丙磺舒在治疗癫痫性疾病、病症或病况中的用途的制作方法
本发明涉及人类受试者的癫痫性疾病、病症或病况的治疗。特别地，本发明涉及丙磺舒或其药学上可接受的盐在治疗癫痫性疾病、病症或病况中的用途。
背景技术：
癫痫病包括一组神经障碍，其特征在于周期性发作，该发作会损害正常的大脑功能。尽管它是最常见的神经障碍之一，影响了全世界约1％的人口，但目前尚无有效的通用治疗方法，并且多达30％的患者不受当前药物的控制。
能够成功控制癫痫发作的药理学上的疗法主要基于三种不同的一般策略(sarmaetal.,neuropsychiatrdistreat.2016；12:467-485)：
(1)使用诸如例如托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平或普瑞巴林等药物通过阻断离子通道(例如电压门控的na+，k+和ca2+通道，或nmda和ampa谷氨酸受体)限制神经元放电；
(2)通过使用例如氨基甲酸酯、维加巴肽或替加滨来通过gaba受体激活或gaba再摄取抑制来增强抑制性突触的活性；和
(3)使用神经调节剂如左乙拉西坦来控制神经递质的释放。
但是，由于目前的抗癫痫药(aed)对普遍表达的通道和受体起作用，涉及许多生理过程(sarmaetal.,neuropsychiatrdistreat.2016；12:467-485)，因而存在各种副作用，且最终副作用严重。确实，据报道，目前可用的aed会导致再生障碍性贫血和肝功能衰竭(例如，非巴贝特)、感觉异常、代谢性酸中毒和青光眼(托吡酯)，以及嗜睡、头晕(例如，替加巴宾和普瑞巴林)、行为和/或精神异常(例如左乙拉西坦或吡喃苯丙胺)。
此外，尽管70％的癫痫患者能够使用当前可用的aed来充分控制其症状(尤其是癫痫发作)，但其余30％的患者无法摆脱癫痫发作，使用可用的aed表现出顽固性癫痫发作，因此被称为患有“治疗耐受型癫痫(treatment-resistantepilepsy)”。
在这种情况下，其机制仍不清楚，被确定为致癫痫区的大脑特定部位的手术切除仍是给患者带来积极结果的唯一替代疗法。
因此，确定开发新的抗癫痫疗法的替代目标已变得至关重要。尽管在外科手术和管理方面、aed给药途径和脑电图技术(electroencephalographytechnology)方面已取得进展，然而由于疾病的复杂性、aed副作用、药物相互作用、死亡风险以及内科病和/或精神病合并症，治疗癫痫患者仍然面临挑战。此外，还有更难管理的特定患者类别，例如儿童，孕妇，老年人，精神病患者和hiv/aids患者。
丙磺舒(probenecid)是一种高脂溶性苯甲酸衍生物，具有出色的安全性，于1950年代开发用于减少青霉素的肾小管排泄，并已用于增加几种抗生素和抗病毒药的血清浓度。在最初使用丙磺舒(被称为benemid)的研究中，观察到丙磺舒具有很强的尿酸排尿作用，并迅速成为痛风的治疗标准。已发现通过充当有机阴离子转运蛋白(oat)的竞争性抑制剂，通过肾近端管抑制有机酸重吸收，例如尿酸，可以降低血清中的尿酸水平，从而防止oat介导的尿酸从尿液到血清的再摄取。尽管丙磺舒具有最小的不良反应，但由于痛风的其他疗法已显示出改善的疗效，其临床应用已显著下降。
意想不到的是，发明人已经证明，丙磺舒能够体外阻断癫痫皮层人组织中的癫痫发作，并在颞叶癫痫的凯文特小鼠模型中体内阻断癫痫发作，为寻找新型的、低副作用的抗癫痫疗法铺平了道路。
因此，本发明涉及丙磺舒在治疗受试者的癫痫性疾病、病症或病况中的用途。
发明概述
本发明涉及丙磺舒或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者的神经障碍。
在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐的施用抑制受试者的电图癫痫发作(或痫样脑电变化，electrographicseizures)。
在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐的施用抑制受试者的强迫行为。
在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐的施用控制受试者的临床发作或电图癫痫发作。
在一个实施方案中，所述神经障碍是癫痫性疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，癫痫性疾病、病症或病况选自家族性癫痫、遗传性癫痫、结构性/代谢性癫痫以及没有发现原因的癫痫。
在一个实施方案中，癫痫性疾病、病症或病况是脑肿瘤相关性癫痫。
在另一个实施方案中，癫痫性疾病、病症或病况是皮质发育畸形(mcd)相关性癫痫。
在另一个实施方案中，癫痫性疾病、病症或病况是神经退行性相关性癫痫。
在另一个实施方案中，癫痫性疾病、病症或病况是免疫异常癫痫。
在另一个实施方案中，癫痫性疾病、病症或病况是神经胶质瘤相关性癫痫。
在一个实施方案中，受试者是治疗耐受的癫痫性疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，受试者是儿童。在一个实施方案中，受试者是成年人。
在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐以约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的剂量施用于受试者。
在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐被口服或通过注射施用。
本发明还涉及包含丙磺舒或其药学上可接受的盐和药用载体或稀释剂的药物组合物，其用于预防或治疗有需要的受试者的癫痫性疾病、病症或病况。
本发明还涉及包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的药物，其用于预防或治疗有需要的受试者的癫痫性疾病、病症或病况。
定义
在本发明中，下列术语具有下列含义：
在数值之前的"约"是指加上或小于所述数值的10％。
如本文所用，关于组合物、药物组合物或药物，术语"基本上由丙磺舒或其药学上可接受的盐组成"意指丙磺舒或其药学上可接受的盐是唯一的治疗剂，即，在所述组合物、药物组合物或药物中，唯一的表现出生物活性的试剂。
如本文所用，术语"癫痫"、"癫痫性疾病、病症或病况"和"癫痫综合征"可互换使用，并且是指特征在于发生癫痫发作、优选自发性和/或复发性发作的疾病、病症或病况。
如本文所用，术语"癫痫发作"或"发作"是指由中枢神经系统(cns)神经元的无序放电引起的行为或感觉或意识的阵发性变化，导致不自主肌肉收缩、异常知觉、异常行为、意识改变和/或意识丧失中任何一种的变化程度。
本文所用的术语"药学上可接受的赋形剂"是指当给予动物，优选人时不产生不利的、过敏的或其它不良反应的赋形剂。它包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对于人类给药，制剂应满足管理机构例如fda或ema所要求的无菌、无致热原性、一般安全性和纯度标准。
如本文所用，术语"药学上可接受的盐"意指包括用相对无毒的酸或碱制备的丙磺舒的盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括但不限于衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如bergeetal.,jpharmsci.1977jan；66(1):1-19)。
丙磺舒盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐、和与氨基酸如谷氨酸的盐、以及季铵盐(例如甲基碘、乙基碘等)。丙磺舒盐的其它实例包括但不限于丙磺舒钠、丙磺舒钾、丙磺舒镁、丙磺舒铋、丙磺舒四水合物、丙磺舒铈三水合物、丙磺舒铒三水合物、丙磺舒铕三水合物、丙磺舒钬、丙磺舒镧三水合物、丙磺舒六水合物、丙磺舒钐三水合物、丙磺舒铽三水合物、丙磺舒铊三水合物、丙磺舒铥三水合物、丙磺舒钇六水合物和丙磺舒苯乙烯。优选地，丙磺舒盐选自丙磺舒钠、丙磺舒钾和丙磺舒镁。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
如本文所用，术语"丙磺舒"是指具有式(i)的化合物：
丙磺舒包括游离碱丙磺舒(有时也称为4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸、4-[(二丙基氨基)磺酰基]-苯甲酸或pbn)，以及其药学上可接受的盐(4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸盐或4-[(二丙基氨基)磺酰基]-苯甲酸盐)。还包括丙磺舒的前药、异构体和多晶型物。丙磺舒可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。丙磺舒可以以多晶体或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明的用途是等价的，并且属于本发明的范围之内。
如本文所用，术语"前药"是指在生理条件下容易经历化学变化以提供活性丙磺舒的丙磺舒类似物。丙磺舒的前药可以在给药后在体内转化。另外，丙磺舒的前药可以通过化学或生物化学方法在体外环境中，例如当与合适的酶或化学试剂接触时，被转化为活性丙磺舒。
如本文所用，术语"受试者"是指动物，优选温血动物，更优选哺乳动物，甚至更优选人。在一个实施方案中，受试者可以是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于所有灵长类(人和非人)、牛(包括母牛)、马、猪、绵羊、山羊、狗和猫。在一个实施方案中，所述受试者是人。在一个实施方案中，所述受试者是患者，即，正在等待接受或正在接受医疗护理或曾经/正在/将要成为医疗程序的对象，或被监测癫痫性疾病、病症或病况的发展。在一个实施方案中，受试者是成人(例如年龄大于18岁的受试者)。在另一个实施方案中，所述受试者是儿童(例如年龄低于18岁的受试者)。在一个实施方案中，所述受试者是男性。在另一个实施方案中，所述受试者是女性。
如本文所用，"基本健康的受试者"是指先前未被诊断或鉴定为具有或患有癫痫性疾病、病症或病况的受试者。在一个实施方案中，基本健康的受试者没有表现出癫痫性疾病、病症或病况的发作，即，受试者还没有获得、发展或首次经历癫痫发作。
如本文所用，术语"治疗"或"缓解"是指治疗性治疗和防治性或预防性措施；其中目的是预防或减缓(减轻)目标病理状况或病症，例如癫痫性疾病、病症或病况。需要治疗的那些受试者包括已经患有疾病、病症或病况的那些以及倾向于患有疾病、病症或病况的那些，或其中疾病、病症或病况待预防的那些。如果在根据本发明接受治疗量的丙磺舒之后，受试者显示可观察和/或可测量的一种或多种下列疾病、病症或病况的降低：癫痫发作，特别是临床癫痫发作(可能完全不存在)；或者降低了发病率和死亡率；或者生活质量问题得到改善，则受试者被成功地"治疗"了特定疾病、病症或病况，例如癫痫性疾病、病症或病况。用于评估疾病、病症或病况的成功治疗和改善的上述参数可通过医师熟悉的常规程序容易地测量。
如本文所用，术语"治疗有效量"是指不对靶标引起显著的负面或不良副作用，达到以下目标的药剂的水平或量：(1)延迟或预防靶标疾病、病症或病况的发作；(2)减缓或停止目标疾病、病症或病况的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(3)改善目标疾病、病症或病况的症状；(4)降低目标疾病、病症或病况的严重性或发生率；或(5)治愈目标疾病、病症或病况。治疗有效量可在目标疾病、病症或病况发作之前施用，用于防治或预防作用。或者或除此之外，治疗有效量可在目标疾病、病症或病况开始之后施用以实现治疗作用。
发明详述
本发明涉及丙磺舒或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者的神经障碍。在一个实施方案中，所述神经障碍与临床发作或电图癫痫发作相关，丙磺舒或其盐的施用控制所述受试者的临床发作或电图癫痫发作。在一个实施方案中，所述神经障碍与电图癫痫发作相关，丙磺舒或其盐的施用抑制所述受试者的电图癫痫发作。在一个实施方案中，所述神经障碍与强迫行为相关，丙磺舒或其盐的施用抑制所述受试者的强迫行为。在优选的实施方案中，本发明涉及丙磺舒或其药学上可接受的盐，其用于治疗癫痫性疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐用于预防神经障碍，优选癫痫性疾病、病症或病况。在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐用于预防所述受试者的电图癫痫发作。在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐用于预防所述受试者的强迫行为。在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐用于预防所述受试者的临床发作或电图癫痫发作。
在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐用于治愈神经障碍，优选癫痫性疾病、病症或病况。
癫痫，在本发明的范围内可以理解，是一种脑障碍，根据国际疾病统计分类和相关健康问题第10次修订版(icd-10)，将其分类在"发作性和突发性障碍"组内，编码为g40和g41。
在一个实施方案中，癫痫与电图癫痫发作有关。在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐可以抑制患有癫痫性疾病、病症或病况的受试者的电图癫痫发作。
