min。tlc及lc-ms指示无起始材料，将混合物浓缩，将所得残余物用dcm(50ml)及水(25ml)稀释，分离且用dcm(20ml×3)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且通过二氧化硅管柱纯化，从而产生黄色固体状期望产物(0.25g,35％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.25(d,j＝8.1hz,1h),7.56(d,j＝8.1hz,1h),4.66(s,2h),3.80(t,j＝5.4hz,1h),3.12(t,j＝5.4hz,2h),1.52(s,9h)。lcms:(m+h)⁺:250.1

步骤4.化合物41的合成

在氮下向化合物40(150mg,0.60mmol,1.0eq)及化合物14(201mg,0.60mmol,1.0eq；参见实例1)于二恶烷(7.5ml)中的混合物中添加pd2(dba)3(57mg,0.06mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(75mg,0.12mmol,0.021eq)及cs2co3(393mg,1.20mmol,2.0eq)。将反应物用氮吹扫三次，随后于110℃下搅拌12小时。tlc及lcms指示完成后，将混合物冷却至rt且用dcm(20ml)稀释，过滤且用dcm(10ml×3)冲洗固体。浓缩滤液且将粗制物用乙腈(2.5ml×2)洗涤且干燥，从而得到灰色固体(150mg,46％)，其不经纯化即用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺:548.2。

步骤5.化合物42的合成

将化合物41(150mg,0.27mmol,1.0eq)于4nhcl/二恶烷(3ml)中的溶液于室温下搅拌1h。tlc及lcms指示完成，浓缩混合物，从而得到黄色固体状粗制化合物42(120mg，粗制)，其不经纯化即直接用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺:448.2。

步骤6.化合物43的合成

于0℃下向化合物42(120mg,0.25mmol,1eq)于dcm(12ml)中的混合物中添加hatu(113mg,0.30mmol,1.2eq)及乙醇酸(23mg,0.30mmol,1.2eq)，于0℃下搅拌30min，随后添加diea(96mg,0.75mmol,3.0eq)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。tlc及lcms指示完成后，添加dcm(20ml)，用h2o(15ml×3)洗涤，浓缩以产生粗制残余物且通过pre-hplc纯化，从而得到期望产物(20mg,16％)。¹hnmr(300mhz,dmso):δ10.07(s,1h),8.69(s,1h),8.23(s,1h),8.14-8.13(m,1h),7.72(d,j＝11.4hz,1h),7.60-7.58(m,1h),4.70-4.56(m,3h),4.22-4.20(m,2h),3.83-3.69(m,2h),3.11-3.09(m,2h),2.89-2.81(m,2h),2.64-2.55(m,2h),1.68(s,6h)。lcms:(m+h)⁺:507.1。

实例6：(s)-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)(6-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基)甲酮(化合物45)的合成

于0℃下向化合物43(200mg,0.46mmol,1eq)及hatu(262mg,0.69mmol,1.5eq)于dcm(8ml)中的混合物中添加化合物44(64mg,0.55mmol,1.2eq)，且搅拌30min，随后添加diea(120mg,0.92mmol,2eq)。将反应物于25℃下搅拌过夜。tlc及lcms指示完成；将混合物冷却至rt且用dcm(10ml)稀释，用h2o(5ml×3)洗涤，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而得到白色固体状期望产物(17mg,7％)。lcms:(m+h)⁺:533.8。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ9.06(d,j＝16.2hz1h),8.66(s,1h),8.54-8.51(m,2h),8.10(s,1h),7.95(d,j＝8.7hz1h),7.80(d,j＝12.0hz,1h),3.94-3.71(m,3h),3.64(m,2h),3.17(t,j＝7.2hz2h),2.98(m,1h),2.61(t,j＝7.5hz,2h),2.34(s,3h),2.25(s,3h),1.84-1.73(m,1h),1.26(s,6h)。

实例7：(s)-n-(5-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(化合物49)的合成

步骤1.化合物47的合成

向化合物46(1g,5.0mmol,1eq)于dmso(5ml)中的溶液中连续添加k2co3(1.35g,10.0mmol,2eq)、(s)-n,n-二甲基吡咯啶-3-胺(0.85g,7.5mmol,1.5eq)及tbai(0.018g,0.05mmol,0.01eq)。将混合物于120℃下搅拌2h。冷却至rt后，将混合物用水(30ml)稀释且过滤，将固体用水(5ml×3)冲洗，干燥，从而得到期望产物(0.9g,78％)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ8.16(d,j＝9.0hz,1h),7.88(s,1h),7.07(dd,j＝12.0hz,3.0hz,1h),3.69-3.57(m,2h),3.22-3.16(m,1h),2.85-2.80(m,1h),2.21(s,6h),1.87-1.81(m,1h)。

步骤2.化合物48的合成

向化合物47(0.9g,3.8mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加pd/c(0.5g)。将混合物在h2气氛下搅拌过夜。lcms指示完成后，将混合物过滤，用meoh冲洗。浓缩滤液，从而得到粗产物(0.4g，粗制)，其直接用于下一步骤，lcms:(m+h)⁺:207.0。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.49(s,1h),6.87-6.84(m,1h),6.52(d,j＝8.4hz,1h),4.06(br,2h),3.44-3.29(m,3h),3.26-3.09(m,1h),2.94-2.84(m,1h),2.33(s,6h),2.25-2.20(m,2h)。

步骤3.化合物49的合成

使氮于化合物48(65mg,0.31mmol,1.05eq)、化合物14(100mg,0.3mmol,1eq)、pd2(dba)3(27mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(36.3mg,0.063mmol,0.21eq)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)于二恶烷(4ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。完成后，将混合物冷却至rt，用dcm(10ml)稀释且经由硅藻土垫过滤，用dcm(10ml)冲洗。经硫酸钠干燥滤液，浓缩且通过硅胶层析纯化，从而产生期望产物(46mg,31％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.37(d,j＝3.6hz,1h),8.21(d,j＝9.3hz,1h),8.09(s,1h),7.85-7.82(m,2h),7.72(s,1h),6.99(d,j＝6.0hz,1h),3.72-3.32(m,3h),3.24-3.14(m,3h),2.95-2.93(m,1h),2.63-2.58(t,j＝7.5hz,2h),2.37(s,6h),2.35-2.26(m,1h),2.03-1.97(m,1h),1.74(s,6h)。lcms:(m+h)⁺＝504.9。hplc：97.4％。

