用于调节人免疫应答的咪唑并嘧啶的用途的制作方法

相关申请本申请根据35u.s.c.§119(e)要求于2017年11月14日提交的美国临时申请no.62/586,137的权益，其全部内容通过引用并入本文。政府支持本公开内容在由国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth，nih)/国立变态反应与感染性疾病研究院(nationalinstituteofallergy&infectiousdiseases，niaid)佐剂发现项目授予的hhsn272201400052c的政府支持下完成。政府在本发明中具有一定的权利。
背景技术：
：：人免疫力对健康和疾病二者均至关重要，在多种主要疾病(包括感染性疾病、变态反应和癌症)中发挥关键作用。动物和人研究表明，某些小分子作为免疫激活剂发挥作用。技术实现要素：本文中提供了咪唑并嘧啶化合物，其用于增强人免疫应答。描述了咪唑并嘧啶化合物的治疗性或预防性用途。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物单独地用作免疫增强或修饰剂。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物用作疫苗组合物中的佐剂。佐剂可增强、延长和调节对疫苗抗原的免疫应答，以使保护性免疫最大化。在一些实施方案中，使用咪唑并嘧啶作为疫苗佐剂使得能够在易受攻击的群体(例如，新生儿、老年人或免疫受损的个体)中进行有效免疫接种。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物增强固有和适应性免疫应答二者。本公开内容的一些方面提供了包含抗原和咪唑并嘧啶化合物的组合物。在一些实施方案中，抗原包含蛋白质或多肽。在一些实施方案中，抗原包含编码蛋白质或多肽的核酸。在一些实施方案中，核酸是dna或rna。在一些实施方案中，抗原来自微生物病原体。在一些实施方案中，微生物病原体是分枝杆菌、细菌、真菌、病毒、寄生物(parasite)或朊病毒。在一些实施方案中，细菌是炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)、百日咳鲍特菌(bordetellapertussis)、白喉棒状杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)、破伤风梭菌(clostridiumtetani)、b型流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzatypeb)、肺炎球菌(pneumococcus)、葡萄球菌属(staphylococcispp.)、结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、脑膜炎奈瑟球菌(neiserriameningitidis)、伤寒沙门菌(salmonellatyphi)、霍乱弧菌(vibriocholerae)或鼠疫耶尔森菌(yersiniapestis)。在一些实施方案中，病毒是腺病毒、肠道病毒例如脊髓灰质炎、埃博拉病毒、疱疹病毒例如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和水痘-带状疱疹、麻疹、腮腺炎、风疹、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、流感病毒、狂犬病、日本脑炎、轮状病毒、人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，hiv)、呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，rsv)、天花、黄热病或寨卡病毒(zikavirus)。在一些实施方案中，寄生物是疟疾、利什曼原虫(leishmania)或蠕虫。在一些实施方案中，真菌是念珠菌属(candidaspp.)、曲霉属(aspergillusspp.)、隐球菌属(cryptococcusspp.)、毛霉菌(mucormycete)、皮炎芽生菌(blastomycesdermatitidis)、荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)或申克孢子丝菌(sporothrixschenckii)。在一些实施方案中，抗原是癌症特异性抗原。在一些实施方案中，抗原是来源于癌症特异性抗原的不规则表位(heterocliticepitope)或隐蔽表位。在一些实施方案中，癌症特异性抗原是新生抗原(neoantigen)。在一些实施方案中，抗原包含脂多糖(lipopolysaccharide，lps)。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物为式(i)或是其可药用盐：其中：r1a是经取代或未经取代的苯基或者经取代或未经取代的苄基，或者经取代或未经取代的6元杂芳基；r1是氢、卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基、-ora或-n(ra1)2；ra的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；rb的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；ra的每个独立地是氢、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基、当与氧原子连接时的氧保护基、或当与硫原子连接时的硫保护基；ra1的每个独立地是氢、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基；或者ra1的两个连接以形成经取代或未经取代的杂环或者经取代或未经取代的杂芳环；a是0、1、2或3；并且b是0、1、2或3。在一些实施方案中，化合物为下式或是其可药用盐：其中：r2的每个独立地是氢、卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基、-ora或-n(ra1)2；rc的每个独立地是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；并且c是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，r1是卤素或者经取代或未经取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r1a为下式：在一些实施方案中，r2的至少一个是经取代或未经取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r2的至少一个是me或et。在一些实施方案中，ra是卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基或者-o(经取代或未经取代的c1-6烷基)。在一些实施方案中，ra是-f、me或-ome。在一些实施方案中，a是1。在一些实施方案中，a是0。在一些实施方案中，b是0。在一些实施方案中，c是0。在一些实施方案中，c是1。在一些实施方案中，rc是卤素或者经取代或未经取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，化合物为下式：在一些实施方案中，化合物为下式或是其可药用盐：在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物与抗原缀合。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物不与抗原缀合。在一些实施方案中，组合物还包含可药用载体。在一些实施方案中，组合物是疫苗组合物。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物是佐剂。在一些实施方案中，抗原被吸附至明矾上。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物被吸附至明矾上。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物是脂化的。在一些实施方案中，疫苗组合物还包含第二佐剂。在一些实施方案中，第二佐剂是以下的激动剂：模式识别受体(patternrecognitionreceptor，prr)例如toll样受体(toll-likereceptor，tlr)、nod样受体(nod-likereceptor，nlr)、rig-i样受体、c型凝集素受体(c-typelectinreceptor，clr)、或干扰素基因的刺激物(stimulatorofinterferongene，sting)。在一些实施方案中，第二佐剂与明矾结合或被吸附至明矾。在一些实施方案中，第二佐剂是明矾。在一些实施方案中，第二佐剂是乳剂。本公开内容的一些方面提供了咪唑并嘧啶化合物，其用作疫苗中的佐剂。本公开内容的一些方面提供了咪唑并嘧啶化合物，其用于在对象中增强免疫应答。本公开内容的一些方面提供了包含抗原和包含咪唑并嘧啶化合物的佐剂的疫苗。本公开内容的一些方面提供的疫苗是亚单位疫苗、减毒疫苗或结合疫苗。本公开内容的另一些方面提供了在有此需要的对象中增强针对抗原的免疫应答的方法，该方法包括向对象施用有效量的抗原和有效量的咪唑并嘧啶化合物。在一些实施方案中，抗原包含蛋白质或多肽。在一些实施方案中，抗原包含编码蛋白质或多肽的核酸。在一些实施方案中，核酸是dna或rna。在一些实施方案中，抗原来自微生物病原体。在一些实施方案中，微生物病原体是细菌、分枝杆菌、真菌、病毒、寄生物或朊病毒。在一些实施方案中，细菌是炭疽芽孢杆菌、百日咳鲍特菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、b型流感嗜血杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌属、结核分枝杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、伤寒沙门菌、霍乱弧菌或鼠疫耶尔森菌。在一些实施方案中，病毒是腺病毒、肠道病毒例如脊髓灰质炎、埃博拉病毒、疱疹病毒例如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和水痘-带状疱疹、麻疹、腮腺炎、风疹、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、流感病毒、狂犬病、日本脑炎、轮状病毒、人类免疫缺陷病毒(hiv)、呼吸道合胞病毒(rsv)、天花、黄热病或寨卡病毒。在一些实施方案中，寄生物是(疟原虫属(plasmodiumspp.))、利什曼原虫、另外的原生动物或蠕虫。在一些实施方案中，真菌是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌或申克孢子丝菌。在一些实施方案中，抗原是癌症特异性抗原。在一些实施方案中，抗原是来源于癌症特异性抗原的不规则表位或隐蔽表位。在一些实施方案中，癌症特异性抗原是新生抗原。在一些实施方案中，抗原包含脂多糖(lps)。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物为式(i)或是其可药用盐：其中：r1a是经取代或未经取代的苯基或者经取代或未经取代的苄基，或者经取代或未经取代的6元杂芳基；r1是氢、卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基、-ora或-n(ra1)2；ra的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；rb的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；ra的每个独立地是氢、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基、当与氧原子连接时的氧保护基、或当与硫原子连接时的硫保护基；ra1的每个独立地是氢、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基；或者ra1的两个连接以形成经取代或未经取代的杂环或者经取代或未经取代的杂芳环；a是0、1、2或3；并且b是0、1、2或3。在一些实施方案中，化合物为下式或是其可药用盐：其中：r2的每个独立地是氢、卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基、-ora或-n(ra1)2；rc的每个独立地是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；并且c是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，r1是卤素或者经取代或未经取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r1a为下式：在一些实施方案中，r2的至少一个是经取代或未经取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r2的至少一个是me或et。在一些实施方案中，ra是卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基或者-o(经取代或未经取代的c1-6烷基)。在一些实施方案中，ra是-f、me或-ome。在一些实施方案中，a是1。在一些实施方案中，a是0。在一些实施方案中，b是0。在一些实施方案中，c是0。在一些实施方案中，c是1。在一些实施方案中，rc是卤素或者经取代或未经取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，化合物为下式：在一些实施方案中，化合物为下式或是其可药用盐：在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物与抗原缀合。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物不与抗原缀合。在一些实施方案中，抗原被吸附至明矾上。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物被吸附至明矾上。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物是脂化的。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶化合物在水性制剂中。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶被配制为吸附至明矾上。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶被配制在脂质体中。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶化合物被配制在纳米粒中。在一些实施方案中，该方法还包括向对象施用第二佐剂。在一些实施方案中，第二佐剂是以下的激动剂：模式识别受体(prr)例如toll样受体(tlr)、nod样受体(nlr)、rig-i样受体、c型凝集素受体(clr)、以及干扰素基因的ora刺激物(sting)。在一些实施方案中，第二佐剂与明矾结合或被吸附至明矾。在一些实施方案中，第二佐剂是明矾。在一些实施方案中，第二佐剂是乳剂。在一些实施方案中，抗原和咪唑并嘧啶化合物同时施用。在一些实施方案中，抗原和咪唑并嘧啶化合物分开施用。在一些实施方案中，抗原和咪唑并嘧啶化合物向对象施用一次。在一些实施方案中，抗原和咪唑并嘧啶化合物反复地施用于对象。在一些实施方案中，佐剂激活b细胞免疫。在一些实施方案中，与单独地施用抗原时相比，咪唑并嘧啶化合物增强了抗原特异性抗体的产生。在一些实施方案中，与单独地施用抗原时相比，咪唑并嘧啶化合物增强了抗原特异性细胞毒性t细胞的活化。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物使针对t辅助1(thelper1，th1)免疫的固有免疫应答极化。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物使针对t辅助2(thelper2，th2)免疫的固有免疫应答极化。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物使针对t辅助17(thelper17，th17)免疫的固有免疫应答极化。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物使针对t滤泡辅助(tfollicularhelper，tfh)细胞免疫的固有免疫应答极化。在一些实施方案中，佐剂直接激活b细胞免疫。在一些实施方案中，与单独地施用抗原时相比，咪唑并嘧啶化合物在对象中延长了针对抗原的保护作用。在一些实施方案中，与单独地施用抗原时相比，咪唑并嘧啶化合物提高了免疫应答速率。在一些实施方案中，与单独地施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，抗原以较低的剂量产生针对抗原的相同水平的免疫应答。在一些实施方案中，对象患有感染性疾病或处于发生感染性疾病的风险中。在一些实施方案中，感染性疾病由细菌、分枝杆菌、真菌、病毒、寄生物或朊病毒引起。在一些实施方案中，感染性疾病是脓毒症。在一些实施方案中，对象患有癌症或处于发生癌症的风险中。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤。在一些实施方案中，对象患有变态反应性疾病或处于发生变态反应性疾病的风险中。在一些实施方案中，施用全身或局部地进行。在一些实施方案中，施用肌内、皮内、经口、静脉内、表面、鼻内、阴道内或舌下进行。在一些实施方案中，施用是预防性的。在一些实施方案中，对象是人新生儿、婴儿、成人或老年人个体。在一些实施方案中，对象是人新生儿。在一些实施方案中，在施用时人婴儿年龄小于28天(人新生儿)。在一些实施方案中，在施用时人婴儿(人新生儿)年龄小于24小时。在一些实施方案中，在出生时进行施用。在一些实施方案中，当对象年龄小于或等于28天时进行第二施用。在一些实施方案中，当对象年龄小于6个月时进行第二施用。在一些实施方案中，当人婴儿年龄为2个月、4个月和6个月时进行施用。在一些实施方案中，对象是早产儿或出生体重低。在一些实施方案中，对象是成人。在一些实施方案中，对象是老年人个体。在一些实施方案中，当对象年龄大于65岁时进行施用。在一些实施方案中，对象是免疫受损的(例如，由于原发性或获得性免疫缺陷)。本公开内容的另一些方面提供了对有此需要的对象进行疫苗接种的方法，该方法包括向所述对象施用有效量的本文中所述的组合物或疫苗。还提供了治疗疾病的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的组合物或疫苗。本文中还提供了在有此需要的对象中增强免疫应答的方法，该方法包括向所述对象施用有效量的咪唑并嘧啶化合物。在一些实施方案中，免疫应答是固有免疫应答。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物活化外周血单个核细胞(peripheralbloodmononuclearcell，pbmc)。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物激活模式识别受体(prr)。在一些实施方案中，prr选自toll样受体、nod样受体、rig-i样受体、c型凝集素受体和sting。在一些实施方案中，toll样受体是toll样受体-1、toll样受体-2、toll样受体-3、toll样受体-4、toll样受体-5、toll样受体-6、toll样受体-9或toll样受体-10。在一些实施方案中，toll样受体是toll样受体-7或toll样受体-8。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物在对象中诱导促炎性细胞因子的产生。在一些实施方案中，促炎性细胞因子是tnf、il-12、il-6或il1-β。本公开内容的又一些方面提供了治疗疾病的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的咪唑并嘧啶化合物。附图说明附图并不旨在按比例进行绘制。在附图中，在不同图中示出的每个相同或几乎相同的组分由相同的数字表示。出于清楚的目的，并非每个组分均可在每个附图中进行标记。在以下附图中：图1a至1d示出了显示来自tnfalphalisa筛选的命中化合物(hitcompound)对成人外周血单个核细胞(pbmc)的刺激的散点图。将pbmc刺激18小时。(图1a至1c)来自3个独特的成人pbmc样品/供体的单独散点图，以一式两份(x和y轴)运行。(图1d)维恩图(venndiagram)比较了3个独特的成人供体之间的命中(hit)，其中鉴定出24个命中通过了对于至少2个供体的分析阈值，并且约10个命中是所有供体所共有的，对于每个供体，rz＞3。图2a至2b示出了化合物037和038诱导来自成人和老年人pbmc的tnf和il-1β。(图2a)用tlr7/8激动剂r848和从tnfalphalisa筛选中确定的24个命中化合物刺激持续18小时的成人(顶部)和老年人(底部)pbmc。通过elisa评估无细胞上清液中的tnf(左图)和il-1β(右图)。将数据作为n＝5的中位数和四分位数范围示出。(图2b)化合物037和038(二者均为同一类别内的小分子)被鉴定为固有免疫细胞因子的最强效诱导剂。图3a至3b示出了与r848相比，037化合物的效力和功效。(图3a)在用七种不同浓度(0.05μm至33μm)的r848或化合物037刺激成人外周血单个核细胞(pbmc)18小时之后，通过elisa测量的tnf产生(n＝8至12)。(图3b)在用浓度为10μm的化合物037和r848刺激pbmc之后，通过elisa测量的tnf产生。化合物r848是通过prr(tlr7/8和炎性体)活化人白细胞的一种小咪唑并喹啉分子。图4是示出了与r848相比，化合物037诱导了广泛的具有独特的效力、功效和细胞因子模式的浓度依赖性细胞因子应答的雷达图。显示的是在用四种不同浓度(0.1μm至33μm)的化合物037或r848刺激成人外周血单个核细胞(pbmc)之后的9重多重细胞因子测定。来自在10％自体血浆中刺激18小时的成人pbmc的免疫极化细胞因子产生的雷达图，表示为相对于未经刺激的rpmi对照的倍数变化(n＝4)。图5a至5b示出了037不通过nf-κb驱动的萤光素酶表达来活化thp1-lucia细胞。(图5a)将成人pbmc用33μm的阳性对照化合物r848或者化合物037及其类似物刺激18小时。通过elisa测量无细胞上清液中人tnf的产生(n＝5)。(图5b)与阳性对照化合物r848相比，037显示出对thp1细胞几乎没有活性，如通过nf-κb驱动的萤光素酶表达所测量的(n＝4)。将结果作为中位数、第25和第75百分位数(盒(box))以及第5和第95百分位数(须(whisker))示出。**p＜0.01，其通过对经对数转换的数据使用重复测量单向anova以及dunnett’s多重比较检验并将每种化合物与dmso(对照条件)进行比较来确定。图6a至6b示出了化合物037和可商购获得的化合物037类似物(咪唑并嘧啶)对成人pbmc的活性。将成人pbmc用33μm的化合物037及其类似物刺激18小时。通过elisa评估无细胞上清液中人tnf的产生。将结果作为中位数、第25和第75百分位数(盒)以及第5和第95百分位数(须)示出，并表示为与r848相比的tnf产生百分比(tnf％)(图6a)或者以ng/ml表示的tnf浓度(图6b)(n＝3至5)。**p＜0.01，其通过对经对数转换的数据使用重复测量单向anova以及dunnett’s多重比较检验并将每种化合物与dmso(对照条件)进行比较来确定。图7a至7b示出了化合物037和从头合成的化合物037类似物(咪唑并嘧啶)对成人pbmc的活性。将成人pbmc用33μm的化合物037及其类似物刺激18小时。通过elisa评估无细胞上清液中人tnf的产生。将结果作为中位数、第25和第75百分位数(盒)以及第5和第95百分位数(须)示出，并表示为与r848相比的tnf产生百分比(tnf％)(图7a)或者以ng/ml表示的tnf浓度(图7b)(n＝5)。类似物按tnf％从左至右排列(最左边的化合物037)。根据tnf％，将化合物037类似物分类为以下类别：高活性-a类：tnf％＞15％；中等活性-b类：1％＜tnf％≤15％；低活性-c类：tnf％≤1％。**p＜0.01，其通过对经对数转换的数据使用重复测量单向anova以及dunnett’s多重比较检验并将每种化合物与dmso(对照条件)进行比较来确定。