相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月9日提交的美国临时专利申请no.62/569,941的权益，所述美国临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。本文大体描述了液体栓塞和聚合物颗粒制剂以及使用这些制剂的医学治疗方法。发明概述本文大体描述了液体栓塞制剂和使用这些制剂的医学治疗方法。在一些实施方式中，制剂或溶液可从液体转变为固体，以用于动静脉畸形(avm)和实体瘤的栓塞。所述制剂可包括具有共价结合的放射性碘同位素的生物相容性聚合物和非生理溶液。液体栓塞以液态通过微导管引入，一旦进入体内就转变成固态。该转变通常通过反应或沉淀来控制。对于通过反应起作用的材料，将材料以液态引入并进行化学反应以转变为固体。对于通过沉淀起作用的材料，将材料在非生理条件下引入，并在暴露于生理条件后转变为固体。非生理条件包括水混溶性有机溶剂、温度和ph值。一些实施方式涉及可以使用标准方法和微导管/导管被部署到脉管系统中以阻塞血流的液体栓塞制剂。在一些实施方式中，所述液体栓塞制剂由生物相容性聚合物和溶解所述生物相容性聚合物的水混溶性溶剂组成，所述生物相容性聚合物具有与包含多个碘的芳环的生物稳定或可生物降解的链接(linkages)，其中所述碘原子中的一些是稳定的，一些是放射性的。在一个实施方式中，液体栓塞聚合物可包括2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸羟乙酯。在一些实施方式中，液体栓塞聚合物是由microvention,inc.以名称phil出售的聚合物。在一个实施方式中，所述可生物降解的链接易于通过水解而断裂。在另一个实施方式中，所述可生物降解的链接易于通过酶促作用而断裂。在另一个实施方式中，所述链接是生物稳定的和/或基本上生物稳定的。生物稳定的可以是不可生物降解的。在一个实施方式中，稳定的碘同位素是127i，放射性碘同位素是123i、124i、125i或131i。在一个实施方式中，放射性碘同位素是123i。在一个实施方式中，放射性碘同位素为124i。在一个实施方式中，放射性碘同位素为125i。在一个实施方式中，放射性碘同位素是131i。在一些实施方式中，本文所述的聚合物颗粒或液体栓塞聚合物可包括叶酸或其衍生形式。详细说明描述了液体栓塞制剂。在一些实施方式中，描述了使用所述液体栓塞制剂的医学治疗方法。一般而言，液体栓塞制剂包括(i)生物相容性聚合物，该聚合物具有通过可生物降解的或生物稳定的链接偶联的具有多个碘原子的芳环，和(ii)溶解所述生物相容性聚合物的水混溶性溶剂。在一些实施方式中，液体栓塞聚合物的功能是当与血液或其他生理流体接触时在脉管系统或其他解剖结构中固化以阻塞血管或结构，并且当使用医学相关技术成像时允许聚合物的可视化。通过明智地选择聚合物的组成来实现液态栓塞聚合物的溶解度，以确保其在生理条件下实质上不溶。液体栓塞聚合物包括和/或是预聚物溶液的反应产物，该预聚物溶液包括含有可视化物质的单体和任选的其他单体。包含可视化物质的单体与其他单体的单体比例取决于单体的结构，最好通过实验确定。当使用医学上相关的成像技术如荧光检查或计算机断层摄影术成像时，具有可视化物质的一种或多种单体可赋予液体栓塞聚合物以可见性。具有可视化物质的单体的特性特征是在医学上相关的成像技术下可见的核和以可生物降解的链接附接到所述核上的可聚合片段。在荧光检查和ct成像下聚合物的可视化可以通过使用具有含碘的核，尤其是具有多个碘原子的芳环的单体来实现。在一个实施方式中，含碘的核是三碘苯酚。使用荧光检查或ct成像使液体栓塞可见的碘的浓度可以从液体栓塞溶液的20％w/w到50％w/w变化。可聚合片段可包括允许自由基聚合的那些，包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基及其衍生物。或者，可以使用其他反应性化学物质来聚合液体栓塞聚合物，即亲核试剂/n-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯。在一些实施方式中，可聚合片段是丙烯酸酯和丙烯酰胺。可生物降解的链接允许可视化核与聚合物分离。与聚合物分离后，核通过扩散或包含外来物的细胞对聚合物的响应而被除去。可生物降解的链接可分为两种类型：对水解敏感的链接和对酶促作用敏感的链接。对水解敏感的链接通常是酯或聚酯。可以通过使羟基与张力酸酐(strainedanhydride)(例如琥珀酸酐或戊二酸酐)或环状酯(例如丙交酯、乙交酯、ε-己内酯和碳酸三亚甲基酯)反应来引入酯。降解率可以通过选择酯和插入可生物降解的链接中的酯的数目来控制。对酶促作用敏感的链接通常可以是被特定酶降解的肽，所述特定酶例如基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶。被基质金属蛋白酶降解的肽序列可以包括gly-pro-gln-gly-ile-ala-ser-gln、gly-pro-gln-gly\pro-ala-gly-gln、lys-pro-leu-gly—leu-lys-ala-arg-lys、gly-pro-gln—ile-trp-gly-gln和gln-pro-gln-gly—leu-ala-lys。被组织蛋白酶降解的肽序列包括gly-phe-gln-gly-val-gln-phe-ala-gly-phe、gly-phe-gly-ser-val-gln-phe-ala-gly-phe和gly-phe-gly-ser-thr-phe-phe-ala-gly-phe。被胶原酶降解的肽序列包括gly-gly-leu—gly-pro-ala-gly-gly-lys和ala-pro-gly—leu。被木瓜蛋白酶降解的肽序列包括gly-phe-leu—gly。被胱天蛋白酶-3(caspase-3)降解的肽序列包括asp-glu-val-asp—thr。降解率可以通过肽序列选择来控制。可以使用的其他单体可以具有两个特性特征，即包含可聚合片段和具有有益于期望的溶解度特性的结构。优选的可聚合片段可以是允许自由基聚合的那些，包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基及其衍生物。或者，可以使用其他反应性化学物质来聚合液体栓塞聚合物，即亲核试剂/n-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯。在一些实施方式中，可聚合片段包括丙烯酸酯和丙烯酰胺。通常，其他单体可以补偿具有可视化物质的单体。如果所制备的聚合物对于在水混溶性溶剂中的溶解来说疏水性太强，则可以引入更多的亲水性单体以改变溶解度。如果所制备的聚合物亲水性太强并且可溶于水，则可以引入更多的疏水性单体以改变溶解度。其他单体可包括甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸叔丁酯、叔丁基丙烯酰胺、甲基丙烯酸正辛酯和甲基丙烯酸甲酯。在一些实施方式中，可以从具有可视化物质的单体和任选的其他单体的溶液聚合液态栓塞聚合物。用于溶解单体的溶剂可以是会溶解期望单体的任何溶剂。优选的溶剂包括甲醇和乙腈。在其他实施方式中，溶剂可以是二甲基亚砜(dmso)或四氢呋喃(thf)。在一些实施方式中，溶剂可以是水。聚合引发剂可被用于起始溶液中单体的聚合。聚合可以通过还原-氧化、辐射、热或任何其他已知方法引发。预聚物溶液的辐射交联可以通过紫外线或可见光具有合适的引发剂或者通过电离辐射(例如电子束或伽马射线)而不具有引发剂来实现。可以通过施加热来实现聚合，所述施加热是通过常规地使用热源(例如加热井)加热溶液，或者通过向预聚物溶液施加红外光来实现。在一些实施方式中，聚合引发剂是偶氮二异丁腈(aibn)或水溶性aibn衍生物(2,2'-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐(2,2'-azobis(2-methylpropionamidine)dihydrochloride))。