实例8：n-(5-((1-乙基六氢吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(化合物57)的合成

步骤1.化合物51的合成

向化合物50(20g,93mmol,1eq)及tea(18.8g,186mmol,2eq)于thf(320ml)中的溶液中逐滴添加mscl(12.8g,111mmol,1.2eq)。添加后将混合物搅拌30min。tlc指示完成后，将反应物用水(320ml)稀释，用etoac(200ml×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，从而得到期望产物(24g,89％)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ4.14-4.12(m,2h),4.08(d,j＝6.3hz,2h),3.03(s,3h),2.72(t,j＝12.6hz,2h),1.98-1.90(m,1h),1.78-1.74(m,2h),1.47(s,9h),1.29-1.20(m,2h)。

步骤2.化合物53的合成

向化合物52(12g,69mmol,1eq)于dmf(200ml)中的溶液中添加k2co3(19.2g,138mmol,2eq)及化合物51(24g,83mmol,1.2eq)。将混合物于65℃下搅拌过夜。tlc显示完成后，冷却至rt，用水(600ml)稀释且过滤。将固体用水(100ml×3)洗涤，干燥，从而得到期望产物(12g,47％)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.05(d,j＝2.7hz,1h),7.39(d,j＝8.7hz,1h),7.11(m,1h),4.17(br,2h),3.84(d,j＝6.3hz,1h),2.79(t,j＝12.6hz,2h),1.98-1.90(m,1h),1.84-1.80(m,2h),1.47(s,9h),1.25-1.35(m,2h)。lcms:(m+h)⁺＝314.8。

步骤3.化合物54的合成

向化合物53(12g,3.2mmol)于dcm(60ml)中的溶液中添加tfa(30ml)。将混合物于rt下搅拌1h。tlc及lcms指示完成后，将混合物浓缩至干燥，且随后添加et2o(50ml)。过滤且用et2o(25ml×3)冲洗沉淀，从而产生灰色固体(10g,80％)。lcms:(m+h)⁺＝272.8。

步骤4.化合物55的合成

向54(5g,13mmol,1eq)于mecn(50ml)中的溶液中添加k2co3(5.5g,39mmol,3eq)。将混合物于rt下搅拌30min，且随后逐滴添加溴乙烷(2.15g,19mmol,1.5eq)且于rt下搅拌过夜。tlc及lcms指示完成后，将混合物过滤，且用etoac(50ml×2)冲洗滤饼。将滤液浓缩至干燥，用pe(50ml×3)稀释且过滤。浓缩滤液，从而产生黄色固体(2.5g,64％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.05(d,j＝2.7hz,1h),7.38(d,j＝8.7hz,1h),7.10(q,j＝3.0hz,8.7hz,1h),3.85(d,j＝5.7hz,2h),3.10(d,j＝12hz,2h),2.46-2.54(m,2h),2.07(t,j＝11.7hz,2h),1.85-1.99(m,3h),1.45-1.629(m,2h),1.15(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:(m+h)⁺＝300.8。

步骤5.化合物56的合成

将化合物55(5g,16.7mmol,1eq)及cu2o(240mg,1.67mmol,0.1eq)于dmso(50ml)中的溶液用nh3(气体)吹扫10min。将混合物在密封管中于80℃下搅拌过夜。完成后，将混合物用2n.naoh调节至ph＝12，用dcm(100ml×5)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，从而产生粗制残余物，将其用己烷(20ml)冲洗，从而产生白色固体(2.5g,64％)。lcms:(m+h)⁺＝236.0。

步骤6.化合物57的合成

将化合物56(74mg,0.315mmol,1.05eq)、化合物14(100mg,0.3mmol,1eq；参见实例1)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)于二恶烷(4ml)中的混合物用氮鼓泡5min。随后添加pd2(dba)3(28mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(37mg,0.063mmol,0.21eq)且将混合物再次用氮鼓泡5min。将混合物于110℃下在氮气氛下搅拌2h。tlc及lcms指示完成后，将混合物冷却至rt且用dcm(20ml)稀释。过滤且用dcm(10ml×3)冲洗固体。浓缩滤液且通过pre-hplc纯化，从而产生白色固体状期望产物(17mg,10.6％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.42(d,j＝3.3hz,1h),8.35(d,j＝8.4hz,1h),8.21(s,1h),8.09(s,1h),8.05(s,1h),7.83(d,j＝11.4hz,1h),7.27(s,1h),3.87(d,j＝5.1hz,2h),3.19(q,j＝7.8hz,4h),2.63-2.51(m,4h),2.06-2.03(m,2h),1.93-1.89(m,3h),1.73(s,6h),1.58-1.54(m,2h),1.18(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:(m+h)⁺＝533.8。

实例9：n-(5-((1-乙基六氢吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)吡啶-2-胺(化合物60)的合成

步骤1.化合物59的合成

在氮保护下向化合物12(2g,6.1mmol,1.0eq；参见实例1)、化合物58(1.72g,6.7mmol,1.1eq)及na2co3(2.12g,20mmol)于dme(20ml)及水(10ml)中的脱气混合物中添加pd(pph3)2cl2(430mg,0.6mmol,0.1eq)。将混合物于80℃下搅拌1h。完成后，将混合物冷却至rt，用etoac(50ml)稀释且经由硅藻土垫过滤，用etoac(20ml)冲洗。经硫酸钠干燥滤液，浓缩且通过二氧化硅管柱纯化，从而产生黄色固体状期望产物(1.5g,75％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.54(d,j＝3.3hz,1h),8.10(s,1h),7.88(s,d,j＝12.6hz1h),7.10-7.20(m,1h),3.25(t,j＝7.2hz,2h),2.63(d,j＝6.6hz,2h),1.75(s,6h)。lcms:(m+h)⁺＝333.8。