图8示出了化合物037类似物02-144-3使人pbmc和小鼠脾细胞二者活化。将从6至8周大的c57bl/6小鼠和成人pbmc中分离的脾细胞用33μm的化合物037及其类似物刺激18小时。通过elisa评估无细胞上清液中鼠il-6和人tnf的产生。将结果作为散点图示出，其中每个点表示每种化合物的人tnf(n＝3至5)或鼠il-6(n＝6)的中位数产生。图9示出了化合物037类似物的体外与体内活性之间的相关性。在第0天(致敏)和第28天(加强)用单独的rha或者与化合物02-184-02(非活性类似物)、化合物037、化合物02-144-3(对人和鼠细胞二者均具有活性的类似物)或明矾一起配制的rha对6至8周大c57bl/6小鼠进行免疫接种。在第28天(加强之前)和第42天(加强之后14天)收集血清样品，并通过elisa评估抗rhaigg效价。将结果作为每组10只小鼠的中位数、第25和第75百分位数(盒)以及第5和第95百分位数(须)示出。*p＜0.05和**p＜0.01，其由kruskal-wallis以及dunn’s多重比较检验来确定。图10示出了在人新生儿全血测定中咪唑并嘧啶诱导tnf产生。将人新生儿脐血用无热原的肝素抗凝，并用11μm的化合物037类似物家族或r848刺激18小时。在离心之后，收集上清液并冷冻保存，然后通过elisa测量tnf产生。n＝5。**p＜0.01，其通过对经对数转换的数据进行重复测量单向anova以及dunn’s多重比较检验并将每种化合物与dmso(对照条件)进行比较来确定。具体实施方式本公开内容的一些方面至少部分地基于以下发现：咪唑并嘧啶化合物在体外诱导人白细胞的稳健活化并在体内作为佐剂发挥作用。因此，本文中提供了咪唑并嘧啶化合物，其用于调节人免疫应答，包括固有和适应性免疫应答。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物用作疫苗中的佐剂。佐剂可增强、延长和调节对疫苗抗原的免疫应答，以使保护性免疫最大化。在一些方面中，使用咪唑并嘧啶作为疫苗佐剂使得能够在易受攻击的群体(例如新生儿、老年人或免疫受损的个体)中进行有效免疫接种。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物用于治疗(预防性或治疗性二者)感染性疾病、癌症或变态反应。在一些实施方案中，合成并使用新咪唑并嘧啶化合物。咪唑并嘧啶化合物本公开内容的一些方面提供了包含抗原和咪唑并嘧啶化合物的组合物。本文中使用的“咪唑并嘧啶化合物”涵盖包含咪唑并嘧啶核心结构的任何化合物，包括其类似物、衍生物、可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体(co-crystal)、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，一般性的咪唑并嘧啶核心结构为式其中所述化合物任选地在任何位置上被取代。在一些实施方案中，本文中所述的化合物是式(i)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一个方面中，本公开内容提供了式(i)化合物及其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药：其中：r1a是经取代或未经取代的苯基或者经取代或未经取代的苄基，或者经取代或未经取代的6元杂芳基；r1是氢、卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基、-ora或-n(ra1)2；ra的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；rb的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；ra的每个独立地是氢、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基、当与氧原子连接时的氧保护基、或当与硫原子连接时的硫保护基；ra1的每个独立地是氢、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基；或者ra1的两个连接以形成经取代或未经取代的杂环或者经取代或未经取代的杂芳环；a是0、1、2或3；并且b是0、1、2或3。式(i)在苯环上包含取代基r1。在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，ra1是卤素(例如，f、cl、br或i)。在一些实施方案中，r1是经取代或未经取代的c1-6烷基(例如，经取代或未经取代的me或者经取代或未经取代的et)。在一些实施方案中，r1是me。在一些实施方案中，r1是et。在一些实施方案中，r1是-ora(例如，-oh、-o(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如，-ome、-oet、-opr、-obu或-obn)。在一些实施方案中，r1是-n(ra1)2(例如，-nh2、-nh(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如-nhme)或者-n(经取代或未经取代的c1-6烷基)-(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如-nme2))。式(i)包含取代基r1a。在一些实施方案中，r1a是经取代或未经取代的苯基。在一些实施方案中，r1a为下式：其中：rc的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；并且c是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，rc的至少一个是卤素。在一些实施方案中，rc的至少一个是f。在一些实施方案中，rc的至少一个是br。在一些实施方案中，rc的至少一个是cl。在一些实施方案中，rc的至少一个是i。在一些实施方案中，rc的至少一个是经取代或未经取代的烷基(例如，c1-6烷基)。在一些实施方案中，rc的至少一个是经取代或未经取代的me。在一些实施方案中，rc的至少一个是me。在一些实施方案中，rc的至少一个是经取代的甲基(例如，-cf3或bn)。在一些实施方案中，rc的至少一个是-cf3。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的烯基(例如，经取代或未经取代的c2-6烯基)。在一些实施方案中，rc的至少一个是经取代或未经取代的炔基(例如，经取代或未经取代的c2-6炔基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的碳环基(例如，在碳环体系中包含零、一个或两个双键的经取代或未经取代的3至7元单环碳环基)。在一些实施方案中，rc的至少一个是经取代或未经取代的杂环基(例如，经取代或未经取代的5至10元单环或二环杂环，其中杂环中的一个或两个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，rc的至少一个是经取代或未经取代的芳基(例如，经取代或未经取代的6至10元芳基)。在一些实施方案中，rc的至少一个是经取代或未经取代的杂芳基(例如，经取代或未经取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫；或者经取代或未经取代的9至10元二环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，rc的至少一个是-ora(例如，-oh或-o(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如-ome))。在一些实施方案中，rc的至少一个是-ome。在一些实施方案中，rc的至少一个是-n(ra1)2(例如，-nh2、-nh(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如，-nhme)或者-nme2)。在一些实施方案中，rc的至少一个是-sra(例如，-sh、-s(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如-sme、-set、-spr、-sbu或-sbn)或者-s(经取代或未经取代的苯基)(例如，-sph))。在一些实施方案中，rc的至少一个是-cn。在一些实施方案中，ra的至少一个是-c(＝o)ra(例如，-c(＝o)(经取代或未经取代的烷基)或者-c(＝o)(经取代或未经取代的苯基))。在一些实施方案中，rc的至少一个是-c(＝o)ora(例如，-c(＝o)oh、-c(＝o)o(经取代或未经取代的烷基)(例如，-c(＝o)ome)或者-c(＝o)o(经取代或未经取代的苯基))。在一些实施方案中，ra的至少一个是-c(＝o)n(ra1)2(例如，-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(经取代或未经取代的烷基)、-c(＝o)nh(经取代或未经取代的苯基)、-c(＝o)n(经取代或未经取代的烷基)-(经取代或未经取代的烷基)或者-c(＝o)n(经取代或未经取代的苯基)-(经取代或未经取代的烷基))。在一些实施方案中，rc的至少一个是-no2。在一些实施方案中，r1a为下式：在一些实施方案中，r1a为下式：在一些实施方案中，r1a是经取代或未经取代的苄基。在一些实施方案中，r1a具有下式：其中：r2的每个独立地是氢、卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基、-ora或-n(ra1)2；rc的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；并且c是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，r1a为下式：其中：r2是氢、卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基，-ora或-n(ra1)2；rc的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；并且c是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，r1a为下式：在一些实施方案中，r2的至少一个是氢。在一些实施方案中，r2的至少一个是卤素(例如，f、cl、br或i)。在一些实施方案中，r2的至少一个是经取代或未经取代的c1-6烷基(例如，经取代或未经取代的me或经取代或未经取代的et)。在一些实施方案中，r2的至少一个是me。在一些实施方案中，r2的至少一个是经取代或未经取代的me。在一些实施方案中，r2是-ch2oh。在一些实施方案中，r2的至少一个是et。在一些实施方案中，r2的至少一个是-ora(例如，-oh、-o(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如，-ome、-oet、-opr、-obu或-obn)。在一些实施方案中，r2的至少一个是-n(ra1)2(例如，-nh2、-nh(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如，-nhme)或者-n(经取代或未经取代的c1-6烷基)-(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如，-nme2)。在一些实施方案中，r1a为下式：在一些实施方案中，r1a是经取代或未经取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，r1a是经取代或未经取代的吡啶、经取代或未经取代的嘧啶或者经取代或未经取代的吡嗪。式(i)可在咪唑并嘧啶环上包含ra的一个或更多个。当式(i)包含ra的两个或更多个时，ra的任何两个可以相同或彼此不同。在一些实施方案中，a是0。在一些实施方案中，a是1。在一些实施方案中，a是2。在一些实施方案中，a是3。在一些实施方案中，ra的至少一个是卤素。在一些实施方案中，ra的至少一个是f。在一些实施方案中，ra的至少一个是br、cl或i。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的烷基(例如，经取代或未经取代的c1-6烷基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是me。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代的甲基(例如，-cf3或bn)。在一些实施方案中，ra的至少一个是et。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代的乙基。在一些实施方案中，ra的至少一个是n-pr。在一些实施方案中，ra的至少一个是i-pr。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是me、et或n-pr。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的烯基(例如，经取代或未经取代的c2-6烯基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的炔基(例如，经取代或未经取代的c2-6炔基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的碳环基(例如，在碳环体系中包含零、一个或两个双键的经取代或未经取代的3至7元单环碳环基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的杂环基(例如，经取代或未经取代的5至10元单环或二环杂环，其中杂环中的一个或两个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的芳基(例如，经取代或未经取代的6至10元芳基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的杂芳基(例如，经取代或未经取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫；或者经取代或未经取代的9至10元二环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，ra的至少一个是-ora(例如，-oh或-o(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如-ome))。在一些实施方案中，ra的至少一个是-ome。在一些实施方案中，ra的至少一个是-n(ra1)2(例如，-nh2、-nh(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如，-nhme)或者-nme2)。在一些实施方案中，ra的至少一个是-sra(例如，-sh、-s(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如-sme、-set、-spr、-sbu或-sbn)或者-s(经取代或未经取代的苯基)(例如，-sph))。在一些实施方案中，ra的至少一个是-cn。在一些实施方案中，ra的至少一个是-c(＝o)ra(例如，-c(＝o)(经取代或未经取代的烷基)或者-c(＝o)(经取代或未经取代的苯基))。在一些实施方案中，ra的至少一个是-c(＝o)ora(例如，-c(＝o)oh、-c(＝o)o(经取代或未经取代的烷基)(例如，-c(＝o)ome)或者-c(＝o)o(经取代或未经取代的苯基))。在一些实施方案中，ra的至少一个是-c(＝o)n(ra1)2(例如，-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(经取代或未经取代的烷基)、-c(＝o)nh(经取代或未经取代的苯基)、-c(＝o)n(经取代或未经取代的烷基)-(经取代或未经取代的烷基)或者-c(＝o)n(经取代或未经取代的苯基)-(经取代或未经取代的烷基))。在一些实施方案中，ra的至少一个是-no2。式(i)可在苯环上包含rb的一个或更多个。当式(i)包含rb的两个或更多个时，rb的任何两个可以相同或彼此不同。在一些实施方案中，b是0。在一些实施方案中，b是1。在一些实施方案中，b是2。在一些实施方案中，b是3。在一些实施方案中，rb的至少一个是卤素。在一些实施方案中，rb的至少一个是f。在一些实施方案中，rb的至少一个是br、cl或i。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代或未经取代的烷基(例如，经取代或未经取代的c1-6烷基)。在一些实施方案中，rb的至少一个是me。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代的甲基(例如，-cf3或bn)。在一些实施方案中，rb的至少一个是et。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代的乙基。在一些实施方案中，rb的至少一个是n-pr。在一些实施方案中，rb的至少一个是i-pr。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代的丙基(例如，全氟丙基)。在一些实施方案中，rb的至少一个是me、et或n-pr。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代或未经取代的烯基(例如，经取代或未经取代的c2-6烯基)。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代或未经取代的炔基(例如，经取代或未经取代的c2-6炔基)。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代或未经取代的碳环基(例如，在碳环体系中包含零、一个或两个双键的经取代或未经取代的3至7元单环碳环基)。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代或未经取代的杂环基(例如，经取代或未经取代的5至10元单环或二环杂环，其中杂环中的一个或两个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代或未经取代的芳基(例如，经取代或未经取代的6至10元芳基)。在一些实施方案中，rb的至少一个是经取代或未经取代的杂芳基(例如，经取代或未经取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫；或者经取代或未经取代的9至10元二环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，rb的至少一个是-ora(例如，-oh或-o(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如-ome))。在一些实施方案中，rb的至少一个是-ome。在一些实施方案中，rb的至少一个是-n(ra1)2(例如，-nh2、-nh(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如，-nhme)或者-nme2)。在一些实施方案中，rb的至少一个是-sra(例如，-sh、-s(经取代或未经取代的c1-6烷基)(例如-sme、-set、-spr、-sbu或-sbn)或者-s(经取代或未经取代的苯基)(例如，-sph))。在一些实施方案中，rb的至少一个是-cn。在一些实施方案中，rb的至少一个是-c(＝o)ra(例如，-c(＝o)(经取代或未经取代的烷基)或者-c(＝o)(经取代或未经取代的苯基))。在一些实施方案中，rb的至少一个是-c(＝o)ora(例如，-c(＝o)oh、-c(＝o)o(经取代或未经取代的烷基)(例如，-c(＝o)ome)或者-c(＝o)o(经取代或未经取代的苯基))。在一些实施方案中，rb的至少一个是-c(＝o)n(ra1)2(例如，-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(经取代或未经取代的烷基)、-c(＝o)nh(经取代或未经取代的苯基)、-c(＝o)n(经取代或未经取代的烷基)-(经取代或未经取代的烷基)或者-c(＝o)n(经取代或未经取代的苯基)-(经取代或未经取代的烷基))。在一些实施方案中，rb的至少一个是-no2。式(i)可包含ra的一个或更多个。在一些实施方案中，ra的至少一个是氢。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的酰基(例如，-c(＝o)me)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的烷基(例如，c1-6烷基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的烯基(例如，经取代或未经取代的c2-6烯基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的炔基(例如，经取代或未经取代的c2-6炔基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的碳环基(例如，在碳环体系中包含零、一个或两个双键的经取代或未经取代的3至7元单环碳环基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的杂环基(例如，经取代或未经取代的5至10元单环或二环杂环，其中杂环中的一个或两个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的芳基(例如，经取代或未经取代的6至10元芳基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是经取代或未经取代的杂芳基(例如，经取代或未经取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫；或者经取代或未经取代的9至10元二环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，ra的至少一个是当与氮原子连接时的氮保护基(例如，bn、boc、cbz、fmoc、三氟乙酰基、三苯甲基、乙酰基或ts)。在一些实施方案中，ra的至少一个是当与氧原子连接时的氧保护基(例如，甲硅烷基、tbdps、tbdms、tips、tes、tms、mom、thp、t-bu、bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。在一些实施方案中，ra的至少一个是当与硫原子连接时的硫保护基。式(i)可包含ra1的一个或更多个。在一些实施方案中，ra1的至少一个是氢。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代或未经取代的酰基(例如，-c(＝o)me)。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代或未经取代的烷基(例如，c1-6烷基)。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代或未经取代的烯基(例如，经取代或未经取代的c2-6烯基)。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代或未经取代的炔基(例如，经取代或未经取代的c2-6炔基)。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代或未经取代的碳环基(例如，在碳环体系中包含零、一个或两个双键的经取代或未经取代的3至7元单环碳环基)。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代或未经取代的杂环基(例如，经取代或未经取代的5至10元单环或二环杂环，其中杂环中的一个或两个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代或未经取代的芳基(例如，经取代或未经取代的6至10元芳基)。在一些实施方案中，ra1的至少一个是经取代或未经取代的杂芳基(例如，经取代或未经取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫；或者经取代或未经取代的9至10元二环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，ra1的至少一个是当与氮原子连接时的氮保护基(例如，bn、boc、cbz、fmoc、三氟乙酰基、三苯甲基、乙酰基或ts)。