本发明要求2017年12月6日提交的印度临时申请第201741043740号的权益，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。本发明涉及使用双重选择性pi3kδ和γ蛋白激酶抑制剂，如(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物(a)，也称为泰那西布(tenalisib))或其药学上可接受的盐，或含有此类抑制剂的药物组合物来治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)和皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)。
背景技术：
：：淋巴瘤是最常见的血液癌。淋巴瘤的两种主要形式是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(nhl)。淋巴瘤发生于称为淋巴细胞(一种白细胞)的免疫系统细胞不受控制地生长和繁殖时。癌性淋巴细胞可行进至身体的许多部分，包括淋巴结、脾脏、骨髓、血液或其它器官，且形成称为肿瘤的肿块。身体具有两种主要类型的可以发展成淋巴瘤的淋巴细胞：b淋巴细胞(b细胞)和t淋巴细胞(t细胞)。t细胞淋巴瘤占美国所有nhl的大约15％。存在多种不同形式的t细胞淋巴瘤，其中的一些极为罕见。大部分t细胞淋巴瘤可分为两大类：侵袭性(快速生长)或惰性(缓慢生长)。外周t细胞淋巴瘤(ptcl)由一组从成熟t细胞产生的稀有且通常侵袭性(快速生长)的nhl组成。大部分t细胞淋巴瘤为ptcl，其在美国总共占所有nhl病例的约10％至15％。ptcl被细分成不同亚型，基于其独特的临床差异，通常将其中的每一个视为独立疾病。这些亚型中的大部分极罕见；ptcl的三种最常见亚型，非特指型外周t细胞淋巴瘤(ptcl-nos)、间变性大细胞淋巴瘤(alcl)和血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)占美国所有ptcl的大约70％。非特指型外周t细胞淋巴瘤(ptclnos)是指不适合ptcl的任何其它亚型的一组疾病。ptcl-nos是最常见的ptcl亚型，占所有ptcl的约四分之一。它也是所有t细胞淋巴瘤中最常见的。术语ptcl可能令人混淆，因为它可以指成熟t细胞淋巴瘤的整个频谱，但它也可以指特定ptcl-nos亚型。尽管大部分ptcl-nos患者诊断出其疾病仅限于淋巴结，但也可涉及淋巴结以外的部位，如肝脏、骨髓、胃肠道和皮肤。这组ptcl是侵袭性的，并且在诊断后需要联合化疗。间变性大细胞淋巴瘤(alcl)是一种侵袭性t细胞淋巴瘤，占成人所有淋巴瘤的约百分之三(所有ptcl的约15％至20％)和儿童所有淋巴瘤的10％至30％。alcl可出现在皮肤或全身的其它器官中(全身性alcl)。alcl具有若干不同亚型，其各自具有不同预期结果和治疗选择。血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)是一种侵袭性t细胞淋巴瘤，占美国所有nhl病例的约百分之二(所有ptcl的约10％至15％)。这种类型的淋巴瘤通常对较温和的疗法(如类固醇)起反应，但其通常进展且需要化疗和其它药物。在晚期情况下，可使用骨髓移植。皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)是一组起源于皮肤的淋巴瘤。ctcl是ptcl的子集，因为其为成熟t细胞的淋巴瘤。但是，与侵袭性ptcl相比，这些淋巴瘤一般侵袭性较低，具有不同预后，且具有不同治疗方法。肠病型t细胞淋巴瘤是ptcl的极罕见亚型，其出现于肠中且与乳糜泻密切相关。鼻nk/t细胞淋巴瘤涉及自然杀手(nk)细胞，其与t细胞密切相关且通常具有与t细胞重叠的特征。尽管这种侵袭性淋巴瘤在美国极罕见，但在亚洲和拉丁美洲的部分地区更常见，使得研究人员怀疑一些种族可能更易患这种癌症。这种类型的淋巴瘤与埃-巴二氏病毒(epstein-barrvirus)相关且通常涉及鼻部区域、气管、胃肠道或皮肤。肝脾γ-δt细胞淋巴瘤是始于肝脏或脾脏的极罕见和侵袭性的疾病。临床试验中正研究许多用于治疗ptcl的新药物，包括阿仑单抗(alemtuzumab)(campath)、阿立塞替(alisertib)(mln8237)、硼替佐米(bortezomib)(velcade)、本妥昔单抗维多汀(brentuximabvedotin)(adcetris)、卡非唑米(carfilzomib)(kyprolis)、达沙替尼(dasatinib)(sprycel)、e7777、氟达拉宾(fludarabine)(fludara)、来那度胺(lenalidomide)(revlimid)、奈非那韦(nelfinavir)(viracept)、帕比司他(panobinostat)(lbh-589)、普拉曲沙(pralatrexate)(folotyn)、罗米地辛(romidepsin)(istodax)、坦罗莫司(temsirolimus)(torisel)和伏立诺他(vorinostat)(zolinza)。临床试验中也正在研究疫苗疗法。t细胞淋巴瘤的最常见形式之一是皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)，其为涉及皮肤的t细胞淋巴瘤的总称。ctcl还可涉及血液、淋巴结和其它内脏。症状可包括皮肤干燥、瘙痒(可能很严重)、红疹和淋巴结肿大。相比于女性，所述疾病更多地影响男性且通常在50多岁和60多岁的男性中发生。大部分ctcl患者仅经历皮肤症状，无严重并发症；但是，大约10％进展至后期的患者产生严重并发症。早期ctcl通常是惰性的；一些患有早期ctcl的患者可能根本不会进展至后期，而其它患者可能快速进展，癌症会扩散至淋巴结和/或内脏。ctcl描述具有各种症状、结果和治疗考量的许多不同病症。两种最常见的类型是蕈样真菌病和塞氏综合症(sézarysyndrome)。蕈样真菌病是ctcl的最常见类型，在美国约有16,000至20,000例，占所有ctcl的一半。所述疾病在每个患者中看起来不同，具有可能表现为斑点、斑块或肿瘤的皮肤症状。