步骤2.化合物60的合成

在氮下向化合物59(500mg,1.5mmol,1eq)及化合物56(370mg,1.57mmol,1.05eq)于二恶烷(20ml)中的混合物中添加pd2(dba)3(140mg,0.15mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(185mg,0.3mmol,0.21eq)及cs2co3(975mg,3.0mmol,2eq)。在110℃下在氮气氛下将反应物搅拌2小时。tlc及lcms指示完成后，将混合物冷却至rt且用dcm(20ml)稀释，过滤且用dcm(10ml×3)冲洗固体。浓缩滤液且通过pre-hplc纯化，从而产生白色固体状期望产物(50mg,6.3％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.17(s,1h),7.95(s,1h),7.70(s,d,j＝5.7hz,1h),7.49(s,1h),7.41(s,1h),7.39-7.37(m,1h),7.24-7.20(m,3h),3.86-3.84(m,2h),3.18-3.13(m,4h),2.63-2.61(m,4h),2.17-2.14(m,2h),1.95-1.91(m,4h),1.70(s,6h),1.63-1.62(m,1h),1.24(t,j＝6.6hz,3h)。lcms:(m+h)⁺＝532.8。

实例10：5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-n-(5-(1-甲基六氢吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(化合物65)的合成

步骤1.化合物63的合成

于0℃下在氮下向化合物62(486mg,4.2mmol,1.2eq)于二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液中逐份添加第三丁醇钾(513mg,4.6mmol,1.3eq)，且随后将混合物于0℃下搅拌1h。逐滴添加化合物61(500mg,3.5mmol,1.0eq)于dma(2ml)中的溶液。添加后，将混合物于rt下搅拌过夜。通过水(15ml)淬灭反应且用ea(5ml×3)萃取，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗制残余物(700mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3,含有dma):δ8.28-8.22(m,2h),7.41-7.37(m,1h),4.55-4.51(m,1h),2.72-2.70(m,2h),2.41-2.38(m,2h),2.35(s,3h),2.13-2.09(m,2h),1.98-1.92(m,2h)。lcms:(m+h)⁺＝238.1。

步骤2.化合物64的合成

向化合物63(700mg,2.95mmol)于meoh(7ml)中的溶液中添加pd/c(200mg)。将混合物在h2气氛下搅拌过夜。lcms指示完成后，将混合物过滤，用meoh冲洗。浓缩滤液，从而得到粗产物(600mg，粗制)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3,含有dma):δ7.80(d,j＝2.7hz,1h),7.11(dd,j＝3.0hz,9.0hz,1h),6.48(d,j＝8.7hz1h),4.22-4.15(br,2h),4.13-4.11(m,1h),2.76-2.71(m,2h),2.37(s,3h),2.36-2.34(m,2h),2.01-1.98(m,2h),1.87-1.82(m,2h)。lcms:(m+h)⁺＝208.2。

步骤3.化合物65的合成

使氮于化合物64(73mg,0.3mmol,1eq)、化合物14(100mg,0.3mmol,1eq；参见实例1)、pd2(dba)3(28mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg,0.063mmol,0.21eq)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)于二恶烷(4ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。完成后，将混合物冷却至rt，将混合物用dcm(10ml)稀释且经由硅藻土垫过滤，用dcm(10ml)冲洗。经硫酸钠干燥滤液，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而产生灰色固体状期望产物(34mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.42(s,1h),8.41-8.34(m,1h),8.08-8.05(m,3h),7.82(d,j＝12.0hz1h),7.36-7.32(m,1h),4.40-4.38(m,1h),3.17(t,j＝7.2hz,2h),2.98-2.90(m,2h),2.61(t,j＝7.2hz,2h),2.50(s,3h),2.26-2.22(m,2h),2.06-2.00(m,2h),1.74-1.65(m,8h)。lcms:(m+h)⁺＝506.2。hplc：98.4％。

实例11：3-(4-((6-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)甲基)六氢吡啶-1-基)丙-1-醇(化合物72)的合成

步骤1.化合物67的合成

于0℃下在氮下向化合物66(564mg,4.2mmol,1.2eq)于二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液中添加叔丁醇钾(910mg,4.6mmol,1.3eq)，将混合物于0℃下搅拌1h且随后逐滴添加化合物61(500mg,3.5mmol,1.0eq)于dma(2ml)中的溶液。添加后，将反应混合物于rt下搅拌过夜。添加水(15ml)且将混合物用ea(10ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物(800mg粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.34-8.31(m,2h),7.74-7.70(m,1h),4.09(d,j＝6.3hz2h),3.99-3.96(m,2h),2.78-2.74(m,2h),2.00-1.96(d,j＝10.2hz,2h),1.78-1.73(m,2h),1.40(s,9h),1.21-1.11(m,2h)。lcms:(m-56+h)⁺＝282.1。

步骤2.化合物68的合成

向化合物67(800mg,2.95mmol)于meoh(8ml)中的溶液中添加pd/c(160mg)。将混合物在h2气氛下搅拌过夜。lcms指示完成后，将混合物过滤，用meoh冲洗。浓缩滤液，从而得到粗产物(700mg，粗制)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.71(d,j＝2.7hz,1h),7.10-7.07(m,1h),6.49(d,j＝9.0hz,1h),4.154.12(m,2h),3.74(d,j＝6.3hz,2h),2.73(t,j＝12.3hz,2h),1.91-1.90(m,1h),1.81-1.77(m,1h),1.45(s,9h),1.31-1.17(m,2h)。lcms:308.2。

步骤3.化合物69的合成

使氮于化合物68(101mg,0.3mmol,1eq)、化合物14(100mg,0.3mmol,1eq；参见实例1)、pd2(dba)3(28mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg,0.063mmol,0.21eq)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)于二恶烷(4ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。将混合物冷却至rt，用dcm(10ml)稀释且经由硅藻土垫过滤，用dcm(10ml)冲洗，浓缩且随后添加乙腈(2ml)，过滤且用乙腈(1ml×2)冲洗，从而产生白色固体状化合物5(50mg,27％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.40(d,j＝3.9hz,1h),8.33(d,j＝9.6hz,1h),8.09(s,1h),8.03(d,j＝2.7hz,1h),7.96(s,1h),7.82(d,j＝11.7hz,1h),7.32(d,j＝3.0hz,1h)4.21-4.20(m,2h),3.86(d,j＝6.3hz2h),3.17(t,j＝7.5hz,2h),2.77(t,j＝12.6hz,2h),2.61(t,j＝7.8hz,1h),1.88-1.83(m,2h),1.74(s,6h),1.49(s,9h),1.32-1.28(m,4h)。

步骤4.化合物70的合成

向化合物69(450mg，粗制)于二恶烷(2ml)中的搅拌溶液中添加二恶烷中的4nhcl(5ml)，将混合物于室温下搅拌1h。完成后，将混合物浓缩，从而产生白色固体(300mg，粗制)，其未经纯化即用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺＝506.2。