在一些实施方案中，ra1的两个连接以形成经取代或未经取代的杂环(例如，经取代或未经取代的5至10元单环或二环杂环，其中杂环中的一个或两个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，ra1的两个连接以形成经取代或未经取代的杂芳环(例如，经取代或未经取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫；或者经取代或未经取代的9至10元二环杂芳基，其中杂芳环体系中的一个、两个、三个或四个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，式(i)化合物为下式或者是其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药：其中：r2的每个独立地是氢、卤素、经取代或未经取代的c1-6烷基、-ora或-n(ra1)2；rc的每个独立地是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；并且c是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，式(i)化合物为下式或者是其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药：其中：rc的每个是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ora、-n(ra1)2、-sra、-cn、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-c(＝o)n(ra1)2或-no2；并且c是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，式(i)化合物为下式或者是其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药：在一些实施方案中，式(i)化合物为下式或者是其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药：在一些实施方案中，式(i)化合物具有下式或者是其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药：在一些实施方案中，式(i)化合物为下式或者是其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药：在一些实施方案中，式(i)化合物为下式或者是其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药：在一些实施方案中，式(i)化合物为下式或者是其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药：特定官能团和化学术语的定义在下面更详细地进行描述。化学元素根据元素周期表，cas版本，handbookofchemistryandphysics，75thed.内封面来鉴定，并且特定官能团如本文中所述进行一般性限定。另外，有机化学的一般性原理，以及特定的官能部分和反应性描述于thomassorrell，organicchemistry，universitysciencebooks，sausalito，1999；smithandmarch，march’sadvancedorganicchemistry，5thedition，johnwiley&sons，inc.，newyork，2001；larock，comprehensiveorganictransformations，vchpublishers，inc.，newyork，1989；和carruthers，somemodernmethodsoforganicsynthesis，3rdedition，cambridgeuniversitypress，cambridge，1987中。本公开内容并不旨在以任何方式受到本文中所述取代基的示例性列表的限制。本文中所述的化合物可包含一个或更多个不对称中心，并且因此可以以多种异构形式，例如对映体和/或非对映体存在。例如，本文中所述的化合物可以是单独的对映体、非对映体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物，包括外消旋混合物和富含一种或更多种立体异构体的混合物的形式。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱法(highpressureliquidchromatography，hplc)以及手性盐的形成和结晶)从混合物中分离；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。参见，例如，jacquesetal.，enantiomers，racematesandresolutions(wileyinterscience，newyork，1981)；wilenetal.，tetrahedron33：2725(1977)；eliel，stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill，ny，1962)；和wilen，tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel，ed.，univ.ofnotredamepress，notredame，in1972)。本公开内容另外涵盖了本文中所述的作为基本上不含其他异构体的单独异构体，或者作为多种异构体的混合物的化合物。当列出值范围时，其旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“c1-6”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6。术语“脂肪族”包括饱和和不饱和的直链(即，无支链的)、支链的、无环的、环状的或多环的脂肪族烃，它们任选地被一个或更多个官能团取代。如本领域普通技术人员将理解的，“脂肪族”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似约定适用于另一些通用术语，例如“烯基”、“炔基”，等等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖经取代和未经取代的基团二者。在一些实施方案中，“低级烷基”用于指示具有1至6个碳原子的那些烷基(环状的、无环的、经取代的、未经取代的、支链或直链的)。在一些实施方案中，本公开内容中使用的烷基、烯基和炔基包含1至20个脂肪族碳原子。在某些另一些实施方案中，本公开内容中使用的烷基、烯基和炔基包含1至10个脂肪族碳原子。在又一些实施方案中，本公开内容中使用的烷基、烯基和炔基包含1至8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本公开内容中使用的烷基、烯基和炔基包含1至6个脂肪族碳原子。在又一些实施方案中，本公开内容中使用的烷基、烯基和炔基包含l至4个碳原子。因此，举例说明性脂肪族基团包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-ch2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-ch2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-ch2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-ch2-环己基部分，等等，它们可再带有一个或更多个取代基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基，等等。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)，1-丙炔基，等等。术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基团(“c1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“c1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“c1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“c1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“c1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“c1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“c1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“c1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“c1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“c2-6烷基”)。c1-6烷基的一些实例包括甲基(c1)、乙基(c2)、丙基(c3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(c4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(c5)(例如，正戊基、3-戊烷基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁烷基、叔戊基)和己基(c6)(例如，正己基)。烷基的另一些实例包括正庚基(c7)、正辛基(c8)，等等。除非另外指明，否则烷基的每个独立地是未经取代的(“未经取代的烷基”)或者被一个或更多个取代基(例如，卤素，例如f)取代的(“经取代的烷基”)。在一些实施方案中，烷基是未经取代的c1-10烷基(例如未经取代的c1-6烷基，例如，-ch3(me)、未经取代的乙基(et)、未经取代的丙基(pr，例如未经取代的正丙基(n-pr)、未经取代的异丙基(i-pr))、未经取代的丁基(bu，例如未经取代的正丁基(n-bu)、未经取代的叔丁基(tert-bu或t-bu)、未经取代的仲丁基(sec-bu)、未经取代的异丁基(i-bu))。在一些实施方案中，烷基是经取代的c1-10烷基(例如经取代的c1-6烷基，例如，-cf3、bn)。“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或更多个碳-碳双键且无三键的直链或支链的烃基团(“c2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“c2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“c2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“c2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“c2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“c2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“c2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“c2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“c2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“c2烯基”)。一个或更多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。c2-4烯基的一些实例包括乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)，等等。c2-6烯基的一些实例包括上述的c2-4烯基以及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)，等等。烯基的另一些实例包括庚烯基(c7)、辛烯基(c8)、辛三烯基(c8)，等等。除非另外指明，否则烯基的每个独立地是任选地经取代的，即，未经取代的(“未经取代的烯基”)或者被一个或更多个取代基取代的(“经取代的烯基”)。在一些实施方案中，烯基是未经取代的c2-10烯基。在一些实施方案中，烯基是经取代的c2-10烯基。在烯基中，未指明立体化学的c＝c双键(例如，-ch＝chch3或)可以是(e)-或(z)-双键。“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或更多个碳-碳三键以及任选的一个或更多个双键的直链或支链的烃基基团(“c2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“c2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“c2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“c2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“c2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“c2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“c2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“c2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“c2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“c2炔基”)。一个或更多个碳-碳三键可以是内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。c2-4炔基的一些实例包括但不限于乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)，等等。c2-6烯基的一些实例包括上述的c2-4炔基以及戊炔基(c5)、己炔基(c6)，等等。炔基的另一些实例包括庚炔基(c7)、辛炔基(c8)，等等。除非另外指明，否则炔基的每个独立地是任选地经取代的，即，未经取代的(“未经取代的炔基”)或者被一个或更多个取代基取代的(“经取代的炔基”)。在一些实施方案中，炔基是未经取代的c2-10炔基。在一些实施方案中，炔基是经取代的c2-10炔基。“碳环基”或“碳环”是指非芳香环体系中具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团(“c3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“c3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“c3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“c3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“c5-10碳环基”)。示例性c3-6碳环基包括但不限于环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)，等等。示例性c3-8碳环基包括但不限于上述c3-6碳环基以及环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、二环[2.2.1]庚烷基(c7)、二环[2.2.2]辛烷基(c8)，等等。示例性c3-10碳环基包括但不限于上述c3-8碳环基以及环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、八氢-1h-茚基(c9)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸基(c10)，等等。如前述一些实例所举例说明，在一些实施方案中，碳环基为单环(“单环碳环基”)或者包含稠合环、桥环或螺环体系，例如二环体系(“二环碳环基”)，并且可以是饱和的或者可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环与一个或更多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在碳环上，并且在这样的情况下，碳数目继续表示碳环体系中的碳数目。除非另外指明，否则碳环基的每个独立地是任选地经取代的，即，未经取代的(“未经取代的碳环基”)或者被一个或更多个取代基取代的(“经取代的碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基是未经取代的c3-10碳环基。在一些实施方案中，碳环基是经取代的c3-10碳环基。在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“c3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“c3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“c3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“c5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“c5-10环烷基”)。c5-6环烷基的一些实例包括环戊基(c5)和环己基(c5)。c3-6环烷基的一些实例包括上述的c5-6环烷基以及环丙基(c3)和环丁基(c4)。c3-8环烷基的一些实例包括上述的c3-6环烷基以及环庚基(c7)和环辛基(c8)。除非另外指明，否则环烷基的每个独立地是未经取代的(“未经取代的环烷基”)或者被一个或更多个取代基取代的(“经取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基是未经取代的c3-10环烷基。在一些实施方案中，环烷基是经取代的c3-10环烷基。“杂环基”或“杂环”是指这样的基团，其具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3至10元杂环基”)。在化合价允许的情况下，在包含一个或更多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合环、桥环或螺环体系，例如二环体系(“二环杂环基”)，并且可以是饱和的或者可以是部分不饱和的。杂环基二环体系可在一个或两个环中包含一个或更多个杂原子。“杂环基”还包括：其中如上所定义的杂环与一个或更多个碳环基稠合的环体系，其中连接点在碳环基或杂环上，或者其中如上所定义的杂环与一个或更多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环上，并且在这样的情况下，环成员的数目继续表示杂环体系中环成员的数目。除非另外指明，否则杂环基的每个独立地是任选地经取代的，即，未经取代的(“未经取代的杂环基”)或者被一个或更多个取代基取代的(“经取代的杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是未经取代的3至10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是经取代的3至10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元非芳香环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5至10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元非芳香环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元非芳香环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂环基”)。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。包含一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、环硫乙烷基(thiiranyl)。包含一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。包含一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2，5-二酮。包含两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、氧杂硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)和唑烷-2-酮。包含三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基(triazolinyl)、二唑啉基和噻二唑啉基。包含一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫代环己烷基(thianyl)。包含两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫代环己烷基和二烷基。包含两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪烷基(triazinanyl)。包含一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。包含一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与c6芳环稠合的示例性5元杂环基(在本文中也称为5，6-二环杂环)包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并唑啉酮基(benzoxazolinonyl)，等等。与芳环稠合的示例性6元杂环基(在本文中也称为6，6-二环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。“芳基”是指具有芳香环体系中提供的6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环体系(例如，具有环状阵列中共享的6、10或14个pi电子)的基团(“c6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳环与一个或更多个碳环基或者杂环基稠合的环体系，其中连接基团或连接点在芳环上，并且在这样的情况下，碳原子数目继续表示芳环体系中的碳原子数目。除非另外指明，否则芳基的每个独立地是任选地经取代的，即，未经取代的(“未经取代的芳基”)或者被一个或更多个取代基取代的(“经取代的芳基”)。在一些实施方案中，芳基是未经取代的c6-14芳基。在一些实施方案中，芳基是经取代的c6-14芳基。“芳烷基”是烷基和芳基的子集，并且是指被任选地经取代的芳基取代的任选地经取代的烷基。在一些实施方案中，芳烷基是任选地经取代的苄基。在一些实施方案中，芳烷基是苄基。在一些实施方案中，芳烷基是任选地经取代的苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基是苯乙基。“杂芳基”是指具有芳香环体系中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元单环或二环4n+2芳香环体系(例如，具有环状阵列中共享的6或10个pi电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在化合价允许的情况下，在包含一个或更多个氮原子的杂芳基中，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基二环体系可在一个或两个环中包含一个或更多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的杂芳环与一个或更多个碳环基或者杂环基稠合的环体系，其中连接点在杂芳环上，并且在这样的情况下，环成员的数目继续表示杂芳环体系中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳环与一个或更多个芳基稠合的环体系，其中连接点在芳环或杂芳环上，并且在这样的情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数目。