用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物的晶型的制作方法

交叉引用本申请要求于2017年9月1日提交的第62/553,568号美国临时申请的权益，其通过引用整体并入本文。背景氨基糖苷是临床上使用的药物，其引起剂量依赖性感觉神经性听力损失(smith等人,newengljmed,(1977)296:349-53)，并且已知其杀死哺乳动物内耳中的毛细胞(theopold,actaotolaryngol(1977)84:57-64)。在美国，每年有超过2000000人接受采用氨基糖苷的治疗。尽管已知这些抗生素的耳毒性倾向，但这些抗生素在治疗耐药细菌感染中的临床疗效和其低成本是其在全球范围内持续使用的原因。这类药物对患者群体的前庭毒性作用的发生率尚未得到很好的研究。估计范围在3％至6％之间，并且在文献中持续报道遭受氨基糖苷诱导的前庭毒性的患者(dhanireddy等人,archotolarngolheadnecksurg(2005)131:46-48)。还已经记载了其他临床上重要且常用的药物的耳毒性作用，包括顺铂(allen,等人,otolaryngolheadnecksurg(1998)118:584-588)、袢利尿剂(greenberg,amjmedsci,(2000)319:10-24)、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物(即青蒿素)(toovey和jamieson,transrsoctropmedhyg(2004)98:261-7)、抗疟药奎宁(claessen,等人,tropmedinthealth,(1998)3:482-9)、水杨酸盐(matz,annotolrhinollaryngolsuppl(1990)148:39-41)和干扰素多肽(formann等人,amjgastroenterol(2004)99:873-77)。发明概述本文描述了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的脂族或芳族磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,2-乙二磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。在一些实施方案中，本文描述了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，及其使用方法。在本文描述的一些实施方案中，(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,2-乙二磺酸盐，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相用于制备用于预防或治疗感觉毛细胞死亡，或用于预防或治疗听力损失，或用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护的药物。在一些实施方案中，(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相用于制备用于预防或治疗感觉毛细胞死亡，或用于预防或治疗听力损失，或用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护的药物。一方面，本文描述了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型。在一个实施方案中为(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有以下性质中的至少一种：(a)与图1中所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)基本上类似于图2中所示的热重分析(tga)的热重分析(tga)；(d)基本上类似于图5中所示的红外(ir)光谱的红外(ir)光谱；(e)峰位于大约1698cm-1、1537cm-1、1494cm-1、1159cm-1、1039cm-1、830cm-1和784cm-1的红外(ir)光谱；或(f)其组合。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有与图1中所示基本上相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有基本上类似于图2中所示的热重分析(tga)的热重分析(tga)。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有基本上类似于图5中所示的红外(ir)光谱的红外(ir)光谱。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有峰位于大约1698cm-1、1537cm-1、1494cm-1、1159cm-1、1039cm-1、830cm-1和784cm-1的红外(ir)光谱。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型的特征在于具有以下性质：(a)与图1中所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)基本上类似于图2中所示的热重分析(tga)的热重分析(tga)；(d)基本上类似于图5中所示的红外(ir)光谱的红外(ir)光谱；和(e)峰位于大约1698cm-1、1537cm-1、1494cm-1、1159cm-1、1039cm-1、830cm-1和784cm-1的红外(ir)光谱。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型是由甲苯、水、乙腈、乙腈/水、丙酮、丙酮/水、叔丁基甲基醚、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、四氢呋喃/水或2-甲基四氢呋喃获得的。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化的晶型物，其中所述晶型是由乙腈、乙腈/水、乙酸乙酯或四氢呋喃获得的。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型是由乙腈获得的。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，其中所述晶型是非溶剂化的。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型是无水的。另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其用于药物。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐，或其溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐或其溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐，或其溶剂化物，其用于药物。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐，其中所述甲磺酸盐是结晶的。在一些实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐，其中所述甲磺酸盐是无定形的。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含选自以下的氨基糖苷抗生素：链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含链霉素。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含新霉素。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含阿米卡星。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含庆大霉素。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含卡那霉素。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含妥布霉素。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含选自以下的氨基糖苷抗生素：链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素链霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素新霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素弗氏菌丝素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素巴龙霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素硫酸巴龙霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素核糖霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素卡那霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素阿米卡星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素阿贝卡星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素卡那霉素b，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素地贝卡星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素妥布霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素壮观霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素潮霉素b，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素庆大霉素，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素奈替米星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素西索米星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素异帕米星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素威达米星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一个实施方案中为一种药物组合物，其包含(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分，还包含氨基糖苷抗生素阿司米星，其被配制用于口服、静脉内、肌内或皮下给予。在一些实施方案中是一种用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型。在一些实施方案中是一种用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，并且所述耳毒性药剂为氨基糖苷抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物、抗疟药奎宁、水杨酸盐或干扰素多肽。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，并且所述耳毒性药剂为氨基糖苷抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物、抗疟药奎宁、水杨酸盐或干扰素多肽。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，并且所述耳毒性药剂为氨基糖苷抗生素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，并且所述耳毒性药剂为氨基糖苷抗生素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是链霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是链霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是新霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是新霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是阿米卡星。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是阿米卡星。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是卡那霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是卡那霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是妥布霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是氨基糖苷抗生素，并且所述氨基糖苷抗生素是妥布霉素。