斑点通常是扁平的，可能是鳞片状的，且看起来像皮疹；斑块是较厚、凸起、通常发痒的病变，其常被误认为是湿疹、牛皮癣或皮炎；且肿瘤是凸起的肿块，可能会溃烂或可能不会溃烂。可能具有多于一种类型的病变。病史、体检和皮肤活检用于诊断。医师将检查淋巴结，命令进行各种血液测试，且可进行其它筛查测试，如胸部x射线或计算机轴向断层扫描(cat)扫描。对于疾病最早期的患者，通常无需进行扫描。蕈样真菌病在早期难以诊断，因为症状和皮肤活检发现与其它皮肤病况类似。塞氏综合症是蕈样真菌病的晚期、变异形式，其特征在于血液中存在淋巴瘤细胞。广泛的稀薄、红色、发痒的皮疹通常覆盖身体的超过80％。在某些患者中，出现斑点和肿瘤。患者也可能经历指甲、头发或眼睑的变化，或淋巴结肿大。塞氏综合症使用许多用于诊断和分期其它类型的皮肤t细胞淋巴瘤的相同程序。另外，可能需要一系列成像测试来确定癌症是否扩散至淋巴结或其它器官(尽管那不常发生)。这些测试可包括cat扫描、正电子发射断层扫描(pet)扫描和/或磁共振成像(mri)扫描。也可进行骨髓活检，但通常没必要。处于药物开发的各个阶段的许多治疗当前正在临床试验中进行测试且用于ctcl的各个阶段，包括依维莫司(everolimus)(afinitor)、来那度胺(lenalidomide)(revlimid)、本妥昔单抗维多汀(adcetris)、帕比司他(panobinostat)、呋咯地辛(forodesine)、apo866和kw0761。磷酸肌醇-3激酶(pi3k)属于一类细胞内脂质激酶，其使磷酸肌醇脂质(pi)的肌醇环的3位羟基磷酸化，从而产生脂质第二信使。尽管α和β同种型在其分布中普遍存在，但δ和γ的表达局限于循环血细胞和内皮细胞。不同于pi3k-α或β，缺乏γ或δ表达的小鼠不展示任何不良表型，表明靶向这些特定同种型不会导致明显毒性。最近，已提议将磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)路径的靶向抑制剂作为免疫调节剂。这种兴趣源于以下事实：pi3k路径主要通过生成磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(pip3)(一种膜结合第二信使)而在免疫细胞信号传导中发挥多种功能。pip3将蛋白质募集至脂质双层的细胞质侧，包括蛋白激酶和gtp酶，从而启动在调节免疫细胞粘附、迁移和细胞间通信中重要的下游信号级联的复杂网络。四种i类pi3k同种型在其组织分布中差异显著。pi3kα和pi3kβ是普遍存在的且在受体酪氨酸激酶(rtk)下游被激活，而pi3kδ和pi3kγ主要限于造血和内皮细胞，且分别在rtk和g蛋白偶联受体(gpcr)下游被激活。小鼠遗传研究显示，pi3kα和pi3kβ对于正常发育是必需的，而pi3kδ和/或pi3kγ的丧失会产生具有选择性免疫缺陷的存活后代。关于pi3k和相关蛋白激酶路径的评论和研究已由以下各者给出：liu等人,《自然综述：药物发现(naturereviewsdrugdiscovery)》,8,627-644,2009)；nathant.等人,《分子癌症治疗学(molcancerther.)》,8(1),2009；marone等人,《生物化学与生物物理学报(biochimicaetbiophysicaacta)》,1784,159-185,2008和markman等人,《肿瘤学进展年鉴(annalsofoncologyadvanceaccess)》,2009年8月出版。类似地，关于pi3kδ和γ的作用的评论和研究已由以下各者给出：william等人,《化学与生物学(chemistry&biology)》,17,123-134,2010，和timothy等人《药物化学杂志(j.med.chem.)》,55(20),8559-8581,2012。所有这些文献公开内容的全文特此以引用的方式并入。尽管在外周t细胞淋巴瘤(ptcl)和皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的治疗领域中取得了一些进展，但在治疗、其副作用和所需的临床益处中仍存在挑战。因此，仍存在未满足的对于治疗ptcl和ctcl的药物的需求。技术实现要素：在一个方面中，本发明涉及双重选择性pi3kδ和γ抑制剂用于治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)和皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的用途。本发明人出人意料地发现双重选择性pi3kδ和γ抑制剂(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物(a)或泰那西布，下文所示)或其药学上可接受的盐展现针对ptcl和ctcl的极佳活性。一个实施例是双重选择性pi3kδ和γ抑制剂用于治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的用途。一个优选实施例是(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮或其药学上可接受的盐用于治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的用途。双重选择性pi3kδ和γ抑制剂可作为一线疗法或作为复发性-难治性疗法施用，以治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)。双重选择性pi3kδ和γ抑制剂可作为一线疗法或作为复发性-难治性疗法施用，以治疗皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)。另一实施例是治疗个体(优选人类个体)的外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的方法，其包含向个体施用有效量的双重选择性pi3kδ和γ抑制剂。优选实施例是治疗个体(优选人类个体)的外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的方法，其包含向个体(优选人类个体)施用有效量的化合物(a)或其药学上可接受的盐。