步骤5.化合物72的合成

向化合物70(180mg,0.41mmol,1eq)于dmf(6ml)中的溶液中添加k2co3(117mg,0.82mmol,2eq)且于室温下搅拌30min。且随后添加3-溴丙-1-醇(54mg,0.49mmol,1.2eq)且将混合物加热至50℃过夜。冷却至室温后，添加水(18ml)且用乙酸乙酯(5ml×5)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗制残余物(800mg粗制)，通过硅胶管柱对其进行纯化，从而产生黄色固体状期望产物(80mg，产率43％)。¹hnmr(300mhz,dmso):δ9.85(s,1h),8.63(s,1h),8.16-8.03(m,3h),7.68(d,j＝12.9hz,1h),7.40(d,j＝8.1hz,1h),4.45(br,1h),3.86(d,j＝6.3hz2h),3.43-3.33(m,2h),3.08(t,j＝6.6hz,2h),2.89(d,j＝9.6hz2h),2.52-2.50(m,4h),2.32(t,j＝6.6hz,2h),1.90(t,j＝11.4hz,2h),1.72-1.30(m,9h),1.261-20(m,2h)。lcms:(m+h)⁺＝564.3。hplc：93.37％。

实例12：5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-n-(5-((1-甲基六氢吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(化合物76)的合成

步骤1.化合物74的合成

于0℃下在氮下向化合物73(564mg,4.2mmol,1.2eq)于二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液中逐份添加第三丁醇钾(513mg,4.6mmol,1.3eq)。将混合物于0℃下搅拌1h，且随后逐份添加化合物61(500mg,3.5mmol,1.0eq)于dma(2ml)中的溶液。添加后，将反应混合物于rt下搅拌过夜。通过水(15ml)淬灭反应且用ea(3×5ml)萃取，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗制残余物(700mg粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.34-8.31(m,2h),7.72(dd,j＝3.0hz,9.0hz,1h),4.07(d,j＝6.0hz2h),2.80-2.76(m,2h),2.15(s,3h),1.89-1.81(m,2h),1.75-1.71(m,2h),1.37-1.23(m,3h)。lcms:(m+h)⁺＝252.2。

步骤2.化合物75的合成

向化合物74(700mg,2.95mmol)于meoh(7ml)中的溶液中添加pd/c(200mg)。将混合物在h2气氛下搅拌过夜。lcms指示完成后，将混合物过滤，用meoh冲洗，且随后浓缩滤液，从而得到粗产物(600mg，粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.74(d,j＝2.7hz1h),7.08(dd,j＝2.7hz1h),6.48(d,j＝3.0,9.0hz,1h),6.47(d,j＝9.0hz),4.63-4.61(m1h),4.22-4.20(br,2h),3.78-3.73(m,2h),2.91-2.88(m,2h),2.28(s,3h),1.97-1.92(m,2h),1.84-1.75(m,3h),1.47-1.35(m,2h)。lcms:(m+h)⁺＝222.1。

步骤3.化合物76的合成

使氮于化合物75(73mg,0.3mmol,1eq)、化合物14(100mg,0.3mmol,1eq；参见实例1)、pd2(dba)3(28mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg,0.063mmol,0.21eq)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)于二恶烷(4ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。冷却至rt后，将混合物用dcm(10ml)稀释且经由硅藻土垫过滤，用dcm(10ml)冲洗。经硫酸钠干燥滤液，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而产生灰色固体状期望产物(17mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.41(d,j＝3.6hz1h),8.31-8.34(d,j＝9.3hz,1h),8.09(s,1h),8.03-8.01(m,2h),7.82(d,j＝12.3hz,1h),7.31-7.29(m,1h),3.88(d,j＝5.7hz,2h),3.17(t,j＝7.2hz,2h),3.09-3.05(m,2h),2.62(t,j＝7.2hz,2h),2.43(s,3h),2.22-2.18(m,2h),1.95-1.91(m,3h),1.86(s,6h),1.74-1.64(m,2h)。lcms:(m+h)⁺＝520.3。hplc：97.9％。

实例13：5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)-n-(5-((1-甲基六氢吡啶-4-基氧基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(化合物81)

步骤1.化合物77的合成

于0℃下在氮下向化合物5(1g,5.4mmol,1eq)于meoh(10ml)中的溶液中逐份添加nabh4(0.31g,8.1mmol,1.5eq)且将混合物于室温下搅拌1h。hplc指示完成后，于0℃下逐滴添加水(10ml)。将混合物浓缩且用ea(5ml×3)萃取，经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗制残余物(900mg粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.30(s,1h),7.58(s,1h),7.48(s,1h),4.70(s,2h),2.93(s,1h)。lcms:(m+h)⁺＝188.0,190.0。

步骤2.化合物78的合成

于0℃下向化合物77(1g,5.3mmol,1eq)于chcl3(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加socl2(1.26g,10.6mmol,2eq)。将混合物于室温下搅拌4h。lc-ms指示完成后，将混合物倒入冰水中且用饱和nahco3调节ph＝7-8，用dcm(10ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml×3)洗涤且经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而得到粗产物(870mg，粗制)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.39(d,j＝1.5hz,1h),7.64-7.60(m,1h),7.52(d,j＝8.1hz1h),4.56(s,1h)。lcms:(m+h)⁺＝205.9,207.9。

步骤3.化合物79的合成

于0℃下向化合物78(250mg,2.2mmol,1eq)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中逐份添加nah(60％于油中，174mg,4.4mmol,2eq)。将混合物于室温下搅拌30min，于0℃下逐滴添加化合物77(493mg,2.4mmol,1.1eq)于dmf(2ml)中的溶液。添加后，将反应物升温至室温且搅拌过夜。lc-ms指示完成后，于0℃下逐滴添加水(21ml)且将混合物用ea(6ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml×3)洗涤且经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而得到粗产物，通过硅胶管柱对其进行纯化，从而产生黄色固体状期望产物(0.31g,50％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.32(s,1h),7.56(d,j＝1.5hz,1h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),4.50(s,2h),3.47-3.45(m,1h),2.74-2.72(m,2h),2.32(s,3h),2.28-2.25(m,2h),1.96-1.90(m,2h),1.79-1.72(m,2h)。lcms:(m+h)⁺＝285.0,287.0。

