本披露涉及il-lβ结合抗体卡那吉努单抗和格沃吉珠单抗用于治疗或减轻酒精性肝炎症状的新用途和剂量方案。
背景技术：
：在西方世界，过量饮酒是肝病的一个主要原因。尽管尚未完全了解酒精如何损害肝，但长期饮酒会导致促炎细胞因子的分泌、氧化应激、脂质过氧化以及乙醛毒性，进而导致肝细胞的炎症、凋亡并最终纤维化。酒精性肝病最公认的三个阶段是酒精性脂肪肝或酒精性肝脂肪变性、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。至少80％的大量饮酒者发展成脂肪变性，10％-35％发展成酒精性肝炎，并且大约10％发展成肝硬化。酒精性肝脂肪变性(又称酒精性脂肪肝)在于由单个大的甘油三酯阻塞占据了受影响的肝细胞的大部分细胞质。这种状态通过戒酒是可逆的，但如果持续过量摄入酒精，可能会进展为肝硬化。酒精性肝炎是酒精性肝病的第二个主要阶段，并且由于过量摄入酒精而与脂肪变性以及炎症和坏死相关联，并伴随着显著的死亡风险。酒精性肝硬化是酒精性肝病的最严重和最终的阶段，并且其特征是纤维化，进而导致肝功能的逐渐丧失。il-1β是促炎细胞因子，其由多种细胞类型(特别是单核吞噬细胞)产生，对损伤、感染和炎症有反应。在酒精性肝病中，已经显示il-1β是肝脏炎症的重要因素，导致代谢紊乱、纤维发生、星状细胞活化和门静脉高压症。因此，il-1β代表用于治疗或减轻酒精性肝炎症状的潜在治疗靶标。目前，酒精性肝炎的推荐治疗选择包括泼尼松龙，但这种选择伴随着更高感染发生率的风险，进而导致在90天内无存活优势。因此，迫切需要预防和/或改善酒精性肝炎的影响的新方法。技术实现要素：因此，在一个方面，本发明涉及治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用2-5mg卡那吉努单抗/kg体重。在另一个方面，本发明涉及用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的卡那吉努单抗，包括向所述受试者施用2-5mg卡那吉努单抗/kg体重。在又另一个方面，本发明涉及卡那吉努单抗用于制造治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的药物的用途，包括向所述受试者施用2-5mg卡那吉努单抗/kg体重。本发明还涉及治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用格沃吉珠单抗。在另一个方面，本发明涉及用于作为治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的药物的格沃吉珠单抗，包括向所述受试者施用格沃吉珠单抗。在又另一个方面，本发明涉及格沃吉珠单抗用于制造治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的药物的用途，包括向所述受试者施用格沃吉珠单抗。本发明的另外的特征和优点将从以下描述中变得明显。具体实施方式酒精性肝炎的范围可以从轻度肝炎(异常的实验室测试是疾病唯一的指示)到伴有并发症的严重的肝功能障碍(所述并发症如黄疸(胆红素滞留引起的皮肤发黄)、肝性脑病(肝衰竭引起的神经功能障碍)、腹水(腹部积液)、出血性食管曲张(食道静脉曲张)、异常血液凝固、和昏迷)。如果病人停止饮酒，酒精性肝炎是可逆的，但肝炎通常需要几个月来治愈。酒精性肝炎可导致肝瘢痕化和肝硬化。肝组织学的典型发现包括肝细胞坏死和气球样变性，以及酒精性马洛里氏透明体(mallory'shyalinebody)(指示纤维化的细胞中间丝蛋白的异常聚集)。胆汁淤积是显著的。根据maddrey判别函数(mdf)(基于胆红素和凝血酶原时间)，格拉斯哥酒精性肝炎评分(基于年龄、白细胞计数、尿素、凝血酶原时间和胆红素)或终末期肝病模型(meld)评分(基于肌酸酐、胆红素和inr)(lucey等人,(2009)n.engl.j.med.[新英格兰医学杂志],360(26),2758-2769；vergis等人,(2017)gastroenterology.[胃肠病学]2017年4月；152(5):1068-1077.e4)，对疾病的严重程度进行分类。当mdf≥32时，酒精性肝炎被分类为严重。本发明尤其提供了治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用2-5mg卡那吉努单抗/kg体重。卡那吉努单抗(国际非专有药名(inn)编号8836)在wo02/16436中披露，其通过引用以其全文特此并入。卡那吉努单抗是igg1/k同种型的完全人单克隆抗人il-1β抗体，并且以商品名被批准用于治疗il-1β驱动的炎症性疾病。它被设计为与人il-1β结合，从而阻断所述细胞因子与其受体的相互作用。在降低高敏感性c反应蛋白(hscrp)和其他炎症标志物水平中，使用卡那吉努单抗拮抗il-1β介导的炎症已显示出在患有隐热蛋白相关周期性综合征(caps)和类风湿关节炎的患者中的急性期应答。还提供了治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用格沃吉珠单抗。格沃吉珠单抗(xoma-052)是针对白介素-1β的高亲和力、人源化的igg2同种型的单克隆抗体，已开发用于治疗il-1β驱动的炎症性疾病。格沃吉珠单抗调节il-1β与其信号受体的结合。格沃吉珠单抗在wo2007/002261中披露，其通过引用以其全文特此并入。酒精性肝炎的特征是胆红素升高，这反映出在没有胆道梗阻的情况下肝脏的代谢功能受损。因此，一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素水平。另一个实施例是格沃吉珠单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素水平。因此，血清胆红素水平的降低指示肝脏代谢功能的恢复。一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素基线水平，并且与首次施用卡那吉努单抗后至少7天的基线相比血清胆红素降低>25％。另一个实施例是格沃吉珠单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素基线水平，并且与首次施用格沃吉珠单抗后至少7天的基线相比血清胆红素降低>25％。多年来过量摄入酒精可导致酒精性肝病和酒精性肝炎。如本文所使用的，过量摄入酒精的特征是男性的酒精摄入>80g/天或女性的酒精摄入>60g/天。因此，一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻过量消耗酒精的男性或女性受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述男性受试者消耗>80g酒精/天或所述女性受试者消耗>60g酒精/天。另一个实施例是格沃吉珠单抗在治疗或减轻过量消耗酒精的男性或女性受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述男性受试者消耗>80g酒精/天或所述女性受试者消耗>60g酒精/天。终末期肝病模型(meld)是用于评估慢性肝病严重程度的评分系统。