在一个实施方案中，癫痫与强迫行为相关。在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐可以抑制患有癫痫性疾病、病症或病况的受试者的强迫行为。
在一个实施方案中，癫痫与临床发作和/或电图癫痫发作相关。在一个实施方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐可以控制患有癫痫性疾病、病症或病况的受试者的临床发作或电图癫痫发作。
ilae(针对癫痫的国际联盟)在2010年已经公开了癫痫性疾病、病症或病况的修订分类(bergetal.,epilepsia.2010apr；51(4):676-85，其通过引用并入本文)。根据所述分类，癫痫性疾病、病症或病况可以根据发作类型、病因、发病年龄、认知和发育前兆和后果、运动和感觉检查、eeg特征、激发或触发因素和/或关于睡眠的发作发生模式进行分类。
发作类型包括但不限于全面性发作、局灶性发作(或部分发作)、具有未知发作的发作、全面性癫痫持续状态(generalizedstatusepilepticus)和局灶性癫痫持续状态(focalstatusepilepticus)。
在一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有或有风险发生具有全面性癫痫发作的癫痫性疾病、病症或病况。全面性癫痫发作的实例包括但不限于强直性-阵挛性癫痫发作(tonic-clonicseizures)(包括以阵挛或肌阵挛期(aclonicormyoclonicphase)开始的变化)、阵挛性癫痫发作(clonicseizures)(无和有强直性特征)、典型的失神性癫痫发作(typicalabsenceseizures)、非典型失神性癫痫发作、肌阵挛性失神性癫痫发作(myoclonicabsenceseizures)、强直性癫痫发作(tonicseizures)、痉挛症(spasms)、肌阵挛性癫痫发作(myoclonicseizures)、大量双侧肌阵挛(massivebilateralmyoclonus)、眼睑肌阵挛(有和无失神)、肌阵挛性无张力性癫痫发作(myoclonicatonicseizures)、阴性肌阵挛和无张力性癫痫发作(negativemyoclonusandatonicseizures)。
在一个实施方案中，所述受试者被诊断为或有风险发展为具有局灶性癫痫发作(focalseizures)的癫痫性疾病、病症或病况。局灶性癫痫发作的实例包括但不限于局灶性感觉性癫痫发作(focalsensoryseizures)、局灶性运动性癫痫发作(focalmotorseizures)、痴笑性癫痫发作(gelasticseizures)、半阵挛性癫痫发作(hemiclonicseizures)和继发全面性癫痫发作(secondarilygeneralizedseizures)。
在一个实施方案中，所述受试者被诊断为或有风险发展为具有局灶性感觉性癫痫发作的癫痫性疾病、病症或病况。局灶性感觉性癫痫发作的实例包括但不限于具有基本感觉症状的局灶性感觉性癫痫发作(例如枕叶癫痫发作、顶叶癫痫发作)、经验性感觉性症状的局灶性感觉性癫痫发作(例如颞-顶-枕骨连接癫痫发作(temporo-parieto-occipitaljunctionseizure))。
在一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有或有风险发展具有局灶性运动性癫痫发作的癫痫性疾病、病症或病况。局灶性运动性癫痫发作的实例包括但不限于具有基本阵挛运动体征的局灶性运动性癫痫发作、具有不对称强直性运动性癫痫发作(例如，补充性运动性癫痫发作)的局灶性运动性癫痫发作、具有典型(颞叶)自动化的局灶性运动性癫痫发作(例如，内侧颞叶癫痫发作)、具有运动亢进性强发作的局灶性运动性癫痫发作、具有局灶性阴性肌阵挛的局灶性运动性癫痫发作和具有抑制性运动性癫痫发作的局灶性运动性癫痫发作。
在一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有或有风险发展具有全面性癫痫持续状态的癫痫性疾病、病症或病况。全面性癫痫持续状态的实例包括，但不限于，全面性强直性-阵挛性癫痫持续状态(generalizedtonic-clonicstatusepilepticus)、阵挛性癫痫持续状态(clonicstatusepilepticus)、失神性癫痫持续状态(absencestatusepilepticus)、强直性癫痫持续状态(tonicstatusepilepticus)和肌阵挛性癫痫持续状态(myoclonicstatusepilepticu)。
在一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有或有风险发展癫痫性疾病、病症或病况，所述癫痫性疾病、病症或病况具有局灶性癫痫持续状态(focalstatusepilepticus)。局灶性癫痫持续状态的实例包括，但不限于kojenvikov的部分性癫痫持续状态、持续性先兆(auracontinua)、边缘性癫痫持续状态(精神运动状态)和半惊厥状态。
癫痫性疾病、病症或病况也可以根据它们的病因学，即它们的根本原因进行分类。癫痫性疾病、病症或病况的病因学包括但不限于家族性癫痫、遗传性癫痫、结构性/代谢性癫痫和未知原因的癫痫。
在一个实施方案中，所述受试者具有癫痫性疾病、病症或病况的家族史。在另一个实施方案中，所述受试者不具有癫痫性疾病、病症或病况的任何家族史。
在一个实施方案中，癫痫性疾病、病症或病况是家族性局灶性癫痫，其可以是损伤性或非损伤性的。家族性局灶性癫痫的实例包括但不限于常染色体显性夜间额叶癫痫(adnfle)、家族性颞叶癫痫(ftle)、家族性内侧颞叶癫痫(fmtle)、家族性外侧颞叶癫痫(fltle)、家族性可变病灶部分性癫痫(fpevf)、罗兰型癫痫和儿童期良性家族性部分性癫痫。优选地，癫痫性疾病、病症或病况选自常染色体显性夜间额叶癫痫(adnfle)、家族性颞叶癫痫(ftle)和具有可变病灶的家族性局灶性癫痫(ffevf)。
在一个实施方案中，所述受试者具有遗传环境和/或其家族的至少一个成员(即亲属，例如父母[母亲或父亲]、同胞[姐妹或兄弟]、孩子[女儿或儿子]、祖父母[祖母或祖父]、表兄弟姐妹、外甥女或侄女、外甥或侄子、姨或婶、叔叔等)，具有易于发展癫痫性疾病、病症或病况的遗传环境。
在一个实施方案中，所述受试者和/或其家族的至少一个成员被诊断为在已知或尚未知涉及癫痫发作的至少一个基因的至少一个等位基因中具有至少一个遗传突变。易于发展癫痫性疾病、病症或病况的遗传环境的实例包括但不限于下列基因中的任何一个的至少一个等位基因中的遗传突变：
chrna4、chrna2、chrnb2、scn1a、lgi1、kcnt1、abat、abcb1、adsl、aldh7a1、arfgef2、arhgef9、arx、aspm、atp1a2、atp6ap2、atr、brd2、cacna1a、cacna1h、cacnb4、cask、casr、ccl2、cdk5rap2、cdkl5、cdon、cenpj、cep152、clcn2、cln3、cln5、cln6、cln8、cntnap2、cstb、ctsd、dcx、efhc1、efhc2、emx2、epm2a、flna、flvcr2、folr1、foxg1、foxh1、gabra1、gabrb3、gabrd、gabrg2、gamt、gatm、gli2、gpr56、grin1、grin2a、hcn1、hcn3、hcn4、kcna1、kcnab1、kcnj10、kcnj11、kcnma1、kcnq2、kcnq3、kcnv2、lis1、magi2、mbd5、mcph1、me2、mecp2、mef2c、mfsd8、mthfr、nde1、ndufa1、nhlrc1、nodal、nrxn1、5ophn1、oprm1、pafah1b1、pafah1ba、pcdh19、pcnt、phf6、plcb1、pnkp、pnpo、polg、ppt1、prickle1、prickle2、prrt2、ptch1、reln、scn10a、scn11a、scn1b、scn2b、scn3a、scn3b、scn4a、scn4b、scn5a、scn7a、scn8a、scn9a、shh、six3、slc25a19、slc25a22、slc2a1、slc9a6、sptan1、srpx2、stil、stxbp1、syn1、tcf4、tgif1、tpp1、tsen2、tsen34、tsen54、ube3a、vangl1、wdr62、zeb2和zic2。
在一个实施方案中，癫痫性疾病、病症或病况是结构性或代谢性癫痫。在一个实施方案中，结构性或代谢性癫痫是神经相关性癫痫。在一个实施方案中，结构性或代谢性癫痫是神经退行性相关性癫痫。在一个实施方案中，结构性或代谢性癫痫是损伤相关性癫痫。
在一个实施方案中，所述癫痫性疾病、病症或病况由神经疾病和/或损伤引起。导致癫痫性疾病、病症或病况的神经疾病或损伤的实例包括但不限于脑肿瘤、皮层发育畸形(mcd)、头或脑创伤、脑炎(encephalitis)、脑炎(cerebritis)、脓肿、中风、结节性硬化症、内侧颞叶硬化症、脑发育不全、缺氧缺血性脑病、饮酒、使用药物和/或化学品、戒酒以及戒除药物和/或化学品。在一个实施方案中，导致癫痫性疾病、病症或病况的神经疾病或损伤选自脑肿瘤、皮层发育畸形(mcd)、头或脑创伤、脑炎(encephalitis)、脑炎(cerebritis)、脓肿、中风、结节性硬化症、内侧颞叶硬化症、脑发育不全、缺氧缺血性脑病、免疫障碍病症、饮酒、使用药物和/或化学品、戒酒以及戒除药物和/或化学品。
在一个实施方案中，受试者被诊断为患有脑肿瘤相关性癫痫(btre)或处于发展为该癫痫的风险中。btre包括但不限于神经胶质瘤相关性癫痫(包括成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、混合性星形细胞瘤i和iiwho、少突神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、室管膜瘤和间变性室管膜瘤)、颅咽管瘤相关性癫痫、表皮样细胞相关性癫痫、淋巴瘤相关性癫痫、脑膜瘤相关性癫痫、神经鞘瘤相关性癫痫、垂体腺瘤相关性癫痫、松果体瘤相关性癫痫(包括松果体细胞瘤和成松果体细胞瘤)和成神经管细胞瘤相关性癫痫。
在一个实施方案中，受试者被诊断为患有或有风险发展皮层发育畸形(mcd)相关性癫痫。mcd相关性癫痫包括但不限于胚胎发育异常的神经上皮肿瘤(dnet)相关性癫痫、皮层发育异常相关性癫痫、局灶性皮层发育异常(fcd)相关性癫痫(包括1a、1b、2a、2b、3a、3b和3c型的fcd)、小头相关性癫痫、半侧巨脑症相关性癫痫、巨脑症相关性癫痫、脑室周异位相关性癫痫、典型无脑回畸形相关性癫痫、皮层下带异位相关性癫痫和无脑回畸形相关性癫痫。
在一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有神经退行性相关性癫痫或处于发展神经退行性相关金癫痫的风险中。神经退行性相关性癫痫的实例包括但不限于阿尔茨海默相关性癫痫、帕金森相关性癫痫和孤独症相关性癫痫。
癫痫性疾病、病症或病况可进一步根据受试者发作时的年龄，即受试者获得、发展或首次经历癫痫发作时的年龄进行分类。癫痫性疾病、病症或病况因此可以分类为先天性、婴儿、青少年或成人。
在一个实施方案中，待治疗的癫痫性疾病、病症或病况是婴儿或青少年癫痫。婴儿和青少年癫痫是指如上文所定义的癫痫性疾病、病症或病况，其可以在儿童期(并且其在成年期持续或不持续)发生。这些的实例包括但不限于良性家族性新生儿癫痫(bfne)、良性新生儿癫痫发作(bns)(包括良性家族性新生儿癫痫发作)、良性新生儿家族性惊厥(bfnc)、婴儿期肌阵挛性癫痫(mei)、早期肌阵挛性脑病(eme)、伴随迁移性局灶性癫痫发作的婴儿期癫痫、良性儿童癫痫、良性家族性和非家族性婴儿癫痫发作、发热性癫痫发作、婴儿痉挛症、奥哈拉综合征、青少年肌阵挛性癫痫、青少年失神性癫痫、儿童失神性癫痫(例如，密集性癫痫)、早期发作的良性儿童枕骨癫痫(pantiopouloss型)、晚期发作的儿童枕骨癫痫(gastaut型)、伴随颞棘尖峰的良性癫痫(bects)、肌阵挛失神性癫痫、不明起源的全身性癫痫、cdkl5突变、双侧多小脑回、dup15q综合征、snap25突变、发热性感染相关性癫痫(fires)、良性罗兰样癫痫婴儿痉挛(benignrolandicepilepsyinfantilespasm,west综合征)、landau-kleffner综合征、dravet综合征、lennox-gastaut综合征、aicardi综合征以及具有可变表型的特发性全身性癫痫(青少年失神性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫)。