步骤4.化合物80的合成

向密封管中添加化合物79(300mg,1.05mmol,1eq)、cuo(30mg,0.21mmol,0.2eq)及dmso(6ml)，随后用nh3(气体)吹扫10min。将混合物于100℃下搅拌过夜。完成后，将混合物用2nnaoh调节至ph＝12-14，用dcm(25ml×5)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，从而产生粗制残余物，通过硅胶管柱对其进行纯化，从而产生黄色固体状化合物80(200mg,86％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.02(s,1h),7.47-7.43(m,1h),6.50(d,j＝8.1hz,1h),4.53(br,2h),4.39(s,2h),3.42(t,j＝3.3hz,1h),2.74(t,j＝4.8hz,2h),2.30(s,3h),2.20-2.18(m,2h),1.98-1.93(m,2h),1.75-1.68(m,2h)。lcms:(m+h)⁺＝222.1。

步骤5.化合物81的合成

使氮于化合物80(78mg,0.3mmol,1eq)、化合物14(100mg,0.3mmol,1eq；参见实例1)、pd2(dba)3(28mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg,0.063mmol,0.21eq)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)于二恶烷(4ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。冷却至rt后，将混合物用dcm(10ml)稀释且经由硅藻土垫过滤，用dcm(10ml)冲洗。经硫酸钠干燥滤液，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而产生灰色固体状期望产物(17mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.34(t,j＝3.0hz,2h),8.21(s,1h),8.03(s,1h),7.96(s,1h),7.75(d,j＝9.0hz,1h),7.65(d,j＝6.3hz,1h),4.45(s,2h),3.63(s,2h),3.37(br,1h),3.09(t,j＝5.7hz,2h),2.66-2.64(m,2h),2.53(t,j＝5.7hz,2h),2.22(s,3h),2.17-2.09(m,2h),1.95-1.93(m,2h),1.66(s,6h)。lcms:(m+h)⁺＝520.2。hplc：98.5％。

实例14：2-(4-(6-(5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)六氢吡啶-1-基)乙醇(化合物87)

步骤1.化合物83的合成

于0℃下在氮下向化合物82(564mg,4.2mmol,1.2eq)于二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液中添加第三丁醇钾(910mg,4.6mmol,1.3eq)且随后搅拌1h，的后逐滴添加化合物61(500mg,3.5mmol,1.0eq)于dma(2ml)中的溶液。添加后，将反应混合物于rt下搅拌过夜。添加水(15ml)并用ea(5ml×3)萃取反应混合物。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物(800mg粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.30-8.25(m,2h),7.43-7.39(m,1h),4.69-4.66(m,1h),3.77-3.69(m,2h),3.45-3.40(m,2h),2.03-1.97(m,2h),1.85-1.80(m,2h),1.49(s,9h)。lcms:(m-56+h)⁺＝268.6。

步骤2.化合物84的合成

向化合物83(1.0g，粗制)于meoh(10ml)中的溶液中添加pd/c(200mg)。将混合物在h2气氛下搅拌过夜。lcms指示完成后，将混合物过滤，用meoh冲洗。浓缩滤液，从而得到粗产物(800mg)，通过硅胶管柱对其进行纯化，从而产生白色固体状期望产物(300mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.81(d,j＝2.7hz,1h),7.15-7.11(m,1h),6.49(d,j＝8.7hz,1h),4.27-4.22(m,3h),3.75-3.69(m,2h),3.31-3.23(m,2h),1.93-1.86(m,2h),1.73-1.70(m,2h),1.47(s,9h)。lcms:(m+h)⁺:294.2。

步骤3.化合物85的合成

使氮于化合物84(96mg,0.3mmol,1eq)、化合物14(100mg,0.3mmol,1eq；参见实例1)、pd2(dba)3(28mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg,0.063mmol,0.21eq)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)于二恶烷(4ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。冷却至rt后，将混合物用dcm(10ml)稀释且经由硅藻土垫过滤，用dcm(10ml)冲洗。经硫酸钠干燥滤液，浓缩且随后添加乙腈(4ml)且过滤所得固体且用乙腈(1ml×2)冲洗，从而产生白色固体(60mg,34％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.42(d,j＝3.6hz,1h),8.35(d,j＝9.3hz,1h),8.11-8.06(m,3h),7.82(d,j＝12.0hz,1h),7.31-7.35(m,1h),4.44-4.42(m,1h),3.76-3.72(m,2h),3.37-3.29(m,2h),3.17(t,j＝7.5hz,2h),2.61(t,j＝7.8hz,1h),1.98-1.93(m,2h),1.80-1.73(m,2h),1.66(s,6h),1.49(s,9h)。lcms:(m+h)⁺＝592.3。

步骤4.化合物86的合成

向化合物85(450mg，粗制)于二恶烷(2ml)中的溶液中添加二恶烷中的4nhcl(5ml)且随后于室温下搅拌1h。完成后，将混合物浓缩，从而产生白色固体(300mg，粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms:(m+h)⁺:492.2。

步骤5.化合物87的合成

向化合物86(180mg,0.41mmol,1eq)于dmf(6ml)中的溶液中添加k2co3(117mg,0.82mmol,2eq)且于室温下搅拌30min，的后添加2-溴乙醇(54mg,0.49mmol,1.2eq)。将混合物于50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，添加水(18ml)且将混合物用乙酸乙酯(5ml×5)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物(800mg粗制)，通过硅胶管柱对其进行纯化，从而产生黄色固体(60mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ9.86(s,1h),8.65(d,j＝2.7hz,1h),8.18(s,1h),8.11(d,j＝6.6hz,1h),8.04(d,j＝2.1hz,1h),7.70(d,j＝9.6hz,1h),7.46-7.44(m,1h),4.38-4.36(m,3h),3.50(t,j＝3.6hz,2h),3.10(t,j＝4.5hz,2h),2.75-2.73(m,2h),2.58-2.54(m,2h),2.43-2.40(m,2h),2.25-2.22(m,2h),1.95-1.93(m,2h),1.67(s,6h)。lcms:(m+h)⁺＝536.3。hplc：93.68％。