meld使用患者的血清胆红素、血清肌酸酐和凝血酶原时间(inr)的国际标准化比率的值来预测存活，并根据以下公式计算：meld＝3.78×ln[血清胆红素(mg/dl)]+11.2×ln[inr]+9.57×ln[血清肌酸酐(mg/dl)]+6.43表1.基于meld评分的3个月死亡率：meld评分死亡率概率4071.3％死亡率30-3952.6％死亡率20-2919.6％死亡率10-196.0％死亡率9或更低1.9％死亡率因此，一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述受试者的特征是在施用卡那吉努单抗前的终末期肝病模型(meld)评分≤25。另一个实施例是格沃吉珠单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述受试者的特征是在施用格沃吉珠单抗前的终末期肝病模型(meld)评分≤25。maddrey判别函数(mdf)是用于评价酒精性肝炎的严重程度和预后的模型，并且评价类固醇治疗在酒精性肝炎中的疗效。mdf评分是可用于预测受试者的短期预后(特别是30天或90天内的死亡率)的统计模型。评分为32或更高意味着结果不良，其中30天死亡率的范围在35％到45％之间。mdf根据以下公式计算：mdf＝4.6x(凝血酶原时间(pt患者–pt对照)+血清胆红素(μmol/l)/17.1因此，一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述受试者的特征是在施用卡那吉努单抗前的maddrey判别函数(mdf)评分≥32。另一个实施例是格沃吉珠单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述受试者的特征是在施用格沃吉珠单抗前的maddrey判别函数(mdf)评分≥32。因此，在一个实施例中，提供了卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述受试者的特征是在施用卡那吉努单抗前的maddrey判别函数(mdf)评分≥32且终末期肝病模型(meld)评分≤25。在另一个实施例中，提供了格沃吉珠单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述受试者的特征是在施用格沃吉珠单抗前的maddrey判别函数(mdf)评分≥32且终末期肝病模型(meld)评分≤25。在一个实施例中，提供了用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的卡那吉努单抗，其中与未接受卡那吉努单抗的受试者相比，所述受试者在首次施用卡那吉努单抗后90天的死亡率风险降低。在一个实施例中，提供了用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的格沃吉珠单抗，其中与未接受格沃吉珠单抗的受试者相比，所述受试者在首次施用格沃吉珠单抗后90天的死亡率风险降低。格拉斯哥酒精性肝炎评分(gahs)可用于鉴定有死亡率风险的患者(forrest等人,(2007)gut[肠道],56:1743-1746)。根据下表给出每个参数的评分，并计算总分。评分为9或更高表明患者的死亡风险最大。表2.格拉斯哥酒精性肝炎评分(gahs)系统给出的分数123年龄<50≥50–白细胞计数(wcc)(109/l)<15≥15–尿素(mmol/l)<5≥5–凝血酶原时间(pt)比率或国际标准化比率(inr)<1.51.5-2.0>2.0胆红素(μmol/l)<125125-250>250格拉斯哥酒精性肝炎评分(gahs)与存活率相关，详见下表：表3.gahs和存活率第28天存活(％)第84天存活(％)第1天评分gahs<98779gahs>94640第6-9天评分gahs<99386gahs>94737因此，本发明的一个方面是提高gahs评分。一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述受试者的特征是与首次施用卡那吉努单抗前相比，gahs评分降低至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少42天或至少90天。另一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，包括施用2-5mg卡那吉努单抗/kg受试者体重，并且其中所述受试者的特征是与首次施用卡那吉努单抗前相比，gahs评分降低至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少42天或至少90天。另一个实施例是格沃吉珠单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，其中所述受试者的特征是与首次施用格沃吉珠单抗前相比，gahs评分降低至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少42天或至少90天。lille评分预测患有酒精性肝炎的患者中的死亡率，所述患者对一线类固醇疗法无应答。lille评分根据以下公式计算：exp(-r)/[1+exp(-r)]其中r＝[3.19-(0.101*年龄(岁))]+(1.47*基线处的白蛋白(单位g/dl))+[0.28215*(基线处的胆红素-第8天的胆红素(单位mg/dl))]-[0.206*(如果肌酸酐在基线处>＝1.3mg/dl)]-[0.11115*基线处的胆红素(单位mg/dl)]-(0.0096*基线处的凝血酶原时间(单位：秒))因此，本发明的一个方面是提高lille评分。一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，并且其中所述受试者的特征是与首次施用卡那吉努单抗前相比，lille评分降低至少7天。另一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，包括施用2-5mg卡那吉努单抗/kg受试者体重，并且其中所述受试者的特征是与首次施用卡那吉努单抗前相比，lille评分降低至少7天。在又另一个实施例中，提供了格沃吉珠单抗在治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状中的用途，包括施用格沃吉珠单抗，并且其中所述受试者的特征是与首次施用格沃吉珠单抗前相比，lille评分降低至少7天。肾功能障碍是肝损伤的常见并发症，并且可导致急性肾损伤(aki)。急性肾损伤定义为·血肌酸酐在48小时内升高26微摩尔/升或更多·血肌酸酐在过去7天内随时间升高50％或更多，或·尿排出量多于0.5ml/kg/小时，持续超过6小时本发明的一个方面是降低患有酒精性肝炎的受试者中急性肾损伤的风险。因此，一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻患者的酒精性肝炎症状中的用途，并且其中所述受试者在首次施用卡那吉努单抗的90天内患急性肾损伤的风险降低。