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，并且所述耳毒性药剂是化学治疗剂。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，并且所述耳毒性药剂是化学治疗剂。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是化学治疗剂，并且所述化学治疗剂是顺铂。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是化学治疗剂，并且所述化学治疗剂是卡铂。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是化学治疗剂，并且所述化学治疗剂是顺铂。在一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物或水合物的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关，所述耳毒性药剂是化学治疗剂，并且所述化学治疗剂是卡铂。根据以下详细描述，本文描述的方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，尽管显示了具体实施方案，但是详细描述和具体实施例仅通过举例说明的方式给出，因为根据该详述，在本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。通过引用并入本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，达到适用和相关的程度，并且以相同的程度引用，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入。附图简述图1.示出了结晶的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐的xrpd图谱。图2.示出了结晶的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐的组合tga/dsc热谱图。图3.示出了结晶的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐的动态蒸气吸附(dvs)研究的结果。图4.示出了结晶的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐在dvs分析之前或之后的x射线粉末衍射(xrpd)图(上图＝在dvs之前，下图＝在dvs之后)。图5.示出了结晶的(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐的红外(ir)光谱。图6.示出了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐的1hnmr图谱。图7.示出了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐的hplc色谱图。图8.示出了(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐中存在的阳离子的高分辨质谱。发明详述在一些实施方案中，本文所述的化合物和包含这些化合物的组合物用于预防或治疗感觉毛细胞死亡。在一些实施方案中，本文所述的化合物和包含这些化合物的组合物用于预防或治疗听力损失。在一些实施方案中，本文所述的化合物和包含这些化合物的组合物用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护。化合物b及其药学上可接受的盐在一个实施方案中是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺。化合物b是(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的游离碱形式。“化合物b”或“(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺”是指具有以下结构的化合物：供选择地，化合物b可以称为：(1r,8s)-4-{[(4-氯苯基)氨基甲酰基]氨基}-11-甲基-5-硫杂-11-氮杂三环[6.2.1.02,6]十一碳-2(6),3-二烯-3-甲酰胺或(4r,6s)-2-[[[(4-氯苯基)氨基]羰基]氨基]-4,5,6,7-四氢-5-甲基-4,6-桥亚乙基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺。多种药学上可接受的盐是由化合物b形成的，并且包括：—通过使化合物b与有机酸反应形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等。脂族和芳族磺酸包括，例如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1,2-乙二磺酸等；—通过使化合物b与无机酸反应形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。就化合物b而言，术语“药学上可接受的盐”是指化合物b的盐，其不对被给予该盐的哺乳动物造成明显的刺激，并且基本上不消除该化合物的生物活性和特性。应该理解，对于药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在产物形成或与药学上可接受的溶剂分离过程期间形成，所述药学上可接受的溶剂如水、乙醇、甲醇、叔丁基甲基醚(mtbe)、二异丙醚(dipe)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(mibk)、甲基乙基酮(mek)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、二氧六环、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。一方面，使用但不限于(多种)3类溶剂形成溶剂化物。一方面，使用但不限于(多种)2类溶剂形成溶剂化物。溶剂的类别在例如人用药品注册技术要求国际协调会议(ich)的“杂质：残留溶剂指南q3c(r6)”(theinternationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse(ich),“impurities:guidelinesforresidualsolventsq3c(r6))(2016年10月)中定义。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。在一些实施方案中，化合物b的药学上可接受的盐的溶剂化物在本文所述的方法的过程中方便地制备或形成。在一些实施方案中，化合物b的药学上可接受的盐的溶剂化物是无水的。在一些实施方案中，化合物b的药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在。在一些实施方案中，化合物b的药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在，并且是无水的。在一个实施方案中，化合物b的药学上可接受的盐是脂族或芳族磺酸盐。在一个实施方案中，化合物b的药学上可接受的盐是甲磺酸盐(methanesulfonatesalt)(或甲磺酸盐(mesylatesalt))、乙磺酸盐(ethanesulfonatesalt)、苯磺酸盐(benzenesulfonatesalt)(或苯磺酸盐(besylatesalt))、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonatesalt)(或甲苯磺酸盐(tosylatesalt))或1,2-乙二磺酸盐(1,2-ethanedisulfonatesalt)(或乙二磺酸盐(edisylatesalt))。在一个实施方案中，化合物b的药学上可接受的盐是甲磺酸盐(methanesulfonatesalt)(或甲磺酸盐(mesylatesalt))。化合物1化合物b的甲磺酸盐在本文中称为“化合物1”。供选择地，化合物1称为“甲磺酸盐(methanesulfonate)”、“甲磺酸盐(mesylatesalt)”、“甲磺酸盐(mesylate)”、“(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐(mesylate)”、“(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐(mesylatesalt)”、“(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐(methanesulfonatesalt)”或“(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐(methanesulfonate)”。在其他实施方式中，化合物1以各种形式制备，包括但不限于无定形相、结晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但某些固体形式的特征在于适用于药物和治疗剂型的物理性质，例如稳定性、溶解性和溶出度。此外，尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但是某些固体形式的特征在于影响特定过程(例如，产出、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、制片、流动性、溶出、配制和冻干)的物理性质(例如，密度、可压缩性、硬度、形态、断裂、粘性、溶解度、吸水性、电性质、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，其使得某些固体形式适合制备固体剂型。如本文所述和本领域已知的，可以使用包括固态分析技术(例如，x射线衍射、显微术、光谱学和热分析)在内的特定分析化学技术来确定这样的性质。无定形化合物1在一些实施方案中，化合物1是无定形的。在一些实施方案中，化合物1是无定形的和无水的。在一些实施方案中，无定形化合物1具有x射线粉末衍射(xrpd)图，其显示缺乏结晶度。晶型考虑到固体形式的改变可能影响各种物理和化学性质，确定和选择药物化合物的固体形式是复杂的，这可以在加工、配制、稳定性、生物利用度、储存和处理(例如运输)以及其他重要的药物特性方面提供益处或缺点。有用的药物固体包括结晶固体和无定形固体，这取决于产品及其给予方式。无定形固体的特征在于缺乏长程结构有序性，而结晶固体的特征在于结构周期性。期望的药物固体类别取决于特定的应用；有时基于例如增强的溶出曲线来选择无定形固体，而为了诸如例如物理或化学稳定性的性质，可能需要结晶固体。无论是结晶的还是无定形的，药物化合物固体形式都包括单组分和多组分固体。单组分固体基本上由药物化合物或活性成分组成，而没有其他化合物。单组分结晶物质之间的多样性可能潜在地由多晶型现象引起，其中特定药物化合物存在多个三维排列。值得注意的是，不可能先验预测化合物的晶型是否实际存在，更不用说如何成功制备它们(参见例如，braga和grepioni,2005,“makingcrystalsfromcrystals:agreenroutetocrystalengineeringandpolymorphism,”chem.commun.:3635-3645(就晶体工程而言，如果说明不很精确和/或其他外部因素影响过程，则结果可能无法预测)；jones等人,2006,pharmaceuticalcocrystals:anemergingapproachtophysicalpropertyenhancement,”mrsbulletin31:875-879(目前，通常不可能通过计算预测即使是最简单分子的可观察到的多晶型物的数量)；price,2004,“thecomputationalpredictionofpharmaceuticalcrystalstructuresandpolymorphism,”advanceddrugdeliveryreviews56:301-319(“price”)；和bernstein,2004,“crystalstructurepredictionandpolymorphism,”acatransactions39:14-23(人们仍然需要大量的学习和工作后才能以任何置信度声明预测晶体结构的能力，更不用说多晶型了))。对于给定的药物化合物，各种可能的固体形式在物理和化学性质中产生潜在的多样性。固体形式的发现和选择在开发有效、稳定和可销售的药物产品中非常重要。结晶化合物1在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是结晶的和无水的。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征在于具有以下性质中的至少一种：(a)与图1中所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)基本上类似于图2中所示的热重分析(tga)的热重分析(tga)；(d)基本上类似于图5中所示的红外(ir)光谱的红外(ir)光谱；(e)峰位于大约1698cm-1、1537cm-1、1494cm-1、1159cm-1、1039cm-1、830cm-1和784cm-1的红外(ir)光谱；或(f)其组合。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征在于具有选自(a)至(e)的性质中的至少两种。