其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基，等等)，连接点可以在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不包含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。在一些实施方案中，杂芳基是具有芳香环体系中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元芳香环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有芳香环体系中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元芳香环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有芳香环体系中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元芳香环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外指明，否则杂芳基的每个独立地是任选地经取代的，即，未经取代的(“未经取代的杂芳基”)或者被一个或更多个取代基取代的(“经取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是未经取代的5至14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是经取代的5至14元杂芳基。包含一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。包含两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基和异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、二唑基和噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。包含一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。包含两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。包含三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。包含一个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚烯基(azepinyl)、氧杂环庚烯基(oxepinyl)和硫杂环庚烯基(thiepinyl)。示例性5，6-二环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6，6-二环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。“杂芳烷基”是烷基和杂芳基的子集，并且是指被任选地经取代的杂芳基取代的任选地经取代的烷基。“不饱和”或“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和”环体系还旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括芳香族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和”是指不包含双键或三键，即，包含所有单键的基团。烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基(它们是二价桥基)还是指使用后缀-亚基(ene)，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。除非另外明确提供，否则在化合价允许的情况下，本文中所述的原子、部分或基团可以是未经取代的或经取代的。术语“任选地经取代的”是指经取代的或未经取代的。除非另外明确提供，否则基团是任选地经取代的。术语“任选地经取代的”是指经取代的或未经取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团是任选地经取代的(例如，“经取代的”或“未经取代的”烷基、“经取代的”或“未经取代的”烯基、“经取代的”或“未经取代的”炔基、“经取代的”或“未经取代的”碳环基、“经取代的”或“未经取代的”杂环基、“经取代的”或“未经取代的”芳基或者“经取代的”或“未经取代的”杂芳基)。一般而言，术语“经取代的”，无论术语“任选地”是否在其之前，都意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基(例如在取代后产生稳定化合物的取代基)替代，所述化合物例如不会例如通过重排、环化、消除或其他反应自发进行转化的化合物。除非另外指出，否则“经取代的”基团在该基团的一个或更多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置上是相同或不同的。预期术语“经取代的”包括被有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文中所述的任何取代基)取代。本公开内容考虑了任何和所有这样的组合以便获得稳定化合物。出于本公开内容的目的，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价并导致形成稳定部分的如本文中所述的任何合适的取代基。在一些实施方案中，取代基是碳原子取代基。在一些实施方案中，取代基是氮原子取代基。在一些实施方案中，取代基是氧原子取代基。在一些实施方案中，取代基是硫原子取代基。示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)2、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(n(rbb)2)2、-op(＝o)(n(rbb)2)2、-nrbbp(＝o)(raa)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(n(rbb)2)2、-p(rcc)2、-p(orcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)3+x-、-p(rcc)4、-p(orcc)4、-op(rcc)2、-op(rcc)3+x-、-op(orcc)2、-op(orcc)3+x-、-op(rcc)4、-op(orcc)4、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3至14元杂环基、c6-14芳基和5至14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；其中x-是反离子；或者碳原子上的两个偕氢被以下基团替代：＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc；raa的每个独立地选自c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3至14元杂环基、c6-14芳基和5至14元杂芳基，或者两个raa基团连接以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；rbb的每个独立地选自氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(n(rcc)2)2、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3至14元杂环基、c6-14芳基和5至14元杂芳基，或者两个rbb基团连接以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；其中x-是反离子；rcc的每个独立地选自氢、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3至14元杂环基、c6-14芳基和5至14元杂芳基，或者两个rcc基团连接以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；rdd的每个独立地选自卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)(oree)2、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-10芳基、5至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代，或者两个偕rdd取代基可连接以形成＝o或＝s；其中x-是反离子；ree的每个独立地选自c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3至10元杂环基和3至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；rff的每个独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、3至10元杂环基、c6-10芳基和5至10元杂芳基，或者两个rff基团连接以形成3至10元杂环基或5至10员杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；并且rgg的每个独立地是卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)(oc1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基；或者两个偕rgg取代基可连接以形成＝o或＝s；其中x-是反离子。“反离子”或“阴离子反离子”是与带正电荷的基团缔合以便获得电子中性的带负电荷的基团。阴离子反离子可以是单价的(即，包含一个形式的负电荷)。阴离子反离子也可以是多价的(即，包含多于一个形式的负电荷)，例如二价或三价。示例性反离子包括卤离子(例如，f-、cl-、br-、i-)、no3-、clo4-、oh-、h2po4-、hco3-、hso4-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根，等等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根，等等)、bf4-、pf4-、pf6-、asf6-、sbf6-、b[3，5-(cf3)2c6h3]4]-、b(c6f5)4-、bph4-、al(oc(cf3)3)4-，以及碳硼烷阴离子(例如，cb11h12-或(hcb11me5br6)-)。可以是多价的示例性反离子包括co32-、hpo42-、po43-、b4o72-、so42-、s2o32-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、延胡索酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根，等等)和碳硼烷。“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-f)；氯(氯代，-cl)；溴(溴代，-br)或碘(碘代，-i)。“酰基”是指选自以下的部分：-c(＝o)raa、-cho、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、一c(＝o)nrbbso2raa、-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa或-c(＝s)sraa，其中raa和rbb如本文中所限定。在化合价允许的情况下，氮原子可以是经取代的或未经取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(n(rcc)2)2、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3至14元杂环基、c6-14芳基和5至14元杂芳基，或者与n原子连接的两个rcc基团连接以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代，并且其中raa、rbb、rcc和rdd如上所限定。在一些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(本文中也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括但不限于-oh、-oraa、-n(rcc)2、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、c1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3至14元杂环基、c6-14芳基和5至14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代，并且其中raa、rbb、rcc和rdd如本文中所限定。氮保护基是本领域中公知的，并且包括详细描述于protectinggroupsinorganicsynthesis，t.w.greeneandp.g.m.wuts，3rdedition，johnwiley&sons，1999中的那些，其通过引入并入本文。例如，氮保护基例如酰胺基(例如，-c(＝o)raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙烷酰胺、吡啶甲酰胺(picolinamide)、3-吡啶基甲酰胺、n-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n’-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、n-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。氮保护基，例如氨基甲酸酯基(例如，-c(＝o)oraa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(dbd-tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hz)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(adpoc)、1，1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(db-t-boc)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(tcboc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(bpoc)、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-bumeoc)、2-(2’和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(pyoc)、2-(n，n-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(boc或boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(adoc)、氨基甲酸乙烯酯(voc)、氨基甲酸烯丙酯(alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、n-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸二苯基甲酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二硫代环己烷基)]甲基氨基甲酸酯(dmoc)、4-甲基噻吩基氨基甲酸酯(mtpc)、2，4-二甲基噻吩基氨基甲酸酯(bmpc)、2-膦基乙基氨基甲酸酯(peoc)、2-三苯基膦基异丙基氨基甲酸酯(ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、s-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(n，n-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(n，n-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯(isoborynlcarbamate)、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯(isonicotinylcarbamate)、对(p’-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯。氮保护基，例如磺酰胺基(例如-s(＝o)2raa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(pmc)、甲磺酰胺(ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。另一些氮保护基包括但不限于：吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、n’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、n’-苯基氨基硫代酰基衍生物、n-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、n-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二硫代琥珀酰亚胺(dts)、n-2，3-二苯基马来酰亚胺、n-2，5-二甲基吡咯、n-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加成物(stabase)、5-经取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-经取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-经取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲胺、n-烯丙胺、n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、n-苄胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并环庚基胺(n-5-dibenzosuberylamine)、n-三苯基甲胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴基胺(phf)、n-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、n-二茂铁基甲基氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n’-氧化物、n-1，1-二甲基硫代亚甲基胺、n-亚苄基胺、n-对甲氧基亚苄基胺、n-二苯基亚甲基胺、n-[(2-吡啶基)异亚苯基]亚甲基胺、n-(n’，n’-二甲基氨基亚甲基)胺、n，n’-异亚丙基二胺、n-对硝基亚苄基胺、n-亚水杨基胺、n-5-氯亚水杨基胺、n-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基胺、n-亚环己基胺、n-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝胺、n-亚硝胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫代膦酰胺(mpt)、二苯基硫代膦酰胺(ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苄基酯、氨基磷酸二苯基酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)。在一些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(在本文中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不限于-raa、-n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-s(＝o)raa、-so2raa、-si(raa)3、-p(rcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)2、-p(orcc)3+x-、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2和-p(＝o)(n(rbb)2)2，其中x-、raa、rbb和rcc如本文中所限定。氧保护基是本领域中公知的，并且包括详细描述于protectinggroupsinorganicsynthesis，t.w.greeneandp.g.m.wuts，3rdedition，johnwiley&sons，1999中的那些，通过引用并入本文。示例性氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(mom)、甲硫基甲基(mtm)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苄氧基甲基(bom)、对甲氧基苄氧基甲基(pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(pom)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(mthp)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基s，s-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1，4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基(bn)、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧化物、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基s，s-二氧化物、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(tbmps)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代缩醛(levulinoyldithioacetal))、新戊酸酯(pivaloate)、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸甲酯、9-芴基甲基碳酸酯(fmoc)、碳酸乙酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(tmsec)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(psec)、2-(三苯基膦基)乙基碳酸酯(peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(boc或boc)、对硝基苯基碳酸酯、碳酸苄酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、s-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、n，n，n’，n’-四甲基磷酸二氨基烷基酯、n-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基膦硫基、2，4-二硝基苯基磺酸烷基酯、硫酸酯、甲基磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts)。