来那度胺([inn])为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮，式1，已知其抑制某些造血肿瘤细胞的增殖，促进由t细胞和自然杀伤(nk)细胞介导的免疫，刺激红细胞生成，抑制血管生成及促炎性细胞因子(如tnf-α和白介素6和12)的产生(kotlav,goels,nischals,等人mechanismofactionoflenalidomideinhematologicalmalignancies.journalofhematology&oncology.2009；2:36.doi:10.1186/1756-8722-2-36,供参考)。1)来那度胺
背景技术：
：：来那度胺可溶于有机溶剂/水混合物和缓冲的水性溶剂，且在0.1hcl缓冲液中显示最高的溶解度(18.0mg/ml)。在弱酸性缓冲液中的溶解度降低至约0.4至0.5mg/ml。除了ph以外，来那度胺的溶解度还受分子多晶型性的影响。从美国专利7,465,800中可以明显看出，多晶型a的特征在于在含有1％月桂基硫酸钠的ph1.8的hcl缓冲液介质中溶解度最高，为6.2mg/ml。在相同的实验条件下，多晶型b和e显示的溶解度分别为5.8mg/ml和4.7mg/ml。根据bcs(fda,2005,clinicalpharmacologyandbiopharmaceuticsreviews,申请号21-880,第3页)，来那度胺被认为是iii类药物(高溶解度，低渗透性)。在这类化合物中，吸收速率限制步骤为药物物质的渗透性，而非药物制剂的溶出速率。目前，来那度胺被批准用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症。自2004年以来，它由celgene以硬明胶胶囊的形式以为名称销售。除了在血液病学中的用途，来那度胺还在小鼠阿尔茨海默病的实验性治疗中显示出令人鼓舞的结果(alzheimer's&dementia,issn:1552-5260,卷9,第4期,2013)。化合物及其方法公开于美国专利号5,635,517中。以下专利解决来那度胺的合成、结晶性和最终剂型。来那度胺可以以不同的多晶型形式存在，所述多晶型形式在稳定性、物理性质、光谱数据和制备方法方面可能彼此不同。wo2005023192公开了来那度胺的晶体a型、b型、c型、d型、e型、f型、g型和h型。每种多晶型形式都由各自的xrd图谱表征。例如，a型在2θ角8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度处具有明显的峰。b型与b型明显不同，并且在2θ角16、18、22和27度处具有明显的峰。这些形式可以相互转化，例如在水的存在下，半水合物b转化为二水合物e，在一定量的e型的存在下或在水的存在下，无水物a转化为e型。原始制剂声明使用微粉化的多晶型b，以确保必要的含量均匀性，粒径(当包含在微粉化颗粒的分布范围内时)和多晶型形式均不影响胶囊的溶出(emea“scientificdiscussion”forrevlimid,2007)。api的微粉化涉及多种缺点，例如高能量输入，潜在的毒性增加，在制备和处理过程中的健康和安全风险，由于表面积增大而引起的对湿气和氧化的敏感性，以及由于微粉化药物的聚集倾向而引起的流动性问题。wo2010054833公开了来那度胺在基质材料中的固溶体。使用熔融挤出和喷雾干燥制备这些固溶体。这些制药技术具有缺点：熔融挤出需要高温。由于来那度胺具有高熔点，这可能因热分解而导致杂质的增加。同样，挤出物需要研磨以用于制备其药物制剂。喷雾干燥是不利的，因为在适合喷雾干燥的溶剂中，来那度胺具有低溶解度。因此，喷雾干燥需要大量的溶剂，使得该方法不适合以商业规模进行。wo2009114601公开了来那度胺在聚维酮中的分散体。在制备这些分散体的方法中，使用了二甲基甲酰胺和甲醇的混合物。必须在高温下喷雾干燥/蒸发以完全去除这些溶剂。使用甲醇和二甲基甲酰胺是不希望的，因为这些溶剂是有毒的并且对于制备药物产品是不希望的。wo2010054833涉及储存稳定的中间体形式的非晶体来那度胺，即，优选无定形的来那度胺与表面稳定剂呈稳定的中间体或储存稳定的中间体形式，其含有来那度胺和基质材料，其中来那度胺以固溶体形式存在(即分子分散)。使用熔融挤出和喷雾干燥制备这些固溶体。这些制药技术具有缺点：熔融挤出需要高温。