另一实施例是抑制罹患外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的个体(优选人类个体)的pi3kδ和γ活性的方法，其通过向个体施用有效量的双重选择性pi3kδ和γ抑制剂。在优选实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂是化合物(a)或其药学上可接受的盐。本发明的一个目标涉及治疗个体，尤其人类个体的本文所述的用途。本发明的一个目标是使用化合物(a)或其药学上可接受的盐来制备意图用于治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的药剂。本发明的另一个目标是使用化合物(a)或其药学上可接受的盐来制备意图用于治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的药剂，其中经口施用所述药剂。可通过经口途径、静脉内途径、肌肉内途径或腹膜内途径向个体施用双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐。在一个优选实施例中，经口施用双重选择性pi3kδ和γ抑制剂。在一个实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐作为针对外周t细胞淋巴瘤(ptcl)的一线疗法施用。在另一实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐作为针对外周t细胞淋巴瘤(ptcl)的复发性-难治性疗法施用。在一个实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐作为针对皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的一线疗法施用。在另一实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐作为针对皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的复发性-难治性疗法施用。在另一实施例中，在本文所述的双重选择性pi3kδ和γ抑制剂的任何用途和方法中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂与抗癌治疗、一种或多种细胞抑制剂、细胞毒性剂或抗癌剂、靶向疗法或前述的任何组合或其中的任一个组合使用(共同或依序施用)。合适的抗癌治疗包括例如放射疗法。合适的细胞抑制剂、细胞毒性剂和抗癌剂包括但不限于dna相互作用剂，如顺铂或多柔比星(doxorubicin)；拓扑异构酶ii抑制剂，如依托泊苷(etoposide)；拓扑异构酶i抑制剂，如cpt-11或拓朴替康(topotecan)；微管蛋白相互作用剂，如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇或埃博霉素(例如伊沙匹隆(ixabepilone))(天然存在的或合成的)；激素剂，如他莫昔芬(tamoxifen)；胸苷酸合酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶；和抗代谢物，如甲氨蝶呤，其它酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)(以形式销售)和埃罗替尼(erlotinib)(也称为osi-774)；血管生成抑制剂；egf抑制剂；vegf抑制剂；cdk抑制剂；src抑制剂；c-kit抑制剂；her1/2抑制剂和针对生长因子受体，如爱必妥(erbitux)(egf)和赫赛汀(herceptin)(her2)的单克隆抗体，和其它蛋白激酶调节剂。另一实施例为用于外周t细胞淋巴瘤(ptcl)的一线疗法的化合物(a)或其药学上可接受的盐。另一实施例为用于外周t细胞淋巴瘤(ptcl)的复发性-难治性疗法的化合物(a)或其药学上可接受的盐。另一实施例为用于皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的一线疗法的化合物(a)或其药学上可接受的盐。另一实施例为用于皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的复发性-难治性疗法的化合物(a)或其药学上可接受的盐。另一实施例是用于治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的药物组合物，其包含双重选择性pi3kδ和γ抑制剂(优选化合物(a)或其药学上可接受的盐)，和任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种细胞抑制剂、细胞毒性剂或抗癌剂。在一个实施例中，药物组合物适合与一种或多种抗癌治疗、一种或多种细胞抑制剂、细胞毒性剂或抗癌剂、靶向疗法或前述的任何组合或其中的任一个组合使用。双重选择性pi3kδ和γ抑制剂可与一种或多种抗癌治疗、一种或多种细胞抑制剂、细胞毒性剂或抗癌剂、靶向疗法或前述的任何组合或其中的任一个共同或依序使用。在一个优选实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂(优选化合物(a)的药物组合物适合于经口施用。在另一实施例中，化合物(a)或其药学上可接受的盐以约25至约2000mg的剂量，如约25至约1600mg、约25至约1200mg、约25至约800mg、约25至约600mg或约25至约400mg的剂量施用。在另一实施例中，化合物(a)或其药学上可接受的盐以约50至约2000mg的剂量，如约50至约1600mg、约50至约1200mg、约50至约800mg、约50至约600mg或约50至约400mg的剂量施用。在另一实施例中，化合物(a)或其药学上可接受的盐以约200至约2000mg的剂量，如约200至约1600mg、约200至约1200mg、约200至约800mg、约200至约600mg或约200至约400mg的剂量施用。