在一个实施方案中，待治疗的癫痫性疾病、病症或病况是成人癫痫。成人癫痫是指在儿童期之后(并且持续或不持续整个成年期)发生的如上文所定义的癫痫性疾病、病症或病况。这些的实例包括但不限于强直性-阵挛性、阵挛性(具有或不具有强直性特征)、失神性(典型或非典型)、肌阵挛失神性、强直性、肌阵挛性、大量双侧肌阵挛、阴性肌阵挛、眼睑肌阵挛(伴随或不伴随失神性癫痫)、局灶性癫痫、家族性和散发性癫痫病症、病变性和非病变性癫痫病症、肌阵挛-无张力性、无张力性(atonic)、反射性、局灶性感觉性(具有基本感觉症状，例如枕叶和顶叶癫痫发作，或经验性感觉性症状，例如颞顶枕骨连接癫痫发作等)、局灶性运动性(具有基本阵挛运动体征、具有不对称强直性运动体征或癫痫发作，例如补充性运动性癫痫发作、具有典型的自动性、也称为颞叶自动发作，例如内侧颞叶癫痫、具有运动亢进性强发作、具有局灶性阴性肌阵挛、肌阵挛性无张力性癫痫发作等)、抑制性运动，与下丘脑错构瘤一起的痴笑性癫痫发作，半阵挛性、局灶性癫痫综合征中的继发性全身性反射性癫痫发作，与发热性癫痫发作一起的全身性癫痫发作加(gefs+)、发热性癫痫发作加(fs+)、全身性强直性-阵挛性癫痫持续状态、阵挛性癫痫持续状态、失神性癫痫持续状态、强直性癫痫持续状态、肌阵挛性癫痫持续状态、部分性癫痫持续状态、持续性先兆(auracontinua)、边缘性癫痫持续状态、半惊厥性癫痫持续状态、常染色体显性夜间额叶癫痫(adnfle)、具有听觉特征的常染色体显性癫痫、panayoiopoulos综合征、ohtahara综合征、west综合征、dravet综合征、hh综合征；lennox-gastaut综合征、landau-kleffner综合征、rasmussen综合征、神经皮肤综合征(结节性硬化综合征、sturge-weber综合征等)、进行性肌阵挛癫痫、肌阵挛失神性癫痫、肌阵挛-无稳态发作性癫痫、慢波睡眠期间连续的棘波癫痫(除lks以外的csws)、特发性光敏枕叶癫痫、视觉敏感型癫痫、原发性阅读性癫痫、惊恐性癫痫、边缘叶癫痫、海马硬化的内侧颞叶癫痫(具有hs的mtle)、由特定病因定义的内侧颞叶癫痫、由位置和病因定义的其它类型、新皮层性癫痫、单一发作或孤立多次发作、和罕见的重复发作(低聚癫痫(oligo-epilepsy))。
在一个实施方案中，所述受试者和/或其家族成员中的至少一个被诊断为患有癫痫性疾病、病症或病况。在一个实施方案中，所述受试者处于发展癫痫性疾病、病症或病况的风险中。
在本发明的一个实施方案中，在受试者和/或其家族成员的至少一个中诊断出癫痫性疾病、病症或病况的发作。在另一个实施方案中，在受试者和/或其家族成员的至少一个中没有诊断出癫痫性疾病、病症或病况的发作。
诊断受试者中癫痫性疾病、病症或病况的方法，例如临床试验，是本领域技术人员公知的，包括但不限于脑电图(eeg)、癫痫发作的视频-eeg、神经成像方法(例如计算机断层扫描(ct)扫描、磁共振成像(mri)、功能性mri、正电子发射断层扫描(pet)和单光子发射计算机断层扫描(spect))、睡眠试验、血液试验、神经心理学试验、分子测定(例如遗传试验)等。
在一个实施方案中，所述受试者是哺乳动物，优选所述受试者是人。
在一个实施方案中，所述受试者是儿童(18岁以下)。在一个实施方案中，所述受试者是成人(18岁以上)。
在一个实施方案中，所述受试者基本上健康。在一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有癫痫性疾病、病症或病况或处于发展癫痫性疾病、病症或病况的风险中。在一个实施方案中，受试者被诊断为癫痫，即受试者患有癫痫发作。在一个实施方案中，癫痫患者定义为所述患者至少一次、优选至少两次或更多次癫痫发作，相隔小于至少1、2、3、4、5或更多年。
在一个实施方案中，在受试者中诊断出癫痫性疾病、病症或病况的发作。在另一个实施方案中，在受试者中没有诊断出癫痫性疾病、病症或病况的发作。
在其中受试者是儿童的一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有婴儿和青少年癫痫或处于发展婴儿和青少年癫痫的风险中。在一个实施方案中，当受试者是成人时，所述受试者被诊断为患有成人癫痫或处于发展成人癫痫的风险中。在其中受试者是成人的一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有在整个成年期持续的婴儿和青少年癫痫。
在一个实施方案中，所述受试者先前未用癫痫性疾病、病症或病况的另一种治疗进行治疗(即，本发明的方法是一线治疗)。
在另一个实施方案中，所述受试者先前用至少一种、两种或更多种其它癫痫性疾病、病症或病况的治疗进行治疗(即，本发明的方法是第二、第三或更多线治疗)。在一个实施方案中，所述受试者先前用癫痫性疾病、病症或病况的一种或多种其他治疗进行治疗，但是对这些治疗无反应或反应不足，即所述治疗对所述受试者没有诱导治疗益处或诱导治疗益处低。在一个实施方案中，受试者被诊断为患有治疗抗性癫痫(其也可以称为药物抗性癫痫)。
在一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有脑肿瘤，包括但不限于神经胶质瘤(包括成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、混合性i和iiwho星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、室管膜瘤和间变性室管膜瘤)、颅咽管瘤、表皮样瘤、淋巴瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、垂体腺瘤、松果体瘤(包括松果体细胞瘤和成松果体细胞瘤)和成神经管细胞瘤。在一个实施方案中，脑肿瘤是0期肿瘤、i期肿瘤(也称为早期肿瘤)、ii期肿瘤、iii期肿瘤或iv期肿瘤(也称为晚期或转移性肿瘤)。
在另一个实施方案中，所述受试者处于发展脑肿瘤的风险中。发生脑肿瘤的风险因素的实例包括但不限于癌症家族史、遗传易感性和致癌物质暴露。
在一个实施方案中，受试者被诊断为或有风险发展皮层发育畸形(mcd)。在一个实施方案中，受试者被诊断为患有mcd相关性癫痫或处于发展mcd相关性癫痫的风险中。在一个实施方案中，所述受试者被诊断为患有胚胎发育异常的神经上皮肿瘤(dnet)或处于发展所述肿瘤的风险中。
在一个实施方案中，受试者是免疫抑制的，即呈现受损的免疫系统。在一个具体实施方案中，受试者的免疫系统具有对抗脑肿瘤的受损能力。
在一个实施方案中，受试者患有神经系统免疫障碍病症，具有或不具有已知的靶向神经组分的抗体(例如nmda、gaba、gad…)，可变地关联癫痫发作、神经学和精神病学症状。
本发明还涉及用于在有需要的受试者中治疗癫痫性疾病、病症或病况的组合物，其包含丙磺舒或其药学上可接受的盐、由丙磺舒或其药学上可接受的盐组成或基本上由丙磺舒或其药学上可接受的盐组成。在一个实施方案中，本发明因此涉及用于治疗有需要的受试者的癫痫性疾病、病症或病况的单独丙磺舒。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含兴奋性氨基酸拮抗剂或兴奋性氨基酸受体拮抗剂。兴奋性氨基酸拮抗剂或兴奋性氨基酸受体拮抗剂的实例包括但不限于ampa拮抗剂、马钱子碱不敏感的甘氨酸拮抗剂或竞争性nmda拮抗剂。兴奋性氨基酸拮抗剂或兴奋性氨基酸受体拮抗剂的另一个实例是抗谷氨酸能药物。特别地，兴奋性氨基酸拮抗剂或兴奋性氨基酸受体拮抗剂的实例包括但不限于(2r)-氨基-5-膦酰基戊酸(ap5)、巴比妥酸盐、右美沙芬(dxm)、右啡烷、地佐辛、乙醇、伊波加因、艾芬地尔、氯胺酮、美金刚、甲氧苄胺(mxe)、一氧化二氮(n2o)、哌罗匹胺、苯环己哌啶(pcp)、喹喔啉二酮、喹喔啉酸衍生物、吲哚衍生物、犬尿氨酸衍生物、吡咯烷酮衍生物、d-环丝氨酸、其前药和混合物以及靛红衍生物。兴奋性氨基酸拮抗剂或兴奋性氨基酸受体拮抗剂的其它实例包括但不限于托吡酯和非尔氨酯。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含选自以下所列的兴奋性氨基酸受体拮抗剂:(2r)-氨基-5-膦酰基戊酸(ap5)、巴比妥酸盐、右美沙芬(dxm)、右啡烷、地佐辛、乙醇、伊波加因、艾芬地尔、氯胺酮、美金刚、甲氧苄胺(mxe)、一氧化二氮(n2o)、吡仑帕奈、苯环己啶(pcp)、喹喔啉二酮、喹喔啉酸衍生物、吲哚衍生物、犬尿氨酸衍生物、吡咯烷酮衍生物、d-环丝氨酸、其前药和混合物、靛红衍生物、4-溴-6-氟色氨酸、4-溴-6-氯色氨酸、4-乙基-6-溴色氨酸、4,6-二溴色氨酸、4,6-二氯色氨酸、6-氯-色氨酸、6-氟色氨酸、四唑衍生物、哌嗪衍生物。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含nmda拮抗剂。
nmda拮抗剂的实例在例如gb2104078、ep420806、ep391850、us4906621、us4898854、ep302826、us4746653、ep275820、us4705781、us4968678、us4902687、us902695、ep418863、us4761405、us4657899、gb2157685、gb2198134、gb2201676、gb2156818、us4918064、ep364996或ep342558中有描述，其通过引用并入本文。
nmda受体拮抗剂的实例包括但不限于apv、r-2-氨基-5-膦酰基戊酸酯，甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸酯及其盐，(-)-d-氨基膦酰基庚酸及其盐，例如(-)2-氨基-7-膦酰基庚酸1,5-二溴戊烷)，2-氨基-6-羟基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-6-羟基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸或其盐，2,10-二氨基-4-膦酰基甲基-癸-3-烯酸或其盐，2,8-二氨基-4-膦酰基甲基-辛-3-烯酸或其盐，2-氨基-6-甲氧基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-6-氟-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-6-甲氧基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸或其盐，2-氨基-6-苯甲酰氧基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-7-羟基-4-膦酰基甲基庚-3-烯酸乙酯或其盐2-氨基-7-羟基-4-膦酰基甲基庚-3-烯酸或其盐，2-氨基-6-苄氧基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸或其盐，6-(n-乙酰基-n-甲基-氨基)-2-氨基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸乙酯或其盐，(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氨基-5-膦酰基-戊-3-烯酸乙酯或其盐，2,10-二氨基-4-膦酰基甲基-癸-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-6-氟-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸或其盐，2-氨基-5-羟基-4-膦酰基甲基-戊-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-5-羟基-4-膦酰基甲基-戊-3-烯酸或其盐，2-氨基-5-苄氧基-4-膦酰基甲基-戊-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-5-苄氧基-4-膦酰基甲基-戊-3-烯酸或其盐，2-氨基-8-羟基-4-膦酰基甲基-辛-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-8-羟基-4-膦酰基甲基-辛-3-烯酸或其盐，2-氨基-6-(n-甲基氨基)-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-6-(n-甲基氨基)-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸或其盐，2-氨基-6-羟基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸或其盐，2-氨基-6-羟基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-4-(哌啶-4-基)-5-膦酰基戊-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-4-(哌啶-4-基)-5-膦酰基-戊-3-烯酸或其盐，5-乙氧基-2-氨基-4-膦酰基甲基-戊-3-烯酸或其盐它们的盐，5-乙氧基-2-氨基-4-膦酰基甲基-戊-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-8-羟基-4-膦酰基甲基-辛-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-6-羟基-5-羟基甲基-4-膦酰基甲基-己-3-烯酸乙酯或其盐，2-氨基-10-羟基-4-膦酰基甲基-癸-3-烯酸乙酯或其盐，顺式4-[1-(3-膦酰基丙-1-烯基)]-哌啶-2-羧酸乙酯或其盐，反式4-[1-(3-膦酰基丙-1-烯基)]-哌啶-2-羧酸或其盐，反式-4-[1-(3-膦酰基丙-2-烯基)]-哌啶-2-羧酸或其盐，顺式4-[1-(3-膦酰基丙-1-烯基)]-哌啶-2-羧酸或其盐，顺式4-[1-(3-膦酰基丙-2-烯基)]哌啶-2-羧酸或其盐，e-2-氨基-4-膦酰基甲基庚-3-烯-1,7-二酸二乙酯或其盐，e-2-氨基-4-膦酰基甲基-庚-3-烯-1,7-二酸或其盐，e-2-氨基-4-膦酰基甲基-庚-3-烯-1,7-二苄酯或其盐，顺式-4-膦酰基甲基-2-哌啶羧酸或其盐，顺式-4