实例15：n-(5-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-胺(化合物92；比较实例)的合成

步骤1.化合物90的合成

向化合物88(2g,9.8mmol,1eq)于dmso(10ml)中的溶液中添加k2co3(2.7g,19.7mmol,2eq)、1-乙基六氢吡嗪(化合物89,1.7g,14.7mmol,1.5eq)及tbai(36mg,0.098mmol,0.01eq)。将反应混合物于120℃下搅拌2h。冷却至rt后，将混合物用水(30ml)稀释，过滤由此形成的固体，用水(5ml×3)冲洗，且干燥，从而得到黄色固体状期望产物(1.5g,65％)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.19-8.14(m,2h),7.23-7.19(m,1h),3.53-3.45(m,4h),2.79-2.65(m,4h),2.57-2.50(m,2h),1.19(t,j＝7.2hz,3h)。

步骤2.化合物91的合成

向化合物90(1.5g,6.4mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加pd/c(0.5g)。将混合物在h2气氛下搅拌过夜。lcms指示完成后，将混合物过滤，用meoh洗涤，浓缩滤液，从而得到粗产物(1.3g，粗制)，其直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),7.23-7.20(m,1h),6.52-6.49(m,1h),4.25(br,2h),3.16-3.14(m,4h),2.74-2.57(m,4h),2.32-2.28(m,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。

步骤3.化合物92的合成

使氮于化合物91(65mg,0.3mmol,1eq)、化合物14(100mg,0.3mmol,1eq；参见实例1)、pd2(dba)3(27mg,0.03mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(36.3mg,0.063mmol,0.21eq)及cs2co3(195mg,0.6mmol,2eq)于二恶烷(28ml)中的溶液中鼓泡5min。且随后将混合物于110℃下搅拌2h。完成后，将混合物冷却至rt，用dcm(50ml)稀释且经由硅藻土过滤，用dcm(20ml)冲洗，经硫酸钠干燥，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而产生白色固体状期望产物(17mg,7％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.41-8.40(m,1h),8.31(d,j＝9hz,1h),8.09-8.06(m,3h),7.82(d,j＝11.7hz,1h),7.38-7.34(m,1h),3.28-3.26(m,4h),3.19-3.14(m,2h),2.76-2.74(m,4h),2.63-2.58(m,4h),1.74(s,6h),1.26-1.20(m,3h)。lcms:(m+h)⁺＝504.8。hplc：96.3％。

实例16：n-(5-((4-乙基六氢吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-8-基)嘧啶-2-胺(化合物105)

步骤1.化合物94的合成

向冷却至0℃的l-脯胺酸(1000mg,8.69mmol)及亚硝酸钠(845mg,12.2mmol)于水(2.00ml)中的溶液中缓慢添加浓盐酸(1.0ml,11.6mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水稀释且用mtbe萃取，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩，从而产生粗制残余物。随后将粗制残余物吸收于甲苯(4.0ml)中且冷却至0℃。随后添加三氟乙酸酐(1.81ml,13.0mmol)且将反应物于室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，吸附至二氧化硅上且通过管柱层析(dcm中的0-10％meoh)纯化。标题化合物呈褐色油状(0.8g,74％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.41(t,j＝7.5hz,2h),2.96-2.86(m,2h),2.85-2.73(m,2h)。lc-ms(esi):(m+h)⁺＝127.2。

步骤2.化合物96的合成

向化合物95(11.2g,100mmol)于新鲜蒸馏的thf(100ml)中的溶液中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(hmds,31.3ml,150mmol)，将混合物于50℃下在ar气氛下搅拌过夜。tlc及lc-ms指示起始材料消失，在减压下浓缩反应混合物，从而产生粗制残余物，通过在减压下蒸馏对其进行纯化，从而产生期望产物(8.1g,44％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.20-7.17(m,1h),6.72-6.65(m,2h),0.29(s,9h)。

步骤3.化合物98的合成

将新鲜蒸馏的thf(20ml)中的化合物96(3.68g,20mmol)冷却至-78℃，在ar气氛下添加双(2,2,6,6-四甲基六氢吡啶-1-基)镁-双(氯化锂)复合物(化合物97)(1.2eq)。于相同温度下搅拌1h后，使反应混合物升至0℃且于相同温度下搅拌12小时。将反应混合物用冷0.5m(+)淬灭-用酒石酸钠溶液稀释，随后用己烷或乙酸乙酯萃取。将有机相经na2so4干燥并在减压下浓缩。通过快速硅胶管柱层析纯化残余物，从而得到期望产物98(920mg,25％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ9.85(br,1h),7.18-7.16(m,1h),6.59-6.57(m,1h),6.52-6.46(m,1h),0.28(s,9h)。lc-ms(esi):(m+h)⁺＝183.1。

步骤4.化合物99的合成

于室温下在ar气氛下向化合物98(920mg,5mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加n,n’-二异丙基乙胺(839mg,6.5mmol)。将溶液冷却至-40℃，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.69g,6mmol)。添加后，将混合物升温至室温且于相同温度下搅拌过夜。将反应混合物用冰水稀释，随后用二氯甲烷萃取。将有机相经na2so4干燥并在减压下浓缩。通过快速硅胶管柱层析纯化残余物，从而产生期望化合物99(1.1g,70％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.47-7.39(m,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.05(t,j＝8.4hz,1h),0.44(s,9h)。

步骤5.化合物100的合成

向配备有搅拌棒的烘箱干燥的10ml圆底烧瓶中添加化合物99(379mg,1.2mmol,1.2eq)及化合物94(126mg,1.0mmol)。添加thf(4ml)且搅拌混合物直至所有固体皆溶解为止。向此溶液中一次性添加tbaf(1.6ml1mthf溶液，1.6eq)。将烧瓶用隔片密封且连接氮气球。将反应混合物加热至回流且搅拌过夜。完成后，将反应混合物倒入饱和nahco3中且用etoac萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经mgso4干燥，过滤且蒸发，经由快速管柱层析纯化，从而得到期望产物100(20mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.36(d,j＝8.4hz,1h),6.97-6.90(m,2h),4.50(t,j＝7.2hz,2h),3.24(t,j＝7.2hz,2h),2.86-2.76(m,2h)。lc-ms(esi):(m+h)⁺＝177.1。

步骤6.化合物101的合成

将化合物100(176mg,1.0mmol)溶解于乙酸(5ml)中且于室温下在氮下搅拌。经约1min添加溴(240mg,1.5mmol)，且随后将反应物再搅拌16h。通过使氮气体鼓泡通过溶液30min移除过量溴，此时在烧瓶中产生黏稠固体。添加nahco3水溶液(15ml)，用ea(3×10ml)萃取，将合并的有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗制残余物，在硅胶层析上对其进行纯化，从而产生期望产物101(100mg,39％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.52(s,1h),7.04(d,j＝10.8hz,1h),4.46(t,j＝7.2hz,2h),3.18(t,j＝7.2hz,2h),2.82-2.77(m,2h)。lc-ms(esi):(m+h)⁺＝255.0。