由于来那度胺具有高熔点，这可能因热分解而导致杂质的增加。同样，挤出物需要研磨以用于制备其药物制剂。喷雾干燥是不利的，因为在适合喷雾干燥的溶剂中，来那度胺具有低的溶解度。因此，喷雾干燥需要大量的溶剂，使得该方法不适合以商业规模进行。ep2875817提供了一种药物组合物和制备所述组合物的方法，所述组合物包含基本上由来那度胺和苯乙烯与二乙烯基苯的磺化共聚物组成的固体复合物。该发明的组合物可以用作药物，特别是用于治疗多发性骨髓瘤。无定形来那度胺在wo2009114601中公开。已知无定形形式的水溶解度比晶体形式的水溶解度高。鉴于此，期望将来那度胺稳定为无定形形式。wo2011111053提供了来那度胺的无水多晶型i型及其可选的制备方法。wo2012127493提供了一种来那度胺的新晶体形式，其制备方法以及包含其的药物组合物。该发明还提供了一种来那度胺的新n-甲基吡咯烷酮溶剂化物及其制备方法。wo2016097030涉及一种药物组合物，其包含在多孔载体上的来那度胺或其药学上可接受的盐的无定形吸附物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。wo2017109041涉及一种药物组合物，其包含无定形来那度胺或其药学上可接受的盐，以及合成抗氧化剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。该发明进一步涉及制备这种组合物的方法及所述组合物作为药物的用途。通常，与晶体形式的溶解度相比，无定形形式的溶解度更高，但是，由于它们的亚稳(metastable)特性，它们在处理和储存期间需要特殊的条件，以避免稳定性和重结晶问题。因此，鉴于以上引用的现有技术，仍然需要不存在上面提及的问题和缺点的包含来那度胺的组合物。因此，本发明的目的是克服上面提及的缺点，并基于以下方法的组合，提供具有良好流动性和高含量均匀性的制剂：a)防止api微粉化，和b)在最终剂型制备期间避免api溶解，以最大程度降低其在任何上述多晶型中重结晶的风险。在我们的实验室实验期间，我们令人惊讶地确定，含有晶体非微粉化来那度胺a型和崩解剂或超级崩解剂混合物的固体制剂提供与基于微粉化来那度胺b型的市售可得药物形式相同的溶出曲线，并表现出速释制剂典型的溶出行为。制剂还符合fda的工业溶出度测试指南草案(draftguidanceforindustrydissolutiontesting)和含有生物制药分类系统1类和3类药物的速释固体口服剂型的规格标准(specificationcriteriaforimmediate-releasesolidoraldosageformscontainingbiopharmaceuticsclassificationsystemclass1and3drugs)，这意味着在所有测试的介质和体积中85％的api在15分钟内溶出。技术实现要素：本发明提供一种药物组合物，其包含来那度胺多晶型a型、填充剂、崩解剂和/或超级崩解剂。本发明进一步涉及一种用于制备所述组合物的方法。根据本发明的组合物可以用作药物，特别是用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症。本发明另外提供一种药物组合物，其可以通过包括直接混合来那度胺、共混(blend)和填充到聚合物硬胶囊中的方法获得。附图说明图1显示来那度胺多晶型a型的xrd图谱。具体实施方式本发明提供一种药物组合物，其包含来那度胺多晶型a型、填充剂和崩解剂和/或超级崩解剂。在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含来那度胺多晶型a型，及填充剂、崩解剂和超级崩解剂的组合。在一个优选的方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含非微粉化来那度胺多晶型a型，及填充剂、崩解剂和超级崩解剂的组合。本发明进一步涉及一种用于制备所述组合物的方法。根据本发明的组合物是通过直接干燥混合获得，即，将来那度胺与填充剂、一种或多种崩解剂和/或一种或多种超级崩解剂的混合物和任选的一种或多种润滑剂直接密切混合获得。在一个优选的实施方案中，仅在分配至明胶胶囊中之前在混合结束时才最后加入润滑剂。因此，更具体地，本发明涉及一种稳定的药物组合物，其包含非微粉化的来那度胺多晶型a型和至少一种填充剂和一种崩解剂，其特征在于其以旨在用于口服施用的固体形式出现。