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征在于具有选自(a)至(e)的性质中的至少三种。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征在于具有选自(a)至(e)的性质中的至少四种。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征在于具有选自(a)至(e)的性质中的至少五种。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征在于具有选自(a)至(e)的性质中的至少六种。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征在于具有性质(a)至(e)。在一些实施方案中，结晶化合物1具有与图1中所示基本相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，结晶化合物1具有特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，结晶化合物1具有基本上类似于图2中所示的热重分析(tga)热谱图的热重分析(tga)热谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1具有基本上类似于图5中所示的红外(ir)光谱的红外(ir)光谱。在一些实施方案中，结晶化合物1在大约1698cm-1、1537cm-1、1494cm-1、1159cm-1、1039cm-1、830cm-1和784cm-1处具有红外(ir)光谱弱峰。在一些实施方案中，结晶化合物1是略吸湿的。在一些实施方案中，结晶化合物1是由甲苯、水、乙腈、乙腈/水、丙酮、丙酮/水、叔丁基甲基醚、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、四氢呋喃/水或2-甲基四氢呋喃获得的。在一些实施方案中，结晶化合物1是由乙腈、乙腈/水、乙酸乙酯、四氢呋喃或四氢呋喃/水获得的。在一些实施方案中，结晶化合物1是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1是非溶剂化的。结晶化合物1的制备在一些实施方案中，如实施例中概述的制备化合物1的晶型。应注意的是，本文提到的溶剂、温度和其他反应条件可以变化。在某些实施方案中，本文提供了制备化合物1的固体形式的方法，其包括：1)获得化合物b在溶剂中的浆料；2)在一定温度下加入甲磺酸在相同或不同溶剂中的溶液；3)将得到的混合物在相同或不同的温度下保持一段时间；和4)收集得到的包含化合物1的固体。在某些实施方案中，本文提供了制备化合物1的固体形式的方法，其包括：1)获得化合物b在乙腈中的浆料；2)在一定温度下加入甲磺酸在乙腈中的溶液；3)将得到的混合物在相同或不同的温度下保持一段时间；和4)收集得到的包含化合物1的固体。在某些实施方案中，本文提供了制备化合物1的固体形式的方法，其包括：1)获得化合物b在乙腈中的浆料；2)在约40℃下加入甲磺酸在乙腈中的溶液；3)将得到的混合物在约40℃下保持一段时间；和4)收集得到的包含化合物1的固体。在某些实施方案中，本文提供了制备化合物1的固体形式的方法，其包括：1)获得化合物b在乙腈中的浆料；2)在约40℃下加入甲磺酸在乙腈中的溶液；3)将得到的混合物在约40℃下保持约3小时；和4)收集得到的包含化合物1的固体。在另一个实施方案中，结晶化合物1是基本上纯的。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1的纯度不低于约95％，不低于约96％，不低于约97％，不低于约98％，不低于约98.5％，不低于约99％，不低于约99.5％或不低于约99.8％。适合的溶剂可给予哺乳动物，如人的治疗剂必须遵循以下监管指南来制备。这样的政府监管指南称为良好生产规范(gmp)。gmp指南概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如最终产物中残留溶剂的量。在一些实施方案中，本文公开的溶剂是适合用于gmp设施并且符合工业安全考虑的那些。溶剂的类别在例如人用药品注册技术要求国际协调会议(ich)的“杂质：残留溶剂指南q3c(r6)”(2016年10月)中定义。溶剂分为三类。1类溶剂是有毒的，并且应避免。2类溶剂是在制备治疗剂的过程中应限制使用的溶剂。3类溶剂是潜在毒性低，并且对人体健康风险较小的溶剂。3类溶剂的数据表明，它们在急性或短期研究中毒性较小，而在遗传毒性研究中为阴性。应避免的1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；和1,1,1-三氯乙烷。2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、枯烯、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基异丁基酮、n-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。具有低毒性的3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(mtbe)、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和三乙胺。活性药物成分(api)中的残留溶剂源自api的制备。在某些情况下，通过实际制备技术未完全去除溶剂。适当选择用于合成api的溶剂可以提高收率，或确定诸如晶体形式、纯度和溶解度的特征。因此，溶剂是合成过程中的关键参数。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含(多种)有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的(多种)有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的3类溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是3类溶剂。在一些实施方案中，3类溶剂选自：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(mtbe)、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和三乙胺。在一些实施方案中，3类溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的2类溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是2类溶剂。在一些实施方案中，2类溶剂选自乙腈、氯苯、氯仿、枯烯、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基异丁基酮、n-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。在一些实施方案中，2类溶剂选自乙腈、四氢呋喃和甲苯。在一些实施方案中，2类溶剂是乙腈。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的溶剂，针对该溶剂没有发现足够的毒理学数据。在一些实施方案中，有机溶剂是没有发现针对其的足够毒理学数据的溶剂。在一些实施方案中，溶剂选自2-丁酮和2-甲基四氢呋喃。特定术语除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。应理解，前面的一般描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并且不限制所要求保护的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另有明确说明。必须注意的是，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指称，除非上下文另有明确规定。在本申请中，“或”的使用意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括(including)”以及其他形式，例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。术语“包含(comprising)”(以及相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)无意排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质的组成、组合物、方法或过程等的实施方案可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，因此，数字或数值范围可在所述数字或数字范围的1％到15％之间变化。本文所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文均明确地通过引用整体在此并入。就制剂、组合物或成分而言，如本文所使用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”是指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响或不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒。如本文所使用的，通过给予特定化合物或药物组合物来“改善”特定疾病、障碍或病症的症状是指可以归因于给予化合物或组合物或与给予化合物或组合物有关的永久性或暂时性、持久性或短暂性的任何严重程度减轻、发作延迟、进展减慢或持续时间缩短。“生物利用度”是指给药的化合物1被递送到所研究的动物或人的体循环中的百分比。当静脉内给予时药物的总暴露量(auc(0-∞))通常定义为100％生物可利用的(f％)。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比，口服药物组合物时化合物1被吸收到体循环中的程度。“血浆浓度”是指受试者的血液的血浆成分中化合物1的浓度。应当理解，由于代谢方面的可变性和/或与其他治疗剂的可能的相互作用，化合物1的血浆浓度可以在受试者之间显著变化。根据本文公开的一个实施方案，化合物1的血浆浓度可以在受试者之间变化。同样地，诸如最大血浆浓度(cmax)或达到最大血浆浓度的时间(tmax)或血浆浓度时间曲线下的总面积(auc(0-∞))的值可以在受试者之间变化。由于该可变性，构成化合物1的“治疗有效量”所必需的量可以在受试者之间变化。如本文所使用的，术语“共同给予”等意在涵盖将选择的治疗剂给予单个患者，并且旨在包括其中通过相同或不同的给予途径或在相同或不同的时间给予药剂的治疗方案。如本文所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所给予药剂或化合物的足够的量，其将在某种程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是减轻和/或缓解疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状的减轻，而没有过度的不良副作用所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下，可以使用诸如剂量递增研究的技术确定适当的“有效量”。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效地实现期望的药理作用或治疗改善，而没有过度的不良副作用的量。应当理解，由于化合物1的代谢，受试者的年龄、体重、一般状况，所治疗的病症，所治疗的病症的严重程度和开具处方的医师的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”在受试者之间可以变化。仅举例来说，治疗有效量可以通过剂量递增临床试验来确定。术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”是指增加或延长期望作用的效力或持续时间。举例来说，“增强”治疗剂的作用是指在疾病、障碍或病症的治疗期间在效力或持续时间上增强或延长治疗剂的作用的能力。如本文所使用的，“增强有效量”是指足以增强治疗剂在治疗疾病、障碍或病症中的作用的量。当用于患者时，对于该用途有效的量取决于疾病、障碍或病症的严重程度和病程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。如本文所使用的，术语“预防有效量”是指施用于患者的组合物的量，其将在某种程度上减轻所治疗的疾病、病症或障碍的一种或多种症状。在这样的预防性应用中，这样的量可以取决于患者的健康状况、体重等。例如，可以通过剂量递增临床试验确定这样的预防有效量。如本文所使用的，术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物。仅举例来说，受试者可以是但不限于哺乳动物，包括但不限于人。如本文所使用的，术语“靶活性”是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程以及与疾病或病症有关的一种或多种症状的改善。如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻、缓和或改善疾病或病症的症状，预防另外的症状，改善或预防症状的根本代谢原因，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或疾病的消退，缓解疾病或病症引起的状态或使疾病或病症的症状停止。