-(3-膦酰基丙基)-2-哌啶羧酸或其盐，顺式-4-膦酰基甲基-2-哌啶羧酸乙酯或其盐，4-[1-(3-膦酰基丙-1-烯基)哌啶-2-羧酸或其盐，顺式-5-甲基-4-膦酰基甲基-2-哌啶羧酸或其盐，(-)-顺式-4-膦酰基甲基-2-哌啶羧酸或其盐，顺式-4-膦酰基甲基-2-哌啶羧酸甲酯或其盐，e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸酯或其盐，e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸乙酯，e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸或其盐，e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸或其盐，e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸甲酯或其盐，e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3n-丙基戊酸或其盐，n-丁基e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸酯或其盐，e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸异丁酯或其盐，e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸正己酯或其盐，(2r)-e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸或其盐，(2r)-e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸或其盐，乙基(2r)-e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸酯或其盐，(2r)-e-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸乙酯或其盐，4-(α-膦酰基乙酰氨基)-哌啶-2-羧酸或其盐，4-(2-膦酰基乙基氨基)哌啶-2-羧酸或其盐，4-[1-(3-膦酰基丙-2-烯基)]-哌啶-2-羧酸及其盐，4-[1-(3-膦酰基丙-1-烯基)]-哌啶-2-羧酸及其盐，反式3-[1-(4-膦酰基丁-3-烯基)]-吡咯烷-2-羧酸及其盐，反式3-[1-(4-膦酰基丁-2-烯基)]-吡咯烷-2-羧酸及其盐，顺式-4-[1-(3-膦酰基丙-2-烯基)]-哌啶-2-羧酸及其盐，反式4-[1-(3-膦酰基丙-2-烯基)]-哌啶-2-羧酸及其盐，顺式4-[1-(3-膦酰基丙-1-烯基)]-哌啶-2-羧酸及其盐，反式4-[1-(3-膦酰基丙-1-烯基)]-哌啶-2-羧酸及其盐，顺式3-[1-(4-膦酰基丁-3-烯基)]-吡咯烷-2-羧酸及其盐，4-(膦酰基取代的低级烷基或低级烯基)哌嗪-2-羧酸及其盐、酯和酰胺，4-[(1(2)h-四唑-5-基)甲基]-2-哌啶羧酸或其非对映异构体或立体有择异构体或盐，顺式-(-)-4[(1(2)h-四唑-5-基)甲基]-2-哌啶羧酸或其盐，4-[2-(1(2)h-四唑-5-基)乙基]-2-哌啶羧酸或非其对映异构体或立体有择异构体或盐，4-[3-(1(2)h-四唑-5-基)丙基]-2-哌啶羧酸或其非对映异构体或立体有择异构体或盐，4-[(1(2)h-四唑-5-基)亚甲基]-2-哌啶羧酸或其非对映异构体或立体有择异构体或盐，4-[3-(1(2)h-四唑-5-基)丙基]-2-哌嗪羧酸及其盐，4-[2-(1(2)h-四唑-5-基)乙基]-2-哌嗪羧酸及其盐，n-苄氧基羰基-d-天冬氨酸，n-苄氧基羰基-3-甲基-d,l-天冬氨酸，n-苯甲酰基羰基-d-2-氨基己二酸，r-5-氧代-4-乙酸-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，s-5-氧代-4-乙酸-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，r,s-5-氧代-4-(α-甲基乙酸)-3-噁唑烷羧酸，3-苯基(甲基)酯，r-5-氧代-4-丁酰基-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，r-5-氧代-4-(乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，s-5-氧代-4-(乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，r,s-5-氧代-4-(α-甲基-乙酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，r-5-氧代-4-(丁酰氯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，r-4-[3-(二乙氧基氧膦基)-2-氧代丙基]-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，s-4-[3-(二乙氧基氧膦基)-2-氧代丙基]-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，4-[3-(二乙氧基氧膦基)-1-甲基-2-氧代丙基]-5-氧代-3-二乙基膦酸酯)-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，4-[3-(二乙氧基氧膦基)-1,3-二甲基-2-氧代丙基]-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，r-4-[3-(二乙氧基氧膦基-3-甲基-2-氧代丙基)-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，r-4-[5-(二乙氧基氧膦基)-4-氧代戊基]-5-氧代-3-噁唑烷羧酸，3-(苯基甲基)酯，r-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸，s-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸，3,4-二甲基-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸，3-甲基-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸，r-5-甲基-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸，r-2-氨基-6-氧代-7-膦酰基庚酸，4-(2-氧代-3-膦酰基丙基)-2-哌嗪羧酸，2-甲基-4-氧代5-膦酰基正缬氨酸，5-(羟基甲氧基氧膦基)-4-氧代正缬氨酸，4-(羟基亚氨基)-5-膦酰基正缬氨酸，4-(甲氧基亚氨基)-5-膦酰基正缬氨酸，4-[(苯基甲氧基)亚氨基]-5-膦酰基正缬氨酸，4-[(2'-苯基乙氧基)亚氨基]-5-膦酰基正缬氨酸，4-(苄基肼基)-5-膦酰基正缬氨酸，r-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸甲酯，r-4-氧代-5-膦酰基正缬氨酸乙酯，3-{2-膦酰基乙基环己基}-2-氨基丙酸，4-[2-膦酰基甲基环己基]-2-氨基丁酸，4-[2-膦酰基甲基苯基]-2-氨基丁酸，3-[2-(2-二乙基膦酰基乙基)-苯基]-2-乙酰氨基-2-羰乙氧基丙酸乙酯，3-[2-(2-膦酰基乙基)-苯基]-2-氨基丙酸，3-[2-膦酰基甲基苯基]-2-氨基丙酸，3-[2-(3-膦酰基丙基)-苯基]-2-氨基丙酸，5-[2-膦酰基甲基苯基]-2-氨基-戊酸，3-((+/-)-2-羧基哌嗪-4-基)丙基-1-膦酸，α-氨基-α-(3-烷基苯基)烷基-乙酸，其酯或酰胺或其盐，(+/-)-α-氨基-3(4'-氯-5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(3-膦酰基甲基)苯基丙酸或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(5-膦酰基甲基-[1.1'联苯]-3-基)丙酸或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(5-辛氧基-3-膦酰基甲基)苯基丙酸或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(5-二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1']-3-基]丙酸乙酯或其盐，(+(-)-α-氨基-3-(5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(4'-氯-5-(二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸酰胺或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(4'-氯-5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯基]-3-基)丙酸酰胺或其盐，(+/-)-α-棕榈酰氨基-3-(5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯基]-3-基)丙酸或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(4'-氯-5(二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1'-联苯基]-3-基)丙酸甲酯或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(4'-氯-5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(4'-氯-5-(二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，(+/-)-α-叔丁氧羰基氨基-3-(4'-氯-5-(二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，(+/-)-α-叔丁氧羰基氨基-3(4'-氯-5-(二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸肉桂酯，(+/-)-α-氨基-3-(4'-氯-5-(二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸肉桂酯或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(4'氯-5膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸肉桂酯或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(5-环-2,2-二甲基丙烯氧膦基)甲基-[1.1'-联苯]3-基)丙酸乙酯或其盐，(+/-)-α-氨基-3(4'-叔丁基-5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(4-'苯基-5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(4-氯-5-(膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸苯甲酰基甲基酯或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯或其盐，(+/-)-α-乙酰氨基-3(5-膦酰基niothyl-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，(+/-)-α-氨基-3-(3-氨基-5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，(+)-α-氨基-3-(5-(二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯或其盐，(+)-α-氨基-3-(5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯或其盐，(+)-α-氨基-3-(5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，(-)-α-氨基-3-(5-(二乙氧基氧膦基)甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯或其盐，(-)-α-氨基-3-(5-膦酰基甲基]-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯或其盐，(-)-α-氨基-3-(5-膦酰基甲基-[1.1'-联苯]-3-基)丙酸或其盐，[r-(e)]-4-(3-膦酰基-2-丙烯基)-2-哌嗪羧酸或其盐，(+)-s-(3-膦酰基丙基)-d-半胱氨酸或其盐，s-(3-膦酰基丙基)-d,l-半胱氨酸或其盐，s-(