另一个实施例是卡那吉努单抗在治疗或减轻患者的酒精性肝炎症状中的用途，包括施用2-5mg卡那吉努单抗/kg受试者体重，并且其中所述受试者在首次施用卡那吉努单抗的90天内患急性肾损伤的风险降低。在另一个实施例中，提供了格沃吉珠单抗在治疗或减轻患者的酒精性肝炎症状中的用途，包括向所述受试者施用格沃吉珠单抗，并且其中所述受试者在首次施用格沃吉珠单抗的90天内患急性肾损伤的风险降低。肝损伤可以通过肝活检来评估，所述肝活检可以通过经皮或经颈静脉途径获得，这取决于患者的凝血状态。可以评估小叶炎症。可以评估肝门束或等效物的多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或脂肪变性。评价肝活检组织学的评分系统可用于评估酒精性肝炎患者的预后，特别是90天死亡率。适合的评分系统是酒精性肝炎组织学评分(ahhs)(altamirano等人,(2014)gastroenterology.[胃肠病学],146(5),1231-9.e1-6)和非酒精性脂肪肝病(nafld)活动评分(nas)。本发明的一个方面是降低患有酒精性肝炎的受试者中的肝脏炎症。在一个实施例中，酒精性肝炎的组织学改善的特征是自首次施用卡那吉努单抗至少4周(28天)后评估的小叶炎症的减少。在另一个实施例中，酒精性肝炎的组织学改善的特征是自首次施用格沃吉珠单抗至少4周(28天)后评估的小叶炎症的减少。在本发明的某些方面中，酒精性肝炎的组织学改善的特征是酒精性肝炎的单独组分(如多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或肝细胞脂肪变性)的消退，并且在首次施用卡那吉努单抗后或首次施用格沃吉珠单抗后至少4周(28天)通过肝活检来检测。在一个实施例中，提供了用于治疗或减轻患者的酒精性肝炎症状的卡那吉努单抗，所述使用包括施用2-5mg卡那吉努单抗/kg受试者体重，并且其中所述受试者具有在首次施用卡那吉努单抗后至少4周(28天)评估的肝脏的组织学改善。在另一个实施例中，提供了用于治疗或减轻患者的酒精性肝炎症状的格沃吉珠单抗，所述使用包括向所述受试者施用格沃吉珠单抗，并且其中所述受试者具有在首次施用格沃吉珠单抗后至少4周(28天)评估的肝脏的组织学改善。所述组织学改善可以包含小叶炎症的减少。在替代性或另外的实施例中，所述组织学改善还可以包含酒精性肝炎的单独组分(如多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或脂肪变性)的消退。先前关于酒精性肝炎的抗细胞因子疗法(所述疗法靶向tnf-α系统)的研究未能显示出存活益处，原因是感染风险增加并且可能是由于去除了tnf-α提供的再生信号(boetticher等人,(2008)gastroenterology[胃肠病学],135(6):1953-60)。酒精性肝炎的总体感染风险为20％-30％，但当血液中预处理的细菌16s核糖体dna(16srdna)>18.5pg/ml时，用免疫抑制药物(如泼尼松龙)治疗的患者的总体感染风险增加了3-4倍(vergis等人,2017)。因此，处于细菌感染的高风险中的受试者可以接受预防性抗生素。本文中，细菌感染的高风险的特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml。因此，在一个实施例中，卡那吉努单抗用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状，其中在首次施用卡那吉努单抗后施用抗生素至少14天，并且其中所述受试者处于细菌感染的高风险中，其特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml。另一个实施例提供了用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的卡那吉努单抗，其中在首次施用卡那吉努单抗后施用抗生素至少14天。在另一个实施例中，提供了用于治疗或减轻酒精性肝炎症状的格沃吉珠单抗，其中在首次施用格沃吉珠单抗后施用抗生素至少14天，并且其中所述受试者处于细菌感染的高风险中，其特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml。另一个实施例提供了用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的格沃吉珠单抗，其中在首次施用格沃吉珠单抗后施用抗生素至少14天。适合的抗生素可以包括复方阿莫西林或环丙沙星。严重酒精性肝炎的死亡率高，并且皮质类固醇一直是几十年来治疗的支柱。肝移植可以潜在地为患者(例如，对类固醇无应答的那些患者)提供长期益处。在本发明的一个方面中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗用于治疗或减轻酒精性肝炎的症状，从而降低肝移植的发生率。在本发明的一个方面中，卡那吉努单抗用于治疗或减轻酒精性肝炎的症状。在某些实施例中，卡那吉努单抗以约2-5mg/kg体重或约3-5mg/kg体重或约2-4mg/kg体重施用至受试者，以治疗或减轻酒精性肝炎的症状。在另一个实施例中，卡那吉努单抗用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状，包括施用2-5mg卡那吉努单抗/kg受试者体重。在另一个实施例中，卡那吉努单抗用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状，包括施用2mg卡那吉努单抗/kg受试者体重。在另一个实施例中，卡那吉努单抗用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状，包括施用3mg卡那吉努单抗/kg受试者体重。在另一个实施例中，卡那吉努单抗用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状，包括施用4mg卡那吉努单抗/kg受试者体重。在另一个实施例中，卡那吉努单抗用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状，包括施用5mg卡那吉努单抗/kg受试者体重。在本发明的不同实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗可经肠胃外(例如经静脉内或经皮下)施用。适当地，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗经静脉内施用以最小化达到抗体血清峰值水平的时间。可替代地，可以经皮下施用约150mg至约600mg或约200mg至约600mg或约300mg至约600mg或约450mg至约600mg剂量的卡那吉努单抗，以治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状。可替代地，可以经皮下施用高达600mg剂量的卡那吉努单抗，以治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状。在酒精性肝病患者中(包括在患有酒精性肝炎的受试者中)，天冬氨酸转氨酶(ast)的水平普遍升高，并指示肝细胞损伤。