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括但不限于预防性和/或治疗性处理。如本文所使用，ec50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其引发为由特定测试化合物诱导、激发或增强的特定反应的最大表达的50％的剂量依赖性反应。药物组合物/制剂药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其有利于将活性化合物加工成可药用的制剂。合适的制剂取决于所选的给予途径。本文描述的药物组合物的概述可见于例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第十九版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.编,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第七版(lippincottwilliams&wilkins1999)，将其全部内容通过引用并入本文。如本文所使用的，药物组合物是指化合物1与其他化学组分，例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于将化合物给予哺乳动物。在实践本文提供的治疗方法或用途中，将治疗有效量的化合物1以药物组合物给予患有待治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、使用的化合物的效力以及其他因素而大幅度变化。所述化合物可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。如本文所使用的，术语“药物组合”是指由混合或组合多于一种的活性成分产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分，例如化合物1和助剂，均以单一实体或剂量的形式同时给予患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如化合物1和助剂，作为分开的实体同时、共同或依次给予患者，没有特定的介入时间限制，其中这样的给予在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的给予。在一些实施方案中，将结晶化合物1掺入药物组合物中以提供固体口服剂型。在其他实施方案中，结晶化合物1用于制备除口服固体剂型以外的药物组合物。本文所述的药物制剂可以通过多种给药途径给予受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、经颊、局部、直肠或透皮给予途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉剂、速释制剂、控释制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合的速释和控释制剂。包含本文所述的化合物的药物组合物可以以常规方式制备，例如仅举例来说，通过常规的混合、溶解、制粒、制备糖衣丸、研磨、乳化、封装、包埋或压制过程制备。剂型本文所述的药物组合物可以配制成用于通过任何常规方式给予哺乳动物，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌内)、经颊、鼻内、直肠或透皮给予途径。如本文所使用的，术语“受试者”用于意指动物，优选哺乳动物，包括人或非人的。术语患者和受试者可以互换使用。此外，包含化合物1的本文所述的药物组合物可以配制成任何合适的剂型，包括但不限于固体口服剂型、控释制剂、速溶制剂、泡腾剂、片剂、粉剂、丸剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合的速释和控释制剂。口服使用的药物制剂可通过以下获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述的化合物中的一种或多种混合，任选地研磨得到的混合物，并在需要时在加入合适的助剂后加工颗粒的混合物来获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠；或其他，如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。如果期望，可以加入崩解剂，例如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。所有用于口服给予的制剂的剂量应适合于这种给予。在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以是片剂形式(包括混悬剂片剂、速溶片剂、咬碎崩解片剂(bite-disintegrationtablet)、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌包装的粉剂、可分配粉剂或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物来源的明胶或植物来源的hpmc制成的胶囊，或“分散型胶囊(sprinklecapsule)”)、固体分散体、固体溶液、可生物溶蚀的剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、小丸剂、颗粒剂或气雾剂。在其他实施方案中，药物制剂为粉剂形式。在再其他实施方案中，药物制剂为片剂形式，包括但不限于速溶片剂。另外，本文所述的药物制剂可以作为单胶囊或以多胶囊剂型给予。在一些实施方案中，药物制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂给予。在一些实施方案中，通过将化合物1的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装共混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片和胶囊。当将这些散装共混物组合物称为均相时，意指化合物1的颗粒均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可以包括薄膜包衣，其在口服摄入或与稀释剂接触时崩解。这些制剂可以通过常规药学技术制备。常规药学技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干或非水制粒，(5)湿制粒，或(6)融合。参见例如lachman等人,thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣(wurstercoating))、切向包衣、顶喷、制片、挤出等。本文所述的药物固体剂型可包含化合物1和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容性载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在再其他方面，使用标准包衣过程，例如在remington'spharmaceuticalsciences,第20版(2000)中描述的那些，围绕在化合物1的制剂提供膜包衣。在一个实施方案中，化合物1的一些或全部颗粒被包衣。在另一个实施方案中，化合物1的一些或全部颗粒被微囊化。在再一个实施方案中，化合物1的颗粒没有被微囊化并且没有被包衣。用于本文所述的固体剂型的合适载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatestearate)、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。适用于本文所述的固体剂型的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hpmcas)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。为了尽可能有效地从固体剂型基质释放化合物1，在制剂中经常使用崩解剂，特别是当剂型用粘合剂压制时。当水分吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细作用促进剂型基质破裂。用于本文所述固体剂型的合适崩解剂包括但不限于天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，例如national1551或或羟基乙酸淀粉钠，如或纤维素，例如木制品；甲基结晶纤维素，例如ph101、ph102、ph105、p100、ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，如海藻酸或海藻酸的盐，如海藻酸钠；粘土，如hv(硅酸镁铝)；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐角豆胶、梧桐树胶、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠等。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉，预糊化淀粉，淀粉钠，甲基结晶纤维素，甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联的羧甲基纤维素钠，交联的羧甲基纤维素，交联的交联羧甲基纤维素，交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠，交联的聚合物，如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸钠，粘土或树胶。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。粘合剂赋予固体口服剂型制剂内聚力：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于可填充到软或硬壳胶囊中的栓形成，对于片剂制剂，它们确保压片后片剂保持完整并有助于确保在压片或填充步骤之前的共混均匀性。适合用作本文所述固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素，甲基纤维素(例如)，羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素usppharmacoat-603，乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(aqoatehs-lf和hs)，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如)，乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)，微晶右旋糖，直链淀粉，硅酸镁铝，多糖酸，膨润土，明胶，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，交聚维酮，聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精，糖，如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖，天然或合成树胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度树胶、伊莎贝果壳(isapolhusk)的粘液，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(例如，cl、cl、xl-10和k-12)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，聚乙二醇，蜡，海藻酸钠等。通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。或者是直接压片、湿法制粒、辊压，或者是使用其他赋形剂，例如本身可以充当适当的粘合剂的填料，片剂配方中的粘合剂用量水平有变化。本领域配方技术人员可以确定制剂的粘合剂水平，但是在片剂配方中粘合剂使用水平最高达70％是常见的。用于本文所述的固体剂型的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸，氢氧化钙，滑石，玉米淀粉，硬脂酰富马酸钠，碱金属和碱土金属盐，如钙、镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌，蜡，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，如carbowaxtm、peg4000、peg5000、peg6000，丙二醇，油酸钠，山嵛酸甘油酯，棕榈硬脂酸甘油酯，苯甲酸甘油酯，月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。用于本文所述的固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。术语“非水溶性稀释剂”表示通常在药物制剂中使用的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如avicel，纤维素粉)和滑石。用于本文所述的固体剂型的合适的润湿剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素etpgs等。用于本文所述的固体剂型的合适的表面活性剂包括，例如，月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(basf)等。