步骤7.化合物102的合成

向化合物101(100mg,0.39mmol,1eq)于二恶烷(2ml)中的溶液中添加koac(115.7mg,1.18mmol,3eq)、双(频哪醇)二硼(148.6mg,0.59mmol,1.5eq)及pd(dppf)2cl2(27.7mg,0.039mmol,0.1eq)。将混合物于90℃下在氮下搅拌过夜。冷却至rt后，将混合物过滤且用ea(10ml)洗涤。将滤液用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过管柱层析纯化，从而产生期望产物(70mg,59％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.94(s,1h),7.28(d,j＝12.0hz,1h),4.49(t,j＝7.2hz,2h),3.22(t,j＝7.2hz,2h),2.83-2.78(m,2h),1.38(s,12h)。lc-ms(esi):(m+h)⁺＝303.2。

步骤8.化合物104的合成

使氮于化合物103(42mg,0.25mmol,1.1eq)、pd(dppf)2cl2(16.3mg,0.023mmol,0.1eq)及2nna2co3(73mg,0.69mmol,3eq)于dme(2ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物升温至80℃且逐滴添加化合物102(70mg,0.23mmol,1eq)于dme(1ml)中的溶液。添加后，将混合物于80℃下搅拌1h。冷却至rt后，将混合物用ea(6ml)稀释且用盐水(5ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过管柱层析纯化，从而产生期望产物(40mg,57％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.51(d,j＝3.3hz,1h),8.36(s,1h),7.82(d,j＝13.2hz,1h),4.54(t,j＝7.2hz,2h),3.33(t,j＝7.2hz,2h),2.90-2.85(m,2h)。lc-ms(esi):(m+h)⁺＝307.1。

步骤9.化合物105的合成

使氮于化合物104(40mg,0.13mmol,1.0eq)、化合物8(30.2mg,0.137mmol,1.05eq)、pd2(dba)3(11.9mg,0.013mmol,0.1eq)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg,0.026mmol,0.2eq)及cs2co3(84.7mg,0.26mmol,2.0eq)于二恶烷(2ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。完成后，将混合物冷却至rt，将混合物用dcm(5ml)稀释且经由硅藻土过滤，用dcm(4ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而产生期望产物(20mg,31％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.40-8.34(m,2h),8.27(s,1h),8.23(s,1h),8.09(s,1h),7.82(d,j＝13.5hz,1h),7.72(d,j＝7.8hz,1h),4.53(t,j＝7.2hz,2h),3.50(s,1h),3.32(t,j＝7.2hz,2h),2.88-2.83(m,2h),2.61-2.43(m,10h),1.09(t,j＝6.9hz,3h)。lc-ms(esi):(m+h)⁺＝491.3。

实例17：n-(5-((4-乙基六氢吡嗪-1-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-b]吲唑-8-基)嘧啶-2-胺(化合物106)

使氮于化合物56(26mg,0.11mmol)、化合物104(30mg,0.1mmol)、pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(11mg,0.02mmol)及cs2co3(97mg,0.3mmol)于二恶烷(3ml)中的溶液中鼓泡5min。将混合物于110℃下搅拌2h。完成后，将混合物冷却至rt，将混合物用dcm(5ml)稀释且经由硅藻土过滤，用dcm(4ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩且通过pre-hplc纯化，从而产生期望产物(13mg,25.7％)。¹hnmr(400mhz,meod):δ8.56(s,1h),8.30(s,1h),8.12(d,j＝7.6hz,1h),7.99(s,1h),7.79(d,j＝12.8hz,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),4.65-4.50(m,2h),4.48(s,2h),3.98(d,j＝4.0hz,2h),2.57-3.60(m,2h),3.17(d,j＝6.8hz,2h),2.95-3.10(m,2h),2.75-2.90(m,2h),2.10-2.25(m,3h),1.65-1.82(m,2h),1.35(t,j＝6.8hz,3h)。化学纯度：96％，通过hplc(215nm)量测。

实例18：酶促分析评价

cdk4抑制分析。将测试化合物(本发明化合物、参考化合物阿博马昔利布(abemaciclib)及比较实例化合物)以10mm溶解于dmso中。将45μl化合物溶液转移至384孔化合物源板(labcyte目录号p-05525)中并以1:3比率连续稀释以产生12个稀释点。采取相同体积的dmso作为高对照(hc)。通过echo550将20nl于dmso中的化合物溶液(经稀释)分配至新的384孔分析板中。在激酶分析缓冲液(100mmhepes(ph7.5)、10mmmgcl2、0.05％brij-35、0.5mmdtt及0.1mg/mlbsa)中制备cdk4蛋白(0.48nm，carnabioscience，目录号04-105)、荧光标记的受质flpeptide34(2μm，perkinelmer，目录号760643)。将15μl含有cdk4蛋白及受质的激酶分析缓冲液转移至分析板且于rt下培育30分钟。采用补充有受质肽的激酶分析缓冲液作为低对照(lc)以监测背景。在含有的激酶分析缓冲液中制备400μmatp且向每一孔中添加15μlatp溶液以开始反应。将分析板于25℃下培育90分钟且通过添加40μl0.5medta停止反应。

通过使用测径器ez读数仪ii分离区分磷酸化荧光标记的肽与非磷酸化肽且将检测直接转化为转化比率(磷酸化肽对非磷酸化肽的比率)。

为估计ic50，通过应用以下方程将受质转化值％转变为相对活性％。

随后通过在xlfit(idbs,guildford,surrey)中拟合至四参数对数曲线(表1及2)计算ic50。

cdk6抑制分析。将测试化合物(本发明化合物、参考化合物阿博马昔利布(abemaciclib)及比较实例化合物)分别以10mm溶解于dmso中。将45μl化合物溶液转移至384孔化合物源板(labcyte目录号p-05525)中并以1:3比率连续稀释以产生12个稀释点。采取相同体积的dmso作为高对照(hc)。通过echo550将20nl于dmso中的化合物溶液(经稀释)分配至新的384孔分析板中。在激酶分析缓冲液(100mmhepes(ph7.5)、10mmmgcl2、0.05％brij-35、0.5mmdtt及0.1mg/mlbsa)中制备cdk6蛋白质(8.81nm，carnabioscience，目录号04-107)、荧光标记的受质flpeptide34(2μm，perkinelmer，目录号760643)。将15μl含有cdk6蛋白及受质的激酶分析缓冲液转移至分析板且于rt下培育30分钟。采用补充有受质肽的激酶分析缓冲液作为低对照(lc)以监测背景。在含有的激酶分析缓冲液中制备400μmatp且向每一孔中添加15μlatp溶液以开始反应。将分析板于25℃下培育90分钟且通过添加40μl0.5medta停止反应。