其他引发剂可包括aibn衍生物，包括但不限于4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，以及其他引发剂，例如n,n,n',n'-四甲基乙二胺、过硫酸铵、过氧化苯甲酰及其组合，包括偶氮二异丁腈类。在一些实施方式中，引发剂的浓度可以小于预聚物溶液的约0.5％w/w。聚合反应可以在升高的温度例如约80℃下进行。聚合完成后，液体栓塞聚合物可通过在非溶剂中沉淀来回收，并在真空下干燥。在一个实施方式中，液体栓塞聚合物可包括2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸羟乙酯。在一些实施方式中，液体栓塞聚合物是由microvention,inc.以名称phil出售的聚合物。放射性碘替代稳定碘可以在合成程序中的任何步骤中进行。在一个实施方式中，可以在液体栓塞聚合物的制备结束之后发生放射性碘替代稳定碘。制备液体栓塞聚合物后，将其再溶解在二甲基亚砜中，并添加放射性碘的钠盐。钠盐完全溶解后，添加30％的过氧化氢水溶液。可以任选地加热反应溶液以促进替代。反应完成时，将液体栓塞聚合物通过反复在水中沉淀并溶解在二甲基亚砜中来纯化。在另一个实施方式中，可以在如下单体上进行替代，该单体含有可聚合片段，具有与包含多个碘原子的芳环的生物稳定或可生物降解的链接。与关于液体栓塞聚合物所述的相同反应程序可以用于单体。本文所述的实施方式可以使用包括123i、124i、125i和131i的碘放射性同位素。每种同位素具有能够烧蚀组织并允许成像的独特性质。在一个实施方式中，所使用的同位素为131i，因为其具有破坏性的β发射、可用于医学成像的γ发射以及短半衰期。在一些实施方式中，本文所述的聚合物可包括包含至少一种碘的单体。碘化单体的实例包括但不限于三碘苯酚、1-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基)羰氧基)乙基-3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸酯和2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙基丙烯酸酯。然而，在一些实施方式中，可以使用包括碘的任何单体。在一些实施方式中，聚合物颗粒或液体栓塞聚合物包括三碘苯酚和3,6-二甲基-1,4-二恶烷-2,5-二酮。在一些实施方式中，聚合物颗粒或液体栓塞聚合物包括2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸羟乙酯。在一些实施方式中，聚合物颗粒或液体栓塞聚合物包括三碘苯酚和甲基丙烯酸羟乙酯。在一些实施方式中，聚合物颗粒或液体栓塞聚合物包括具有链延伸的丙交酯单元并用丙烯酸酯封端的三碘苯酚。在一些实施方式中，放射性碘盐可与过氧化氢一起使用，以使碘化单体上的碘原子与放射性碘交换。在一些实施方式中，该盐是钠盐。在一些实施方式中，聚合物颗粒可具有放射性产率(radioactiveyield)。这种放射性产率可以在同质条件下产生。其中，放射性产率可以在约1％至约15％之间，在约1％至约5％之间，在约5％至约20％之间，在约10％至约15％之间，在约5％至约15％之间，在约10％至约12％之间，或在约5％至约30％之间。在其他实施方式中，放射性产率可以在异质条件下产生。其中，放射性产率可以在约1％至约75％之间，在约50％至约75％之间，在约50％至约60％之间，在约70％至约75％之间，在约70％至约80％之间，在约40％至约45％之间，或在约70％至约75％之间。在一些实施方式中，聚合物颗粒可具有约50％至约90％、约70％至约90％、约70％至约75％、约85％至约90％、约80％至约90％、大于约70％、大于约80％、大于约85％、大于约90％的放射化学纯度。在一些实施方式中，液体栓塞聚合物可具有放射性产率。这种放射性产率可以在同质条件下产生。