在本文提供的一些实施方案中，表面活性剂选自月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在本文提供的一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。用于本文所述的固体剂型的合适的助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30，聚乙二醇，例如聚乙二醇的分子量可以为约300至约6000，或约3350至约4000，或约7000至约5400，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，海藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶，黄原胶，包括黄原树胶，糖，纤维素，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。用于本文所述的固体剂型的合适的抗氧化剂包括，例如，丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸钠和生育酚。应当理解，本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应仅作为示例性的，而不是对本文所述的固体剂型中可包括的添加剂类型的限制。根据期望的特定性质，本领域技术人员可以容易地确定这样的添加剂的量。在其他实施方案中，药物制剂的一层或多层被增塑。举例说明，增塑剂通常是高沸点的固体或液体。合适的增塑剂可以以按包衣组合物的重量计(w/w)约0.01％至约50％添加。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。压制片剂是通过压实上述制剂的散装共混物制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计成溶于口腔的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压制片剂将包括围绕最终压制片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可以提供化合物1从制剂中的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者顺应性(例如包衣或糖衣)。膜包衣，包括通常为片剂重量的约1％至约3％。在其他实施方案中，压制片剂包括一种或多种赋形剂。例如，可以通过将化合物1的制剂的散装共混物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水混悬剂和溶液)置于软明胶胶囊中。在一些实施方案中，将制剂(非水混悬剂和溶液)置于硬壳明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊，例如包含hpmc的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂放置在分散型胶囊中，其中可以将胶囊整个吞下，或者可以将胶囊打开并在食用前将内容物撒在食物上。在一些实施方案中，将治疗剂量分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，制剂的整个剂量以胶囊形式递送。在各种实施方案中，将化合物1的颗粒和一种或多种赋形剂干燥共混并压制成团块，例如片剂，其硬度足以提供在口服给予后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本上崩解的药物组合物，从而将制剂释放到胃肠液中。另一方面，剂型可以包括微囊化制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容性材料存在于微囊化材料中。示例性材料包括但不限于ph调节剂、腐蚀促进剂(erosionfacilitator)、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料，例如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。用于本文所述的微囊化的材料包括与化合物1相容的材料，其将化合物1与其他不相容的赋形剂充分隔离。与化合物1相容的材料是在体内延迟化合物1的化合物释放的材料。用于延迟包含本文所述的化合物的制剂的释放的示例性微囊化材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(hpc)，如或nissohpc，低取代羟丙基纤维素醚(l-hpc)，羟丙基甲基纤维素醚(hpmc)，如seppifilm-lc、metolosesr、opadryys、primaflo、benecelmp824和benecelmp843，甲基纤维素聚合物，如乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯aqoat(hf-ls、hf-lg、hf-ms)和乙基纤维素(ec)及其混合物，如e461、聚乙烯醇(pva)，如opadryamb，羟乙基纤维素，如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(cmc)的盐，如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，如甘油单酯(myverol)，甘油三酯(klx)，聚乙二醇，改性食用淀粉，丙烯酸聚合物以及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，如epo、l30d-55、fs30dl100-55、l100、s100、rd100、e100、l12.5、s12.5、ne30d和ne40d，邻苯二甲酸乙酸纤维素，sepifilm，如hpmc和硬脂酸的混合物，环糊精，以及这些材料的混合物。在再其他实施方案中，将增塑剂例如聚乙二醇，例如peg300、peg400、peg600、peg1450、peg3350和peg800，硬脂酸，丙二醇，油酸和三醋精掺入微囊化材料。在其他实施方案中，用于延迟药物组合物的释放的微囊化材料来自usp或国家处方集(nf)。在又其他实施方案中，微囊化材料是klucel。在再其他实施方案中，微囊化材料是甲基纤维素(methocel)。微囊化的化合物1可以通过几种方法配制，其示例说明性实例包括，例如喷雾干燥法、旋转盘溶剂法、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮液分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷涂溶剂萃取浴。除了这些以外，还可以使用几种化学技术，例如复凝聚、溶剂蒸发、聚合物间不相容(polymer-polymerincompatibility)、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和液体介质中脱溶剂。此外，还可以使用其他方法，例如辊压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒涂覆。在一个实施方案中，在将化合物1的颗粒配制成上述形式之一之前将其微囊化。在又一个实施方案中，进一步配制之前，通过使用标准包衣方法，如remington'spharmaceuticalsciences,第20版(2000)中所述的那些对一些或大多数颗粒进行包衣。在其他实施方案中，化合物1的固体制剂用一层或多层增塑(包衣)。举例说明，增塑剂通常是高沸点的固体或液体。合适的增塑剂可以以按包衣组合物重量计约0.01％至约50％(w/w)添加。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。在其他实施方案中，可以将包含具有化合物1的制剂的粉剂配制为包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。这样的粉剂可以例如通过将制剂和任选的药物赋形剂混合以形成散装共混组合物来制备。另外的实施方案还包括助悬剂和/或湿润剂。将该散装共混物均匀地细分为单位剂量包装单位或多剂量包装单位。在再其他实施方式中，根据本发明还制备了泡腾粉。泡腾盐已被用于将药物分散在水中以口服给予。泡腾盐是在干燥混合物中含有药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将本文所述的组合物的盐添加到水中时，酸和碱反应释放出二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠，或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物，柠檬酸和/或酒石酸。可以使用导致二氧化碳释放的任何酸碱组合来代替碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要这些成分适合药物用途，并产生约6.0或更高的ph。在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可以配制成肠溶包衣延迟释放口服剂型，即如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣来影响在胃肠道的小肠中的释放。肠溶包衣剂型可以是含有本身包衣或未包衣的活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、小丸、珠或粒子的压制或模制或挤出的片剂/模胚(包衣或未包衣的)。肠溶包衣口服剂型也可以是胶囊(包衣的或未包衣的)，其包含本身包衣或未包衣的固体载体或组合物的小丸、珠或颗粒。如本文所使用的术语“延迟释放”是指这样的递送，其使得释放可以在肠道中一些通常可预测的位置完成，该位置比如果没有延迟释放改变将完成释放的位置更远。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。任何包衣都应施加到足够的厚度，以使整个涂层在ph在约5以下时不溶于胃肠液，而在ph约5及以上时才溶解。预期任何表现出ph依赖性溶解度分布的阴离子聚合物都可以在本文所述的方法和组合物中用作肠溶包衣以实现向下胃肠道的递送。在一些实施方案中，本文所述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其他实施方案中，聚合物及其相容性混合物以及它们的一些性质包括但不限于：虫胶，也称为纯化的紫胶，是从昆虫的树脂分泌物中获得的精制产物。该包衣溶解在ph>7的介质中；丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解度)可以根据取代的程度和类型变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。可用的eudragit系列e、l、s、rl、rs和ne(rohmpharma)溶解在有机溶剂、水性分散体或干燥粉末中。eudragit系列rl、ne和rs不溶于胃肠道，但是可渗透的，主要用于结肠靶向。eudragit系列e在胃中溶解。eudragit系列l、l-30d和s在胃中不溶，在肠中溶解；纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是乙基纤维素；以及纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可以根据取代的程度和类型变化。邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)在ph>6时溶解。aquateric(fmc)是一种水基系统，是喷雾干燥的cap伪胶乳，颗粒<1μm。aquateric中的其他成分可以包括普朗尼克、吐温和乙酰化甘油单酯。其他合适的纤维素衍生物包括：偏苯三酸乙酸纤维素酯(eastman)；甲基纤维素(pharmacoat，methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcs)；和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如aqoat(shinetsu))。性能可以基于取代的程度和类型变化。例如，hpmcp，例如hp-50、hp-55、hp-55s或hp-55f级是合适的。性能可以基于取代的程度和类型变化。例如，合适等级的乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯包括但不限于在ph5下溶解的as-lg(lf)和在ph5.5下溶解的as-mg(mf)和在更高的ph下溶解的as-hg(hf)。这些聚合物作为颗粒或作为用于水分散体的细粉提供。聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(pvap)。pvap在ph>5时溶解，并且对水蒸气和胃液的渗透性差得多。在一些实施方案中，包衣可以并且通常确实包含增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，例如着色剂，滑石和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(citroflex2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(citrofleca2)、carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将包含10-25重量％的增塑剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。