因此，在一个实施例中，提供了卡那吉努单抗在治疗或减轻患者的酒精性肝炎症状中的用途，包括施用至少一个另外剂量的2-5mg卡那吉努单抗/kg所述患者体重，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于正常上限(uln)的两倍，其中卡那吉努单抗的初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。一个实施例包含施用至少一个另外剂量的3mg卡那吉努单抗/kg所述患者体重，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于正常上限(uln)的两倍，其中初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。所述初始剂量和另外剂量的卡那吉努单抗可以经皮下施用。所述初始剂量的卡那吉努单抗可以经静脉内施用，并且所述另外剂量的卡那吉努单抗可以经皮下施用。所述初始剂量和另外剂量的卡那吉努单抗可以经静脉内施用。另一个实施例提供了格沃吉珠单抗在治疗或减轻患者的酒精性肝炎症状中的用途，包括向所述患者施用至少一个另外剂量的格沃吉珠单抗，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于正常上限(uln)的两倍，其中格沃吉珠单抗的初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。所述初始剂量和另外剂量的格沃吉珠单抗可以经皮下施用。所述初始剂量的格沃吉珠单抗可以经静脉内施用，并且所述另外剂量的格沃吉珠单抗可以经皮下施用。所述初始剂量和另外剂量的格沃吉珠单抗可以经静脉内施用。卡那吉努单抗能以包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、50-300mm蔗糖、10-50mm组氨酸和0.01％-0.1％表面活性剂的重构配制品形式施用，并且其中所述配制品的ph为5.5-7.0。卡那吉努单抗能以包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、270mm蔗糖、30mm组氨酸和0.06％聚山梨酯20或80的重构配制品形式施用，其中所述配制品的ph为6.5。卡那吉努单抗也能以液体配制品的形式施用，所述液体配制品包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗，选自由柠檬酸盐、组氨酸和琥珀酸钠组成的组的缓冲系统，选自由蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、精氨酸盐酸盐和表面活性剂组成的组的稳定剂，并且其中所述配制品的ph为5.5-7.0。卡那吉努单抗也能以包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、50-300mm甘露醇、10-50mm组氨酸和0.01％-0.1％表面活性剂的液体配制品形式施用，并且其中所述配制品的ph为5.5-7.0。卡那吉努单抗也能以包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、270mm甘露醇、20mm组氨酸和0.04％聚山梨酯20或80的液体配制品形式施用，其中所述配制品的ph为6.5。其他实施例：a1.一种治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用2-5mg卡那吉努单抗/kg体重。a2.根据实施例a1所述的方法，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素水平。a3.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者具有过量酒精摄入史，其特征是施用卡那吉努单抗前6周内，男性的酒精摄入>80g/天或女性的酒精摄入>60g/天。a4.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分。a5.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有≤25的终末期肝病模型(meld)评分。a6.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分和≤25的终末期肝病模型(meld)评分。a7.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者具有自首次施用卡那吉努单抗至少4周(28天)评估的小叶炎症的减少。a8.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者具有酒精性肝炎的单独组分(如多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或肝细胞脂肪变性)的消退，其中在首次施用卡那吉努单抗后至少4周(28天)通过肝活检来检测所述消退。a9.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中在首次施用卡那吉努单抗后向所述患者施用抗生素至少14天。a10.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者处于细菌感染的高风险中，其特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml，并且其中在首次施用卡那吉努单抗后施用抗生素至少14天。a11.根据前述实施例中任一项所述的方法，所述方法包括施用至少一个另外剂量的约2-5mg卡那吉努单抗/kg体重，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于初始施用卡那吉努单抗后至少四周(28天)评估的正常上限(uln)的两倍，其中初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。a12.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用2mg卡那吉努单抗/kg体重。a13.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用3mg卡那吉努单抗/kg体重。a14.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用4mg卡那吉努单抗/kg体重。a15.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用5mg卡那吉努单抗/kg体重。a16.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中卡那吉努单抗经肠胃外施用。a17.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中卡那吉努单抗经静脉内或经皮下施用。a18.