在一些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基(也称为“硫醇保护基”)。硫保护基包括但不限于-raa、-n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-s(＝o)raa、-so2raa、-si(raa)3、-p(rcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)2、-p(orcc)3+x-、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2和-p(＝o)(n(rbb)2)2，其中raa、rbb和rcc如本文中所限定。硫保护基是本领域中公知的，并且包括详细描述于通过引用并入本文的protectinggroupsinorganicsynthesis，t.w.greeneandp.g.m.wuts，3rdedition，johnwiley&sons，1999中的那些。本文中使用的“离去基团”(leavinggroup，lg)是本领域理解的术语，是指在异裂键切割中与电子对分开的分子片段，其中该分子片段是阴离子或中性分子。本文中使用的离去基团可以是能够被亲核体替代的原子或基团。参见，例如，smith，marchadvancedorganicchemistry6thed.(501-502)。示例性离去基团包括但不限于卤代(例如，氯代、溴代、碘代)和激活的经取代的羟基(例如，-oc(＝o)sraa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-oc(＝o)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-os(＝o)raa、-oso2raa、-op(rcc)2、-op(rcc)3、-op(＝o)2raa、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-op(＝o)2n(rbb)2和-op(＝o)(nrbb)2，其中raa、rbb和rcc如本文所限定)。“烃链”是指经取代或未经取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括(1)紧接在烃链的两个基团之间的一个或更多个碳原子链；(2)任选地在碳原子链上的一个或更多个氢原子；以及(3)任选地在碳原子链上的一个或更多个取代基(不是氢的“非链取代基”)。碳原子链由连续连接的碳原子(“链原子”)组成，并且不包含氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可包含任何原子，包括氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链-cah(cbh2cch3)-包含一个链原子ca，ca上的一个氢原子和非链取代基-(cbh2cch3)。术语“cx烃链”，其中x是正整数，是指在烃链的两个基团之间包含x数目的链原子的烃链。如果x的可能值多于一个，则x的最小可能值用于定义烃链。例如，-ch(c2h5)-是c1烃链，并且是c3烃链。当使用值的范围时，该范围的含义如本文中所述。例如，c3-10烃链是指其中紧接在烃链的两个基团之间的最短碳原子链的链原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的烃链。烃链可以是饱和的(例如-(ch2)4-)。烃链也可以是不饱和的，并且在烃链中的任何位置包含一个或更多个c＝c和/或c≡c键。例如，-ch＝ch-(ch2)2-、-ch2-c≡c-ch2-和-c≡c-ch＝ch-均是未经取代且不饱和烃链的实例。在一些实施方案中，烃链是未经取代的(例如，-c≡c-或-(ch2)4-)。在一些实施方案中，烃链是经取代的(例如，-ch(c2h5)-和-cf2-)。烃链上的任何两个取代基可连接以形成任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳环。例如，均是烃链的实例。相比之下，在一些实施方案中，不在本文中描述的烃链的范围内。当cx烃链的链原子被杂原子替代时，与cx-1烃链相反，所得基团被称为其中链原子被杂原子替代的cx烃链。例如，是其中一个链原子被氧原子替代的c3烃链。术语“可药用盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性应答等且与合理的收益/风险比相称的那些盐。可药用盐是本领域中公知的。例如，bergeetal.在j.pharmaceuticalsciences，1977，66，1-19(通过引用并入本文)中详细描述了可药用盐。本文中所述化合物的可药用盐包括来源于合适的无机和有机的酸和碱的那些。可药用无毒酸加成盐的一些实例是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)形成或者与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成或者通过使用本领域中已知的另一些方法例如离子交换形成的氨基的盐。另一些可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。来源于合适碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n+(c1-4烷基)4-盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。另外的可药用盐在适当时包括使用反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。术语“溶剂合物”是指通常通过溶剂解反应与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。该物理缔合可包括氢键。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、dmso、thf、乙醚，等等。本文中所述的化合物可例如以结晶形式制备，并且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括可药用溶剂合物，并且还包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物二者。在某些情况下，例如当将一种或更多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物(ethanolate)和甲醇合物(methanolate)。术语“水合物”是指与水缔合的化合物。通常，化合物的水合物中包含的水分子的数目与水合物中的化合物分子的数目具有确定的比。因此，化合物的水合物可例如，由通式r·xh2o表示，其中r是化合物，且x是大于0的数。给定的化合物可形成多于一种类型的水合物，包括，例如，一水合物(x为1)、低水合物(x为大于0并且小于1的数，例如，半水合物(r·0.5h2o))以及多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(r·2h2o)和六水合物(r·6h2o))。术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一次正式迁移和至少一次化合价变化(例如，单键至双键、三键至单键，或反之亦然)产生的两种或更多种可互换的化合物。互变异构体的确切的比取决于数个因素，包括温度、溶剂和ph。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可由酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮到烯醇、酰胺到酰亚胺、内酰胺到内酰亚胺、烯胺到亚胺和烯胺到(不同的烯胺)的互变异构化。还应理解的是，具有相同分子式但在其原子的键合性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中的排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映体”且彼此是不可重叠的镜像的那些称为“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如，其与四个不同基团键合时，可能是一对对映体。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过cahn和prelog的r-和s-顺序规则，或通过其中分子旋转偏振光平面的方式描述，并称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映体或作为其混合物存在。包含等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂合物)的结晶形式。所有多晶型物均具有相同的要素化合物。不同的结晶形式通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可能导致一种晶体形式占主导地位。化合物的多种多晶型物可通过在不同条件下结晶来制备。术语“前药”是指具有可切割基团并且通过溶剂解或在生理条件下变成本文中所述化合物的化合物，其在体内具有药物活性。这样的一些实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、n-烷基吗啉酯等。本文中所述化合物的其他衍生物在其酸和酸衍生物形式二者中均具有活性，但是在酸敏感形式中通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，bundgard，h.，designofprodrugs，pp.7-9，21-24，elsevier，amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员公知的酸衍生物，例如如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯、或通过母体酸化合物与经取代或未经取代的胺反应制备的酰胺、或酸酐或混合酸酐。来源于垂在(pendant)本文中所述化合物上的酸性基团的简单脂肪族或芳香族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在一些情况下，期望制备双酯型前药例如，(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。可优选本文中所述化合物的c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、芳基、c7-c12经取代的芳基和c7-c12芳基烷基酯。抗原本文中所述的组合物包含抗原和咪唑并嘧啶化合物。“抗原”是指通过抗体或受体结合的实体，或诱导抗体产生的实体。在一些实施方案中，抗原提高了特异性结合抗原的抗体的产生。在一些实施方案中，抗原包含蛋白质或多肽。这样的蛋白质或肽在本文中称为“免疫原性多肽”。在一些实施方案中，术语“抗原”涵盖编码免疫原性多肽的核酸(例如，dna或rna分子)。在一些实施方案中，抗原来自微生物病原体。例如，抗原可包含细菌、病毒、真菌和其他微生物的部分(外壳、荚膜、细胞壁、鞭毛、菌毛和毒素)。在一些实施方案中，抗原是癌症特异性抗原。在一些实施方案中，蛋白质或多肽抗原是野生型蛋白质或多肽。在一些实施方案中，蛋白质或多肽抗原是野生型蛋白质或多肽的多肽变体。术语“多肽变体”是指其氨基酸序列不同于天然或参考序列的分子。与天然或参考序列相比，氨基酸序列变体可在氨基酸序列内的某些位置具有替换、缺失和/或插入。在一些实施方案中，多肽变体与天然或参考序列具有至少50％同一性。在一些实施方案中，变体与天然或参考序列共享至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性。在一些实施方案中，多肽变体包含替换、插入、缺失。在一些实施方案中，多肽变体涵盖共价变体和衍生物。术语“衍生物”与术语“变体”同义使用，但通常是指相对于参考分子或起始分子以任何方式被修饰和/或改变的分子。在一些实施方案中，序列标签或氨基酸，例如，一个或更多个赖氨酸，可被添加至肽序列(例如，在n端或c端)。序列标签可用于肽检测、纯化或定位。赖氨酸可用于提高肽溶解性或允许生物素化。或者，可任选地使位于肽或蛋白质的氨基酸序列的羧基和氨基端区域的氨基酸残基缺失以提供截短的序列。或者，根据序列的用途(如例如，将序列表达为可溶的或与固体支持物连接的较大序列的一部分)可使某些氨基酸(例如，c端或n端残基)缺失。在一些实施方案中，多肽变体包含在天然或起始序列中去除至少一个氨基酸残基和插入到同一位置的其所在位置处不同的氨基酸。替换可以是单个的，其中分子中只有一个氨基酸被替换，或者其也可以是多个的，其中同一分子中的两个或更多个氨基酸被替换。在一些实施方案中，抗原是与参考蛋白质相比包含2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个替换的多肽。在一些实施方案中，替换是保守氨基酸替换。术语“保守氨基酸替换”是指通常存在于具有相似尺寸、电荷或极性的不同氨基酸的序列中的氨基酸替换。保守替换的一些实例包括用非极性(疏水性)残基(例如，异亮氨酸、缬氨酸和亮氨酸)替换另一个非极性残基。同样地，保守替换的一些实例包括用一个极性(亲水性)残基替换另一个，例如，精氨酸和赖氨酸之间、谷氨酰胺和天冬酰胺之间，以及甘氨酸和丝氨酸之间。另外，用碱性残基(例如，赖氨酸、精氨酸或组氨酸)替换另一个，或者用一个酸性残基(例如，天冬氨酸或谷氨酸)替换另一个酸性残基是保守替换的另外的一些实例。非保守替换的一些实例包括用非极性(疏水性)氨基酸残基(例如，异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸)替换极性(亲水性)残基(例如，半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸或赖氨酸)和/或用极性残基替换非极性残基。在一些实施方案中，根据本公开内容，蛋白质片段、功能性蛋白质结构域和同源蛋白质被用作抗原。例如，抗原可包含参考蛋白质的长度为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或大于100个氨基酸的任何蛋白质片段(意指比参考多肽序列短至少一个氨基酸残基，但在其他方面相同的多肽序列)。在另一个实例中，根据本公开内容可使用包含20、30、40、50或100个氨基酸的区段(stretch)的任何蛋白质，所述氨基酸与本文中的参考蛋白质(例如，来自微生物病原体的蛋白质)具有40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％同一性。在一些实施方案中，抗原包含多于一个免疫原性蛋白质或多肽(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)。在一些实施方案中，多于一个免疫原性蛋白质或多肽来源于一个蛋白质(例如，不同的片段或一种蛋白质)。在一些实施方案中，多于一个免疫原性蛋白质或多肽来源于多个蛋白质(例如，来源于2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个蛋白质)。在一些实施方案中，抗原包含编码免疫原性蛋白质或多肽的核酸。在一些实施方案中，抗原包含免疫原性蛋白质或多肽和编码免疫原性蛋白质或多肽的核酸。广义上，术语“核酸”或“多核苷酸”包括包含核苷酸的聚合物的任何化合物和/或物质。编码免疫原性蛋白质或多肽的核酸通常包含开放阅读框(openreadingfram，orf)和一个或更多个调节序列。核酸(也称为多核苷酸)可以是或可包括例如，核糖核酸(ribonucleicacid，rna)、脱氧核糖核酸(deoxyribonucleicacid，dna)、苏糖核酸(threosenucleicacid，tna)、乙二醇核酸(glycolnucleicacid，gna)、肽核酸(peptidenucleicacid，pna)、锁核酸(lockednucleicacid，lna，包括具有β-d-核糖构型的lna、具有α-l-核糖构型的α-lna(lna的非对映体)、具有2’-氨基功能化的2’-氨基-lna、和具有2’-氨基功能化的2’-氨基-α-lna)、乙烯核酸(ethylenenucleicacid，ena)、环己烯基核酸(cyclohexenylnucleicacid，cena)或嵌合体(chimera)或者其组合。在一些实施方案中，编码免疫原性多肽的核酸是dna(例如，免疫原性蛋白质或多肽的表达载体)。在一些实施方案中，编码免疫原性多肽的核酸是rna(例如，信使rna)。“信使rna”(messengerrna，mrna)是指编码(至少一种)多肽(天然存在的、非天然存在的或经修饰的氨基酸聚合物)并且可被翻译以在体外、体内、原位或离体产生编码多肽的任何多核苷酸。mrna分子的基本组分通常包括至少一个编码区、5’非翻译区(untranslatedregion，utr)、3’utr、5’帽子和poly-a尾巴。在一些实施方案中，编码免疫原性多肽的核酸(例如，dna或rna)的编码区是密码子优化的。密码子优化方法是本领域中已知的并且可如本文中所提供的使用。在一些实施方案中，密码子优化可用于匹配靶标和宿主生物体中的密码子频率以确保正确折叠；偏好gc含量以提高mrna稳定性或减少二级结构；使可能损害基因构建或表达的串联重复密码子或碱基运行最小化；定制转录和翻译控制区；插入或去除蛋白质运输序列；在编码蛋白中去除/添加翻译后修饰位点(例如，糖基化位点)；添加、去除或移动(shuffle)蛋白质结构域；插入或缺失限制性位点；修饰核糖体结合位点和mrna降解位点；调节翻译速率以允许蛋白质的多个结构域正确折叠；或者以降低或消除多核苷酸内的问题二级结构。密码子优化工具、算法和服务器是本领域中已知的-一些非限制性实例包括来自geneart(lifetechnologies)、dna2.0(menloparkca)和/或专有方法的服务器。在一些实施方案中，使用优化算法来优化开放阅读框(orf)序列。在一些实施方案中，密码子优化序列与天然存在的或野生型序列(例如，编码免疫原性蛋白质或多肽的天然存在的或野生型mrna序列)共享少于95％的序列同一性。在一些实施方案中，密码子优化序列与天然存在的或野生型序列(例如，编码免疫原性蛋白质或多肽的天然存在的或野生型mrna序列)共享少于90％的序列同一性。在一些实施方案中，密码子优化序列与天然存在的或野生型序列(例如，编码免疫原性蛋白质或多肽的天然存在的或野生型mrna序列)共享少于85％的序列同一性。在一些实施方案中，密码子优化序列与天然存在的或野生型序列(例如，编码免疫原性蛋白质或多肽的天然存在的或野生型mrna序列)共享少于80％的序列同一性。在一些实施方案中，密码子优化序列与天然存在的或野生型序列(例如，编码免疫原性蛋白质或多肽的天然存在的或野生型mrna序列)共享少于75％的序列同一性。在一些实施方案中，编码免疫原性蛋白质或多肽的核酸包含一种或更多种化学修饰。术语“化学修饰”和“化学修饰的”是指在其位置、模式、百分比或群体中的至少一种中相对于腺苷(a)、鸟苷(g)、尿苷(u)、胸苷(t)或胞苷(c)核糖核苷或脱氧核糖核苷的修饰。在一些实施方案中，核酸(例如，dna或rna)包含多种(多于一种)不同的修饰。在一些实施方案中，核酸(例如，dna或rna)的特定区域包含一个、两个或更多个(任选不同的)核苷或核苷酸修饰。在一些实施方案中，相对于未经修饰的核酸，引入细胞或生物体的经修饰核酸(例如，dna或rna)分别在细胞或生物体中显示出降低的降解。在一些实施方案中，引入到细胞或生物体内的经修饰核酸(例如，dna或rna)可分别在细胞或生物体中显示出降低的免疫原性(例如，降低的固有应答)。经修饰核酸(例如，dna或rna)可包含天然存在的、非天然存在的修饰，或者多核苷酸可包含天然存在的与非天然存在的修饰的组合。多核苷酸可包含例如，糖、核碱基或核苷间键联(例如，与连接的磷酸酯、与磷酸二酯键联或与磷酸二酯主链)的任何可用的修饰。在一些实施方案中，经修饰核酸(例如，dna或rna)包含在多核苷酸的合成或后合成期间引入的非天然经修饰的核苷酸，以实现期望的功能或特性。修饰可存在于核苷酸间键联、嘌呤或嘧啶碱基或者糖上。可用化学合成或用聚合酶在链的末端或链中任何其他位置处引入修饰。核酸的任何区域均可被化学修饰。在一些实施方案中，化学修饰的核酸包含一个或更多个经修饰核苷。“核苷”是指包含糖分子(例如，戊糖或核糖)或其衍生物与有机碱(例如，嘌呤或嘧啶)或其衍生物(在本文中也称为“核碱基”)组合的化合物。“核苷酸”是指包括磷酸基团的核苷。经修饰核苷酸可通过任何可用方法(例如如化学、酶或重组)合成以包括一个或更多个经修饰或非天然核苷。多核苷酸可包含连接的核苷的一个或更多个区域。这样的区域可具有可变的主链键联。键联可以是标准的磷酸二酯键联，在这种情况下，多核苷酸将包含核苷酸区域。在一些实施方案中，经修饰核碱基是经修饰尿苷。具有经修饰胞嘧啶的示例性核碱基和核苷包括n4-乙酰基-胞苷(ac4c)、5-甲基-胞苷(m5c)、5-卤代-胞苷(例如，5-碘代-胞苷)、5-羟甲基-胞苷(hm5c)、1-甲基-假异胞苷、2-硫代-胞苷(s2c)和2-硫代-5-甲基-胞苷。在一些实施方案中，经修饰核碱基是经修饰尿苷。示例性核碱基和在一些实施方案中，经修饰核碱基是经修饰胞嘧啶。具有经修饰尿苷的核苷包括5-氰基尿苷和4’-硫代尿苷。在一些实施方案中，经修饰核碱基是经修饰腺嘌呤。具有经修饰腺嘌呤的示例性核碱基和核苷包括7-脱氮杂-腺嘌呤、1-甲基-腺苷(m1a)、2-甲基-腺嘌呤(m2a)和n6-甲基-腺苷(m6a)。在一些实施方案中，经修饰核碱基是经修饰鸟嘌呤。具有经修饰鸟嘌呤的示例性核碱基和核苷包括肌苷(inosine，i)、1-甲基-肌苷(m1i)、怀俄苷(img)、甲基怀俄苷(mimg)、7-脱氮杂-鸟苷、7-氰基-7-脱氮杂-鸟苷(preq0)、7-氨基甲基-7-脱氮杂-鸟苷(preq1)、7-甲基-鸟苷(m7g)、1-甲基-鸟苷(m1g)、8-氧代-鸟苷、7-甲基-8-氧代-鸟苷。在一些实施方案中，本公开内容的抗原来自微生物病原体，例如，来自细菌、分枝杆菌、真菌、病毒、寄生虫或朊病毒。例如，抗原可包含蛋白质或多肽，或者编码来自微生物病原体的蛋白质或多肽的核酸。在一些实施方案中，抗原可包含微生物病原体(例如，细菌细胞、病毒颗粒或真菌细胞)。在一些实施方案中，微生物病原体细胞是活的或灭活的。在一些实施方案中，微生物病原体减弱了其致病性。减弱的微生物病原体可引起免疫应答，但不引起野生型微生物病原体将引起的疾病。适用于本公开内容的一些实施方案的示例性非限制性细菌分类群、种和菌株包括：埃希菌属(escherichiaspp.)、肠杆菌属(enterobacterspp.)(例如，阴沟肠杆菌(enterobactercloacae))、沙门菌属(salmonellaspp.)(例如，肠炎沙门菌(salmonellaenteritidis)、伤寒沙门菌(salmonellatyphi))、志贺菌属(shigellaspp.)、假单胞菌属(pseudomonasspp.)(例如，铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、海绵假单胞菌(pseudomonaspachastrellae)、施氏假单胞菌(pseudomonasstutzeri))、莫拉菌属(moraxellaspp.)(例如，卡他莫拉菌(moraxellacatarrhalis))、奈瑟球菌属(neisseriaspp.)(例如，淋病奈瑟球菌(neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟球菌(neisseriameningitidis))、螺杆菌属(helicobacterspp.)(例如，幽门螺杆菌(helicobacterpylori))、寡养单胞菌属(stenotrophomonasspp.)、弧菌属(vibriospp.)(例如，霍乱弧菌(vibriocholerae))、军团菌属(legionellaspp.)嗜肺军团菌(legionellapneumophila)、嗜血杆菌属(hemophilusspp.)(例如，流感嗜血杆菌(hemophilusinfluenzae))、克雷伯菌属(klebsiellaspp.)(例如，肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae))、变形杆菌属(proteusspp.)(例如，奇异变形杆菌(proteusmirabilis))、沙雷菌属(serratiaspp.)黏质沙雷菌(serratiamarcescens)、链球菌属(streptococcusspp.)、葡萄球菌属(staphylococcusspp.)、棒状杆菌属(corynebacteriumspp.)