2-膦酰基乙基)-d,l-高半胱氨酸或其盐，n-苄氧基羰基-s-(3-膦酰基丙基)-d,l-半胱氨酸或其盐，s-[3-[(十二烷基氧基)羟基膦酰基]丙基]-d,l半胱氨酸或其盐，(-)-n-(羧甲基)-n-苯基-d-谷氨酰胺或其盐，(+)-n-(羧甲基)-n-苯基-l-谷氨酰胺或其盐，(-)-n-(羧甲基)-n-(4-氯苯基)-d-谷氨酰胺或其盐，(-)-3-((3-膦酰基丙基)亚磺酰基]-d-丙氨酸或其盐，(+)-3-((3-膦酰基丙基)磺酰基-d-丙氨酸或其盐，4-(膦酰基甲基)苯基甘氨酸，4-(乙基膦酰基甲基)苯基甘氨酸，2,5-二甲基-4-(膦酰基甲基)苯基甘氨酸盐酸盐，3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5膦酰基-1,2,3,4,5,8-六氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基7甲基-1,2.3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-8-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-8-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉，(d)-3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(l)-3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉，5-膦酰基-3-(乙氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，5-(乙基膦酰基)-3-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-顺式-羧基-5-顺式-膦酰基-顺式-2-氮杂萘烷，3-顺式-羧基-5-反式-膦酰基-顺式-2-氮杂萘烷，3-反式-羧基-5-反式-膦酰基-顺式-2-氮杂萘烷，3-反式-羧基-5-顺式-膦酰基-顺式-2-氮杂萘烷，3-顺式-羧基-5-顺式-膦酰基-反式-2-氮杂萘烷，3-顺式-羧基-5-反式-膦酰基-反式-2-氮杂萘烷，3-反式-羧基-5-反式-膦酰基-反式-2-氮杂萘烷，3-反式-羧基-5-顺式-膦酰基-反式-2-氮杂萘啶，3-羧基-5-(膦酰基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-(2-膦酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-(2-膦酰基乙烯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，d,l-3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉，d-3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(+)-3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉，5-膦酰基-3-(乙氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-(膦酰基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4,5,8-六氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，3-羧基-5-膦酰基-2-氮杂萘烷，2r,4s,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2r,4r,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2r,4s,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2r,4r,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2s,4s,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2s,4r,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2s,4s,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2s,4r,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2r,4s,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4r,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4s,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4r,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4s,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4r,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4s,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4r,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4s,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2r,4r,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2r,4s,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2r,4r,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2s,4s,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2s,4r,5r-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2s,4s,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2s,4r,5s-2-氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2r,4s,5r-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2r,4r,5r-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2r,4s,5s-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2r,4r,5s-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2s,4s,5r-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2s,4r,5r-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2s,4s,5s-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2s,4r,5s-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸，2r,4s,5r-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4r,5r-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4s,5s-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4r,5s-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4s,5r-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4r,5r-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4s,5s-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4r,5s-2-乙酰氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4s,5r-2-苄氧基羰基氨基-4,5-亚甲基己二酸二乙酯，2r,4r,5r-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4s,5s-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4r,5s-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯2s,4s,5r-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4r,5r-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4s,5s-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2s,4r,5s-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸二乙酯，2r,4s,5r-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2r,4r,5r-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2r,4s,5s-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2r,4r,5s-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2s,4s,5r-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2s,4r,5r-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯，2s,4s,5s-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯和2s,4r,5s-2-苄氧羰基氨基-4,5-亚甲基-己二酸-1-甲基-6-乙基酯。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物不包含犬尿氨酸或犬尿氨酸衍生物。犬尿氨酸衍生物的实例描述于例如ep386839或ep303387中，其通过引用并入本文。犬尿氨酸衍生物的实例包括但不限于4,6-二氯-犬尿氨酸、4-氟-6-溴-犬尿氨酸、4-氯-6-溴-犬尿氨酸、4,6-二溴-犬尿氨酸、6-乙基-4-溴-犬尿氨酸、4-氯-犬尿氨酸、4-氟-犬尿氨酸、6-溴-4-氯-犬尿氨酸和6-溴-4-溴-犬尿氨酸。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含喹喔啉二酮。喹喔啉二酮的实例描述于例如ep377112、ep374534、ep348872、ep315959、ep260467、us4889855或us4812458中，其通过引用并入本文。喹喔啉二酮的实例包括但不限于7-氰基-1-羟基-6-三氟甲基喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，7-氯-1-羟基-6-三氟甲基喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，1-羟基-7-氨基磺酰基-6-三氟甲基喹喔啉2,3(1h,4h)-二酮，和7-乙酰基-6-氰基-1-羟基喹喔啉-2,3(1h,4)-二酮，4-羟基-苯并[f]喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，6-氰基-4-羟基-苯并[f]喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，4-羟基吡啶并[3,2-f]喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，7,8,9,10-四氢-4-羟基苯并[f]喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，7,8-二羟基-1-甲基-4-硝基-1h-1,2,3-三唑并[4,5-f]喹喔啉，7,8-二羟基-3-甲基-4-硝基-3h-1,2,3-三唑并[4,5-f]喹喔啉，8-羧基-2,3-二羟基噻吩并[3,2-f]喹喔啉，7,8-二羟基-4-硝基-1,2,5-噻二唑并(3,4-f)喹喔啉，1-环己基-6-硝基喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，1-苄基-6-硝基喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，4-甲基苯并[f]喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，1-环己基-7-氯喹喔啉-2,3(1h,4h)-二酮，6-氰基-7-硝基-2,3-二羟基喹喔啉，6-氯-7-氰基-2,3-二羟基喹喔啉，6-三氟甲基-7-氰基-2,3-二羟基喹喔啉，2,3-二羟基-6,7-二硝基苯并(f)喹喔啉，2,3-二羟基-6,10-二硝基苯并(f)喹喔啉，6-溴-2,3-二羟基-10-硝基苯并(f)喹喔啉。