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中卡那吉努单抗以包含10-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、蔗糖、组氨酸和聚山梨酯80的重构配制品形式施用，其中所述配制品的ph为6.1-6.9。a19.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中卡那吉努单抗经静脉内施用。a20.根据实施例a1-a18任一项所述的方法，其中卡那吉努单抗经皮下施用。b1.一种治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的方法，所述方法包括施用格沃吉珠单抗。b2.根据实施例b1所述的方法，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素水平。b3.根据实施例b1-b2中任一项所述的方法，其中所述受试者具有酒精过量史，其特征是施用格沃吉珠单抗前6周内，男性的酒精摄入>80g/天或女性的酒精摄入>60g/天。b4.根据实施例b1-b3中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分。b5.根据实施例b1-b4中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≤25的终末期肝病模型(meld)评分。b6.根据实施例b1-b5中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分和≤25的终末期肝病模型(meld)评分。b7.根据实施例b1-b6中任一项所述的方法，其中所述受试者具有自首次施用格沃吉珠单抗至少4周(28天)评估的小叶炎症的减少。b8.根据实施例b1-b7中任一项所述的方法，其中所述受试者具有酒精性肝炎的单独组分(如多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或肝细胞脂肪变性)的消退，其中在首次施用格沃吉珠单抗后至少4周(28天)通过肝活检来检测所述消退。b9.根据实施例b1-b8中任一项所述的方法，其中在首次施用卡那吉努单抗后向所述患者施用抗生素至少14天。b10.根据实施例b1-b9中任一项所述的方法，其中所述受试者处于细菌感染的高风险中，其特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml，并且其中在首次施用格沃吉珠单抗后施用抗生素至少14天。b11.根据实施例b1-b10中任一项所述的方法，所述方法包括施用至少一个另外剂量的格沃吉珠单抗，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于初始施用格沃吉珠单抗后至少四周(28天)评估的正常上限(uln)的两倍，其中初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。b12.根据前述实施例b1-b11中任一项所述的方法，其中格沃吉珠单抗经肠胃外施用。b13.根据前述实施例b1-b12中任一项所述的方法，其中格沃吉珠单抗经静脉内或经皮下施用。b14.根据前述实施例b1-b13中任一项所述的方法，其中格沃吉珠单抗经静脉内施用。b15.根据前述实施例b1-b13中任一项所述的方法，其中格沃吉珠单抗经皮下施用。c1.用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的卡那吉努单抗，包括向所述受试者施用2-5mg卡那吉努单抗/kg体重。c2.卡那吉努单抗用于制造治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的药物的用途，包括向所述受试者施用2-5mg卡那吉努单抗/kg体重。c3.根据实施例c1-c2中任一项所述的用途，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素水平。c4.根据实施例c1-c3中任一项所述的用途，其中所述受试者具有过量酒精摄入史，其特征是施用卡那吉努单抗前6周内，男性的酒精摄入>80g/天或女性的酒精摄入>60g/天。c5.根据实施例c1-c4中任一项所述的用途，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分。c6.根据实施例c1-c5中任一项所述的用途，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有≤25的终末期肝病模型(meld)评分。c7.根据实施例c1-c6中任一项所述的用途，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分和≤25的终末期肝病模型(meld)评分。c8.根据实施例c1-c7中任一项所述的用途，其中所述受试者具有自首次施用卡那吉努单抗至少4周(28天)评估的小叶炎症的减少。c9.根据实施例c1-c8中任一项所述的用途，其中所述受试者具有酒精性肝炎的单独组分(如多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或肝细胞脂肪变性)的消退，其中在首次施用卡那吉努单抗后至少4周(28天)通过肝活检来检测所述消退。c10.根据实施例c1-c9中任一项所述的用途，包括在首次施用卡那吉努单抗后施用抗生素至少14天。c11.根据实施例c1-c10中任一项所述的用途，其中所述受试者处于细菌感染的高风险中，其特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml，并且其中在首次施用卡那吉努单抗后施用抗生素至少14天。c12.根据实施例c1-c11中任一项所述的用途，包括施用至少一个另外剂量的约2-5mg卡那吉努单抗/kg体重，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于初始施用卡那吉努单抗后至少四周(28天)评估的正常上限(uln)的两倍，其中初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。c13.根据实施例c1-c12中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用2mg卡那吉努单抗/kg体重。c14.根据实施例c1-c13中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用3mg卡那吉努单抗/kg体重。c15.根据实施例c1-c14中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用4mg卡那吉努单抗/kg体重。c16.根据实施例c1-c15中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用5mg卡那吉努单抗/kg体重。c17.根据实施例c1-c16中任一项所述的用途，其中卡那吉努单抗经肠胃外施用。c18.