根据本发明的术语“混合物”是指物理混合物，即，两种或多种赋形剂的简单混合物，其通常通过短时低剪切加工而产生。根据本发明的术语“共加工赋形剂”是指国际药物赋形剂理事会(internationalpharmaceuticalexcipientcouncil，ipec)的定义，该定义规定“共加工赋形剂”是两种或多种药典或非药典赋形剂的组合，其设计用于以简单的物理混合无法实现的方式对它们的性质进行物理修饰，并且不产生明显的化学变化。根据本发明的术语“填充剂”是指一种物质，其可以增加药物组合物的体积，以提供最终药物形式(片剂或聚合物硬胶囊)的体积均匀性和成分活性含量均匀性。填充剂还允许在制造工艺中使通常不能适当流动的活性成分的混合物适当地流动。它们还能够在片剂生产中使得压片变容易。根据本发明的填充剂选自糖(有利地蔗糖、果糖、葡萄糖)、多元醇(有利地甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇)、多糖(有利地天然或预糊化的淀粉、麦芽糊精、环糊精)、矿物化合物(有利地二水合或无水磷酸二钙或磷酸三钙)、纤维素衍生物(优选微晶纤维素)、一水合或无水乳糖、及它们的混合物，更有利地选自乳糖、甘露醇、共加工玉米淀粉、微晶纤维素及它们的混合物。填充剂有利地由微晶纤维素和选自乳糖一水合物、玉米淀粉和共加工淀粉的成分的混合物组成。根据本发明的药物组合物包含以重量计50至95％，优选以重量计60至90％，更优选以重量计65至90％，最优选以重量计78至90％的填充剂。根据bcs(fda,2005,clinicalpharmacologyandbiopharmaceuticsreviews，申请号21-880,第3页)，来那度胺被认为是iii类药物(高溶解度，低渗透性)。在这类化合物中，吸收速率限制步骤为药物物质的渗透性，而非药物制剂的溶出速率。一旦api从药物形式释放到溶出介质中后，其将快速溶解，实际上，其在10min内达到最小80％的溶出。来那度胺在健康受试者中的药代动力学特征在于口服吸收迅速(jclinpharmacol47:1466-1475.,2007,jbioequivavailab8:214-219,20126)，在口服施用25mg后，在健康志愿者中达到最大血清浓度的时间(tmax)为0.77-1.0h(cancerchemotherpharmacol69:789-797.,2012)，在患有急性髓性白血病的患者中达到最大血清浓度的时间(tmax)为1.19h(标准差0.55)(bloodrev24suppl1:s13-s19.,2010)。为了达到快速溶出/吸收，制剂必须使得api快速释放到溶出介质或体液中。因此，来那度胺制剂的关键参数在于其快速崩解然后完全释放内容物的能力。制剂中最关键的赋形剂似乎是崩解剂，优选崩解剂与超级崩解剂的组合，最优选微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。根据本发明的术语“崩解剂”是指治疗上无活性的赋形剂，将其加入到口服药物制剂(片剂和胶囊)中以使所述制剂崩解，即，通过使片剂或胶囊解体来促进物质在胃肠道内的快速和完全释放。剂型的崩解速率可以是药物吸收的限速步骤。根据本发明的组合物包含崩解剂。所述崩解剂可以有利地选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、纤维素、淀粉衍生物(优选羧甲基淀粉、预糊化淀粉、天然淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮衍生物(有利地交联维酮或共聚维酮)、大豆多糖、交联藻酸、吉兰糖胶、黄原胶、交联聚维酮、硅酸钙和离子交换树脂、及它们的混合物(例如参见j.pharmascirevres.6,1:105-109,2011)。优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮或羧甲基纤维素钠，更优选地，所述崩解剂为微晶纤维素。根据本发明的药物组合物包含以重量计50至95％，优选以重量计60至90％，更优选以重量计65至85％的崩解剂。微晶纤维素由于其出色的流动性和粘合性而被广泛用于制剂中。当以重量计10-20％的相对量使用时，其也是有效的片剂崩解剂。由于对更快的溶出要求的需求增加，因此除了前面提及的崩解剂外，现在还有新一代的崩解剂，被称为“超级崩解剂”。