其中，放射性产率可以在约1％至约15％之间，在约1％至约5％之间，在约5％至约20％之间，在约10％至约15％之间，在约5％至约15％之间，在约10％至约12％之间，或在约5％至约30％之间。在其他实施方式中，放射性产率可以在异质条件下产生。其中，放射性产率可以在约1％至约75％之间，在约50％至约75％之间，在约50％至约60％之间，在约70％至约75％之间，在约70％至约80％之间，在约40％至约45％之间，或在约70％至约75％之间。在一些实施方式中，液体栓塞聚合物可具有约50％至约90％、约70％至约90％、约70％至约75％、约85％至约90％、约80％至约90％、大于约70％、大于约80％、大于约85％、大于约90％的放射化学纯度。水混溶性溶剂被用于溶解液体栓塞聚合物。水溶液中的液体栓塞聚合物的浓度可在约2.5％至约25％的范围内，更优选在约5％至约15％之间。在一些实施方式中，通过以下方式来制备液体栓塞装置：将液体栓塞聚合物溶解在水混溶性溶剂中，添加到合适的小瓶或其他容器中，并盖上小瓶。使用前优选的灭菌方法是高压灭菌。使用针和注射器从小瓶中移出液体栓塞制剂。为了防止液体栓塞聚合物过早沉积，用大剂量的与溶解液体栓塞聚合物所用的相同水混溶性溶剂冲洗递送导管。这种冲洗防止了液体栓塞聚合物阻塞递送导管。然后将包含液体栓塞制剂的注射器连接到位于期望的脉管或其他解剖部位的递送导管(例如微导管、套管等)的近端。当注射液体栓塞制剂时，其将水混溶性溶剂冲洗溶液推出微导管。可以使用与所选择的可视化物质相容的成像技术来观察递送导管内部的液体栓塞制剂的进程。随着连续注射，液体栓塞制剂进入目标递送部位。固化的液态栓塞聚合物提供目标部位的长期阻塞。随着时间的流逝，使可视化物质与液体栓塞聚合物结合的可生物降解的链接被破坏，并且液体栓塞聚合物的可视化被削弱。在其他实施方式中，本文所述的含放射性碘的聚合物可被用于在细胞水平上靶向癌症。在一些实施方式中，这些聚合物可以是实施例中描述的那些。含放射性碘的聚合物可以形成颗粒。这些颗粒的直径可以为约10nm至约50nm，约10nm至约40nm，约10nm至约30nm，约10nm至约20nm，约20nm至约50nm，约30nm至约50nm，约40nm至约50nm或约20nm至约40nm。许多不同的方法可被用于由本文所述的含碘聚合物制备颗粒。在一个实施方式中，可以通过在高压下在诸如空气、水或油的介质中迫使含碘的聚合物通过喷嘴来形成颗粒。在一些实施方式中，喷嘴可以像用于喷墨打印的喷嘴一样。然后可以使用例如静电技术、离心、过滤、筛分或它们的组合按尺寸分离所得颗粒。本文所述的聚合物颗粒或液体栓塞颗粒可以用叶酸共价官能化。在一个实施方式中，可使用聚(乙二醇)使叶酸官能化。在一个实施方式中，官能化的叶酸可具有以下结构其中n是0-100。在另一个实施方式中，官能化的叶酸可具有以下结构在一些实施方式中，官能化的叶酸可以与栓塞或其他颗粒上的羟基反应。在替代实施方式中，叶酸可在合成时结合至聚合物结构，并通过所述方法形成颗粒。叶酸(维生素b9，叶酸盐/酯)可用于细胞分裂。因此，快速分裂的细胞(例如癌细胞)在其表面上过表达叶酸盐/酯受体。在一些实施方式中，具有官能化叶酸的放射性聚合物可以被癌细胞上的叶酸盐/酯受体吸收。这可使放疗相对于正常细胞更加针对癌细胞。取决于剂量，辐射可治疗性地用于破坏或损害癌细胞，或可在较低辐射剂量下用作诊断标记。为了递送用叶酸官能化的放射性颗粒，可以将颗粒置于具有生物相容性液体(例如碘油、造影剂、盐溶液等)的悬浮物中。根据颗粒的大小和数量，在使用前，可能需要混合或搅拌悬浮物。在一些实施方式中，可以通过导管、微导管、注射器/针等将悬浮物直接注射到肿瘤中。在另一个实施方式中，可以将悬浮物作为化学治疗剂输注到血液中。一旦以治疗剂量或诊断剂量注射，可以使用外部监测仪器(例如γ照相机)来定位体内具有高颗粒吸收的区域。此方法可用于检测例如以前未知的转移。由于它在细胞水平上起作用，因此该方法对甚至在原始肿瘤位置之外的少数细胞的转移敏感。在一些实施方式中，提供了一种容器，其包括治疗量的用叶酸官能化的聚合物聚合物。在一些实施方式中，容器可以是小瓶、瓶子、注射器、iv袋、iv瓶等。