根据实施例c1-c17中任一项所述的用途，其中卡那吉努单抗经静脉内或经皮下施用。c19.根据实施例c1-c18所述的用途，其中卡那吉努单抗以包含10-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、蔗糖、组氨酸和聚山梨酯80的重构配制品形式施用，其中所述配制品的ph为6.1-6.9。c20.根据实施例c1-c19中任一项所述的用途，其中卡那吉努单抗经静脉内施用。c21.根据实施例c1-c19中任一项所述的用途，其中卡那吉努单抗经皮下施用。d1.用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的格沃吉珠单抗，包括施用格沃吉珠单抗。d2.格沃吉珠单抗用于制造治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状的药物的用途，包括向所述受试者施用格沃吉珠单抗。d3.根据实施例d1-d2中任一项所述的用途，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素水平。d4.根据实施例d1-d3中任一项所述的用途，其中所述受试者具有酒精过量史，其特征是施用格沃吉珠单抗前6周内，男性的酒精摄入>80g/天或女性的酒精摄入>60g/天。d5.根据实施例d1-d4中任一项所述的用途，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分。d6.根据实施例d1-d5中任一项所述的用途，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分和≤25的终末期肝病模型(meld)评分。d7.根据实施例d1-d6中任一项所述的用途，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分和≤25的终末期肝病模型(meld)评分。d8.根据实施例d1-d7中任一项所述的用途，其中所述受试者具有自首次施用格沃吉珠单抗至少4周(28天)评估的小叶炎症的减少。d9.根据实施例d1-d8中任一项所述的用途，其中所述受试者具有酒精性肝炎的单独组分(如多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或肝细胞脂肪变性)的消退，其中在首次施用格沃吉珠单抗后至少4周(28天)通过肝活检来检测所述消退。d10.根据实施例d1-d9中任一项所述的用途，包括在首次施用格沃吉珠单抗后施用抗生素至少14天。d11.根据实施例d1-d10中任一项所述的用途，其中所述受试者处于细菌感染的高风险中，其特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml，并且其中在首次施用格沃吉珠单抗后施用抗生素至少14天。d12.根据实施例d1-d11中任一项所述的用途，包括施用至少一个另外剂量的格沃吉珠单抗，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于初始施用格沃吉珠单抗后至少四周(28天)评估的正常上限(uln)的两倍，其中初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。d13.根据实施例d1-d12中任一项所述的用途，其中格沃吉珠单抗经肠胃外施用。d14.根据实施例d1-d13中任一项所述的用途，其中格沃吉珠单抗经皮下或经静脉内施用。d15.根据实施例d1-d14中任一项所述的用途，其中格沃吉珠单抗经静脉内施用。d16.根据实施例d1-d14中任一项所述的用途，其中格沃吉珠单抗经皮下施用。e1.一种药物组合物，所述药物组合物包含卡那吉努单抗和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状，包括向所述受试者施用2-5mg卡那吉努单抗/kg体重。e2.根据实施例e1所述使用的药物组合物，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素水平。e4.根据实施例e1-e3中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者具有过量酒精摄入史，其特征是施用卡那吉努单抗前6周内，男性的酒精摄入>80g/天或女性的酒精摄入>60g/天。e5.根据实施例e1-e4中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分。e6.根据实施例e1-e5中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前的终末期肝病模型(meld)评分≤25。e7.根据实施例e1-e6中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者在施用卡那吉努单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分和≤25的终末期肝病模型(meld)评分。e8.根据实施例e1-e7中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者具有自首次施用卡那吉努单抗至少4周(28天)评估的小叶炎症的减少。e9.根据实施例e1-e8中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者具有酒精性肝炎的单独组分(如多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或肝细胞脂肪变性)的消退，其中在首次施用卡那吉努单抗后至少4周(28天)通过肝活检来检测所述消退。e10.根据实施例e1-e9中任一项所述使用的药物组合物，所述使用包括在首次施用卡那吉努单抗后施用抗生素至少14天。e11.根据实施例e1-e10中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者处于细菌感染的高风险中，其特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml，并且其中在首次施用卡那吉努单抗后施用抗生素至少14天。e12.根据实施例e1-e11中任一项所述使用的药物组合物，所述使用包括施用至少一个另外剂量的约2-5mg卡那吉努单抗/kg体重，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于初始施用卡那吉努单抗后至少四周(28天)评估的正常上限(uln)的两倍，其中初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。e13.根据实施例e1-e12中任一项所述使用的药物组合物，其中向所述受试者施用2mg卡那吉努单抗/kg体重。e14.根据实施例e1-e13中任一项所述使用的药物组合物，其中向所述受试者施用3mg卡那吉努单抗/kg体重。e15.根据实施例e1-e14中任一项所述使用的药物组合物，其中向所述受试者施用4mg卡那吉努单抗/kg体重。e16.