根据本发明的术语“超级崩解剂”是指具有改善的压缩性、相容性的非活性成分，与淀粉和微晶纤维素等崩解剂相比，其崩解性显著改善。常用的超级崩解剂来自三大类化合物，结构上属于改性淀粉、改性纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。特别地，根据本发明的优选的超级崩解剂选自改性淀粉、改性的纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，其中超级崩解剂优选为取代的纤维素基(cellulose-based)超级崩解剂，其中取代的纤维素基超级崩解剂最优选为交联羧甲基纤维素钠。根据本发明的最优选的超级崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。包含超级崩解剂的根据本发明的药物组合物的特征在于，超级崩解剂的含量为以重量计1至40％，优选以重量计2至30％，更优选以重量计4至20％，最优选以重量计5至10％。崩解剂、超级崩解剂或其组合的正确选择对最终组合物的溶出性质具有重要作用。根据本发明的药物组合物的最关键组分为崩解剂，优选崩解剂与超级崩解剂的组合，优选微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合。通过xrd图谱确认来那度胺a型。在2θ角7.9、14.4、16.2、17.6、20.6、24和26度处确定的峰完全对应于如美国专利746,580,0b2(图1)中所描述的a型。根据本发明的一个优选实施方案，所述组合物包含以重量计：约5至15％的非微粉化来那度胺多晶型a型、78至90％的填充剂(有利地分为约1:3的微晶纤维素与预糊化玉米淀粉或乳糖一水合物)；约5-10％的超级崩解剂(有利地交联羧甲基纤维素钠)；约0.0至2.0％的润滑剂(有利地硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯)。任选地，根据本发明的药物组合物可以包含润滑剂，所述润滑剂选自亲水性胶体二氧化硅、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯或其任何组合。根据本发明的药物组合物可以包含以重量计0.01至5.0％，优选以重量计0.1至3.0％，更优选以重量计0.2至2.0％的润滑剂。最终组合物的组分可以直接以混合物形式或以共加工形式加入。在共加工形式的情况下，优选通过组合形成根据本发明的组合物，所述组合包含润滑剂(优选单硬脂酸甘油酯)和崩解剂(优选微晶纤维素，例如以商标lubritose(kerry，美国)市售可得的)，或者所述组合包含润滑剂(优选单硬脂酸甘油酯)、崩解剂(优选微晶纤维素)、填充剂(优选无水乳糖，例如以商标lubritose(kerry，美国)市售可得的)以及超级崩解剂(有利地交联羧甲基纤维素钠)。实施例1至9显示了最终组合物中超级崩解剂的存在的影响。当组合物仅包含崩解剂时，溶出曲线从未超过原始产品的87％，见实施例2至4。当组合物进一步包含超级崩解剂时，溶出曲线升高至100％，见实施例5至7，并达到与原始产品(见实施例8)或包含微粉化来那度胺的组合物(见实施例9)相同的水平。超级崩解剂的存在并未改变来那度胺多晶型a型和b型的行为(特征在于溶出度相似)。基于b型的制剂显示出由a型制备的制剂的溶出曲线的约84％。优选地，根据本发明的组合物可以为粉末或颗粒。通过干燥混合获得的根据本发明的组合物用于通过直接填充方法配制最终剂型。根据本发明的最终剂型优选为片剂或聚合物硬胶囊。作为粉末或颗粒的根据本发明的组合物可以分配在小袋和聚合物硬胶囊中，所述胶囊优选选自明胶、羟丙基甲基纤维素和支链淀粉。聚合物硬胶囊还可以进一步包含着色剂，所述着色剂有利地选自颜料和氧化物及它们的混合物，更有利地选自氧化钛和氧化铁及它们的混合物。聚合物硬胶囊有利地包含明胶、氧化铁和二氧化钛。本发明的药物制剂显示出速释制剂典型的溶出行为，超过80％来那度胺api在10min内溶出。制剂还符合fda的行业溶出度测试指南草案和含有生物制药分类系统1类和3类药物的速释固体口服剂型的规格标准，这意味着在所有测试的介质和体积(500ml)中85％的api在15分钟内溶出。现在将通过以下实施例以非限制性的方式阐明超级崩解剂对根据本发明的制剂的溶出曲线的影响。