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含喹喔啉二酮ampa拮抗剂，例如acea-1011(5-氯-7-(三氟甲基)喹喔啉-2,3-二醇)，amp397(({[(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-喹喔啉基)甲基]氨基}甲基)膦酸；becampanel)，cnqx(7-硝基-2,3-二氧代-1,4-二氢喹喔啉-6-腈)，dnqx(6,7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮)，mpqx({[7-(4-吗啉基)-2,3-二氧代-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1(2h)-喹喔啉基]甲基}膦酸；fanapanel)，acea-1021(6,7-二氯-1,4-二氢-5-硝基-2,3-喹喔啉二酮，licostinel)，nbqx(2,3-二氧代-6-硝基-1,2,3,4-四氢苯并[f]喹喔啉-7-磺酰胺)，pnqx(1,4,7,8,9,10-六氢-9-甲基-6-硝基吡啶并[3,4-f]喹喔啉-2,3-二酮)、ym90k(6-(1h-咪唑-1-基)-7-硝基-2,3(1h,4h)-喹喔啉二酮盐酸盐)、ym872((2,3-二氧代-7-(1h-咪唑-1-基)-6-硝基-1,2,3,4-四氢-1-喹喔啉基)-乙酸一水合物；zonampanel)及其衍生物。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含喹喔啉酸衍生物。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含吲哚衍生物。吲哚衍生物的实例描述于例如us4960786或ep396124中，其通过引用并入本文。吲哚衍生物的实例包括但不限于3-(2-羧基-6-甲氧基吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基-6-氯吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基-6-三氟甲氧基吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基-4-三氟甲基吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基-6-三氟甲基吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基-4-氟吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基-4-硝基吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基-6-硝基吲哚-3-基)丙酸，3-(2-羧基乙基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙酸乙酯，3-(2-羧基苄基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙酸苄基酯，3-(2-羧酰胺-4,6-二氯吲哚-3-基)丙酰氨，2-(2-羧基-6-氯吲哚-3-基)乙酸，4-(2-羧基-6-氯吲哚-3-基)丁酸，5-(2-羧基-6-氯吲哚-3-基)戊酸、3-(2-羧基-4,6-二氯-1-甲基吲哚-3-基)、3-(2-羧基-6-甲氧基吲哚-3-基)丙酸、3-(2-羧基-6-氯吲哚-3-基)丙酸、2-羧基-3-吲哚乙酸、2-羧基-1-甲基-3-吲哚乙酸、2-羧基-5-氯-3-吲哚乙酸、5-溴-2-羧基-3-吲哚乙酸、2-羧基-5-氟-3-吲哚乙酸、2-羧基-6-氯-3-吲哚乙酸乙酯、2-羧基-6-氯-3-吲哚乙酰胺、2-羧基-6-氯-3-吲哚乙酸3-乙基酰胺、6-氯-3-(2-氯乙基)-2-吲哚羧酸乙酯、2-羧基-6-氯-3-吲哚乙酸和2-羧基-6-氯-3-吲哚乙酸。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含吡咯烷酮衍生物。吡咯烷酮衍生物的实例描述于例如us4925867、us4863953或gb2231048中，其通过引用并入本文。吡咯烷酮衍生物的实例包括但不限于顺式-3-氨基-1-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮或其盐、(3r,4r)-3-氨基-1-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮或其盐、顺式-3-氨基-1-羟基-4-乙基吡咯烷-2-酮或其盐、(3r)-3-氨基-1-羟基吡咯烷-2-酮、(3r)-3-氨基-1-羟基吡咯烷-2-酮、(3r)-氨基-1-羟基吡咯烷-2-酮、2,6-二氮杂-6-羟基-7-氧代双环-[3.2.1]-辛烷及其盐、2,6-二氮杂-6-羟基-8-内甲基-7-氧代双环-[3.2.1]-辛烷及其盐等。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含d-环丝氨酸、其前药或其混合物。d-环丝氨酸、其前药或其混合物的实例描述于例如ep387867、ep378134或us4904681中，其以引用的方式并入本文中。d-环丝氨酸的实例包括但不限于4-氨基-3-异噁唑烷酮、d-4-氨基-3-异噁唑烷酮或其盐。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含靛红衍生物。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含双环衍生物。双环衍生物的实例描述于例如us4902695中，其通过引用并入本文。双环衍生物的实例包括，但不限于，十氢-6-5-[1(2)h-四唑-5-基甲基]-3-异喹啉羧酸或其盐、3-羧基十氢-6-异喹啉乙酸或其盐、十氢-6-(磷酸基甲基)-3-异喹啉羧酸或其盐、十氢-6-(磷酸基甲基)-1-异喹啉羧酸盐酸盐半水合物、十氢-6-四唑-5-基甲基)-1-异喹啉羧酸、十氢-6-(膦酰基甲基)-3-异喹啉羧酸乙酯、十氢-6-(膦酰基甲基)-3-异喹啉羧酸丁酯、十氢-6-5。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含艾司利卡西平、醋酸艾司利卡西平或其衍生物。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(ii)的化合物或其盐：
其中x是直链c1-4亚烷基或s；m是1-4的整数；z是氢、c1-4烷基、苯基、取代的苯基或烷基苯基取代基，其中苯环可任选被取代；r为氢、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、cf3、ocf3、oh、no2或cn；r1和r2各自独立地为-oh、-or3、-nr4r5、-och2or3或-o-(ch2)n-nr6r7，其中n为1-4的整数；r3为c1-4烷基、苯基、取代的苯基或烷基苯基取代基，其中苯环可任选被取代；r4和r5各自独立地为氢或c1-4烷基；r6和r7各自独立地为氢或c1-4烷基，或r6和r7与相邻的氮原子一起形成哌啶子基、吗啉代或吡咯烷基，条件是如果x为c1-4亚烷基，则m为0。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(iii)的化合物或其盐：
其中r、z和r2如上面式(ii)中所定义；b是氢、c1-4烷基、任选取代的烷基苯基或-ch2-cor2；y为so2或co；a是苯基、取代的苯基或c(o)d，其中d如式(ii)中的r2所定义。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(iv)的化合物或其盐：
其中e是氢，c1-4烷基或-cf3；a为亚甲基或三亚甲基桥接基团；e1为氢，c1-4烷基、环烷基、三烷基氨基、烷基苯基、苯基或取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(v)的化合物或其盐：
其中e和e1如上面式(iv)中所定义；e2是氢、c1-4烷基、苯基、烷基苯基或环己基甲基；e5为氢、直链c1-4烷基或烷基苯基。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(vi)的化合物或其盐：
其中r1是芳基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基或喹唑啉基，各自任选被一至四个独立地选自r7的取代基取代；r2和r3相同或不同，并且独立地为氢或低级烷基；r4表示一至四个任选的取代基，其中各取代基相同或不同，并且独立地选自卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；r5和r6相同或不同，且独立地为-(ch2)ac(＝o)r9、-(ch2)ac(＝o)or9、-(ch2)ac(＝o)nr9r10、-(ch2)ac(＝o)nr9(ch2)bc(＝o)r10、-(ch2)anr9c(＝o)r10、-(ch2)anr11c(＝o)nr9r10、-(ch2)aor9、-(ch2)asocr9或-(ch2)aso2nr9r10；或者r5和r6与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；r7每次出现时独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8；-c(＝o)nr8r9、-c(＝o)nr8or9、-socr8、-socnr8r9、-nr8socr9、-nr8r9、-nr8c(＝o)r9、-nr8c(＝o)(ch2)bor9、-nr8c(＝o)(ch2)br9、-o(h2)bnr8r9，或与苯基稠合的杂环；r8、r9、r10和r11相同或不同，并且在每次出现时独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基；或者r8和r9与它们所连接的一个或多个原子一起形成杂环或取代的杂环；a和b相同或不同，并且在每次出现时独立地选自0、1、2、3或4；且c在每次出现时是0、1或2。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(viia)的化合物或其盐：
其中x和y各自独立地选自cl、br、f、ch3和ch2ch3。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(viiia)的化合物或其盐：
其中x和y各自独立地选自cl、br、f、ch3和ch2ch3。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(viib)的化合物或其盐：
其中hal是卤素原子。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(viiib)的化合物或其盐：
其中hal是卤素原子。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含式(ix)的化合物或其盐：
其中d是c(o)or1、c(o)nr1r2，其中r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基；z(可能位于3、5、6、7或8位，并且可以表示最多3个非氢取代基)是选自氢、-oh、卤素、-cn、-no2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-ocf3和cf3的取代基；x是以下取代基之一：
-(cy2)ncy3、-(ct2)nct3、