采用常规的包衣技术，例如喷雾或锅包衣，以施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到到达肠道中期望的局部递送部位。除增塑剂以外，可将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡(carnubawax)或peg)添加至包衣中，以增溶或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣的产品。在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的包含化合物1的制剂。脉冲剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。可以使用其他类型的控释系统。这样的递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，例如聚乳酸和聚乙醇酸，聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，基于非聚合物的系统，其为脂质，包括甾醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣，生物蚀解剂型，使用常规粘合剂的压制片剂等。参见例如，liberman等人,pharmaceuticaldosageforms,第2版，第1卷，第209-214页(1990)；singh等人，encyclopediaofpharmaceuticaltechnology，第2版，第751-753页(2002)；第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号和第6,932,983号美国专利，将其各自通过引用明确地并入。在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包含化合物1的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂，以用于向受试者口服给予。所述制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，与水混合后，获得基本上均匀的混悬剂。应当理解，本文所述的水分散体或混悬剂中使用的以上列出添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂通常被本领域的不同从业者进行不同分类，或者通常用于几种不同功能中的任一种。因此，以上列出的添加剂应认为仅是示例性的，而不是对本文所述的制剂中可包含的添加剂的类型的限制。根据期望的特定性质，本领域技术人员可以容易地确定这样的添加剂的量。方法在一些实施方案中是一种用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型。在一些实施方案中是一种用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述氨基糖苷抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于选自以下的耳毒性药剂有关：氨基糖苷抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物、抗疟药奎宁、水杨酸盐或干扰素多肽。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于氨基糖苷抗生素有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于选自以下的氨基糖苷抗生素有关：链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于化学治疗剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于选自以下的化学治疗剂有关：顺铂或卡铂。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于顺铂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于卡铂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于袢利尿剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于抗疟药奎宁有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于水杨酸盐有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于干扰素多肽有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于耳毒性药剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于选自以下的耳毒性药剂有关：氨基糖苷抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物、抗疟药奎宁、水杨酸盐或干扰素多肽。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于氨基糖苷抗生素有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于选自以下的氨基糖苷抗生素有关：链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于化学治疗剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于选自以下的化学治疗剂有关：顺铂或卡铂。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于顺铂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于卡铂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于袢利尿剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于抗疟药奎宁有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于水杨酸盐有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体听力损失的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于干扰素多肽有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防或治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于选自以下的耳毒性药剂有关：氨基糖苷抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物、抗疟药奎宁、水杨酸盐或干扰素多肽。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于氨基糖苷抗生素有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于选自以下的氨基糖苷抗生素有关：链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于化学治疗剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于选自以下的化学治疗剂有关：顺铂或卡铂。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于顺铂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于卡铂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于袢利尿剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于抗疟药奎宁有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于水杨酸盐有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于预防个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于干扰素多肽有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于耳毒性药剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于选自以下的耳毒性药剂有关：氨基糖苷抗生素、化学治疗剂、袢利尿剂、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物、抗疟药奎宁、水杨酸盐或干扰素多肽。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于氨基糖苷抗生素有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于选自以下的氨基糖苷抗生素有关：链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于化学治疗剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于选自以下的化学治疗剂有关：顺铂或卡铂。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于顺铂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于卡铂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于袢利尿剂有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于抗疟药奎宁有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述感觉毛细胞死亡与暴露于水杨酸盐有关。在本文公开的一些实施方案中是一种用于治疗个体感觉毛细胞死亡的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的本文所述的化合物1的晶型，其中所述听力损失与暴露于干扰素多肽有关。给药方法和治疗方案可给予本文所述的组合物用于预防性和/或治疗性处理。在治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病或病症的症状的量给予已经患有疾病或病症的患者。对于该用途有效的量将取决于疾病或病症的严重程度和病程，先前的治疗，患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物给予易患特定疾病、障碍或病症或另外地处于特定疾病、障碍或病症风险下的患者。将这样的量定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重性和病程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在患者的病症没有改善的情况下，根据医生的判断，化合物的给予可以长期给予，即在延长的时间段内，包括在患者生命的整个持续时间内给予，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病症的症状。一旦患者的病症发生了改善，如果必要就给予维持剂量。随后，可以根据症状将剂量或给予频率或两者降低至保持疾病、障碍或病症改善的水平。然而，在任何症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。将与这样的量相对应的给定药剂的量将根据诸如具体化合物、疾病或病症及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重)的因素变化，但是仍然可以根据病例周围的具体情况，包括例如所给予的具体药剂、给药途径、所治疗的病症以及所治疗的受试者或宿主，以本领域认可的方式确定。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量将通常在每天约0.02-约5000mg的范围内，在一些实施方案中，在每天约1-约1500mg的范围内。期望的剂量可以方便地以单剂量提供或作为同时(或在短时间段内)或以适当的间隔给予的分开剂量提供，例如作为每天两个、三个、四个或更多个亚剂量提供。本文所述的药物组合物可以在适合单次给予精确剂量的单位剂型中。在单位剂型中，将制剂分为含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散量的制剂的包装形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，以及在小瓶或安瓿中的粉剂。水性混悬剂组合物可以包装在单剂量不可重新封闭的容器中。供选择地，可以使用多剂量可重新封闭的容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂型提供，其包括但不限于安瓿，或以多剂量容器提供，具有添加的防腐剂。适于本文所述的化合物的每日剂量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。