在另一实施例中，化合物(a)或其药学上可接受的盐以约400至约2000mg的剂量，如约400至约1600mg、约400至约1200mg、约400至约800mg或约400至约600mg的剂量施用。在另一实施例中，化合物(a)或其药学上可接受的盐以每天约25至约2000mg的剂量，如每天约50至约1200mg的剂量或每天约400至约800mg的剂量或每天约200至约400mg的剂量施用。在一个实施例中，这些日剂量用于经口施用化合物(a)或其药学上可接受的盐。化合物(a)或其药学上可接受的盐可以单次剂量或分次剂量施用。在另一实施例中，化合物(a)或其药学上可接受的盐每日施用一次。在另一实施例中，化合物(a)或其药学上可接受的盐每日施用两次。在本文所述的用途和方法中，个体可为罹患复发性外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、难治性外周t细胞淋巴瘤(ptcl)或复发性-难治性外周t细胞淋巴瘤(ptcl)的人类个体。在本文所述的用途和方法中，个体可为罹患复发性皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、难治性皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)或复发性-难治性皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的人类个体。附图说明图1是通过实例2中所述的程序测量的化合物(a)的各种浓度下的某些t淋巴瘤细胞系(即，jurkat、molt-4、ccrf-cem、hut-78和hut-102细胞)的活力％的图。图2是通过实例2中所述的程序测量的在各种浓度的化合物(a)存在下的t细胞淋巴瘤细胞系中二氧磷基akt(pakt)的抑制的图。图3是展示通过实例2中所述的程序测量的化合物(a)的各种浓度下的t淋巴瘤细胞系(即，jurkat、molt-4、ccrf-cem、hut-78和hut-102)中胱天蛋白酶-3活性的诱导％的图。图4是展示通过实例3中所述的程序测量的化合物(a)和ly294002的各种浓度下的纯化恶性t细胞中二氧磷基akt(pakt)的抑制％图。图5是展示通过实例3中所述的程序测量的未处理或用各种浓度的喜树碱或化合物(a)处理的纯化恶性t细胞中由膜联蛋白v/pi染色估计的细胞凋亡百分比的条形图。图6是通过实例4中所述的程序测量的用媒剂、化合物(a)(50mg/kg/po/bid)或ara-c(50mg/kg)治疗的molt-4人类白血病异种移植物模型中随时间推移的肿瘤体积(mm3)的图。图7a是展示根据实例5中所述的程序，施用200至800mgbid的剂量范围内的化合物(a)的个别ptcl患者的反应的条形图。一天两次(bid)施用指示的剂量。图7b是展示根据实例5中所述的程序，施用200至800mgbid的剂量范围内的化合物(a)的个别ctcl患者的反应的条形图。一天两次(bid)施用指示的剂量。图8是展示根据实例5中的程序，施用化合物(a)的ptcl和ctcl患者的淋巴结大小的百分比变化的瀑布图。具体实施方式除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与主题所属领域中通常所理解相同的含义。在本文术语存在多个定义的情况下，以这一部分中的术语为准。在引用url或其它此类标识符或地址时，应理解，此类标识符通常改变且互联网上的特定信息来来去去，但通过搜索互联网找到等效信息。对其的引用证明了此类信息的可用性和公共传播。应理解，以上一般描述和以下详细描述仅为示例性和解释性的并且不限制任何主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数。必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如在说明书中所使用，单数形式“a(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”等其它形式的使用不是限制性的。标准化学和分子生物学术语的定义可见于参考著作中，包括但不限于carey和sundberg“高级有机化学第4版(advancedorganicchemistry4thedition)”第a(2000)和b(2001)卷,plenumpress,newyork和“细胞分子生物学第5版(molecularbiologyofthecell5thedition)”(2007),garlandscience,newyork。除非另外指明，否则质谱、nmr、hplc、蛋白质化学、生物化学、重组dna技术和药理学的常规方法涵盖在本文公开的实施例的范围内。除非提供特定定义，否则结合本文所述的分析化学和医药和药物化学采用的命名法，以及所述化学的实验室程序和技术是通常使用的那些。在一些实施例中，标准技术用于化学分析、药物制备、配制和递送以及患者治疗。在其它实施例中，标准技术用于重组dna、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)。在某些实施例中，例如使用制造商规定的试剂盒或如本文所述地进行反应和纯化技术。前述技术和程序一般是根据常规方法且如本说明书通篇所引用并论述的各种一般性和更具体的参考文献中所述来进行。另外，本文所述的双重选择性pi3kδ和γ抑制剂(包括化合物(a)和其药学上可接受的盐)包括仅在一个或多个同位素富集原子存在下(例如用氘置换氢)不同的化合物。术语“个体”或“患者”包含哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人类、非人类灵长类动物，如黑猩猩和其它猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；以及实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和天竺鼠。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类。