在一些实施方式中，容器可以是可用于使用医学上相关的方法将用叶酸官能化的聚合物转移到患者体内的任何容器。在一些实施方式中，描述了使用本文描述的放射性聚合物颗粒的治疗方法。所述方法可以包括将包括聚合物颗粒的溶液注入治疗部位。治疗部位可以是血管。在其他实施方式中，治疗部位可以是需要治疗的任何内腔。在一些实施方式中，描述了使用本文所述的放射性液体栓塞聚合物的治疗方法。所述方法可以包括将包含溶解的液体栓塞聚合物颗粒的溶液注入治疗部位。遇到特定条件时，液体栓塞聚合物沉淀。所述条件可以是ph变化、温度变化或溶解度变化。治疗部位可以是血管。在其他实施方式中，治疗部位可以是需要治疗的任何内腔。本文所述的聚合物颗粒和/或液体栓塞聚合物可以使用针和注射器递送和/或通过导管或微导管注射。还描述了包括本文描述的聚合物颗粒的试剂盒。所述试剂盒可以包括包含溶液的容器。所述溶液可以包括本文所述的放射性聚合物颗粒。所述试剂盒可包括使用说明。所述试剂盒还可包括用于递送的注射器或导管或微导管。还描述了包括本文所述的液体栓塞聚合物的试剂盒。所述试剂盒可以包括包含溶液的容器。所述溶液可包含本文所述的放射性液体栓塞聚合物。所述试剂盒可包括使用说明。所述试剂盒还可包括用于递送的注射器或导管或微导管。在一些实施方式中，试剂盒可进一步包括用于通过导管或微导管冲洗颗粒溶液或液体栓塞聚合物的溶液。容器可以是小瓶、试管、注射器等。实施例1制备含碘单体向250ml甲苯中加入15g三碘苯酚、22.9g3,6-二甲基-1,4-二恶烷-2,5-二酮和25μl辛酸亚锡。使溶液回流18小时。将溶液冷却至25℃后，加入溶解在50ml甲苯中的3ml丙烯酰氯和5.2ml三乙胺。将混合物搅拌5小时，过滤，用水洗涤，并在真空下干燥。实施例2制备含碘聚合物向3ml二甲基亚砜中加入1.8g以平均5个丙交酯单元链延伸并用丙烯酸酯封端的三碘苯酚、0.2g甲基丙烯酸羟乙酯和10mg偶氮二异丁腈。当所有组分完全溶解后，将溶液在80℃下放置4小时。冷却至室温后，通过在乙醚中沉淀来回收聚合物，并在真空下干燥。实施例3在含碘聚合物上交换碘(预示的)在搅拌条件下向实施例2的含碘聚合物的二甲基亚砜溶液中加入na131i。na131i完全溶解后，添加过氧化氢(30％水溶液)。任选地加热反应以促进交换过程。反应10分钟(或根据需要更长的时间)后，将dmso溶液倒入蒸馏水中以使含碘聚合物沉淀。将沉淀物过滤，随后在dmso中再溶解并在去离子水中再沉淀两次。然后将固体冻干以除去水并获得固体产物。实施例4制备液体栓塞制剂向9g二甲基亚砜中加入1g实施例3的聚合物。然后将液体栓塞制剂等分到小瓶中并加盖。将小瓶在121℃下高压灭菌15分钟。实施例5在同质条件下用na125i对phil进行亲电放射性碘化将过量当量的na125i(溶解在10-5mnaoh溶液中，ph＝8)添加到1000ppm包括2,4,6-三碘苯基5-(2-(2-(丙烯酰氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-4-氧代己酸酯和甲基丙烯酸羟乙酯的液体栓塞在四氢呋喃(thf)中的溶液中。在一个实施方式中，该液体栓塞由microvention,inc.以名称phil出售。在延长的反应时间(例如30分钟、60分钟和90分钟)之后，将反应淬灭，并通过在水中沉淀来回收聚合物。放射性产率和聚合物回收百分比列于表1。表1.液体栓塞亲电放射性碘化的产率和条件总结。所用的溶剂反应时间放射性产率聚合物回收百分比thf90min11％3.8％dmso90min2.5％6.0％实施例6在异质条件下用na125i对phil进行亲电放射性碘化将na125i(101.72mci/ml)在ch3cn中的0.1％tfa中的溶液添加在二氯甲烷(80-120μl)中的包括2,4,6-三碘苯基5-(2-(2-(丙烯酰氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-4-氧代己酸酯和甲基丙烯酸羟乙酯(50-200μg)的液体栓塞聚合物的溶液中的。在一个实施方式中，该液体栓塞由microvention,inc.