、李斯特菌属(listeriaspp.)和梭菌属(clostridiumspp.)、芽孢杆菌属(bacillusspp.)(例如，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis))、鲍特菌属(bordetellaspp.)(例如，百日咳鲍特菌(bordetellapertussis))；疏螺旋体属(borreliaspp.)(例如，伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi))；布鲁氏菌属(brucellaspp.)(例如，流产布鲁氏菌(brucellaabortus)、犬种布鲁氏菌(brucellacanis)、马耳他布鲁氏菌(brucellamelitensis)、猪种布鲁氏菌(brucellasuis))；弯曲杆菌属(campylobacterspp.)(例如，空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni))；衣原体属(chlamydiaspp.)和嗜衣体属(chlamydophilaspp.)(例如，肺炎衣原体(chlamydiapneumoniae)、沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)、鹦鹉热衣原体(chlamydiapsittaci))；梭菌属(例如，肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、艰难梭菌(clostridiumdifficile)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、破伤风梭菌(clostridiumtetani))；棒状杆菌属(例如，白喉棒状杆菌(corynebacteriumdiphtheriae))；肠球菌属(enterococcusspp.)(例如，粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(enterococcusfaecium))；埃希菌属(例如，大肠埃希菌(escherichiacoli)、肠毒素大肠埃希菌(enterotoxice.coli)、肠致病性大肠埃希菌(enteropathogenice.coli)；大肠杆菌o157：h7)；弗朗西丝菌属(francisellaspp.)(例如，土拉热弗朗西丝菌(francisellatularensis))；嗜血杆菌属(haemophilusspp.)(例如，流感嗜血杆菌)；螺杆菌属(例如，幽门螺杆菌)；军团菌属(例如，嗜肺军团菌)；钩端螺旋体属(leptospiraspp.)(例如，问号钩端螺旋体(leptospirainterrogans))；李斯特菌属(例如，单核细胞增多性李斯特菌(listeriamonocytogenes))；分枝杆菌属(mycobacteriumspp.)(例如，麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、溃疡分枝杆菌(mycobacteriumulcerans))；支原体属(mycoplasmaspp.)(例如，肺炎支原体(mycoplasrnapneumoniae))；奈瑟球菌属(例如，淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌)；假单胞菌属(例如，铜绿假单胞菌)；立克次氏体属(rickettsiaspp.)(例如，立氏立克次氏体(rickettsiarickettsii))；沙门菌属(例如，伤寒沙门菌、鼠伤寒沙门菌(salmonellatyphimurium))；志贺菌属(例如，宋氏志贺菌(shigellasonnei))；葡萄球菌属(例如，金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus))；链球菌属(例如，无乳链球菌(streptococcusagalactiae)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(streptococcuspyogenes))；密螺旋体属(treponemaspp.)(例如，梅毒螺旋体(treponemapallidum))；pseudodiomarina属(例如，p.maritima)；海杆菌属(marinobacterspp.)(例如，除烃海杆菌(marinobacterhydrocarbonoclasticus)、强酒海杆菌(marinobactervinifirmus))、食烷菌属(alcanivoraxspp.)(例如，柴油食烷菌(alcanivoraxdieselolei))；不动杆菌属(acetinobacterspp.)(例如，威尼斯不动杆菌(a.venetianus))；盐单胞菌属(halomonasspp.)(例如，胜利盐单胞菌(h.shengliensis))；拉布伦茨氏菌属(labrenziaspp.)；微泡菌属(microbuliferspp.)(例如，施氏微泡菌(m.schleiferi))；希瓦氏菌属(shewanellaspp.)(例如，海藻希瓦氏菌(s.algae))；弧菌属(例如，霍乱弧菌、溶藻弧菌(vibrioalginolyticus)、肝弧菌(vibriohepatarius))；以及耶尔森菌属(例如，鼠疫耶尔森菌(yersiniapestis))。在一些实施方案中，细菌是炭疽芽孢杆菌(引起炭疽)、百日咳鲍特菌(引起百日咳)、白喉杆菌(引起白喉)、破伤风梭菌(引起破伤风)、b型流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzaetypeb)、肺炎球菌(pneumococcus)(引起肺炎球菌感染)、葡萄球菌属(包括a或b组链球菌)、结核分枝杆菌、脑膜炎奈瑟球菌(引起脑膜炎球菌疾病)、伤寒沙门菌(引起伤寒)、霍乱弧菌(引起霍乱)或鼠疫耶尔森菌(引起鼠疫)。在一些实施方案中，抗原来源于革兰氏阴性菌。在一些实施方案中，抗原是来自革兰氏阴性菌的脂多糖内毒素(lps)。革兰氏阴性菌种的非限制性实例包括：包含淋病奈瑟球菌和脑膜炎奈瑟球菌的奈瑟球菌种、包含黏膜炎布兰汉球菌(branhamellacatarrhalis)的布兰汉球菌种、包含大肠埃希菌的埃希菌种、肠杆菌种、包含奇异变形杆菌的变形杆菌种、包含铜绿假单胞菌、鼻疽假单胞菌(pseudomonasmallei)和类鼻疽假单胞菌(pseudomonaspseudomallei)的假单胞菌种、包含肺炎克雷伯菌的克雷伯菌种、沙门菌种、志贺菌种、沙雷菌种、不动杆菌种；包括流感嗜血杆菌和杜克雷嗜血杆菌(haemophilusducreyi)的嗜血杆菌种；布鲁氏菌种、包含鼠疫耶尔森菌和小肠结肠炎耶尔森菌(yersiniaenterocolitica)的耶尔森菌种、包含土拉热弗朗西丝菌的弗朗西丝菌种、包含多杀巴斯德菌(pasteurellamultocida)的巴斯德菌(pasturella)种、霍乱弧菌、黄杆菌(flavobacterium)种、脑膜脓毒菌(meningosepticum)、包含空肠弯曲杆菌的弯曲杆菌种、包含空肠弯曲菌(campylobacterjejuni)的弯曲菌种、包含脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilis)的拟杆菌种(口腔、咽)、包含具核梭形杆菌(fusobacteriumnucleatum)的梭形杆菌(fusobacterium)种、肉芽肿荚膜杆菌(calymmatobacteriumgranulomatis)、包含念珠状链杆菌(streptobacillusmoniliformis)的链杆菌(streptobacillus)种、包含嗜肺军团菌的军团菌种。在一些实施方案中，抗原来源于革兰氏阳性菌。例示性革兰氏阳性菌包括但不限于葡萄球菌属、链球菌属、微球菌属(micrococcusspp.)、消化球菌属(peptococcusspp.)、消化链球菌属(peptostreptococcusspp.)、肠球菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、乳杆菌属(lactobacillusspp.)、李斯特菌属、丹毒丝菌属(erysipelothrixspp.)、丙酸杆菌属(propionibacteriumspp.)、真杆菌属(eubacteriumspp.)、棒状杆菌属、二氧化碳嗜纤维菌属(capnocytophagaspp.)、双歧杆菌属(bifidobacteriumspp.)和加德纳菌属(gardnerellaspp.)。在一些实施方案中，革兰氏阳性菌是厚壁菌门(firmicutes)的细菌。在一些实施方案中，革兰氏阳性菌是链球菌。其他类型的细菌包括抗酸杆菌(acid-fastbacillus)、螺旋体(spirochete)和放线菌(actinomycete)。抗酸杆菌的一些实例包括包含结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌的分枝杆菌种。螺旋体的一些实例包括包含梅毒螺旋体、极细密螺旋体(treponemapertenue)的密螺旋体种、包含伯氏疏螺旋体(莱姆病)和回归热螺旋体(borreliarecurrentis)的疏螺旋体种以及钩端螺旋体种。放线菌的一些实例包括：包含衣氏放线菌(actinomycesisraelii)的放线菌种和包含星形诺卡菌(nocardiaasteroides)的诺卡菌(nocardia)种。病毒的一些实例包括但不限于：逆转录病毒、包含hiv-1、hdtv-iii、lave、htlv-iii/lav、hiv-iii、hiv-lp的人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒(cytomegaloviruses，cmv)、小rna病毒(picornavirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、甲型肝炎病毒(hepatitisavirus)、肠病毒(enterovirus)、人柯萨奇病毒(humancoxsackievirus)、鼻病毒(rhinovirus)、艾柯病毒(echovirus)、卡西病毒(calcivirus)、披膜病毒(togavirus)、马脑炎病毒(equineencephalitisvirus)、风疹病毒(rubellavirus)、黄病毒(flavirus)、登革热病毒(denguevirus)、脑炎病毒(encephalitisvirus)、黄热病病毒(yellowfevervirus)、冠状病毒(coronavirus)、棒状病毒(rhabdovirus)、水疱性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus)、狂犬病病毒(rabiesvirus)、丝状病毒(filovirus)、埃博拉病毒(ebolavirus)、副黏病毒(paramyxovirus)、副流感病毒(parainfluenzavirus)、腮腺炎病毒(mumpsvirus)、麻疹病毒(measlesvirus)、呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，rsv)、正黏病毒(orthomyxovirus)、流感病毒(influenzavirus)、bunga病毒、汉坦病毒(hantaanvirus)、白蛉病毒(phlebovirus)和nairo病毒(nairovirus)、arena病毒(arenavirus)、出血热病毒(hemorrhagicfevervirus)、呼肠孤病毒(reovirus)、环状病毒(orbivirus)、轮状病毒(rotavirus)、双rna病毒(birnavirus)、嗜肝dna病毒(hepadnavirus)、乙型肝炎病毒(hepatitisbvirus)、细小病毒(parvovirus)、乳多空病毒科(papovaviridae)、乳头瘤病毒(papillomavirus)、多瘤病毒(polyomavirus)、腺病毒(adenovirus)、包含单纯疱疹病毒1和2的疱疹病毒(herpesvirus)、水痘带状疱疹病毒(varicellazostervirus)、痘病毒(poxvirus)、天花病毒(variolavirus)、牛痘病毒(vacciniavirus)、虹彩病毒(iridovirus)、非洲猪瘟病毒(africanswinefevervirus)、丁型肝炎病毒(deltahepatitisvirus)、非甲型肝炎病毒(non-ahepatitisvirus)、非乙型肝炎病毒(non-bhepatitisvirus)、丙型肝炎(hepatitisc)、诺沃克病毒(norwalkvirus)、星状病毒(astrovirus)和未分类的病毒。在一些实施方案中，病毒是腺病毒、肠病毒，例如脊髓灰质炎(脊髓灰质炎)、埃博拉病毒、疱疹病毒例如单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus)、巨细胞病毒和水痘-带状疱疹(水痘和带状疱疹)、麻疹(measle)、腮腺炎(mump)、风疹(rubella)、甲型肝炎、乙型肝炎、或丙型肝炎、人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus)、流感病毒、狂犬病(rabies)、日本脑炎(japaneseencephalitis)、轮状病毒、人类免疫缺陷病毒(hiv)、呼吸道合胞病毒(rsv)、天花、黄热病或寨卡病毒(zikavirus)。在一些实施方案中，抗原包含病毒蛋白和/或编码病毒蛋白(例如，病毒结构或非结构蛋白)的核酸。在一些实施方案中，抗原包含编码病毒基因组的核酸。在一些实施方案中，病毒基因组被修饰以产生减毒的经修饰病毒。真菌的一些实例包括但不限于：包括新型隐球菌(crytococcusneoformans)的隐球菌(cryptococcus)种、包含荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)的组织胞浆菌(histoplasma)种、包含粗球孢子菌(coccidiodesimmitis)的球孢子菌(coccidioides)种、包含巴西副球孢子菌(paracoccidioidesbrasiliensis)的副球孢子菌(paracoccidioides)种、包含皮炎芽生菌(blastomycesdermatitidis)的芽生菌(blastomyces)种、包含沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)的衣原体(chlamydia)种、包含白念珠菌(candidaalbican)的念珠菌(candida)种、包含申克孢子丝菌(sporothrixschenckii)的孢子丝菌(sporothrix)种、曲霉(aspergillus)种和毛霉菌(mucormycosis)的真菌。在一些实施方案中，真菌是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉菌、皮炎芽生菌(引起芽生菌病)或者引起地方性真菌病的真菌，例如荚膜组织胞浆菌(引起组织胞浆菌病)或申克孢子丝菌(引起孢子丝菌病)。其他感染性生物体包括但不限于：寄生虫。寄生虫包括疟原虫(plasmodium)种，例如疟原虫种，包括恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)、三日疟原虫(plasmodiummalariae)、卵形疟原虫(plasmodiumovale)和间日疟原虫(plasmodiumvivax)以及岗地弓弓形虫(toxoplasmagondii)。血液传播寄生虫和/或组织寄生虫包括疟原虫种；包括微小巴贝虫(babesiamicroti)和分离巴贝虫(babesiadivergens)的巴贝虫(babesia)种；包括热带利什曼原虫(leishmaniatropica))、利什曼原虫种、巴西利什曼原虫(leishmaniabraziliensis)、杜氏利什曼原虫(leishmaniadonovani)的利什曼原虫(leishmania)种；包括冈比亚锥虫(trypanosomagambiense)、罗德西亚锥虫(trypanosomarhodesiense)(非洲睡眠病(africansleepingsickness))和克氏锥虫(trypanosomacruzi)(恰加斯氏病(chagas’disease))的锥虫(trypanosoma)种。在一些实施方案中，寄生虫是疟原虫属、利什曼原虫或蠕虫(helminth)。其他医学上相关的微生物已在文献例如，参见c.g.athomas，medicalmicrobiology，baillieretindall，greatbritain1983(通过引用并入本文)中进行了广泛的描述。在一些实施方案中，本公开内容的抗原包含癌症特异性抗原和/或编码其的核酸。与相同来源的非癌细胞相比，“癌症特异性抗原”是指在癌细胞中特异性表达或上调的蛋白质。癌症特异性抗原或由其衍生的表位可被免疫系统识别以诱导针对该癌症的免疫应答。可能是癌症特异性抗原的蛋白质的类别包括但不限于：酶、受体和转录因子。已经鉴定了在癌细胞中特异性表达或在癌细胞中上调的大量蛋白质(hassaneetal.，holland-freicancermedicine.6thedition，通过引用并入本文)。已知的肿瘤特异性抗原分为不同类别：睾丸癌抗原(例如，mage家族成员或ny-eso-1)、分化抗原(例如，对于黑素瘤的酪氨酸酶和melan-a/mart-1，和对于前列腺癌的psa)、过表达癌症特异性抗原(例如，her-2/neu、存活蛋白(survivin)、端粒酶和wt1)、由正常基因突变(例如，突变的β-联蛋白或cdk4)产生的癌症特异性抗原、由导致肿瘤中新表位的异常翻译后修饰(例如，改变的糖基化模式)产生的癌症特异性抗原(例如，muc1)，以及致癌病毒蛋白(oncoviralprotein)(例如，人乳头瘤16型病毒蛋白，e6和e7)。在一些实施方案中，肿瘤特异性抗原在宽范围的不同类型的癌症中表达。在一些实施方案中，肿瘤特异性抗原仅在一种或数种类型的癌症中表达。在一些实施方案中，抗原包含来源于癌症特异性抗原和/或编码其的核酸的片段或表位。例如，来源于癌症特异性抗原的片段或表位可以是5至40个氨基酸长。在一些实施方案中，来源于癌症特异性抗原的片段或表位是5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个氨基酸长。在一些实施方案中，来源于癌症特异性抗原的片段或表位是不规则表位。“不规则表位”是指来自经工程化改造以引起有效免疫反应的癌症特异性抗原的内源肽序列的改变形式(即，类似物)。如通过对给定剂量的应答提高或通过要求更少量来达到相同的应答所测得的，不规则表位对特定t细胞的刺激能力或效力提高，并因此作为疫苗组分提供益处，这是因为这些表位诱导比由天然表位诱导的t细胞应答更强的t细胞应答。在一些实施方案中，与癌症特异性抗原中的天然序列相比，不规则表位包含修饰，例如，氨基酸替换。在一些实施方案中，与其所来源的癌症特异性抗原的天然序列相比，不规则表位包含多于一个氨基酸替换(例如，2、3、4、5或更多个)。在一些实施方案中，不规则表位与其所来源的天然序列具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少98％或至少99％同一性。在一些实施方案中，不规则表位与其所来源的天然序列具有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％同一性。在一些实施方案中，不规则表位比其天然序列的肽更具免疫原性。例如，不规则表位具有比其相应的天然肽至少30％更多的免疫原性(即，诱导更强的免疫应答)。在一些实施方案中，不规则表位可具有比其相应的天然肽至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍或更多的免疫原性。在一些实施方案中，来源于癌症特异性抗原的片段或表位是隐蔽表位(crypticepitope)。“隐蔽表位”是指来源于不一定经过抗原加工/呈递并且对免疫识别‘隐藏’的癌症特异性抗原的表位。隐蔽表位通常以非常低的浓度出现在apc上，并且不缺失自反应性t细胞。隐蔽表位不被呈递用于被t细胞识别，除非其以异常高的浓度产生，或者除非其脱离了其天然抗原的构型。来源于癌症特异性抗原的隐性抗原表位可用于破坏t细胞对肿瘤的耐受性并诱导针对该肿瘤的有效免疫应答。这样的原理已经在pardoll，etal.，pnas，vol.96，pp.5340-5342(1999)中进行了描述，其全部内容通过引用并于本文。在一些实施方案中，隐蔽表位是由癌症特异性抗原基因的非编码区的翻译或癌症特异性抗原的编码区的不同阅读框的翻译产生的。隐蔽表位可比来源于癌症特异性抗原的任何天然肽具有更多的免疫原性(即，诱导更强的免疫应答)。例如，隐蔽表位可具有比来源于癌症特异性抗原的任何天然肽多至少30％的免疫原性。在一些实施方案中，隐蔽表位比来源于癌症特异性抗原的任何天然肽具有至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍或更多的免疫原性。本领域技术人员熟悉如何评估由抗原诱导的免疫应答，例如，测量抗体效价。在一些实施方案中，癌症特异性抗原是新生抗原(neoantigen)。“新生抗原”是指通过在癌细胞中发生的随机体细胞突变产生并因此对其所来源的癌细胞谱系具有特异性的抗原。在本领域中新生抗原被认为负责肿瘤的免疫原性((srivastavaetal.，1993；duanetal.，2009；vanderbruggenetal.，2013，通过引用并入本文)，并且数学模型已经预测到在单独的人肿瘤中存在数十至数百个新表位(来源于新生抗原的表位)(srivastava2009，通过引用并入本文)。近来在高通量dna测序和伴随的生物信息学方法中的变革最终使可在个体癌中实际鉴定个体特异性新生抗原。在一些实施方案中，本文中所述的抗原是经设计以提供针对多种病原体的广泛异源保护的抗原。异源免疫是指借此针对刺激物或病原体的免疫应答的历史可提供一定水平的对第二无关刺激物或病原体的免疫的现象(例如如在chenetal.，virology2015482：89-97中所述，通过引用并入本文)。例如，诱导针对多种无关病毒(例如甲型流感病毒和eb病毒(epstein-barrvirus，ebv))的交叉反应性记忆cd8+t细胞的抗原，如在watkinetal.，jallergclinimmunol2017oct；140(4)1206-1210中所述，通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文中所述的咪唑并嘧啶化合物诱导和/或增强异源保护。本公开内容的多肽或多核苷酸分子可与参考分子(例如，参考多肽或参考多核苷酸)(例如，野生型分子)共享某些程度的序列相似性或同一性。如本领域中已知的，术语“同一性”是指如通过对序列进行比较所确定的两个或更多个多肽或多核苷酸的序列之间的关系。在本领域中，同一性还意指如通过两个或更多个氨基酸残基或核酸残基的串之间的匹配数所确定的其之间的序列相关性程度。通过特定数学模型或计算机程序(例如，“算法”)处理空位比对(如果有的话)，同一性测量了两个或更多个序列中较小者之间的相同匹配的百分比。相关肽的同一性可通过已知方法容易地计算。“同一性％”，当其适用于多肽或多核苷酸序列时，定义为在比对序列和引入空位(gap)(如果需要的话)以达到最大同一性百分比之后，在候选氨基酸或核酸序列中的与第二序列的氨基酸序列或核酸序列中的残基相同的残基(氨基酸残基或核酸残基)的百分比。用于比对的方法和计算机程序是本领域中公知的。应当理解，同一性取决于百分比同一性的计算，但是由于计算中引入的空位和惩罚可能在值上具有差异。通常，如通过本文中所述和本领域技术人员已知的序列比对程序和参数所确定的，特定多核苷酸或多肽的变体与该特定参考多核苷酸或多肽具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、但小于100％的序列同一性。这样的比对工具包括blast套件的那些(stephenf.altschul，etal(1997)，“gappedblastandpsi-blast：anewgenerationofproteindatabasesearchprograms”，nucleicacidsres.25：3389-3402)。另一种流行的局部比对技术基于smith-waterman算法(smith，t.f.&waterman，m.s.(1981)“identificationofcommonmolecularsubsequences.”j.mol.biol.147：195-197.)。基于动态编程的通用全局比对技术是needleman-wunsch算法(needleman，s.b.&wunsch，c.d.