在本文提供的方法和组合物的一个实施例中，哺乳动物是人类。如本文所使用，术语“治疗”是指获得有益或所需结果，包括但不限于治疗益处和/或预防益处的方法。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状而实现治疗益处，以使得在个体中观察到改善，尽管个体可能仍然罹患所述潜在病症。为了实现预防益处，组合物可以向处于罹患特定疾病的风险下的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用，即使此疾病可能还没有被诊断。术语“一线疗法”是指给与疾病的第一治疗。其通常为一组标准治疗的一部分，如手术后接着进行化疗和放射。单独使用时，一线疗法是公认的最佳治疗方法。如果其不能治愈疾病或其引起严重的副作用，则可添加或替代使用其它治疗。其也被称为诱导疗法、初级疗法和初级治疗。术语“复发”是指疾病在缓解一段时间之后重新出现或再次生长。术语“难治性”用于描述癌症对治疗无反应(意味着癌细胞继续生长)或对治疗的反应持续时间不是很长的情况。“放射疗法”或“放射治疗”意指使用从业者已知的常规方法和组合物使患者暴露于辐射发射体，如发射α粒子的放射性核素(例如锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(let)辐射发射体(即，β发射体)、转换电子发射体(例如锶-89和钐-153-edtmp)或高能辐射，包括但不限于x射线、γ射线和中子。如本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的个体的一般健康状况不具有持久的有害影响。如本文所用，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即，所述材料可以在不造成非所需生物作用或以有害方式与含有所述材料的组合物中的任何组分相互作用的情况下向个体施用。形成本发明的一部分的药学上可接受的盐包括衍生自无机碱，如li、na、k、ca、mg、fe、cu、zn和mn的盐；有机碱，如n,n'-二乙酰基乙二胺、还原葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苯甲胺、三烷基胺、硫胺素等的盐；手性碱，如烷基苯胺、甘油醇和苯基甘油醇，天然氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸的盐；本发明化合物与烷基卤化物和烷基硫酸盐(如mei和(me)2so4)、非天然氨基酸(如d-异构体或经取代的氨基酸)的季铵盐；胍、经取代的胍(其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基)、铵或经取代的铵盐和铝盐。适当时，盐可包括酸加成盐，其为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。术语“药物组合物”是指本发明化合物与其它化学组分的混合物，所述化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。本文所述的化合物和药物组合物可通过各种施用途径施用，包括但不限于静脉内、经口、气溶胶、非经肠、经眼、经肺和局部施用。应用于生物活性剂的术语“选择性抑制(selectiveinhibition/selectivelyinhibit)”是指相比于脱靶信号传导活性，药剂通过与标靶的直接或间接相互作用选择性降低靶信号传导活性的能力。如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用足量的药剂或化合物，其在一定程度上将减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果为疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它所要改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减轻所需的本发明化合物的量。在一些实施例中，使用如剂量递增研究等技术来确定在任何个别情况下的适当“有效”量。如本文所用，术语“载体”是指相对无毒的化合物或试剂，其促进将化合物并入细胞或组织中。术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张和吸收延缓剂、一种或多种合适的稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、滑动剂、湿润剂、控制释放基质、着色剂、调味剂、载体、赋形剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及前述中的任一种的任何组合。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于本发明的治疗组合物中。还可以将补充性活性成分并入组合物中。如本文所用，术语“双重pi3激酶δ/γ抑制剂”和“双重pi3激酶δ/γ选择性抑制剂”是指比pi3k家族的其它同工酶更有效地抑制pi3激酶δ和γ同工酶两者的活性的化合物。因此，相比于作为非选择性pi3k抑制剂的常规pi3k抑制剂(如cal-130、渥曼青霉素和ly294002)，双重pi3激酶δ/γ抑制剂对pi3激酶δ和γ更具选择性。化合物作为酶活性(或其它生物活性)的抑制剂的相对功效可通过测定各化合物将活性抑制在预定程度的浓度且随后比较结果来建立。通常，优选的测定是生化分析中抑制50％活性的浓度，即，50％抑制浓度或“ic50”。ic50测定可以使用本领域中已知的任何常规技术实现。一般来说，ic50可通过测量指定酶在一系列浓度的正在研究的抑制剂存在下的活性来测定。然后绘制以实验方式获得的酶活性值相对于所用抑制剂浓度。展示出50％酶活性(相比于在不存在任何抑制剂情况下的活性)的抑制剂的浓度视为ic50值。类似地，可以通过活性的恰当测定定义其它抑制性浓度。例如，在一些情况下，可能需要确定90％抑制浓度，即ic90。