其中y为cl；t是f；n是0-3的整数；当b是氢时，a是选自氢、-oh、卤素、-cn、-no2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-ocf3、-cf3的取代基，并且可以由至多3个非氢取代基表示；当b不是氢时，苯环上最多可以有2个a取代基；当x为噻吩环时，a可以表示至多2个相同或不同的非氢取代基；b是选自氢、c(o)or1、c(o)nr1r2、nh2、nr1r2、nhc(o)r3、nhc(o)or3、nhc(o)nhr3、nh-so2-cf3、nh-so2-c6h5的一种取代基；其中r1和r2如上定义，r3为c1-c6烷基；条件是：1)当d为c(o)och3且x为苯基(其中a为对甲基且b为氢)时，则z不是氢或5,7-二氯取代基；2)当d为c(o)oc2h5且x为苯基(其中a为对甲基且b为氢)时，则z不是6-甲氧基、7-甲氧基或5,8-二甲氧基；3)当b不是氢时，a加b的总数不能超过3个取代基。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含二肽基肽酶iv抑制剂(dpp-iv抑制剂)。dpp-iv抑制剂的实例包括但不限于西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利那列汀、吉格列汀、安格列汀、替利格列汀、阿格列汀、曲拉格列汀、奥格列汀、依格列汀、杜托列汀、小檗碱(berberine)、羽扇醇及其衍生物。
本发明的另一个目的是用于治疗有需要的受试者的癫痫性疾病、病症或病况的药物组合物，其包含丙磺舒或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的赋形剂；或基本上由上述成分组成；或由上述成分组成。
合适的赋形剂包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液以及乙醇溶液、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇(peg)、磷酸盐、乙酸盐、明胶、胶原蛋白、
可用于本发明的组合物中的药学上可接受的赋形剂的其他实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮)、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯或盐、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
另外，一些赋形剂可以包括但不限于表面活性剂(例如羟丙基纤维素)；合适的载体，例如溶剂和分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)，以及其合适的混合物；植物油，例如花生油和芝麻油；等渗剂，例如糖或氯化钠；包衣剂，例如卵磷脂；延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶；防腐剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、硫柳汞等；缓冲剂，例如硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、乙酸钠、磷酸二氢钠等；张力剂，例如右旋糖酐40、右旋糖酐70、右旋糖、甘油、氯化钾、丙二醇，氯化钠；抗氧化剂和稳定剂，例如亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、硫脲等；非离子润湿剂或澄清剂，例如聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊；粘度调节剂，例如右旋糖酐40、右旋糖酐70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素等。
本发明的另一个目的是用于在有需要的受试者中治疗癫痫性疾病、病症或病况的药物，其包含丙磺舒或其药学上可接受的盐作为活性成分；由其组成；或基本上由其组成。
在一个实施方案中，本发明的组合物，药物组合物或药物是全身或局部施用的。
在一个实施方案中，本发明的组合物，药物组合物或药物通过口服，颊，注射，经皮给药，肠胃外，腹膜内，内窥镜检查，局部，经皮，经粘膜，经鼻，通过吸入喷雾，直肠，阴道，气管内和通过植入的储液器进行给药。
在一个实施方案中，本发明的组合物，药物组合物或药物被注射，优选全身注射。适用于全身注射的制剂的实例包括但不限于液体溶液或悬浮液，适合于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式。
全身注射的实例包括但不限于静脉内、肿瘤内、颅内、淋巴内、腹膜内、肌内、皮下、皮内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、膀胱内、肝内、病灶内、输注技术和灌注。在另一个实施方案中，当注射时，本发明的组合物、药物组合物或药物是无菌的。获得无菌药物组合物的方法包括但不限于gmp合成(gmp代表"良好的生产实践")。
在另一个实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或药物是口服给药的。适于口服给药的制剂的实例包括但不限于固体形式、液体形式和凝胶。适于口服给药的固体形式的实例包括但不限于丸剂、片剂、胶囊剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、囊片、压缩片剂、扁囊剂、糯米纸囊剂、糖衣丸剂、糖衣片剂或分散/崩解片剂、粉剂、适于在口服给药前溶解于液体或悬浮于液体中的固体形式和泡腾片剂。适于口服给药的液体形式的实例包括但不限于溶液、悬浮液、可饮用溶液、酏剂、密封的小药瓶、饮剂、灌服剂、糖浆和液剂。
在另一个实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或药物是局部给药的。适于局部给药的制剂的实例包括但不限于棒、唇膏、蜡、乳膏、洗剂、软膏、香膏、凝胶、光泽剂、防晒制剂、化妆品、面膜、免洗型洗剂或清洁剂、脱毛剂和/或类似物。
局部给药的特征在于将本发明的组合物、药物组合物或药物直接递送、给药或施用到感兴趣的部位以获得局部效果(通常在其一个或多个暴露的或外表面上，例如表皮的最外层，其是暴露的并且是视觉上可观察的)，例如使用手、手指或多种施用器(卷起、滚涂或其它棒状容器、管状容器、棉球、粉扑、棉签、泵、刷子、垫子、布和/或类似物)。例如，可以通过将其放置、摩擦、清扫、倾倒、涂抹和/或按摩到皮肤内或皮肤上，或通过任何其它方便或合适的方法进行施用。优选地，局部给药是在组合物的组分没有被受试者的血流显著吸收的情况下发挥作用(以避免全身效应)。
本发明的组合物、药物组合物或药物可与例如1％或2％(w/w)的作为防腐剂的苯甲醇、乳化蜡、甘油、棕榈酸异丙酯、乳酸、纯化水和山梨醇溶液混合以形成白色、光滑、均匀、不透明的乳膏或洗剂。此外，组合物可以含有聚乙二醇400(peg400)。它们可以与例如2％(w/w)的作为防腐剂的苯甲醇、白凡士林、乳化蜡和tenoxii(丁基化的羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、柠檬酸、丙二醇)混合以形成软膏。包扎材料的织造垫或卷，例如纱布，可以用组合物的溶液浸渍，洗液、乳膏、软膏或其它形式也可以用于局部施用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物、药物组合物或药物可与促进药剂递送至中枢神经系统的递送系统联合使用。例如，各种血脑屏障(bbb)通透性增强剂可以用于瞬时和可逆地增加血脑屏障对治疗剂的通透性。这类bbb通透性增强剂包括但不限于白三烯、缓激肽激动剂、组胺、紧密连接破坏剂(例如zonulin、zot)、高渗溶液(例如甘露醇)、细胞骨架收缩剂和短链烷基甘油(例如1-o-戊基甘油)。口服、舌下、肠胃外、植入、鼻和吸入途径可提供活性剂向中枢神经系统的递送。在一些实施方案中，本发明的化合物可以以对外周神经系统的最小影响施用于中枢神经系统。
血脑屏障(bbb)是中枢神经系统(cns)中的血管与cns本身的大部分区域之间的细胞转运机制的物理屏障和系统。bbb通过限制来自血液的潜在的有害化学物质的进入和允许必需营养物的进入而维持稳态。然而，bbb可设置艰难的屏障，使得药物难以递送至cns以治疗病症(例如癫痫性疾病、病症或病况)或维持或增强正常和所需的脑功能(例如认知、学习和记忆)。
在一个实施方案中，抑制剂、组合物、药物组合物或药物以持续释放形式施用。在另一个实施方案中，所述组合物、药物组合物或药物包含控制调节剂释放的递送系统。
在一个实施方案中，本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物以由技术人员确定的剂量施用，并且剂量各自调整以适合于每个受试者。应当理解，丙磺舒或其药学上可接受的盐、本发明的组合物、药物组合物和药物的总的日使用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。调节剂量以提供足够水平的本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物，或者维持靶向癫痫性疾病、病症或病况的减少体征或症状，或者减少癫痫性疾病、病症或病况的严重性的期望效果。对于任何特定患者的具体治疗有效量将取决于多种因素，包括但不限于所治疗的疾病、病症或病况；癫痫性疾病、病症或病况的严重性(例如癫痫发作的频率和持续时间)；疾病的预后；癫痫发作的起始点的定位；所采用的具体组成；给药时间和频率、给药途径、治疗持续时间；与本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物组合或同时使用的药物；反应敏感性；对治疗的耐受性/反应；受试者的一般健康状况；受试者的年龄、体重、性别和饮食；以及医学领域公知的类似因素。
在一个实施方案中，本发明的治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物每天至少施用一次、每天两次、每天至少施用三次。
在另一个实施方案中，本发明的治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物每两天、三天、四天、五天、六天施用一次。
在另一个实施方案中，本发明的治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物每周两次、每周一次、每两周一次、每月一次施用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的待施用于受试者的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物的日剂量范围为约25mg/天至约10g/天，约50mg/天至约9g/天，约75mg/天至约8g/天，约100mg/天至约7g/天，约200mg/天至约6g/天，约300mg/天至约5g/天，约400mg/天至约4g/天，约500mg/天至约3g/天，约550mg/天至约2g/天，约600mg/天至约1.9g/天，约650mg/天至约1.8g/天，约700mg/天至约1.7g/天，约750mg/天至约1.6g/天，约800mg/天至约1.5g/天，约850mg/天至约1.5g/天，约900mg/天至约1.4g/天，约950mg/天至约1.3g/天，约1g/天至约1.3g/天。
在本发明的一个实施方案中，本发明的待施用于受试者的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物的日剂量范围为约25mg/天，50mg/天，75mg/天，100mg/天，200mg/天，300mg/天，400mg/天，500mg/天，600mg/天，700mg/天，800mg/天，900mg/天，1g/天，1.1g/天，1.2g/天，1.3g/天，1.4g/天，1.5g/天，1.6g/天，1.7g/天，1.8g/天，1.9g/天，2g/天，2.5g/天，3g/天，4g/天或5g/天。
在本发明的一个实施方案中，本发明的待施用于受试者的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物的日剂量范围为约1mg/kg/天至约100mg/kg/天，约2mg/kg/天至约90mg/kg/天，约3mg/kg/天至约80mg/kg/天，约4mg/kg/天至约70mg/kg/天，约5mg/kg/天至约60mg/kg/天，约6mg/kg/天至约50mg/kg/天，约7mg/kg/天至约40mg/kg/天，约8mg/kg/天至约35mg/kg/天，约9mg/kg/天至约30mg/kg/天，约10mg/kg/天至约25mg/kg/天，约11mg/kg/天至约24mg/kg/天，约12mg/kg/天至约23mg/kg/天，约13mg/kg/天至约22mg/kg/天，约14mg/kg/天至约21mg/kg/天，约15mg/kg/天至约20mg/kg/天，约16mg/kg/天至约19mg/kg/天，约16mg/kg/天至约18mg/kg/天。
在本发明的一个实施方案中，本发明的待施用于受试者的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物的日剂量范围为约1mg/kg/天，约2mg/kg/天，约3mg/kg/天，约4mg/kg/天，约5mg/kg/天，约6mg/kg/天，约7mg/kg/天，约8mg/kg/天，约9mg/kg/天，约10mg/kg/天，约11mg/kg/天，约12mg/kg/天，约13mg/kg/天，约14mg/kg/天，约15mg/kg/天，约16mg/kg/天，约17mg/kg/天，约18mg/kg/天，约19mg/kg/天，约20mg/kg/天，约21mg/kg/天，约22mg/kg/天，约23mg/kg/天，约24mg/kg/天，约25mg/kg/天，约26mg/kg/天，约27mg/kg/天，约28mg/kg/天，约29mg/kg/天，约30mg/kg/天。