实施例1含有10mg微粉化api和微晶纤维素的hgc的溶出曲线将微粉化来那度胺a型(d(0.5)＝10μm)与微晶纤维素以1:10的比例混合，手动装入2号hgc中，并分析溶出度。在xtendsotax溶出器中，在ph6.5的磷酸盐缓冲液和ph1.8的0.01hcl中进行溶出实验。采样时间间隔为10、15、20min。使用内部开发的等度hplc分析方法用于检测溶出介质中的来那度胺。溶出实验的结果总结在表1中。表1对于10mg强度的hgc，微粉化api和微晶纤维素以1:10的比例的组合在ph1.2和6.8中均提供了令人满意的溶出曲线。实施例2含有10mg非微粉化api和微晶纤维素的hgc的溶出曲线将非微粉化来那度胺a型(d(0.5)＝30μm)与微晶纤维素以1:10的比例混合，手动装入2号hgc中，并分析溶出度。在xtendsotax溶出器中，在ph6.5的磷酸盐缓冲液和ph1.8的0.01hcl中进行溶出实验。采样时间间隔为10、15、20min。使用内部开发的等度hplc分析方法用于检测溶出介质中的来那度胺。溶出实验的结果总结在表2中。表2与基于微粉化api的制剂相比，非微粉化api和微晶纤维素以1:10的比例的组合(不使用交联羧甲基纤维素)在ph1.2和6.8中均提供了较低的溶出曲线。实施例3含有api、乳糖一水合物和微晶纤维素的hgc的溶出曲线。将20mg非微粉化来那度胺a型与20mg微晶纤维素和60mg乳糖一水合物混合，手动装入2号hgc中，并按照实施例1分析溶出度。溶出实验的结果总结在表3中。表3与基于微粉化api的制剂相比，api、微晶纤维素和乳糖一水合物以1:1:3的比例的组合(不使用交联羧甲基纤维素)在ph1.2和6.8中均提供了较低的溶出曲线。实施例4含有api、starcap1500和微晶纤维素的hgc的溶出曲线将20mg非微粉化来那度胺a型与20mg微晶纤维素和60mgstarcap1500混合，手动装入3号hgc中，并按照实施例1分析溶出度。溶出实验的结果总结在表4中。表4与基于微粉化api的制剂相比，api、微晶纤维素和starcap1500以1:1:3的比例的组合(不使用交联羧甲基纤维素)在ph1.2和6.8中均提供了较低的溶出曲线。实施例5含有api、starcap1500、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的hgc的溶出曲线。将5mg非微粉化来那度胺a型与20mg微晶纤维素、60mgstarcap1500和10mg交联羧甲基纤维素钠混合，手动装入3号hgc中，并按照实施例1分析溶出度。溶出实验的结果总结在表5中。表5api、微晶纤维素、starcap1500和交联羧甲基纤维素钠以1:4:12:2的比例的组合在ph1.2和6.8中均提供了令人满意的溶出曲线。实施例6含有api、lubritosemcc和交联羧甲基纤维素钠的hgc的溶出曲线。将5mg非微粉化来那度胺a型与80mglubritosemcc和10mg交联羧甲基纤维素钠混合，手动装入3号hgc中，并按照实施例1分析溶出度。溶出实验的结果总结在表6中。表6api、lubritosemcc和交联羧甲基纤维素钠以1:16:2的比例的组合在ph1.2和6.8中均提供了令人满意的溶出曲线。实施例7含有api、lubritosepb和交联羧甲基纤维素钠的hgc的溶出曲线。将5mg非微粉化来那度胺a型与80mglubritosepb和10mg交联羧甲基纤维素钠混合，手动装入3号hgc中，并按照实施例1分析溶出度。溶出实验的结果总结在表7中。表7api、lubritosepb和交联羧甲基纤维素钠以1:16:2的比例的组合在ph1.2和6.8中均提供了令人满意的溶出曲线。实施例8revlimid的对比溶出曲线使用根据实施例6制备的制剂用于与revlimidhgc在50mm磷酸盐缓冲液(ph6.8)中进行对比溶出。表8中的结果表明，revlimid和测试的hgc的溶出曲线之间没有差异。溶出实验的结果总结在表8中。表8参比胶囊和测试胶囊在50mm磷酸盐缓冲液(ph6.8)中均提供了相同的对比溶出曲线。实施例9含有非微粉化来那度胺a型和b型的胶囊的对比溶出使用根据实施例6制备的含有非微粉化来那度胺a型或b型的制剂用于在50mm磷酸盐缓冲液(ph6.8)中进行对比溶出。结果总结在表9中。表9含有b型的制剂提供比含有a型的制剂低约20％的曲线。当前第1页12当前第1页12