在一个实施例中，双重pi3激酶δ/γ选择性抑制剂是相比于关于其他i类pi3k家族成员中的任一个或全部的ic50值，展现低至少10倍、低至少20倍或低至少30倍的关于pi3激酶δ和γ的50％抑制浓度(ic50)的化合物。在一替代实施例中，双重pi3激酶δ/γ选择性抑制剂是相比于关于其他pi3ki类家族成员中的任一个或全部的ic50值，展现低至少30倍、低至少50倍、低至少100倍、低至少200倍或低至少500倍的关于pi3激酶δ和γ的ic50的化合物。如上文所述，双重pi3激酶δ/γ选择性抑制剂通常以使其选择性抑制pi3激酶δ和γ活性的量施用。在某些实施例中，本发明化合物展现几乎相等(约1:1)或最大比率为1:5的pi3激酶δ和γ抑制，即，本发明化合物对于pi3激酶δ和γ酶展现几乎相等的ic50值，或两者之间至多3至8倍的差异。治疗方法和用途在本文所述的治疗方法和用途中，一种或多种额外活性剂可与化合物(a)或其药学上可接受的盐一起施用。例如，化合物(a)或其药学上可接受的盐可与以下各者组合使用(共同或依序施用)：一种或多种抗癌治疗，如化学疗法、放射疗法、生物疗法、骨髓移植、干细胞移植或任何其它抗癌疗法，或一种或多种细胞抑制剂、细胞毒性剂或抗癌剂或靶向疗法(单独或以组合方式)，例如但不限于dna相互作用剂，如氟达拉宾、顺铂、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀(bendamustine)或多柔比星；烷化剂，如环磷酰胺；拓扑异构酶ii抑制剂，如依托泊苷；拓扑异构酶i抑制剂，如cpt-11或拓朴替康；微管蛋白相互作用剂，如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇或埃博霉素(例如伊沙匹隆)(天然存在的或合成的)；激素剂，如他莫昔芬；胸苷酸合酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶；和抗代谢物，如甲氨蝶呤；其它酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(以形式销售)和埃罗替尼(也称为osi-774)；血管生成抑制剂；egf抑制剂；vegf抑制剂；cdk抑制剂；src抑制剂；c-kit抑制剂；her1/2抑制剂、检查点激酶抑制剂和针对生长因子受体，如爱必妥(egf)和赫赛汀(her2)的单克隆抗体；cd20单克隆抗体，如利妥昔单抗(rituximab)、乌布利单抗(ublixtumab)(tgr-1101)、奥法木单抗(ofatumumab)(humax；intracel)、奥克雷珠单抗(ocrelizumab)、维托珠单抗(veltuzumab)、ga101(奥必珠单抗(obinutuzumab))、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)(ame-133v，ly2469298，appliedmolecularevolution，mentrikbiotech)、pro131921、托西莫单抗(tositumomab)、维托珠单抗(veltuzumab)(ha20，immunomedics,inc.)、布突默单抗-泰泽坦(ibritumomab-tiuxetan)、blx-301(biolextherapeutics)、reditux(dr.reddy'slaboratories)和pro70769(wo2004/056312中所述)；其它b细胞靶向单克隆抗体，如贝利单抗(贝利单抗)、阿塞西普(atacicept)或融合蛋白，如布里莫德(blisibimod)和br3-fc，其它单克隆抗体，如阿仑单抗(alemtuzumab)和其它蛋白激酶调节剂。本文所述的治疗方法和用途还包括使用与化合物(a)或其药学上可接受的盐一起施用的一种或多种额外活性剂。例如，chop(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)；r-chop(利妥昔单抗-chop)；hypercvad(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松(dexamethasone)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)；r-hypercvad(利妥昔单抗-hypercvad)；fcm(氟达拉宾、环磷酰胺、米托蒽醌)；r-fcm(利妥昔单抗、氟达拉宾、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦罗莫司和利妥昔单抗；坦罗莫司和硼替佐米碘-131托西莫单抗和chop；cvp(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；r-cvp(利妥昔单抗-cvp)；ice(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)；r-ice(利妥昔单抗-ice)；fcr(氟达拉宾、环磷酰胺、利妥昔单抗)；fr(氟达拉宾、利妥昔单抗)；和d.t.pace(地塞米松、沙立度胺、顺铂、阿德力霉素、环磷酰胺和依托泊苷)。双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，包括化合物(a)和其药学上可接受的盐还可与一种或多种类固醇消炎药、非类固醇消炎药(nsaid)或免疫选择性消炎衍生物(imsaid)组合使用(共同或依序施用)。在一个实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐还可与适用于上文所提及的病变之一的一种或多种其它有效成分，例如止吐剂、镇痛剂、消炎剂或抗恶病质剂组合施用。在另一实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐可与放射治疗组合。在另一实施例中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐可与手术组合，包括手术前、手术后或手术期间。