在一个实施方案中，每日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。在较大的哺乳动物，包括但不限于人中的每日指定剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，方便地以单剂量或以分开的剂量给予，包括但不限于一天最多四次，或以延长释放形式给予。用于口服给予的合适单位剂型包括约1至约500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目大，并且距这些推荐值的相当大的偏移并不罕见。可以根据许多变量来改变这样的剂量，这些变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、给予方式、个体受试者的需求、所治疗的疾病或病症的严重性以及从业者的判断。这样的治疗方案的毒性和治疗功效可通过细胞培养或实验动物中的标准药学过程确定，包括但不限于ld50(50％的群体致死的剂量)和ed50(在50％的群体中治疗有效的剂量)的确定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，其可以表示为ld50和ed50之比。从细胞培养分析和动物研究中获得的数据可用于制定用于人的剂量范围。这样的化合物的剂量优选位于具有最小毒性的循环浓度的范围内，该循环浓度的范围包括ed50。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所采用的给予途径。联合治疗本文所述的化合物1及其组合物也可以与因其对待治疗病症的治疗价值而选择的其他治疗剂组合使用。通常，本文所述的组合物以及在采用联合疗法的实施方案中的其他药剂不必以同一药物组合物给予，并且由于不同的物理和化学特性，可能必须通过不同的途径给予。在可能的情况下，确定以同一药物组合物给予的方式和给予的可行性是临床医生所熟知的。可以根据本领域认可的既定方案进行初始给予，然后，临床医生可以基于观察到的效果修改剂量、给予方式和给予时间。在某些情况下，将至少一种本文所述的化合物与另一种治疗剂组合给予是合适的。仅举例来说，如果患者在接受本文中的化合物之一，如化合物1时经历的副作用之一是恶心，则将止吐药与初始治疗剂组合给予可能是适当的。或者，仅举例来说，本文所述化合物之一的治疗效果可通过给予佐剂来增强(即佐剂本身可具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处提高)。或者，仅举例来说，可以通过将本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起给予来增加患者体验的益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所体验到的总体益处可以只是两种治疗剂的累加，或者患者可以体验到协同益处。在一些实施方案中，化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1与选自以下的氨基糖苷抗生素组合给予：链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素b、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素b、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。在一些实施方案中，化合物1与链霉素组合给予。在一些实施方案中，化合物1与阿米卡星组合给予。在一些实施方案中，化合物1与新霉素组合给予。在一些实施方案中，化合物1与卡那霉素组合给予。在一些实施方案中，化合物1与庆大霉素组合给予。在一些实施方案中，化合物1与妥布霉素组合给予。在一些实施方案中，化合物1给予1-7天，然后化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1给予7天，然后化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1给予6天，然后化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1给予5天，然后化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1给予4天，然后化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1给予3天，然后化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1给予2天，然后化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1给予1天，然后化合物1与氨基糖苷抗生素组合给予。在一些实施方案中，化合物1在氨基糖苷抗生素给予后再给予7天。在一些实施方案中，化合物1在氨基糖苷抗生素给予后再给予6天。在一些实施方案中，化合物1在氨基糖苷抗生素给予后再给予5天。在一些实施方案中，化合物1在氨基糖苷抗生素给予后再给予4天。在一些实施方案中，化合物1在氨基糖苷抗生素给予后再给予3天。在一些实施方案中，化合物1在氨基糖苷抗生素给予后再给予2天。在一些实施方案中，化合物1在氨基糖苷抗生素给药予再给予1天。在一些实施方案中，化合物1和氨基糖苷抗生素以单一剂型组合给予。在一些实施方案中，化合物1和氨基糖苷抗生素以分开的剂型组合给予。在一些实施方案中，化合物1与化学治疗剂组合给予。在一些实施方案中，化合物1与选自以下的化学治疗剂组合给予：顺铂和卡铂。在一些实施方案中，化合物1与顺铂组合给予。在一些实施方案中，化合物1与卡铂组合给予。所用化合物的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者状况的判断以及适当的治疗方案。根据疾病、障碍或病症的性质，患者的状况以及所用化合物的实际选择，可以同时(例如，同时、基本上同时或在相同的治疗方案内)或顺序给予化合物。在评价所治疗的疾病和患者的状况之后，给予顺序以及在治疗方案期间每种治疗剂的重复给予次数的确定是医师熟知的。当药物用于治疗组合时，治疗有效剂量可以变化。在文献中描述了以实验方法确定用于联合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量的方法。例如，在文献中已经广泛地描述了节律给药(metronomicdosing)的使用，即提供更频繁的更低的剂量，以使毒副作用最小化。联合治疗还包括在不同时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。对于本文所述的联合疗法，共同给予的化合物的剂量当然将根据所用的共同给予的药物类型、所用的具体药物，所治疗的疾病或病症等变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共同给予时，本文提供的化合物可以与(多种)生物活性剂同时或顺序给予。如果顺序给予，则主治医师将决定与(多种)生物活性剂组合给予蛋白的适当顺序。在任何情况下，可以以任何顺序或甚至同时给予多种治疗剂(其中一种是本文所述的化合物1)。如果是同时，则可以以单一、统一形式或以多种形式(仅举例来说，作为单个药丸或作为两个分开的药丸)提供多种治疗剂。治疗剂中的一种可以以多次给药给予，或者两种都可以作为多次给药给予。如果不同时，则多次给药之间的时间间隔可能从大于零周到小于四周变化。另外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药剂；还可以设想使用多种治疗组合。治疗、预防或改善寻求缓解的(多种)病症的剂量方案可以根据各种因素改变。这些因素包括受试者所患的疾病或病症，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况。因此，实际采用的剂量方案可以有很大变化，并且因此可以偏离本文阐述的剂量方案。组成本文公开的联合治疗的药剂可以是组合剂型或在预期基本上同时给予的分开的剂型中。组成联合治疗的药剂也可以顺序给予，其中任一治疗化合物均通过要求两步给予的方案给予。两步给予方案可以要求活性剂的顺序给予或单独的活性剂的间隔给予。根据每种药剂的性质，例如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性，多个给予步骤之间的时间段范围可以为几分钟至几小时。靶分子浓度的昼夜节律变化也可以确定最佳剂量间隔。此外，本文所述的化合物还可以与可以为患者提供额外或协同益处的过程组合使用。仅举例来说，预期患者在本文所述的方法中发现治疗和/或预防益处，其中将本文公开的化合物的药物组合物和/或与其他疗法的组合与基因测试联合，以确定该个体是否为与某些疾病或病症相关的突变基因的携带者。本文所述的化合物和联合治疗可以在疾病或病症发生之前、期间或之后给予，并且给予包含化合物的组合物的时机可以变化。因此，例如，所述化合物可以用作预防剂，并且可以连续地向具有发展病症或疾病倾向的受试者给予，以防止该疾病或病症的发生。初始给予可以通过任何可实行的途径，例如静脉内注射、推注、在约5分钟至约5小时内输注、丸剂、胶囊、透皮贴剂、经颊递送等或其组合。优选地，在检测到或怀疑疾病或病症发作后，一旦可行就给予化合物，并持续治疗该疾病或病症所必需的一段时间。每个受试者的治疗时长可能有所不同，可以使用指定的标准确定时长。试剂盒/制品为了用于本文所述的用途的治疗方法，本文还描述了试剂盒和制品。这样的试剂盒包括被分隔开以容纳一个或多个容器，如小瓶、管等的载体、包装或容器，容器中的每个包括用于本文所述方法的分开的元件之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由各种材料，例如玻璃或塑料形成。本文提供的制品包含包装材料。用于包装药品的包装材料包括，例如，第5,323,907号美国专利。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及适合所选制剂和预期给予和治疗方式的任何包装材料。在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物存在于包装或分配器装置中，其可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。本文所述的化合物或组合物单独包装，或与另一种化合物或另一种成分或添加剂一起包装。在一些实施方案中，包装包含一个或多个填充有药物组合物的成分中的一种或多种的容器。在一些实施方案中，包装包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。在一些实施方案中，包装或分配器装置附有给予说明书，例如给予化合物或组合物用于治疗肿瘤疾病的说明书。在一些实施方案中，包装或分配器附有与容器相连的公告，该公告是由监管药品生产、使用或销售的政府机构规定的形式，该公告反映该机构批准该药物形式用于人用或兽用给予。在一些实施方案中，这样的公告例如是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品说明书。在一些实施方案中，制备包含在相容的药物载体中配制的本文所述的化合物的组合物，将其放置在适当的容器中，并标记用于治疗指定病症。例如，(多种)容器包括化合物1，所述化合物1任选地在组合物中或与本文所公开的另一种药剂组合。这样的试剂盒任选地包括与其在本文所述方法中的用途有关的识别性描述或标签或说明书。试剂盒通常包括列出内容物的标签和/或使用说明书，以及带有使用说明书的包装说明书。通常还将包括一组说明书。在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相连。在一个实施方案中，当将形成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻到容器本身中时，标签位于容器上；当标签存在于也容纳容器的托或载体中时，例如作为包装说明书，则标签与容器相连。在一个实施方案中，标签用于指示内容物将用于特定的治疗应用。标签还指示内容物的使用指导，例如在本文所述的方法中。在某些实施方案中，药物组合物以包装或分配器装置提供，其包含一个或多个含有本文提供的化合物的单位剂型。例如，该包装包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配器装置附有给予说明书。在一个实施方案中，包装或分配器还附有与容器相连的公告，该公告是由监管药品生产、使用或销售的政府机构规定的形式，该公告反映该机构批准该药物形式用于人用或兽用给予。例如，这样的公告例如是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品说明书。在一个实施方案中，还制备包含在相容的药物载体中配制的本文提供的化合物的组合物，将其放置在适当的容器中，并标记用于治疗指定病症。实施例缩略语表如在本发明的整个说明书中所使用的，除非另外指出，否则以下缩写应理解为具有以下含义：acn或mecn乙腈bn苄基boc或boc氨基甲酸叔丁酯t-bu叔丁基cy环己基dce二氯乙烷(clch2ch2cl)dcm二氯甲烷(ch2cl2)dipea或diea二异丙基乙胺dmap4-(n,n-二甲基氨基)吡啶dmf二甲基甲酰胺dman,n-二甲基乙酰胺dmso二甲基亚砜eq或equiv当量et乙基et2o二乙醚etoh乙醇etoac乙酸乙酯hplc高效液相色谱me甲基meoh甲醇ms质谱gc气相色谱h小时kf卡尔费休甲磺酸盐(mesylate)甲磺酸盐(methanesulfonate)min分钟msoh甲磺酸nmr核磁共振rp-hplc反相高效液相色谱tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tlc薄层色谱i.