(1970)“ageneralmethodapplicabletothesearchforsimilaritiesintheammoacidsequencesoftwoproteins.”j.mol.biol.48：443-453.)。最近，开发了快速最佳全局序列比对算法(fastoptimalglobalsequencealignmentalgorithm，fogsaa)，据称其产生比其他最佳全局比对方法(包括needleman-wunsch算法)更快的核苷酸和蛋白质序列的全局比对。本文中描述了其他工具，特别是在以下“同一性”的定义中。本文中使用的，术语“同源性”是指聚合物分子之间例如，核酸分子(例如，dna分子和/或rna分子)之间和/或多肽分子之间的整体相关性。共享通过比对匹配残基而确定的相似性或同一性的阈值水平的聚合物分子(例如，核酸分子(例如，dna分子和/或rna分子)和/或多肽分子)被称为同源。同源性是描述分子之间关系的定性术语并且可基于定量相似性或同一性。相似性或同一性是定义两个比较序列之间的序列匹配程度的定量术语。在一些实施方案中，如果聚合物分子序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一性或相似性，则认为聚合物分子彼此“同源”。术语“同源”必然是指在至少两个序列(多核苷酸或多肽序列)之间的比较。如果两个多核苷酸序列编码的多肽对于至少20个氨基酸的至少一个区段是至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或甚至99％，则认为两个多核苷酸序列同源。在一些实施方案中，同源多核苷酸序列的特征在于编码至少4至5个独特指定氨基酸的区段的能力。对于长度少于60个核苷酸的多核苷酸序列，同源性取决于编码至少4至5个独特指定氨基酸的区段的能力。如果蛋白质与至少20个氨基酸的至少一个区段具有至少50％、60％、70％、80％或90％同一性，则认为两个蛋白质序列同源。同源性意指所比较序列在进化中从共同的起源分化。术语“同源物”是指通过来源于共同祖先序列而与第二氨基酸序列或核酸序列相关的第一氨基酸序列或核酸序列(例如，基因(dna或rna)或蛋白质序列)。术语“同源物”可应用于通过物种形成事件而分离的基因和/或蛋白质之间的关系或者通过遗传复制事件而分离的基因和/或蛋白质之间的关系。“直系同源物(ortholog)”是通过物种形成从共同祖先基因(或蛋白质)进化而来的不同物种中的基因(或蛋白质)。通常，直系同源物在进化过程中保留相同的功能。“旁系同源物(paralog)”是通过基因组内复制而相关的基因(或蛋白质)。直系同源物在进化过程中保留相同的功能，而旁系同源物进化出新功能，即使这些与原始功能相关。术语“同一性”是指聚合物分子之间，例如，多核苷酸分子(例如，dna分子和/或rna分子)之间和/或多肽分子之间的整体相关性。例如，两个多核酸序列同一性百分比的计算可出于最佳比较目的通过比对两个序列来进行(例如，出于最佳比对可在第一和第二核酸序列中的一个或二者中引入空位而且出于比较目的可忽略不相同的序列)。在一些实施方案中，出于比较目的而比对的序列的长度为参考序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或100％。然后比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的核苷酸占据时，则分子在该位置处是相同的。考虑到空位的数目和每个空位(为了两个序列的最佳比对需要引入)的长度，两个序列之间同一性百分比是序列共享的相同位置的数目的函数。序列的比较和两个序列之间同一性百分比的确定可使用数学算法来完成。例如，两个核酸序列之间的同一性百分比可使用以下方法来确定，例如在computationalmolecularbiology，lesk，a.m.，ed.，oxforduniversitypress，newyork，1988；biocomputing：informaticsandgenomeprojects，smith，d.w.，ed.，academicpress，newyork，1993；sequenceanalysisinmolecularbiology，vonheinje，g.，academicpress，1987；computeranalysisofsequencedata，parti，griffin，a.m.，andgriffin，h.g.，eds.，humanapress，newjersey，1994；和sequenceanalysisprimer，gribskov，m.anddevereux，j.，eds.，mstocktonpress，newyork，1991中描述的那些；各自通过引用并入本文。例如，可使用meyers和miller算法(cabios，1989，4：11-17)来确定两个核酸序列之间的同一性百分比，该算法已使用pam120重量残基表，空位长度罚分为12和空位罚分为4并入到align程序(2.0版)中。或者，两个核酸序列之间的同一性百分比可使用gcg软件包中的gap程序使用nwsgapdna.cmp矩阵来确定。通常使用以确定序列之间同一性百分比的方法包括但不限于在carillo，h.，andlipman，d.，siamjappliedmath.，48：1073(1988)中公开的那些；通过引用并入本文。用于确定同一性的技术已编入公共可用的计算机程序中。确定两个序列之间同源性的示例性计算机软件包括但不限于gcg程序包devereux，j.，etal.，nucleicacidsresearch，12(1)，387(1984))、blastp、blastn和fastaaltschul，s.f.etal.，j.molec.biol.，215，403(1990))。组合物和疫苗本公开内容的组合物包含抗原和咪唑并嘧啶化合物。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物与抗原缀合。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物不与抗原缀合。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物是脂化的。将化合物与另一分子(例如，蛋白质或核酸)缀合的方法是本领域技术人员已知的。例如，在一些实施方案中，可经由反应性化学基团通过将彼此反应的一对反应性化学基团之一并入待缀合的两个分子中的每一个来实现缀合。“反应性化学基团”或“功能性化学基团”是指分子内负责这些分子的特征性化学反应的原子或键的特定基团(部分)。这些术语在本文中可互换使用。这样的反应性基团的一个实例是“点击化学途径(clickchemistryhandle)”。点击化学是由sharpless于2001年引入的化学方法并且其描述了通过将小单元连接在一起而快速且可靠地专门产生物质的化学。参见，例如，kolb，finnandsharplessangewandtechemieinternationaledition(2001)40：2004-2021；evans，australianjournalofchemistry(2007)60：384-395)。示例性的偶联反应(其中一些可归类为“点击化学”)包括但不限于：由活化的酸或酰基卤形成酯、硫酯、酰胺(例如如，肽偶联)；亲核置换反应(例如如，卤化物的亲核置换或应变环系统的开环)；叠氮化物-炔烃huisgon加成；硫醇-炔加成；亚胺形成和迈克尔加成(例如，马来酰亚胺加成)。点击化学途径的一些非限制性实例包括叠氮化物途径、炔烃途径或氮丙啶途径。叠氮化物是具有式n3-的阴离子。其是叠氮酸(hn3)的共轭碱。n3-是与co2、nco-、n2o、no2+和ncf等电子的线性阴离子。叠氮化物可通过数种共振结构来描述，重要的一个是-n＝n+＝n-。炔是包含至少一个碳-碳三键的不饱和烃。仅具有一个三键并且没有其他官能团的最简单的无环炔烃形成同源系列，其具有通用化学式cnh2n-2。炔烃传统上称为乙炔，尽管名称乙炔还特别是指使用iupac命名法正式称为乙炔的c2h2。像其他碳氢化合物一样，炔烃通常是疏水性的但往往更具反应性。氮丙啶是含有氮丙啶官能团(具有一个氨基(-nh-)的三元杂环和两个亚甲基桥(-ch2-))的有机化合物。母体化合物是氮丙啶(或乙烯亚胺)，具有分子式c2h5n。其他非限制性的示例性反应性基团包括：缩醛、缩酮、半缩醛和半缩酮、羧酸、强非氧化性酸、强氧化性酸、弱酸、丙烯酸酯/盐和丙烯酸、酰基卤、磺酰卤、氯甲酸酯、醇和多元醇、醛、具有或不具有炔属氢酰胺和酰亚胺的炔烃、胺、芳香族化合物、胺、膦、吡啶、酸酐、芳基卤化物、偶氮、重氮、叠氮、肼和叠氮化物化合物、强碱、弱碱、氨基甲酸酯、碳酸盐、氯硅烷、共轭二烯、氰化物、无机物、重氮盐、环氧化物、酯、硫酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯硼酸酯、醚、可溶性氟化物盐、氟化有机化合物、卤化有机化合物、卤化剂、脂肪族饱和烃、脂肪族不饱和烃、烃、芳香族、分类信息不足、异氰酸酯和异硫氰酸酯、酮、金属氢化物、金属烷基、金属芳基、和硅烷、碱金属、硝酸盐和亚硝酸盐化合物、无机物、氮化物、磷化物、碳化物、和硅化物、腈、硝基、亚硝基、硝酸盐、亚硝酸盐化合物、有机的、非氧化还原活性的无机化合物、有机金属化合物、肟、过氧化物、有机的、酚盐、酚和甲酚、可聚合化合物、季铵盐和盐、强还原剂、弱还原剂、酸性盐、碱性盐、硅氧烷、无机硫化物、有机硫化物、亚硫酸盐和硫代硫酸盐、磺酸盐/酯、膦酸盐/酯、有机硫代磷酸盐/酯、硫代氨基甲酸酯和盐、以及二硫代氨基甲酸酯和盐。在一些实施方案中，反应性基团是羧酸基团。包含本文中所述的抗原和咪唑并嘧啶化合物的组合物具有免疫原性。具有“免疫原性”意指当向对象(例如，哺乳动物对象例如人)施用时组合物引起免疫应答。本文中使用的，“免疫应答”是指由以下免疫系统细胞对刺激(例如，对抗原或佐剂)的应答：例如，抗原呈递细胞、树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、nkt细胞、nk细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、或嗜中性粒细胞、b细胞、t细胞(cd4或cd8)、调节性t细胞、抗原呈递细胞、树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、nkt细胞、nk细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞。在一些实施方案中，由本文中所述的组合物引起的免疫应答对特定抗原是特异性的(“抗原特异性应答”或“适应性免疫应答”)，并且是指由cd4t细胞、cd8t细胞或b细胞通过其抗原特异性受体的应答。在一些实施方案中，免疫应答是t细胞应答，例如，cd4+应答或cd8+应答。通过这些细胞的这样的应答可包括例如，细胞毒性、增殖、细胞因子或趋化因子的产生、运输或吞噬作用，并且可取决于经历该应答的免疫细胞的性质。在一些实施方案中，抗原特异性免疫应答包括对抗原的体液免疫应答和/或细胞介导的免疫应答二者。“体液免疫应答”是抗体介导的免疫应答并且涉及抗体(其识别本发明的免疫原性组合物中的抗原并与其以一些亲和力结合)的诱导和产生，而“细胞介导的免疫应答”是一种由t细胞和/或其他白细胞介导的免疫应答。“细胞介导的免疫应答”是由与主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex，mhc)的i类或ii类分子、cd1或其他非经典mhc样分子相关的抗原表位的存在引起的。这活化了抗原特异性cd4+t辅助细胞或cd8+细胞毒性淋巴细胞(“cytotoxiclymphocytecell，ctl”)。ctl对与由经典或非经典mhc编码的蛋白质缔合而存在并在细胞表面表达的肽抗原具有特异性。ctl有助于诱导和促进胞内微生物的胞内破坏，或被这样的微生物感染的细胞的裂解。细胞免疫的另一方面涉及通过辅助t细胞的抗原特异性应答。辅助t细胞的作用是帮助刺激非特异性效应细胞的功能，并使其活性集中于针对在其表面上展示与经典或非经典mhc分子相关的肽或其他抗原的细胞。“细胞介导的免疫应答”也指由活化的t细胞和/或其他白细胞产生的细胞因子、趋化因子和其他这样的分子，包括来源于cd4+和cd8+t细胞的那些的产生。特定抗原或组合物刺激细胞介导的免疫应答的能力可通过多种测定来确定，例如，通过淋巴增殖(淋巴细胞活化)测定、ctl细胞毒性细胞测定、通过在致敏对象中测定对抗原具有特异性的t淋巴细胞，或通过对t细胞响应于用抗原进行的再刺激而产生的细胞因子的测量。这样的测定是本领域中公知的。参见，例如，ericksonetal.(1993)j.immunol.151：4189-4199；anddoeetal.(1994)eur.j.immunol.24：2369-2376。在一些实施方案中，由本文中所述的组合物引起的免疫应答是固有免疫应答。“固有免疫应答”是指通过固有免疫系统的应答。固有免疫系统使用一组种系编码的受体(“模式识别受体”或“prr”)用于识别微生物中存在的保守分子模式。这些分子模式出现在微生物的某些组分中，包括：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、磷脂酰胆碱、细菌特异性蛋白质(包括脂蛋白)、细菌dna、病毒单链和双链rna、未甲基化的cpg-dna、甘露聚糖和多种其他细菌和真菌细胞壁组分。这样的分子模式也可出现在其他分子例如植物生物碱中。这些固有免疫识别的靶标称为病原体相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern，pamp)，因为其是由微生物而不是由受感染的宿主生物产生的。在一些实施方案中，由本文中所述的组合物引起的固有免疫应答通过增强对随后刺激的固有免疫应答而向宽范围的病原微生物赋予异源(“非特异性”)免疫，这种现象称为“训练免疫”，内在记忆的一种形式，例如如在neteaetal.(trainedimmunity：anancientwayofremembering.cellhostmicrobe.2017mar8；21(3)：297-300，通过引用并入本文)中所述。识别pamp的固有免疫系统的受体称为模式识别受体(patternrecognitionreceptor，prr)。(janewayetal.(1989)coldspringharb.symp.quant.biol.54：1-13；medzhitovetal.(1997)curr.opin.immunol.94：4-9，通过引用并入本文)。prr具有不同的结构并且属于数个不同的蛋白质家族。这些受体中的一些直接识别pamp(例如，cd14、dec205、胶原凝集素)，而另一些(例如，补体受体)则识别由pamp识别产生的产物。这些受体家族的成员通常可分为三种类型：1)在血浆中循环的体液受体；2)在免疫细胞表面表达的内吞受体，和3)可在细胞表面或胞内表达的信号传导受体。(medzhitovetal.(1997)curr.opin.immunol.94：4-9；fearonetal.(1996)science272：50-3，通过引用并入本文)。prr的一些非限制性实例包括：toll样受体(例如，tlr2)、nod1/2、rig-1/mda-5、c型凝集素和sting。细胞prr在固有免疫系统的效应细胞上表达，所述细胞包括在适应性免疫中作为专业抗原呈递细胞(antigen-presentingcell，apc)发挥功能的细胞。这样的效应细胞包括但不限于巨噬细胞、树突细胞、b淋巴细胞和表面上皮细胞。这种表达特性允许prr直接诱导固有的效应机制，并且还通过诱导一组内源性信号的表达提醒宿主生物体感染性物质的存在，所述信号例如，炎性细胞因子和趋化因子，包括但不限于：趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。该后续功能允许有效地动员效应力量来对抗入侵物。在一些实施方案中，包含抗原和咪唑并嘧啶的组合物是疫苗组合物。“疫苗组合物”是在将疫苗施用于对象之后活化或增强对象对抗原的免疫应答的组合物。在一些实施方案中，疫苗刺激对象的免疫系统将抗原识别为外来的，并且如果对象随后暴露于病原体(无论是否减毒、失活、杀伤)，则增强对象的免疫应答。疫苗可以是预防性的，例如，预防或减轻将来暴露于病原体的有害作用，或者是治疗性的，例如，在对象已经暴露于病原体之后活化对象对病原体的免疫应答。在一些实施方案中，疫苗组合物用于针对疾病(例如，感染性疾病或癌症)来保护或治疗的生物体。在一些实施方案中，疫苗是亚单位疫苗(例如，重组亚单位疫苗)、减毒疫苗(例如，包含减毒病原体，例如细菌细胞或病毒基因组)、活疫苗(例如，包含活的减毒病原体例如细菌或病毒)或缀合疫苗(例如，包含与免疫原性更高的抗原共价附接的免疫原性不是很强的抗原的疫苗)。缀合疫苗的一个非限制性实例包括与强蛋白抗原附接的lps。术语“疫苗组合物”和“疫苗”在本文中可互换使用。包含癌症特异性抗原的疫苗在本文中称为“癌症疫苗”。癌症疫苗诱导针对癌症或癌症特异性抗原的癌症特异性免疫应答。这样的免疫应答在抑制癌生长和/或预防肿瘤的复发中是有效的。癌症疫苗可用于癌症免疫治疗，其是旨在增强人体对抗癌症的天然防御的癌症治疗的一种类型。其使用通过人体或在实验室中制造的物质来改善或恢复免疫系统功能。在一些实施方案中，本文中所述的咪唑并嘧啶化合物用作疫苗组合物中的佐剂(例如，来增强对象中的免疫应答)。本文中证明，单独的咪唑并嘧啶化合物在体外诱导由人外周血单个核细胞(peripheralbloodmononuclearcell，pbmc)产生的细胞因子(例如，促炎细胞因子，例如，tnf、il-12、il-6或il1-β)和/或趋化因子(例如，cxcl-8)并在体内增强针对流感血凝素抗原的抗原特异性免疫应答。“佐剂”是指改变其他物质(例如，疫苗中抗原)的作用的药理学或免疫学物质。佐剂通常包含在疫苗中以增强受试对象对抗原的免疫应答。佐剂的使用允许用相同剂量的抗原在对象中诱导更大的免疫应答，或用较低剂量的注射抗原诱导相似水平的免疫应答。佐剂被认为以数种方式发挥作用，包括通过增加抗原的表面积、延长抗原在体内的保留时间从而允许淋巴系统有时间接近抗原、减慢抗原的释放、将抗原靶向巨噬细胞、活化巨噬细胞、活化白细胞例如抗原呈递细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞和/或树突细胞)，或者以其他方式引起免疫系统细胞的广泛活化，参见，例如，h.s.warrenetal，annu.rev.immunol.，4：369(1986)，通过引用并入本文。因此，佐剂诱导和提高特定类型的免疫应答的能力以及对该能力的鉴定是在选择用于针对特定病原体的疫苗用途的特定佐剂中的关键因素。本领域技术人员已知的佐剂包括但不限于：铝盐(在本文中称为“明矾”)、脂质体、脂多糖(lps)或衍生物，例如，单磷酰基脂质a(monophosphoryllipida，mpla)和糖吡喃糖基脂质a(glycopyranosyllipida，gla)、抗原的分子笼、细菌细胞壁组分、内吞核酸例如双链rna(dsrna)、单链dna(ssdna)和未甲基化的含cpg二核苷酸的dna。典型的佐剂包括水和油乳剂，例如，弗氏佐剂和mf59，以及化学化合物，例如，氢氧化铝或明矾。目前，美国目前许可的疫苗仅包含有限量的佐剂，例如，增强th2细胞产生的明矾和通过toll样受体4(tlr4)活化固有免疫的mpla。许多最有效的佐剂包括细菌或其产物，例如，微生物(例如牛分枝杆菌(mycobacteriumbovis)的减毒菌株、卡介苗(bacillecalmette-guérin，bcg))；微生物组分，例如，明矾沉淀的白喉类毒素、细菌脂多糖(“内毒素”)及其衍生物，例如，mpla和gla。在一些实施方案中，本文中所述的疫苗组合物除咪唑并嘧啶化合物(作为第一佐剂)之外还包含第二佐剂。任何已知的佐剂可用作本文中所述的组合物中的第二佐剂。在一些实施方案中，第二佐剂是模式识别受体(prr)的激动剂，例如，toll样受体(tlr)、nod样受体(nlr)、rig-i样受体、c型凝集素受体(clr)、以及干扰素基因的刺激物(sting)。“激动剂”是与受体结合并活化受体以产生生物应答的化学物质。ppr的激动剂增强免疫应答(例如，固有或适应性免疫应答)。ppr的激动剂是本领域技术人员已知的。例如，多种tlr和nlr激动剂在kaczanowskaetal，jleukocbiol.2013jun；93(6)：847-863；higginsetal.，currinfectdisrep.2010jan；12(1)：4-12；和maisonneuveetal.，procnatlacadsciusa.2014aug26；111(34)：12294-12299中描述，通过引用并入本文。rig-i样受体激动剂在ranjith-kumaretal.，jbiolchem.2009jan9；284(2)：1155-1165；和gouletetal.，plospathogens9(8)：10中描述，通过引用并入本文。clr激动剂在lambetal.，biochemistry.2002dec3；41(48)：14340-7；和yanetal.，frontimmunol.2015；6：408中描述，通过引用并入本文。sting激动剂在fuetal.，scitranslmed.2015apr15；7(283)：283ra52；和footeetal.，cancerimmunologyresearch，doi：10.1158/2326-6066.cir-16-0284中描述，通过引用并入本文。本文中所述的ppr激动剂还是市售的例如，来自invivogen(california，usa)。在一些实施方案中，第二佐剂是明矾。在一些实施方案中，本文中所述的疫苗组合物被配制用于向对象施用。在一些实施方案中，疫苗组合物与一种或更多种可药用赋形剂一起配制或施用。在一些实施方案中，疫苗组合物包含至少一种另外的活性物质，例如如治疗活性物质、预防活性物质或二者的组合。疫苗组合物可以是无菌的、无热原的或既无菌又无热原的。在药剂(例如，疫苗组合物)的配制和/或制造中的一般考虑可见于例如remington：thescienceandpracticeofpharmacy21sted.，lippincottwilliams&wilkins，2005(通过引用以其整体并入本文)中。本文中所述的疫苗组合物的制剂可通过药理学领域中已知的或以后开发的任何方法来制备。通常来说，这样的制备方法包括以下步骤：使抗原和/或佐剂(例如，咪唑并嘧啶化合物)与赋形剂和/或一种或更多种其他辅助成分结合，并随后在如果必要和/或期望的情况下将产品拆分、成形(shaping)和/或包装成所期望的单剂量或多剂量单位。根据本公开内容的药物组合物中的抗原、佐剂、可药用赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将根据所治疗对象的身份、尺寸和/或病症并且还根据组合物的施用途径而变化。举例来说，组合物可包含0.1％至100％，例如，0.5％至50％、1％至30％、5％至80％、至少80％(w/w)的活性成分。在一些实施方案中，使用一种或更多种赋形剂来配制本文中所述的疫苗组合物以：(1)提高稳定性；(2)提高细胞转染；(3)允许持续释放或延迟释放(例如，从长效制剂中)；(4)改变生物分布(例如，靶向特定的组织或细胞类型)；(5)提高编码蛋白在体内的翻译；和/或(6)改变编码蛋白(抗原)在体内的释放曲线。除传统的赋形剂例如任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体载剂、分散助剂或混悬助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂之外，赋形剂还可包括但不限于lipidoid、脂质体、脂质纳米粒、聚合物、lipoplex、核-壳纳米粒、肽、蛋白质、用dna或rna疫苗转染的细胞(例如，用于移植到对象中)、透明质酸酶、纳米粒模拟物及其组合。在一些实施方案中，疫苗组合物被配制成水性溶液。在一些实施方案中，疫苗组合物被配制成纳米粒。在一些实施方案中，疫苗组合物被配制成脂质纳米粒。在一些实施方案中，疫苗组合物被配制成脂质-聚阳离子复合物，称为脂质纳米粒。脂质纳米粒的形成可通过本领域中已知的和/或如在美国公开no.20120178702中所述的方法完成，其通过引用并入本文。作为一个非限制性实例，聚阳离子可包括阳离子肽或多肽，例如但不限于聚赖氨酸、聚鸟氨酸和/或聚精氨酸，以及在国际公开no.wo2012013326或美国专利公开no.us20130142818中描述的阳离子肽；其各自通过引用并入本文。在一些实施方案中，疫苗组合物被配制成脂质纳米粒，该脂质纳米粒包含非阳离子脂质，例如但不限于胆固醇或二油酰基磷脂酰乙醇胺(dioleoylphosphatidylethanolamine，dope)。脂质纳米粒制剂可受到以下的影响但不限于以下：可电离脂质组分的选择、可电离脂质饱和度、peg化的性质、所有组分的比例及生物物理参数(例如，尺寸)。在semple等的一个实例(naturebiotech.201028：172-176；通过引用并入本文)中，脂质纳米粒制剂由57.1％阳离子脂质、7.1％二棕榈酰磷脂酰胆碱、34.3％胆固醇和1.4％peg-c-dma构成。