根据实施例e1-e15中任一项所述使用的药物组合物，其中向所述受试者施用5mg卡那吉努单抗/kg体重。e17.根据实施例e1-e16中任一项所述使用的药物组合物，其中卡那吉努单抗经肠胃外施用。e18.根据实施例e1-e17中任一项所述使用的药物组合物，其中卡那吉努单抗经静脉内或经皮下施用。e19.根据实施例e1-e18中任一项所述使用的药物组合物，其中卡那吉努单抗以包含10-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、蔗糖、组氨酸和聚山梨酯80的重构配制品形式施用，其中所述配制品的ph为6.1-6.9。e20.根据实施例e1-e19中任一项所述使用的药物组合物，其中卡那吉努单抗经静脉内施用。e21.根据实施例e1-e19中任一项所述使用的药物组合物，其中卡那吉努单抗经皮下施用。f1.一种药物组合物，所述药物组合物包含格沃吉珠单抗和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，用于治疗或减轻受试者的酒精性肝炎症状，包括施用格沃吉珠单抗。f2.根据实施例f1所述使用的药物组合物，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有>80μmol/l的血清胆红素水平。f3.根据实施例f1-f2中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者具有酒精过量史，其特征是施用格沃吉珠单抗前6周内，男性的酒精摄入>80g/天或女性的酒精摄入>60g/天。f4.根据实施例f1-f3中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分。f5.根据实施例f1-f4中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分和≤25的终末期肝病模型(meld)评分。f6.根据实施例f1-f5中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者在施用格沃吉珠单抗前具有≥32的maddrey判别函数(mdf)评分和≤25的终末期肝病模型(meld)评分。f7.根据实施例f1-f6中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者具有自首次施用格沃吉珠单抗至少4周(28天)评估的小叶炎症的减少。f8.根据实施例f1-f7中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者具有酒精性肝炎的单独组分(如多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或肝细胞脂肪变性)的消退，其中在首次施用格沃吉珠单抗后至少4周(28天)通过肝活检来检测所述消退。f9.根据实施例f1-f8中任一项所述使用的药物组合物，所述使用包括在首次施用格沃吉珠单抗后施用抗生素至少14天。f10.根据实施例f1-f9中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者处于细菌感染的高风险中，其特征是血液中16s核糖体dna(16srdna)的水平>18.5pg/ml，并且其中在首次施用格沃吉珠单抗后施用抗生素至少14天。f11.根据实施例f1-f10中任一项所述使用的药物组合物，所述使用包括施用至少一个另外剂量的格沃吉珠单抗，前提是所述患者的天冬氨酸转氨酶(ast)大于初始施用格沃吉珠单抗后至少四周(28天)评估的正常上限(uln)的两倍，其中初始剂量和另外剂量的施用在时间上间隔至少四周(28天)。f12.根据实施例f1-f11中任一项所述使用的药物组合物，其中格沃吉珠单抗经肠胃外施用。f13.根据实施例f1-f12中任一项所述使用的药物组合物，其中格沃吉珠单抗经皮下或静脉内施用。f14.根据实施例f1-f13中任一项所述使用的药物组合物，其中格沃吉珠单抗经静脉内施用。f15.根据实施例f1-f13中任一项所述使用的药物组合物，其中格沃吉珠单抗经皮下施用。技术人员认识到，本文中教导的特征、方面和实施例都可以彼此组合，并且组合来自文本的各个部分的特征和/或实施例的特定方面将被认为是向技术人员充分披露的。另外的实施例包括上述用途的药物组合物和方法，其中应理解的是，每个实施例可以与一个或多个其他实施例组合，直到达到此类组合与实施例的描述相一致的程度。还应理解，以上提供的实施例应理解为包括所有实施例，包括由实施例的组合产生的此类实施例。综述：本文中提及的所有专利、公开专利申请、公开物、参考文献及其他材料均以全文引用的方式并入本文中。除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，如本文所使用的术语“一个/种(a/an)”和“所述(the)”以及类似提及应解释为包括单数和复数二者。除非上下文另外明确指明，否则术语“或”在本文中意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。“约”和“大约”通常表示在给定测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差度。示例性误差度在给定值或值范围的20％内，典型地在10％内，并且更典型地，在5％内。当将本文中的剂量描述为“约”指定量时，实际剂量可以从所述量变化高达10％：这种“约”的使用承认，给定剂型中的精确量可能由于各种原因而与预期量略有不同，但不会实质上影响所施用化合物的体内作用。如本文所使用的，术语“4周(28天)”包括延长4周前三天和后三天的时间段(4周+/-3天或28天+/-3天)。如本文所使用的，术语“包含(comprising)”涵盖“包括(including)”以及“组成(consisting)”，例如，“包含”x的组合物可以仅由x组成，或者可以包括另外的一些，例如x+y。如本文所使用的，与化合物(例如，il-1β结合抗体，如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)相关的术语“施用(administering)”用于指将该化合物通过任何递送途径(例如，肠胃外，例如皮下或静脉内)递送至有需要的受试者。如本文所使用的，术语“患者(patient)”和“受试者(subject)”包括可以互换使用的任何人患者或人受试者。在一个实施例中，所述受试者是人，例如患有酒精性肝炎的人。在另一个实施例中，所述受试者患有急性酒精性肝炎和/或严重酒精性肝炎。所述患者可能因急性酒精性肝炎和/或严重酒精性肝炎已住院治疗。如本文所使用的，如果此类受试者(患者)会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么所述受试者是对治疗“有需要的”。如本文所使用的，术语“基线(baseline)”表示施用卡那吉努单抗前或施用格沃吉珠单抗前的给定参数或患者状态。如本文所使用的，“治疗(treating或treat)”描述了出于对抗疾病、病症或障碍的目的而对患者进行的管理和护理，并且包括施用卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症，或者消除所述疾病、病症或障碍。