依与cdk4相同的方式分析结果(表1及2)。

cdk2抑制分析.将测试化合物(本发明化合物、参考化合物阿博马昔利布(abemaciclib)及比较实例化合物)以10mm溶解于dmso中。将45μl测试化合物溶液转移至384孔化合物源板(labcyte目录号p-05525)中并以1:3比率连续稀释以产生12个稀释点。采取相同体积的dmso作为高对照。通过echo550将20nl于dmso中的测试化合物溶液分配至新的384孔分析板中。在激酶分析缓冲液(100mmhepes(ph7.5)、10mmmgcl2、0.05％brij-35、0.5mmdtt及0.1mg/mlbsa)中制备cdk2蛋白质(2.19nm，carnabioscience，目录号04-103)、荧光标记的受质flpeptide18(2μm，perkinelmer，目录号760362)。将15μl含有cdk2蛋白质及受质的激酶分析缓冲液转移至分析板且于rt下培育30分钟。采用补充有受质肽的激酶分析缓冲液作为低对照以监测背景。在含有的激酶分析缓冲液中制备400μmatp且向每一孔中添加5μlatp溶液以开始反应。将分析板于25℃下培育90分钟且通过添加40μl0.5medta停止反应。

通过使用测径器ez读数仪ii分离区分磷酸化荧光标记的肽与非磷酸化肽且将检测直接转化为转化比率。

以与cdk4相同的方式分析结果(表1及2)。

cdk5抑制分析。将测试化合物(本发明化合物、参考化合物阿博马昔利布(abemaciclib)及比较实例化合物)以10mm溶解于dmso中。将45μl测试化合物溶液转移至384孔化合物源板(labcyte目录号p-05525)中并以1:3比率连续稀释以产生12个稀释点。采取相同体积的dmso作为高对照。通过echo550将20nl于dmso中的测试化合物溶液分配至新的384孔分析板中。在激酶分析缓冲液(100mmhepes(ph7.5)、10mmmgcl2、0.05％brij-35、0.5mmdtt及0.1mg/mlbsa)中制备cdk5蛋白(0.08nm，carnabioscience，目录号04-106)、荧光标记的受质flpeptide29(2μm，perkinelmer，目录号760429)。将15μl含有cdk5蛋白及受质的激酶分析缓冲液转移至分析板且于rt下培育30分钟。采用补充有受质肽的激酶分析缓冲液作为低对照以监测背景。在含有的激酶分析缓冲液中制备40μmatp且向每一孔中添加5μlatp溶液以开始反应。将分析板于25℃下培育90分钟且通过添加40μl0.5medta停止反应。

以与cdk4相同的方式分析结果(表1及2)。

表1：cdkic50(nm)

表2：比较实例之cdkic50(nm)

实例19：hs68g1阻滞(细胞g1及s期)分析：细胞周期分析

用本发明化合物以0、1、3、10、30、100、300或1,000nmol/l最终浓度处理hs68细胞(人类皮肤纤维母细胞系，atcc)24小时。收获细胞并固定于冰冷70％乙醇(sigma-aldrich)中。将固定细胞用pbs洗涤，用40μg/ml碘化丙啶(thermofisherscientific)、含10μgrnasea(sigma-aldrich)的pbs-cmf(无钙镁)染色。使用流式细胞计数器(fisher)处理样品，且使用flowjo软件(treestar)完成细胞周期分析。

表3：hs68分析ec50(nm)

实例20：代谢稳定性

利用人类、大鼠、小鼠、狗及猴肝微粒体(0.5mg/ml)以1μm评价化合物的代谢稳定性。在与辅因子nadph反应起始之前，将化合物及蛋白质于37℃下平衡5min。于0、5、15、30及45min时取时间点。淬灭及离心后，通过lc-ms与对所测试化合物具有特异性的方法分析上清液。固有清除率(clint)及t1/2为如下计算：

t1/2＝0.693/k(k来自ln[浓度]对培育时间的曲线的速率常数)

clint＝(0.693/t1/2)×(1/(微粒体蛋白浓度(0.5mg/ml)))×放大因子(参见表4)

表4：小鼠、大鼠、狗、猴及人类中之固有清除率预测的放大因子

^a放大因子＝(微粒体蛋白/克肝)×(肝重量/公斤体重)

表5：跨物种的肝微粒体中化合物的稳定性

实例21：cdk4/6抑制剂的药物动力学及药效学性质

本发明化合物展现良好药物动力学及药效学性质。通过经口胃管灌食(p.o.)以10mg/kg或通过静脉内注射(i.v.)以2mg/kg向小鼠投用化合物g1t28及实例8的化合物。在i.v.投用后0.083、0.25、0.5、1.0、3.0、6.0及24小时及在p.o.投用后0.25、0.5、1.0、3.0、6.0及24小时采集血样。通过hplc测定化合物的血浆浓度。药物动力学(pk)及药效学(pd)性质示于表6中。

表6：cdk4/6抑制剂的pk/pd性质

在表1-6中，实例编号对应于参考实例编号中所制备的化合物。举例而言，实例1对应于化合物15。

本说明书中所提到的所有出版物及专利申请都指示本申请所属领域的技术人员的水平。出于所有目的，所有出版物及专利申请以引用方式并入本文中，其并入程度如同明确地且单独地指出将每一个别出版物或专利申请以引用方式并入一般。本文中任何内容皆不应解释为承认本发明无权先于根据先前发明的此类公开案。说明书中所提及的所有出版物及专利申请案指示本申请所属领域的技术人员的水平。出于所有目的，所有出版物及专利申请以引用方式并入本文中，其并入程度如同明确地且单独地指出将每一个别出版物或专利申请以引用方式并入一般。本文中任何内容皆不应解释为承认本发明无权先于根据先前发明的此类公开案。

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