在本发明的一个实施方案中，本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物以下面剂量施用：约1mg至约10g，約10mg至约10g，约10mg至约7.5g，约25mg至约7.5g，约50mg至约7.5g，约75mg至约7.5g，约100mg至约5g，约200mg至约4g，约300mg至约3g，约500mg至约3g，约750mg至约3g，约750mg至约2g，约800mg至约2g，约900mg至约2g，约900mg至约1.5g，约1g至约1.4g或约1g至约1.3g。
在另一实施方案中，本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物以下面剂量施用：约1mg,10mg,25mg,50mg,75mg,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,600mg,700mg,800mg,900mg,1g,1.1g,1.2g,1.3g,1.4g,1.5g,1.6g,1.7g,1.8g,1.9g,2g。
在另一实施方案中，本发明的方法用于慢性治疗。在另一实施方案中，本发明的方法用于急性治疗。
在一个实施方案中，本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物以快速浓注、通过连续输注、或快速浓注和连续输注的组合的方式施用。术语"快速浓注"被理解为其中在相对短的时间段内输送剂量的注射。术语"连续输注"被理解为例如利用静脉滴注递送的注射，其中在丙磺舒治疗期望的时间段内以计量方式递送剂量。在一个实施方案中，本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物将经由约30分钟/天至约24小时/天范围内的时间段的连续输注来施用。在另一个实施方案中，本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物将在约8小时/天至约24小时/天的时间段内被施用。在一些情况下，本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物将在至少一天和至多七天内通过连续滴注施用。在其它情况下，根据治疗受试者的症状的需要，本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物可以被施用甚至更长的时间段，诸如多个星期、几个月或甚至几年。因此，本发明的实施方案涉及本发明的丙磺舒或其药学上可接受的盐、组合物、药物组合物或药物的长期给药，以治疗癫痫性疾病、病症或病况以及脑功能障碍的相关症状。
在一些情况下，可能需要快速浓注与连续输注的组合来治疗受试者。例如，可以利用快速浓注来递送负荷剂量，即，丙磺舒或其药学上可接受的盐的剂量，以在受试者中快速实现丙磺舒或其药学上可接受的盐的期望治疗水平，并且可以利用连续输注在期望的治疗持续时间内维持或甚至滴定期望的治疗水平。在初始快速浓注之后，受试者可能需要随后例如在其后一段时间内通过连续输注来进行丙磺舒或其药学上可接受的盐的维持施用或滴定。在替代方案中，丙磺舒或其药学上可接受的盐的维持施用可以用随后的快速浓注完成。丙磺舒或其药学上可接受的盐的连续输注也用于治疗患有癫痫性疾病、病症或病况的受试者。
本发明还涉及用于治疗有需要的受试者的神经障碍的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于抑制有需要的受试者中的电图癫痫发作的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于抑制有需要的受试者的强迫行为的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于控制有需要的受试者的临床或电图癫痫发作的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗有需要的受试者中的癫痫性疾病、病症或病况的方法，包括向受试者施用治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在治疗有需要的受试者中的神经障碍中的用途。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在抑制有需要的受试者中的电图癫痫发作中的用途。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在抑制有需要的的受试者中的强迫行为中的用途。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在控制有需要的受试者中的临床或电图癫痫发作中的用途。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在治疗有需要的受试者中的癫痫性疾病、病症或病况中的用途。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗有需要的受试者的神经障碍。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于抑制有需要的受试者的电图癫痫发作。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于抑制有需要的受试者的强迫行为。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于控制有需要的受试者的临床或电图癫痫发作。
本发明还涉及治疗有效量的丙磺舒或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗有需要的受试者的癫痫性疾病、病症或病况。
本发明还涉及一种用于降低引起发作放电(ictaldischarges)的频率和/或持续时间的方法，优选地，其导致该频率降低至少25％，优选地至少30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更多，和/或导致该持续时间降低至少25％，优选至少30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更多。
本发明涉及一种用于降低引起自发性癫痫发作的频率和/或持续时间的方法，优选地，其导致该频率降低至少25％，优选至少30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更多，和/或导致该持续时间降低至少25％，优选至少30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更多。
附图的简要说明
图1a(上)是实验方案的示意图：将置于mea上的人类皮层切片在促癫痫(pro-epileptic)条件下孵育以诱导发作样放电(id)；id诱导后，应用pbn。(下方)，在用pbn(1mm，30分钟)处理之前(左)和之后(右)从人癫痫皮层切片记录的id活性的实例。当panx1通道被pbn阻断时，id(黑色虚线)消失，但是pid(分别为黑色实心点)不消失。
图1b是描述pbn对id频率和持续时间的影响的定量的图(p＝0.0313，n＝来自2个神经胶质瘤和2个mcd患者的6个切片，wilcoxon配对检验)。神经胶质瘤和mcd切片值分别以黑色和灰色实心圆表示。
图1c(左)是实验方案的示意图：在单次腹膜内注射pbn(200mg/kg)前48小时和24小时后记录ka小鼠的eeg。(右)是pbn处理前4小时eeg记录(黑色)和pbn处理后4-8小时(灰色)的例子。在ct中观察到的并由星号表示的癫痫发作在矩形中放大。
图1d是描述在ct、4-8h和20-24h的处理后，pbn对发作频率和持续时间的影响的定量的图(p＝0.0370和0.0247，分别用于频率和持续时间；n＝5，用dunnposthoc检验进行的friedman检验)。星号表示统计学显著性(*，p＜0.05)。
实施例
材料和方法
人类皮层切片的制备
根据dossietal.(jvisexp.2014年10月26日；(92):e51870)制备切除的皮层块。简言之，在含有(以mm计)250d-蔗糖、25nahco3、3kcl、1cacl2、10mgcl2和10d-葡萄糖并用混合气(carbogen)(95％o2和5％co2)氧化的冷溶液中传送术后组织。轻轻除去脑膜、血凝块和血管，并用振动切片机(hm650v，micromicrotech，法国)切割横断皮层切片(400μm厚)。在记录前，将它们在界面室中维持在37℃，用95％o2和5％co2平衡，用含有(以mm计)124nacl、3kcl、26nahco3、1.6cacl2、1.3mgcl2和10d-葡萄糖的人工脑脊液(acsf)以2ml/min连续灌注至少1小时。
多电极阵列(mea)记录
将皮层切片转移到平面mea培养皿(200-30个ito电极，组织在12×12基质中，具有内部参照，30μm直径和200μm电极间距离；多通道系统，德国)上。用铂锚将它们保持在适当位置，并以5-6ml/min的速率连续灌注acsf。
通过mea_monitor软件(multichannelsystems，德国)用视频显微镜台(mea-vmt1；multichannelsystems，德国)获取mea上的皮层切片的照片，以鉴定电极相对于切片的软膜表面的位置。在10khz采样数据，并通过mc_rack4.5.1软件(multichannelsystems，德国)由mea2100-120系统(bandwidth1-3000hz，gain5x；multichannelsystems，德国)在37℃记录切片活性。在含有(以mm计)124nacl、3kcl、26nahco3、1.6cacl2、1.3mgcl2和10d-葡萄糖的acsf中和在含有(以mm计)6kcl、0mg2+(6k0mg-acsf)的高钾、无镁的促癫痫acsf中记录切片的活性。
颞叶癫痫小鼠模型
通过立体定位装置和与精密泵连接的套管(0.29mm直径)，以0.5μl/min的速率，在右海马的ca1区域(-2mm前后，+1.5mm侧面，-1.4mm背腹)中，单侧注射红藻氨酸盐(ka；0.05μl，20mm于盐水中)给六周龄c57bl/6j雄性小鼠。然后将小鼠放置3周以稳定慢性癫痫表型。
遥测eeg和视频记录
eeg实验使用无线eta-f10发射器(datasciencesinternational，usa)进行，用于在ka注射后3周的慢性eeg记录和视频监控。麻醉后(氯胺酮，95mg/kg；甲苯噻嗪，10mg/kg；i.p.)，从颅骨中线上方开始做1cm中线矢状切口，并沿颈部延伸以产生用于沿动物背侧皮下放置发射器的袋。记录柔性电极(立体定位坐标：前后为-2mm，+1.5mm和侧面-1.5mm)通过在颅骨中钻出的小孔植入到硬膜下，并用牙科粘固剂保持在适当位置。在ka注射后2周，给小鼠植入无线eta-f10发射器，并允许其在记录前恢复7天。
通过放置在每个笼子下的dsi射频接收器收集eeg信号。eeg数据是使用dsidataquesta.r.t.系统(4.33版)以200hz的采样率获得的。为了评估丙磺舒的治疗潜力，在它们的饲养笼中用eta-f10dsieeg电极记录ka小鼠48小时，注射丙磺舒(200mg/kg，在玉米油中，sigma-aldrich；i.p.)，并在处理后24小时记录。使用neuroscore软件(datasciencesinternational，usa)进行发作的分析；在eeg上检测到发作，作为脉冲序列(spiketrain)，最小振幅为1.5x基线，最小持续时间为5s，频率≥1hz(bergstrometal.,scirep.2013；3:1483.doi:10.1038/srep01483)。使用高检测阈值自动检测伪像并手动去除。
结果
丙磺舒完全阻断人癫痫皮层组织中的发作样放电
为了研究丙磺舒药物是否可以用作癫痫发作的治疗，在丙磺舒施用(1mm，30分钟)之前和之后，在促癫痫条件中记录人癫痫皮层切片的电生理学活性。
用丙磺舒进行的处理完全抑制了6个人皮层切片中5个中的发作样放电(id)，而它在剩余切片中使id持续时间减半(表1，图1a和b)。
表1；n＝6
重要的是，这种控制发生在来自各种病理状况的人组织中，所述病理状况例如神经胶质瘤、局灶性皮层发育异常和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(dnet)。这表明发作活动的丙磺舒调节可能是与各种疾病相关的人类癫痫发作的一般机制。
最后，当id样事件消失时，仅小振幅发作间放电(iid)或先前描述为发作前放电(pid)的高振幅放电持续(图1a和b)。
在颞叶癫痫的红藻氨酸小鼠模型中丙磺舒完全阻断自发性癫痫发作
为了进一步评估丙磺舒的治疗潜力，我们在红藻氨酸(ka慢性颞叶癫痫)小鼠模型中测试了丙磺舒腹i.p.的体内作用。为此，在丙磺舒给药(200mg/kg)之前(48小时)和之后(24小时)记录ka小鼠的脑电图(eeg)(图1c)。
单次丙磺舒注射在治疗后4至8小时完全阻断自发性发作(在所有测试的小鼠中)。然后在治疗后20-24小时，在5只小鼠中的2只中再次出现发作，然而持续时间显著较短(表2，图1c和d)。
表2；n＝5
总之，这些数据表明丙磺舒，这种已被完善建立的fda和ema批准的尿酸排泄促进剂，传统上用于治疗痛风(hedigeretal.,physiology(bethesda).2005apr；20:125-33)，也可以用作人类癫痫和癫痫综合征的疗法。
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