如本文所使用的，术语“减轻(alleviate或alleviating)”意指描述如下过程，通过所述过程障碍的体征或症状的严重程度降低。重要的是，体征或症状可以在不被消除的情况下得到减轻。卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗的施用可能或可以消除体征或症状，但不需要消除。应该预期有效剂量可降低体征或症状的严重程度。如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”或者“载体、稀释剂或赋形剂”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，所述物质增强或稳定组合物或可用于促进组合物的制备。药学上可接受的载体包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等，并且包括例如，适合的稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料及其组合，生理上相容的并且当向动物或人施用(视情况而定)时不会产生不良的、过敏的或其他不利反应的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等，如本领域技术人员已知的(参见，例如remingtonthescienceandpracticeofpharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第22版,pharmaceuticalpress[药物出版社],2013,第1049-1070页)。除非任何常规的介质或药剂与活性化合物不相容，否则考虑将其用于本文描述的组合物中。如本文所使用的，术语“药物组合物(pharmaceuticalcomposition)”是指呈适于施用至最适合其所希望活性的身体位置(例如全身施用)的形式的il-1β结合抗体，例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，以及至少一种药物上可接受的载体。术语“药物组合物”是指含有待施用至受试者(例如，哺乳动物或人)，以便治疗影响所述受试者的特定疾病(例如酒精性肝炎)的至少一种治疗剂(优选il-1β结合抗体，例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)的混合物或溶液。不旨在以任何方式限制本发明的范围，通过以下实例进一步举例描述本发明。实例一项多中心、双盲、随机(1:1)、安慰剂对照试验，其评估卡那吉努单抗在酒精性肝炎患者中的疗效、安全性和耐受性入选标准符合纳入本研究的酒精性肝炎患者必须满足以下所有标准：·筛查时年龄在18岁或以上的男性和女性患者·筛查时有临床酒精性肝炎：o血清胆红素>80μmol/lo筛查访视前6周内有酒精过量史(男性>80g/天，女性>60g/天)·自基线就诊时入院不到4周·基线就诊时mdf≥32且meld≤25·必须在进行任何评估之前获得书面知情同意书。·有生育能力的妇女必须使用有效的避孕方法排除标准·随机/基线就诊前戒除酒精>6周·基线就诊前临床上明显的黄疸持续>3个月·肝病的其他原因包括：o慢性病毒性肝炎(乙型或丙型肝炎)的证据o胆道梗阻o肝细胞癌·当前恶性肿瘤(非黑色素性皮肤癌除外)的证据·先前参加过研究或者在入院6周内使用泼尼松龙或己酮可可碱(ptx)·ast>500u/l或alt>300u/l(与酒精性肝炎不相容)·血清肌酸酐>220μmol/l(2.5mg/dl)或需要肾支持的患者(对少尿、肌酸酐>220μmol/l(2.5mg/dl)或需要肾支持的患者将给予适当的复苏治疗，持续至多1周。一旦这些患者符合资格标准，便可以重新筛查并考虑随机分组。)·依赖肌力支持(肾上腺素或去甲肾上腺素)的患者。允许使用特利加压素·入院时静脉曲张出血·未经治疗的败血症败血症根据护理标准，所有患者在随机分组前都要进行感染筛查。感染的诊断是基于bajaj等人概述的标准，并且涉及胸片检查、尿液分析(如果尿液分析阳性，则进行中流尿(msu)培养)、腹水抽提(如果有腹水)和血液培养(如果发热)。将阳性培养和开始使用抗生素(具有感染的临床或放射学体征)以及临床怀疑记录为败血症。血液培养阴性发热和白细胞增多本身并不被视为活动性败血症的体征，因为这些通常是与酒精性肝炎共存的发现。有败血症证据的患者在重新筛查前应用适当的抗生素治疗最少2天。一旦当地主要研究者(pi)认为败血症已得到控制，那么如果符合条件，可以对患者进行重新筛查并随机分组。基线感染患者应在开始治疗后继续抗生素治疗2周。筛查时，测量全血样本(edta管)上的细菌dna。在前14天的治疗中用预防性抗生素(复方阿莫西林或环丙沙星)治疗发现细菌dna(16srdna)>18.5pg/ml的患者，而不考虑他们被随机分组到卡那吉努单抗还是安慰剂。对患者每周进行一次基线处的感染筛查。治疗在获得组织学结果之前，将患者纳入并随机分组和治疗。如果组织学呈阴性，则患者退出。在基线(第1天)经静脉内施用单次剂量3mg/kg的卡那吉努单抗或相同剂量的安慰剂。在第28天ast>2xuln的患者在第28天接受经静脉内(i.v.)施用的第二次剂量的3mg/kg研究药物：·在基线接受安慰剂的患者接受安慰剂。·在基线接受卡那吉努单抗的患者接受卡那吉努单抗。主要终点与基线相比，首次施用卡那吉努单抗后28天，肝活检上酒精性肝炎的组织学改善。组织学改善被定义为小叶炎症的减少，与细胞类型无关。次要终点·从基线到第28天，肝脏组织学上酒精性肝炎的单独组分(多形核细胞浸润、气球样变的肝细胞和/或脂肪变性)的消退·从基线到第28天，酒精性肝炎组织学评分(ahhs)的组分变化(altamirano等人,(2014)gastroenterology[胃肠病学],146(5),1231-9.e1-6)·从基线到第28天，非酒精性脂肪肝病活动性评分(nas)的组分变化·基线到第28天之间，肝静脉压梯度(hvpg)的变化·从基线到第7、14、21、28、42和90天，血清ck18-m30/m65的变化·从基线到第7、14、28、21、42和90天，血清胆红素的变化·从基线到第7、14、21、28、42和90天，meld评分的变化·从基线到第7、14、21、28、42和90天，格拉斯哥酒精性肝炎评分(gahs)的变化·从基线到第7、14、21、28、42和90天，mdf评分的变化·第7天的lille评分·在基线患有全身炎症反应综合征(sirs)的患者在第7、14、21、28、42和90天sirs的消退根据美国胸科医师学会/美国重症监护医学学会共识会议的建议，其中要求sirs符合以下2项或更多项标准：温度<36℃或>38℃心率>90次/分钟呼吸频率>20次/分钟或静脉pco2<32mmhg白细胞计数>12,000/mm3或<4,000/mm3或带型>10％·在基线无sirs的患者在第7、14、21、28、42和90天sirs的发生率·第90天的死亡率·90天内感染和败血症的发生率·90天内急性肾损伤的发生率·90天内静脉曲张出血、腹水或脑病的发生率当前第1页12