盐筛选使用24种不同的反离子进行盐筛选，所述反离子以1:1的比例添加到游离碱(化合物b)。库设计如表1中所示。选择的溶剂为水、甲醇、乙腈和乙酸乙酯。对于磺酸，溶剂甲醇用甲苯代替，以避免形成任何可能的有毒磺酸酯副产物。表1样板(masterplate)表现系列浆液实验，其使用浓度为25mg/ml的化合物b和1当量的相应酸。将该板在50℃下制浆2小时。使用热滤板将400μl等分滤液从样板转移到冷却板。使用滤纸通过芯吸除去剩余的溶剂，并使晶体在空气中干燥。在8小时内使用逆立方速率将冷却结晶板从50℃缓慢冷却至10℃。将板在10℃下平衡2小时。在真空条件下通过蒸发分离得到的固体。通过xrpd表征所有获得的固体。基于材料的结晶度、反离子ich类别、颜色和晶体习性对最合适的用于盐选择的候选物进行了排名。测定了前四名盐的lc纯度，与初始的盐酸盐材料相比，纯度得到了提高。对三种盐选择候选物(乙二磺酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐)进行了按比例放大的合成。这些浆液实验是在20ml具有1当量的每种酸的溶剂中用25mg/ml的化合物b在克量级下进行的。在50℃下继续制浆2小时。使混合物冷却至室温，然后过滤并使其在空气中干燥。测定所有固体的xrpd、nmr、tga/dsc和lc。使用xrpd和nmr测定确认了乙二磺酸盐的盐形成。根据xrpd和nmr测定，柠檬酸盐和乙酸盐不易放大。根据lc和tga/dsc测定，显示乙二磺酸盐的纯度改善，残留溶剂少，熔化发生率高。选择另外一组盐以按比例放大：甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐和酒石酸盐。这些浆液实验也用25mg/ml的化合物b在20ml具有1当量酸的乙酸乙酯中在克量级下进行。根据xrpd测定，实验得到了除酒石酸盐以外预期的盐。确定了四种盐在水中的溶解度，并显示于表2。表2甲磺酸盐给出了最佳的溶解度结果。进行dvs测定以确定吸湿性，并在dvs测定之后检查是否保留了盐的多晶型和结晶度。甲磺酸盐在高湿度水平下略有吸湿性，并且多晶型物的结晶度保持不变。ii.化学合成除非另有注明，按原样使用来自商业供应商的试剂和溶剂。使用无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿进行对水分和/或氧敏感的合成转化。收率未优化。反应时间为近似值，并且未优化。在硅胶上进行柱色谱和薄层色谱(tlc)，除非另有注明。实施例1：(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐(化合物1，(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐)的制备步骤1：(4r,7s)-2-氨基-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺(a)将(1r)-2-托品酮(1当量)加入到氰基乙酰胺(1.1当量)和硫(1.2当量)在乙醇(etoh)中的混合物中(15ml/g起始托品酮)，然后加入吗啉(0.5当量)。将反应混合物加热至50℃，并在该温度下搅拌60小时。在15-30℃下过滤反应混合物以除去少量不溶物，将滤饼和过滤介质用etoh冲洗(2ml/g起始托品酮)，并将合并的滤液在减压和≤45℃的加热下浓缩至残留体积为3.5ml/g起始托品酮。在最少30分钟(min)内，在25℃下将乙酸乙酯(etoac)(10ml/g起始托品酮)装入浓缩的残留物中。将所得的浆料在25℃下老化最少1小时。然后将浆料冷却至-5℃，并在该温度下老化最少1小时。通过过滤收集固体。用两份etoac(每份3ml/g起始托品酮)冲洗滤饼，并在45℃的真空烘箱中干燥，得到化合物a(73％)，为棕色固体。步骤2：(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺水合物(b)在-5℃下，在最少1小时内将4-氯苯基异氰酸酯(1.0当量)的四氢呋喃(thf)(15ml/g起始化合物a)溶液加入到化合物a(1当量)在thf(10ml/g起始化合物a)中的混合物中。将反应混合物在该温度下搅拌4小时。加入水(0.5ml/g起始化合物a)作为淬灭剂，并将反应混合物在减压和≤30℃下浓缩至残留体积为5ml/g起始化合物a。将水(18ml/g起始化合物a)加入到浓缩的残留物中。将甲磺酸(msoh)(0.85当量)的水(2ml/gmsoh)溶液在20℃下在5分钟内加到得到的浆料中。将得到的混合物在20℃下搅拌5分钟。过滤混合物，并用水(2.5ml/g起始化合物a)和thf(0.5ml/g起始化合物a)的混合物冲洗滤饼。在20℃下在15分钟内将氨水(相对于起始化合物a为3当量)加入到合并的滤液中。将得到的浆料在该温度下老化1小时，并通过过滤收集得到的固体。将滤饼用水(每份5ml/g起始化合物a)和thf(每份1ml/g起始化合物a)的混合物冲洗两次，并在50℃下减压下干燥12小时，得到化合物b(88％)，为灰白色固体。步骤3：(4r,7s)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4h-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺甲磺酸盐(化合物1)在40℃下在2小时内将甲磺酸(msoh)(1当量)的乙腈(acn)(3ml/g起始化合物b)溶液加入到化合物b在acn(15ml/g起始化合物b)中的浆料中。将得到的浆料在该温度下老化1小时。通过过滤收集固体。滤饼用两份acn(每份5ml/g起始化合物b)冲洗，并在45℃减压下干燥12h，得到化合物1(85％)，为灰白色固体。iii.化合物的表征实施例2:x射线粉末衍射(xrpd)使用bragg-brentano配置的brukeraxsd2phaser进行x射线粉末衍射研究。工作条件：cu阳极，在30kv、10ma下；样品台标准旋转；通过kβ滤镜(0.5％ni)单色化。狭缝：固定的发散狭缝1.0mm(＝0.61°)，一级轴向索勒狭缝2.5°，二级轴向索勒狭缝2.5°。检测器：线性检测器lynxeye，具有有接收狭缝5°检测器开口。标准样品架((510)硅晶片中的0.1mm腔)对背景信号的贡献最小。测量条件：扫描范围5-45°2θ，样品旋转5rpm，0.5s/步，0.010°/步，3.0mm检测器狭缝；所有测量条件都记录到仪器控制文件中。作为系统适用性，每天测量刚玉样品a26-b26-s(nist标准)。使用diffrac.commanderv2.0.26软件进行数据收集。数据分析使用diffrac.evav1.4软件进行。没有对图案应用背景校正或平滑化。化合物1的xrpd分析(图1)显示甲磺酸盐为结晶。图1的衍射图中显示的峰列于表3，其中的列标题具有以下含义：1)2θ，以度为单位的2θ；2)d以为单位的d间距，(cu/k-α1)；3)高度，每秒计数；4)h％，高度，相对百分比；5)面积；6)a％，面积，相对百分比；和7)fwhm，半高全宽。表3实施例3：偏振光显微术(plm)使用配备有axiocamerc5s的axiovert35m进行光学显微研究。显微镜配备了四个透镜：zeissa-plan5x/0.12，zeissa-plan10x/0.25，lda-plan20x/0.30和achrostigmat32x/0.40。使用carlzeisszenaxiovisionblueeditionlite2011v1.0.0.0软件进行数据收集和评价。将少量样品装载在物镜上，小心地铺展直至获得薄层。化合物1的plm分析显示由细粒和片组成的白色粉末，小于20μm。实施例4：热重分析/差示扫描量热法(tga/dsc)使用配备有自动采样器的mettlertoledotga/dsc1stare系统和使用40μl的带针孔(穿孔的)铝坩埚进行tga/dsc组合研究。测量条件：5min30.0℃，以10℃/min从30.0–350.0℃，氮气流量40ml/min。使用starev15.00软件进行仪器控制和数据分析。在化合物1的组合的tga/dsc热谱图中(图2)，tga显示出在熔融时19.5％的质量损失，并且从降解开始时分离。dsc显示单一吸热，起始温度为约199℃，峰(熔点)位于约202℃(分别报告为198.79和201.94℃)。实施例5：差示扫描量热法(dsc)使用mettlertoledodsc1或dsc2stare系统进行dsc研究。使用预先称重的铝坩埚(40μl；穿孔的)制备样品，通常装载有1-8mg的样品，并在以下温度程序下分析：在30℃下保持5分钟，以10℃/min从30℃加热到350℃，并在350℃下保持1分钟(dsc1)；以10℃/min从30℃加热到300℃(dsc2)。在样品上保持40ml/min的氮气吹扫。作为系统适用性检查，使用铟和锌作为参考。使用stare软件v12.10或v15.00(dsc1)或v14.00(dsc2)进行数据收集和评价。没有对热谱图应用校正。表4中总结了结晶化合物1的三个样品的dsc结果。表4样品仪器软件版本熔融开始熔融峰adsc112.10203.00℃205.02℃bdsc214.00205.14℃206.22℃cdsc115.00199.45℃202.35℃实施例6：动态蒸气吸附(dvs)使用surfacemeasurementsystemsltd.dvs-1novideo进行dvs研究。将通常20-30mg的样品装载到天平盘中，并在0％的相对湿度(rh)下平衡。材料干燥后，rh以每步10％升高，每一增量持续1小时，在95％rh处结束。吸附循环完成后，使用相同的方法干燥样品，并重复该循环。用于数据收集的软件是dvswinv3.01novideo。使用dvs标准分析套件v6.3.0(标准)进行数据分析。化合物1的dvs分析(图3)显示响应rh的变化的逐步吸附，在第一吸附循环中总质量吸收为1.8％，在第二吸附循环中为1.6％。该材料略有吸湿性。在dvs分析之前和之后记录的xrpd图(图4，上图＝dvs之前，下图＝dvs之后)显示，通过暴露于这些相对湿度循环，材料没有变化。实施例7：红外光谱(ir)使用thermoscientificnicoletis50进行ft-ir研究。衰减全反射(atr)技术与kbr分束器一起使用。测量条件：扫描次数：16；分辨率：4cm-1；从400cm-1到4000cm-1收集数据。9.2版omnic软件用于数据收集和评价。化合物1的ir分析显示在图5中。实施例8：1h核磁共振(1hnmr)使用agilentinova400(频率：400mhz)进行1h-nmr研究。将化合物1溶解在氘代dmso中，并报告相对于内标四甲基硅烷(δ0.00ppm)的化学位移(δppm)。化合物1的1hnmr图谱显示在图6中。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(brs,1h),10.09(s,1h),9.98(brs,1h),7.50(d,j＝9.0hz,2h),7.45(brs,1h),7.35(d,j＝9.0hz,2h),4.90(brs,1h),4.19(brs,1h),3.33(m,2h),2.84(m,4h),2.42(m,2h),2.32(s,3h),2.15(m,1h),1.87(m,1h)。实施例9：高效液相色谱法(hplc)使用以下设备和操作参数进行hplc：仪器：hplc–agilent1100(使用用于lc系统的agilent化学工作站rev.b.04.02[96]版软件收集和评价数据)柱：agilentzorbaxsb-c18，粒径5μm，150mmx4.6mm柱温：20.0±0.8℃检测器：agilent1100dadg1315b型，245nm进样体积：5μl(1mg化合物1/ml水)流速：1ml/min流动相a：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液流动相b：0.1％三氟乙酸的水溶液梯度程序时间(min)流动相：a(v/v％)，余量b0959510951495化合物1的hplc纯度经测量为>99.9％(图7)。实施例10：偏振测量使用antonpaar旋光仪测量旋光度。在以下参数下使用antonpaar旋光仪：池长100.00mm；在空气中的波长为589.28nm；在真空中的波长为589.44nm；设定温度为20℃。为了确定系统适用性，每天测定石英检查。在这些条件下和在dmso溶剂中的重复测量报告了比旋光度为+19.6和+20.4°。实施例11：液相色谱-质谱(lc-ms)使用brukermaxisqtof和以下化学品/物料进行液相色谱质量损失测定：水(uhplc-ms级)、甲醇(uhplc-ms级)、乙腈(uhplc-ms级)和甲酸(hplc级)。通过直接输注分析样品。使用esi进行电离，并在50-1500m/z的质量范围内以正模式记录光谱。使用校准溶液(在mili-q水中的甲酸钠簇)对质谱仪内部校准。对应于质子化游离碱，即存在于甲磺酸盐(化合物1)中的阳离子的碎片的精确质量确定为391.0990(图8)。实施例12：化合物1的多晶型物筛选在avantiumcrystal16tm平行结晶器上进行多晶型物筛选实验。该仪器使用激光透射用于溶解检测。进行甲磺酸盐的多晶型物筛选以确定稳定性和多晶型行为。研究了八种不同的溶剂：甲苯、水、乙腈、丙酮、叔丁基甲基醚、2-丁酮、乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃。在800μl溶剂中的浓度为25mg/ml(基于游离碱)。浆液结晶实验在室温下搅拌过夜。冷却结晶实验的方案是：加热至50℃，使用每小时5℃的冷却速率冷却至10℃。在浆液结晶和冷却结晶实验中都测试了所有八种溶剂。回收的固体通过xrpd表征。实施例13：化合物1的溶解度使用摇瓶法测定溶解度，其中在20℃下目视测定溶解度。将水逐步添加到10mg的化合物1，两次添加之间间隔15分钟，直到得到完全溶解。发现化合物1在水中的溶解度为>97mg/ml。当前第1页12当前第1页12