在本文所述的任何方法和用途中，本文所述的化合物和组合物可同时、分开、依序和/或在时间上间隔地施用。双重选择性pi3kδ和γ抑制剂双重选择性pi3kδ和γ抑制剂可以是本领域中已知的任何抑制剂，如2014年6月4日提交的国际公开案第pct/ib2014/061954号(wo2014/195888)中所述的那些(包括化合物(a))，所述公开案以全文引用的方式并入本文中。药物组合物本文所述的药物组合物可包含双重选择性pi3kδ和γ抑制剂(优选地化合物(a)或其药学上可接受的盐)和任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施例中，药物组合物包括治疗有效量的双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐。如本文所述，药物组合物可包括一种或多种额外活性成分。合适的药物载体和/或赋形剂可选自稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、滑动剂、湿润剂、控制释放基质、着色剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及前述中的任一种的任何组合。本文所述的药物组合物可单独或与一种或多种其它活性剂组合施用。如果需要，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂和另一种药剂可混合为制剂，或两种组分可配制成独立制剂以分别或同时组合使用。本文所述的药物组合物可与一种或多种其它活性剂共同或以依序方式施用。如果需要，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂和其它药剂可共同施用，或两种组分可依序施用以组合地使用。本文所述的双重选择性pi3kδ和γ抑制剂和药物组合物可通过使得能够将双重选择性pi3kδ和γ抑制剂递送至作用位点的任何途径施用，如经口、鼻内、局部(例如经皮)、十二指肠内、非经肠(包括静脉内、动脉内、肌肉内、血管内、腹膜内或通过注射或输注)、皮内、乳房内、鞘内、眼内、球后、肺内(例如气溶胶化药物)或皮下(包括贮存施用以长期释放，例如埋在脾被膜、大脑下或角膜中)、舌下、经肛门、经直肠、经阴道或通过手术植入(例如埋在脾被膜、大脑下或角膜中)。本文所述的药物组合物可以固体、半固体、液体或气态形式，或可以干燥粉末，如冻干形式施用。药物组合物可以便于递送的形式包装，包括例如固体剂型，如胶囊、药囊、扁囊剂、明胶、纸、片剂、栓剂、丸粒、丸剂、糖衣片和口含片。包装类型一般将取决于所需的施用途径。还涵盖可植入的持续释放制剂，如经皮制剂。药物组合物可以例如是适合于经口施用的片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液的形式，适合于肠胃外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，适合于局部施用的软膏或乳膏的形式，或适合于直肠施用的栓剂形式。药物组合物可呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。口服固体剂型描述于例如《雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》,第20版,lippincottwilliams&wilkins.,2000,第89章,“固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、糖衣片或口含片，以及扁囊剂或丸粒(soliddosageformsincludetablets,capsules,pills,trochesorlozenges,andcachetsorpellets)”中。另外，可以使用脂质体或类蛋白囊封来配制组合物(例如，呈美国专利第4,925,673号中报道的类蛋白微球形式)。脂质体囊封可包括用各种聚合物衍生的脂质体(例如美国专利第5,013,556号)。本文所述的药物组合物可包括双重选择性pi3kδ和γ抑制剂以及惰性成分，所述惰性成分防止在胃中降解且准许在肠中释放生物活性物质。双重选择性pi3kδ和γ抑制剂，如化合物(a)或其药学上可接受的盐的施用量取决于所治疗的哺乳动物、病症或病况的严重度、施用率、化合物的处置以及开处方医师的判断。但是，在单次或分次剂量下，有效剂量在每天每千克体重约0.001至约100毫克，优选约1至约35毫克/千克/天范围内。对于70kg人类，这将相当于每天约0.05至约7克，优选每天约0.05至约2.5克。有效量的本发明化合物可以单次或多次剂量(例如一天两次或三次)施用。如本文所用，术语“共同施用”、“与……组合施用”和其语法等同物涵盖向个体施用两种或更多种药剂，以使得两种药剂和/或其代谢物同时存在于动物体内。共同施用包括在独立组合物中同时施用、在独立组合物中在不同时间施用或在存在两种药剂的组合物中施用。更优选地，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂是化合物(a)或其药学上可接受的盐。本发明的另一实施例涉及治疗外周t细胞淋巴瘤(ptcl)和皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)的方法，其包含向有需要的个体(优选地，人类个体)施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。本发明的另一实施例涉及使用如本文所述的药物组合物来制备用于治疗ptcl或ctcl的药剂。本文所述的以下一般方法提供使用双重选择性pi3kδ和γ抑制剂的方式和方法，且为说明性而非限制性的。为了实现和起到本发明的作用，还可设计所提供方法的进一步修改和另外的新方法。因此，应理解，可存在其它实施例，其属于由本说明书界定的本发明的精神和范围内。施用途径在本文所述的任何方法和用途中，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂和药物组合物可通过各种途径施用。