以名称phil出售。向该溶液中加入50μg的甘脲(iodogen)(1mg/ml在dcm中)。使该溶液在室温下反应5-15分钟。将反应时间延长至15分钟以上不会使放射性产率受益。用偏亚硫酸钠(10mg/ml在pbs中)淬灭反应。将反应以2000rpm离心15分钟以将沉淀物与上清液分离。将沉淀物用二氯甲烷洗涤两次。用这种方法，估计从100μg液态栓塞聚合物起始材料获得平均2.7mbq放射性。实施例7在毫克规模上使用甘脲在异质条件下用na125i对phil进行亲电放射性碘化将na125i等分试样(2mci-5mci)在无菌n2流下蒸发至干燥。将含有0.1％tfa(v/v)的ch2cl2添加到na125i残余物中，短暂涡旋并转移到含有phil在ch2cl2中的悬浮物的放射性碘化管中。加入甘脲，并将放射性碘化混合物涡旋(～1分钟)并超声处理(～5分钟)。从125i-phil沉淀物中除去ch2cl2。将沉淀物用2x0.4mlch2cl2、1x1mlna2s2o5(10mg/ml水)、1x1ml蒸馏水洗涤并在真空下干燥。将干燥的125i-phil沉淀物溶解在1mlthf中，并进行itlc和tlc分析。结果列于表2。表2.在毫克规模上使用甘脲作为氧化剂的液体栓塞亲电子放射性碘化的产率和条件汇总。起始材料50mgphil*100mgphil放射化学产率(％)43.9％73.8％比活性(mci/mg)0.028mci/mgphil0.028mci/mgphil放射化学纯度73％87％*由两个反应的平均值计算得出的结果。实施例8在毫克规模上使用氯胺-t在异质条件下用na125i对phil进行亲电放射性碘化向含有phil在ch2cl2中的悬浮物的放射性碘化管中加入na125i在1x10-5mnaoh中的等分试样，随后加入氯胺-t和含0.1％tfa(v/v)的ch2cl2。将反应混合物涡旋～2分钟并超声处理～5分钟。用1x1mlna2s2o5(10mg/ml水)洗涤ch2cl2层和重悬的125i-phil沉淀物。除去有机层和水层，并将固体残余物再次用1×1mlna2s2o5(10mg/ml水)和2×1ml蒸馏水洗涤。将经洗涤的125i-phil沉淀物在真空下干燥。将干燥的125i-phil沉淀物溶解在1mlthf中，并进行itlc分析。使用12mgphil作为起始原料的两个反应的放射化学产率为73.0％，比活性为0.083(mci/mg)，放射化学纯度为97％(itlc％)。实施例9将叶酸与放射性液体栓塞偶联合成叶酸盐/酯-peg-nh2(3)将叶酸(1，4.41g，10mmol)溶解在无水二甲基亚砜(dmso，100ml)和三乙胺(tea，0.5ml)的混合物中，并通过1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc，1.9g，10mmol)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs，1.15g，10mmol)在氮气无水条件下在室温下活化2小时。将一摩尔当量的聚(乙二醇)双(胺)溶解在50mldmso中。在搅拌下，将活化的叶酸溶液逐滴加入聚(乙二醇)双(胺)溶液中。将所得混合物在氮气无水条件下在室温下搅拌约24小时。将最终产物3通过hplc纯化。合成叶酸盐/酯-peg-phil缀合物(4)将phil聚合物(0.5mmol)溶解在50ml无水dmso中，然后加入n,n’-羰基二咪唑(cdi，0.81g，5mmol)。将反应在无水氮气下搅拌4小时。将叶酸盐/酯-peg-nh2(3，5mmol)溶解在10ml无水dmso中。将所得溶液逐滴加入phil聚合物溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。使用旋转蒸发仪干燥溶液，并将粗产物再溶解在dmso中，并通过在甲基叔丁基醚中重复沉淀进行纯化，以获得最终产物4。实施例10制备纳米颗粒使用沉淀程序，由实施例9中制备的溶液制备纳米/微米颗粒。在剧烈搅拌下将二甲基亚砜溶液缓慢分散到水中。随着二甲基亚砜分散在水中并扩散到水中时，形成了与叶酸偶联的放射性聚合物的小颗粒。可以收集颗粒，并通过离心反复洗涤。最后，使用冻干将颗粒干燥。如果需要较小的颗粒尺寸，则可以在适当包装之前对颗粒进行机械研磨。实施例11制备纳米颗粒使用雾化程序由实施例9中制备的溶液制备纳米/微米颗粒。将二甲基亚砜溶液与同轴气流一起通过加热的针缓慢注入。随着二甲基亚砜通过气体蒸发，形成了与叶酸偶联的放射性聚合物的小颗粒。可以将颗粒收集在水中，并通过离心反复洗涤。最后，使用冻干将颗粒干燥。如果需要较小的颗粒尺寸，则可以在适当包装之前对颗粒进行机械研磨。虽然已经参考特定实施方式具体示出和描述了本发明，但是应当理解，上文公开内容以及其他特征和功能的变型或其替代可以期望地组合到许多其他不同的体系或应用中。此外，本领域技术人员随后可以在其中做出各种目前未预见到的或无法预料的替代、修改、变型或改进，这些替代、修改、变型或改进也旨在被所附权利要求书涵盖。除非另有说明，否则在所有情况下，在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的量、性质(例如分子量)、反应条件等的数字均应理解为表示被术语“约”所修饰。因此，除非有相反的指示，否则在说明书和所附权利要求书中所述的数字参数是近似值，其可以根据本发明试图获得的期望性质而变化。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数字参数至少应根据所报告的有效数字的数并通过应用普通的舍入技术来解释。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中使用术语“一个”、“一种”、“该”和类似指代或不使用数量词修饰(特别是在所附权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数两者。本文中数值范围的列举仅旨在用作分别指代该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另外指出，否则将每个单独的值并入说明书中，就如同其在本文中单独叙述一样。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并不对以其它方式要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为表示对实施本发明必不可少的任何未要求保护的要素。本文公开的替代性要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以被单独提及和要求保护，也可以与该组的其他成员或本文中的其他要素以任何组合被提及和要求保护。预期出于方便和/或可专利性的原因，一个或多个组成员可以包含在组中或从组中删除。当发生任何这样的包含或删除时，说明书被认为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。本文描述了本发明的某些实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，在阅读了前面的描述之后，这些所述实施方式的变型对于本领域普通技术人员是明显的。发明人预期技术人员会适当地采用这样的变型，并且发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同形式。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖了上述要素的所有可行变型的任何组合。此外，在整个说明书中，已经大量引用了专利和印刷出版物。上面引用的参考文献和印刷出版物中的每一个均通过引用以其整体全文并入本文。最后，应当理解，本文公开的本发明的实施方式是权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导来利用本发明的替代性结构。因此，本发明不限于精确地示出和描述的。当前第1页12