例如，双重选择性pi3kδ和γ抑制剂和药物组合物可被配制成用于注射，或用于经口、经鼻、经皮或其它施用形式，包括例如静脉内、皮内、肌肉内、乳房内、腹膜内、鞘内、眼内、球后、肺内(例如气溶胶化药物)或皮下注射(包括贮存施用以长期释放，例如埋在脾被膜、大脑下或角膜中)、舌下、经肛门、或经阴道施用，或通过手术植入，例如埋在脾被膜、大脑下或角膜中。所述治疗可由在一段时间内的单次给药或多次给药组成。通常，本文所述的用途和方法可包括施用有效量的双重选择性pi3kδ和γ抑制剂(如化合物(a)或其药学上可接受的盐)以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体，如上文所述。现在借助于生物实例进一步说明本发明。实例1化合物(a)在t细胞淋巴瘤细胞系中的抗增殖作用(mtt分析)在一组t细胞淋巴瘤细胞系(jurkat、molt-4、ccrf-cem、hut-78、hut-102、sez4和hh)中测试化合物(a)。将细胞接种于96孔板中且与所需浓度的化合物a一起培育48-72小时。在培育期结束时，添加mtt((3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑))。将板置于振荡器上5分钟以混合甲臜，且在分光光度计上测量560nm处的光学密度。使用graphpadprism绘制数据以计算ic50浓度。akt，一种丝氨酸苏氨酸激酶介导pi3k活性的下游作用且调节若干细胞过程，包括存活和生长。使用磷酸化akt(ser473)抗体通过蛋白质印迹法测定代表性细胞系中化合物(a)对pakt的还原。使用imagej软件测量和定量带强度且标准化为肌动蛋白。结果：化合物(a)在t淋巴瘤细胞系中展现抑制生长(图1)和二氧磷基-akt(图2)。化合物(a)在所有t细胞淋巴瘤细胞系中引起增殖和内源性pakt表达的剂量依赖性降低。实例2化合物(a)对胱天蛋白酶3的诱导将细胞(jurkat、molt-4、ccrf-cem、hut-78和hut-102)与所需浓度的化合物(a)一起培育48小时。每孔使用相等数目的细胞(0.3×106个细胞)。使用获自millipore的胱天蛋白酶-3试剂盒确定了由胱天蛋白酶-3水平升高体现的细胞凋亡增加。用荧光法测量化合物a对胱天蛋白酶3的诱导。结果：观察到胱天蛋白酶-3随化合物(a)的剂量依赖性增加(图3)。实例3化合物(a)对源自患者的原代细胞的影响还研究了化合物(a)对源自患者的原代细胞中的pakt的影响。使用荧光活化细胞分选(facs)纯化来自皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)患者供体(n＝6)的恶性t细胞且在rpmi/1％bsa中培养过夜。细胞与所需浓度的化合物(a)一起培育1.5小时，接着用细胞因子混合物(20ng/mlil2+5ng/mlil7+10ng/mlil15+10％fbs)活化30分钟。使用phosphoflow估计pakt且标准化为总akt。使用prism5.0软件分析来分析数据。对于细胞凋亡分析，将来自ctcl供体(n＝4)的facs纯化细胞在rpmi/10％fbs+20ng/mlil2+5ng/mlil7+10ng/mlil15(具有或不具有化合物(a)、ly294002或喜树碱)中培养48小时。通过膜联蛋白v/pi染色来分析细胞凋亡。结果：化合物(a)在纯化恶性t细胞中展示pakt的剂量依赖性抑制(图4)和细胞凋亡的剂量依赖性增加(图5)。实例4化合物(a)在t细胞淋巴瘤异种移植物中的抗肿瘤作用在molt-4(表示人类t淋巴母细胞细胞系)皮下小鼠异种移植物模型中测定化合物(a)的抗肿瘤作用。简单来说，将106个细胞注射至侧腹区中。小鼠根据体重随机分为两组，每组五只。在肿瘤细胞注射之后一周，小鼠在18天研究时段内接受媒剂、以50mg/kg/bid化合物(a)经口施用的化合物(a)或施用的阿糖胞苷(ara-c)。在研究时段结束时，处死动物且收获肿瘤。数据显示，小鼠在无体重下降或显著副作用的情况下耐受50mg/kg化合物(a)的日剂量。在测试剂量下，化合物(a)相比于媒剂治疗对照组显著延迟肿瘤生长。结果：化合物(a)在molt-4人类白血病异种移植物模型中展示肿瘤生长的显著延缓(图6)。实例5化合物(a)对ptcl和ctcl患者的作用试验设计这是复发性或难治性t细胞淋巴瘤患者的i/ib期，3+3设计研究。在28天周期中一天两次地经口给与化合物(a)(泰那西布)且在第一周期内评估剂量限制性毒性(dlt)。在更高剂量的安全性之后允许患者内剂量递增。主要目标：安全性、药代动力学(pk)、最大耐受剂量(mtd)次要目标：药效动力学、总体反应率(orr)、反应持续时间(dor)关键合格性标准经组织学确认的t细胞非霍奇金淋巴瘤。≥1次先前治疗后复发或难治，且不符合移植和或批准疗法的条件；ecog体力状态≤2；患有可测量或可评估疾病的患者；足够的器官系统功能：anc≥750/μl；血小板≥50k/μl。抑制pi3k/btk/mtor的先前疗法是排除标准的一部分。以下提供了患者人口统计信息。患者人口统计信息结果：化合物(a)的抗肿瘤活性在图7a、7b和8中示出。结果提供于下表1中，其中展示功效可评估患者ptcl(n＝15)和ctcl(n＝20)的治疗持续时间。表1orr＝客观反应率；cr＝完全反应；pr＝部分反应；sd＝稳定疾病；pd＝进行性疾病；dcr＝疾病控制率根据方案，23个患者(13个ptcl；10个ctcl)由于快速疾病进展而未考虑进行功效分析。中值治疗持续时间：ptcl[1.9个月(0.4，20.67)]，ctcl[3.45个月(0.7，20.56)]尽管本文中已参考特定实施例描述本发明，但应理解，这些实施例仅仅说明本发明的原理和应用。因此，应理解，在不脱离如上文所述的本发明的精神和范围的情况下，可对说明性实施例作出诸多修改且可设计出其它布置。预期以上描述界定本发明的范围，且因此涵盖这些描述和其等效物的范围内的方法和结构。本申请中所引用的所有出版物和专利和/或专利申请都以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同每个单独的出版物或专利申请特定地并且单独地指示为以引用的方式并入本文中一般。当前第1页12当前第1页12