作为另一个实例，改变阳离子脂质的组成可更有效地将sirna递送至多个抗原呈递细胞(bashaetal.molther.201119：2186-2200；通过引用并入本文)。在一些实施方案中，脂质纳米粒制剂可包含35％至45％可电离阳离子脂质、40％至50％可电离阳离子脂质、50％至60％可电离阳离子脂质和/或55％至65％可电离阳离子脂质。在一些实施方案中，脂质纳米粒中脂质与rna(例如，mrna)的比可以是5∶1至20∶1、10∶1至25∶1、15∶1至30∶1和/或至少30∶1。在一些实施方案中，可提高或降低脂质纳米粒制剂中peg的比和/或可将peg脂质的碳链长度从c14修改为c18，以改变脂质纳米粒制剂的药动学和/或生物分布。作为一个非限制性实例，与阳离子脂质、dspc和胆固醇相比，脂质纳米粒制剂可包含0.5％至3.0％、1.0％至3.5％、1.5％至4.0％、2.0％至4.5％、2.5％至5.0％和/或3.0％至6.0％的peg-c-domg(r-3-[(ω-甲氧基-聚(乙二醇)2000)氨甲酰基)]-1，2-二肉豆蔻基氧基丙基-3-胺)(在本文中也称为peg-domg)的脂质摩尔比。在一些实施方案中，peg-c-domg可被peg脂质替代，所述peg脂质例如但不限于peg-dsg(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油、甲氧基聚乙二醇)、peg-dmg(1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油)和/或peg-dpg(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油、甲氧基聚乙二醇)。阳离子脂质可选自本领域中已知的任何脂质，例如但不限于dlin-mc3-dma、dlin-dma、c12-200和dlin-kc2-dma。在一些实施方案中，本文中所述的疫苗制剂是包含至少一种脂质的纳米粒(称为“脂质纳米粒”或”lnp”)。脂质可选自但不限于dlin-dma、dlin-k-dma、98n12-5、c12-200、dlin-mc3-dma、dlin-kc2-dma、dodma、plga、peg、peg-dmg、peg化的脂质和氨基醇脂质。在一些实施方案中，脂质可以是阳离子脂质，例如但不限于dlin-dma、dlin-d-dma、dlin-mc3-dma、dlin-kc2-dma、dodma和氨基醇脂质。氨基醇阳离子脂质可以是在美国专利公开no.us20130150625中描述的和/或通过该专利中所述的方法制备的脂质，该专利通过引用并入本文。作为一个非限制性实例，阳离子脂质可以是2-氨基-3-[(9z，12z)-十八碳-9，12-二烯-1-基氧基]-2-{[(9z，2z)-十八碳-9，12-二烯-1-基氧基]甲基}丙-1-醇(us20130150625中的化合物1)；2-氨基-3-[(9z)-十八碳-9-烯-1-基氧基]-2-{[(9z)-十八碳-9-烯-1-基氧基]甲基}丙-1-醇(us20130150625中的化合物2)；2-氨基-3-[(9z，12z)-十八碳-9，12-二烯-1-基氧基]-2-[(辛氧基)甲基]丙-1-醇(us20130150625中的化合物3)；和2-(二甲氨基)-3-[(9z，12z)-十八碳-9，12-二烯-1-基氧基]-2-{[(9z，12z)-十八碳-9，12-二烯-1-基氧基]甲基}丙-1-醇(us20130150625中的化合物4)；或其任意可药用盐或立体异构体。脂质纳米粒制剂通常包含脂质，特别是可电离阳离子脂质，例如，2，2-二亚油基-4-二甲氨基乙基-[1，3]-二氧戊环(dlin-kc2-dma)、二亚油基-甲基-4-二甲氨基丁酸酯(dlin-mc3-dma)或二((z)-非-2-烯-1-基)9-((4-(二甲氨基)丁酰基)氧基)十七烷二酸酯(l319)，并且还包含中性脂质、固醇和能够降低颗粒聚集的分子，例如，peg或经peg修饰的脂质。在一些实施方案中，脂质纳米粒制剂基本上由以下组成：(i)选自以下的至少一种脂质：2，2-二亚油基-4-二甲氨基乙基-[1，3]-二氧戊环(dlin-kc2-dma)、二亚油基-甲基-4-二甲氨基丁酸酯(dlin-mc3-dma)和二((z)-非-2-烯-1-基)-9-(4-((二甲氨基)丁酰基)氧基)十七烷二酸酯(l319)；(ii)选自以下的中性脂质：dspc、dppc、popc、dope和sm；(iii)固醇，例如，胆固醇；和(iv)peg-脂质，例如，peg-dmg或peg-cdma，摩尔比为20％至60％可电离阳离子脂质：5％至25％中性脂质：25％至55％固醇；0.5％至15％peg-脂质。脂质纳米粒组合物的一些非限制性实例及其制备方法描述于例如，sempleetal.(2010)nat.biotechnol.28：172-176；jayaramaetal.(2012)，angew.chem.int.ed.，51：8529-8533；和maieretal.(2013)moleculartherapy21，1570-1578中(其各自内容通过引用以其整体并入本文)。本文中所述的脂质纳米粒可通过美国专利公开no.us20130164400中描述的系统和/或方法在无菌环境中制备，该专利通过引用并入本文。在一些实施方案中，脂质纳米粒制剂可被配制成纳米粒，例如，美国专利no.8,492,359中描述的核酸-脂质颗粒，其内容通过引用并入本文。作为一个非限制性实例，脂质纳米粒可包含一种或更多种活性剂或治疗剂；一种或更多种阳离子脂质(其包含颗粒中存在的总脂质的约50mol％至约85mol％)；一种或更多种非阳离子脂质(其包含颗粒中存在的总脂质的约13mol％至约49.5mol％)；以及一种或更多种抑制颗粒聚集的缀合脂质，所述颗粒包含颗粒中存在的总脂质的约0.5mol％至约2mol％。纳米粒中的核酸可以是本文中所述的和/或本领域中已知的多核苷酸。在一些实施方案中，脂质纳米粒制剂可通过国际公开no.wo2011127255或wo2008103276中所述的方法配制，其各自内容通过引用以其整体并入本文。作为一个非限制性实例，本文中所述的抗原和咪唑并嘧啶化合物可如在wo2011127255和/或wo2008103276中所述包封在lnp制剂中；其各自内容通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，本文中所述的脂质纳米粒制剂可包含聚阳离子组合物。作为一个非限制性实例，聚阳离子组合物可选自美国专利公开no.us20050222064的式1至60；其内容通过引用并入本文。在另一个实施方案中，包含聚阳离子组合物的lnp制剂可用于在体内和/或体外递送本文中所述的经修饰rna。在一些实施方案中，本文中所述的脂质纳米粒制剂可另外包含通透性增强剂分子。非限制性通透性增强剂分子在美国专利公开no.us20050222064中描述；其内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，疫苗组合物可被配制成脂质体，例如但不限于dila2脂质体(marinabiotech，bothell，wa)、(marinabiotech，bothell，wa)、基于中性dopc(1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱)的脂质体(例如，用于卵巢癌的sirna递送(landenetal.cancerbiology&therapy20065(12)1708-1713)；通过引用并入本文)和透明质酸包被的脂质体(quiettherapeutics，israel)。在一些实施方案中，疫苗组合物可如美国公开no.us2012060293(通过引用并入本文)中所述被配制成冻干的凝胶相脂质体组合物。在一些实施方案中，本文中所述的疫苗组合物可被配制成直径为以下的脂质纳米粒：约10nm至约100nm，例如但不限于约10至约20nm、约10至约30nm、约10至约40nm、约10至约50nm、约10至约60nm、约10至约70nm、约10至约80nm、约10至约90nm、约20至约30nm、约20至约40nm、约20至约50nm、约20至约60nm、约20至约70nm、约20至约80nm、约20至约90nm、约20至约100nm、约30至约40nm、约30至约50nm、约30至约60nm、约30至约70nm、约30至约80nm、约30至约90nm、约30至约100nm、约40至约50nm、约40至约60nm、约40至约70nm、约40至约80nm、约40至约90nm、约40至约100nm、约50至约60nm、约50至约70nm、约50至约80nm、约50至约90nm、约50至约100nm、约60至约70nm、约60至约80nm、约60至约90nm、约60至约100nm、约70至约80nm、约70至约90nm、约70至约100nm、约80至约90nm、约80至约100nm和/或约90至约100nm。在一些实施方案中，脂质纳米粒的直径可为约10至500nm。在一些实施方案中，脂质纳米粒的直径可大于100nm、大于150nm、大于200nm、大于250nm、大于300nm、大于350nm、大于400nm、大于450nm、大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于750nm、大于800nm、大于850nm、大于900nm、大于950nm或大于1000nm。在一些实施方案中，疫苗组合物被配制成脂质体。脂质体是人工制备的囊泡，其可主要由脂双层构成并且可用作施用营养物和药物制剂的递送载剂。脂质体可具有不同的尺寸，例如但不限于直径可为数百纳米并且可包含由狭窄的水室分隔开的一系列同心双层的多室脂质体(multilamellarvesicle，mlv)；直径可小于50nm的单室脂质体(smallunicellularvesicle，suv)和直径可为50至500nm的大单室脂质体(largeunilamellarvesicle，luv)。脂质体设计可包括但不限于调理素或配体以提高脂质体对不健康组织的附着或活化事件(例如但不限于胞吞作用)。脂质体可包含低或高ph以提高药物制剂的递送。脂质体的形成可取决于物理化学特性，例如但不限于所包封的药物制剂及脂质体成分、其中分散脂质囊泡的介质的性质、所包封物质的有效浓度及其潜在毒性、在囊泡的应用和/或递送期间涉及的任何另外的方法、针对预期应用的囊泡的最佳尺寸、多分散性和保存期，以及批次间的可重复性和大规模生产安全且有效的脂质体产品的可能性。作为非限制性实例，脂质体(例如，合成膜囊泡)可通过在美国专利公开no.us20130177638、us20130177637、us20130177636、us20130177635、us20130177634、us20130177633、us20130183375、us20130183373和us20130183372中描述的方法、装置和设备来制备，其各自内容均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文中所述的疫苗组合物可包括但不限于脂质体，例如，由以下形成的那些：1，2-二油氧基-n，n-二甲氨基丙烷(dodma)脂质体、来自marinabiotech(bothell，wa)的dila2脂质体、1，2-二亚油基氧基-3-二甲氨基丙烷(dlin-dma)、2，2-二亚油基-4-(2-二甲氨基乙基)-[1，3]-二氧戊环(dlin-kc2-dma)和mc3(us20100324120；通过引用并入本文)和可递送小分子药物(例如但不限于来自janssenbiotech，inc.(horsham，pa)的)的脂质体。在一些实施方案中，本文中所述的药物组合物可包括但不限于脂质体，例如由稳定的质粒-脂质颗粒(stabilizedplasmid-lipidparticle，splp)或稳定的核酸脂质颗粒(stabilizednucleicacidlipidparticle，snalp)的合成形成的那些，其先前已被描述并显示出适用于寡核苷酸在体外和体内的递送(参见wheeleretal.genetherapy.19996：271-281；zhangetal.genetherapy.19996：1438-1447；jeffsetal.pharmres.200522：362-372；morrisseyetal.，natbiotechnol.20052：1002-1007；zimmermannetal.，nature.2006441：111-114；heyesetal.jcontrrel.2005107：276-287；sempleetal.naturebiotech.201028：172-176；judgeetal.jclininvest.2009119：661-673；defougerolleshumgenether.200819：125-132；美国专利公开no.us20130122104；所有均以其整体并入本文)。wheeler等的原始制造方法是洗涤透析法，其后来被jeffs等改进并被称为自发囊泡形成法。除多核苷酸之外，脂质体制剂还由3至4种脂质组分构成。作为一个实例，脂质体可包含但不限于55％胆固醇、20％二硬脂酰磷脂酰胆碱(disteroylphosphatidylcholine，dspc)、10％peg-s-dsg和15％1，2-二油氧基-n，n-二甲氨基丙烷(dodma))，如jeffsetal.所述。作为另一个实例，某些脂质体制剂可包含但不限于48％胆固醇、20％dspc、2％peg-c-dma和30％阳离子脂质，其中阳离子脂质可以是1，2-二硬脂基氧基-n，n-二甲氨基丙烷(dsdma)、dodma、dlin-dma或1，2-二亚麻基氧基-3-二甲氨基丙烷(dlendma)，如heyes等所述。在一些实施方案中，脂质体可被配制用于靶向递送。作为一个非限制性实例，脂质体可被配制用于靶向递送至肝。用于靶向递送的脂质体可包括但不限于美国专利公开no.us20130195967中描述的脂质体和制备脂质体的方法，其内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶化合物可被配制成阳离子水包油乳剂，其中乳剂颗粒包含油核芯和可与将分子锚定在乳剂颗粒上的多核苷酸相互作用的阳离子脂质(参见国际公开no.wo2012006380；通过引用并入本文)。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶化合物可被配制成油包水乳剂，所述油包水乳剂包含其中分散有亲水相的连续疏水相。作为一个非限制性实例，乳剂可通过国际公开no.wo201087791中所述的方法来制备，其内容通过引用并入本文。抗原、咪唑并嘧啶化合物和/或任选的第二佐剂可使用本文中所述的或本领域种已知的任何方法来单独或一起配制。例如，抗原和咪唑并嘧啶化合物可被配制成一个脂质纳米粒或两个单独的脂质纳米粒。在一些实施方案中，抗原、咪唑并嘧啶化合物被配制在同一水性溶液或两种单独的水性溶液中。在一些实施方案中，抗原、咪唑并嘧啶化合物和/或任选地第二佐剂吸附至明矾上(例如如在jonesetal.，journalofbiologicalchemistry280，13406-13414，2005中所述，通过引用并入本文)。在一些实施方案中，本文中所述的疫苗组合物包含两种或更多种佐剂(也称为“佐剂体系”)。佐剂体系包含本文中所述的咪唑并嘧啶化合物和一种或更多种其他佐剂。方法本公开内容的另一些方面提供了增强对象中的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向对象施用有效量的本文中所述的咪唑并嘧啶化合物(例如，用于增强固有免疫应答，包括诱导异源的或“训练的”免疫或固有记忆)。在一些实施方案中，该方法包括向对象施用有效量的咪唑并嘧啶化合物和有效量的抗原(例如，用于增强抗原特异性免疫应答)。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物与抗原分开施用。在一些实施方案中，在施用抗原之前施用咪唑并嘧啶化合物。在一些实施方案中，在施用抗原之后施用咪唑并嘧啶化合物。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物与抗原同时施用。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物和抗原作为混合物(admixture)。本文中所述的抗原和/或咪唑并嘧啶化合物(例如，单独的抗原、单独的咪唑并嘧啶化合物，或抗原和咪唑并嘧啶化合物一起)在对象中引起免疫应答。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶化合物激活细胞因子和/或趋化因子(例如，cxcl-8)产生。在一些实施方案中，免疫应答是固有免疫应答。在一些实施方案中，免疫应答是对组合物或疫苗中的抗原具有特异性的适应性免疫应答。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶化合物激活b细胞免疫。在一些实施方案中，抗原和/或咪唑并嘧啶化合物引起抗体产生。在一些实施方案中，组合物或疫苗活化对抗原具有特异性的细胞毒性t细胞。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，无论是单独施用还是以与抗原混合施用，咪唑并嘧啶化合物均增强固有免疫应答。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物活化外周血单个核细胞(pbmc)。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，被活化的pbmc的数目提高了至少20％。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，被活化的pbmc的数目可提高至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，被活化的pbmc的数目提高了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物活化模式识别受体(prr)。在一些实施方案中，prr选自toll样受体(例如，tlr2)、nod1/2、rig-1/mda-5、c型凝集素和sting。在一些实施方案中，toll样受体是toll样受体-1、toll样受体-2、toll样受体-3、toll样受体-4、toll样受体-5、toll样受体-6、toll样受体-9、toll样受体-10。在一些实施方案中，toll样受体是toll样受体-7或toll样受体-8。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，被活化的prr的数目提高了至少20％。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，被活化的prr的数目可提高至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物或单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，被活化的prr的数目提高了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物诱导对象中促炎细胞因子(例如，tnf、il-12、il-6或il1-β)和/或趋化因子(例如，cxcl-8)的产生。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，促炎细胞因子和/或趋化因子(例如，cxcl-8)的水平提高了至少20％。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，促炎细胞因子和/或趋化因子(例如，cxcl-8)的水平可提高至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，促炎细胞因子和/或趋化因子(例如，cxcl-8)的水平提高了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物增强固有免疫记忆(也称为训练免疫)。“固有免疫记忆”赋予针对多种病原体提供广泛保护的异源免疫力。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，固有免疫记忆提高了至少20％。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，固有免疫记忆可提高至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或更多。在一些实施方案中，在没有咪唑并嘧啶化合物或当单独施用抗原时相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，固有免疫记忆提高了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，当咪唑并嘧啶化合物作为与抗原(例如，本文中所述的疫苗组合物)的混合物施用时，增强了针对抗原或针对抗原所来源的侵入物质(invadingagent)(例如，微生物病原体或癌症)的抗特异性免疫应答。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，咪唑并嘧啶化合物提高了对象中抗原特异性抗体效价的产生(例如，至少20％)。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，咪唑并嘧啶化合物可使对象中抗原特异性抗体效价的产生提高至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，咪唑并嘧啶化合物使抗原特异性抗体效价的产生提高了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更多。本领域技术人员熟悉如何评价抗体效价的水平，例如通过elisa。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，咪唑并嘧啶化合物增强了对象中细胞毒性t细胞的活化(例如，至少20％)。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，咪唑并嘧啶化合物可使对象中细胞毒性t细胞的活化提高至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，咪唑并嘧啶化合物使细胞毒性t细胞的活化提高了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，通过形成细胞因子和/或趋化因子应答的模式，咪唑并嘧啶化合物使针对对于针对胞内病原体的宿主防御重要的t辅助1(thelper1，th1)免疫的固有和适应性免疫应答极化。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物使针对对于包括抗体产生的体液免疫重要的t辅助2(thelper2，th2)免疫的固有免疫应答极化。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物使针对对于黏膜免疫重要的t辅助17(thelper17，th17)免疫的固有免疫应答极化。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物使针对t卵泡辅助(tfollicularhelper，tfh)细胞免疫的固有免疫应答极化。已经证明，固有免疫系统在控制适应性免疫应答的启动和诱导适当的细胞效应应答中发挥至关重要的作用。(fearonetal.(1996)science272：50-3；medzhitovetal.(1997)cell91：295-8，通过引用并入本文)。因此，在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物增强了对象中的固有免疫应答(例如，当单独施用或以与抗原混合施用时)，这继而增强了对象中针对抗原的适应性免疫应答。这在免疫系统未发育完全(例如，新生儿)、免疫系统弱(例如，老年人)或免疫系统受损(例如，患有原发性免疫缺陷或继发于hiv患者感染的获得性免疫缺陷的患者或者正在进行或不进行化学治疗和/或放射治疗的癌症患者)的对象中特别有用。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，咪唑并嘧啶化合物延长了疫苗在对象中的作用(例如，至少20％)。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，咪唑并嘧啶化合物可使疫苗在对象中的作用延长至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，咪唑并嘧啶化合物使疫苗的作用延长20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，咪唑并嘧啶化合物提高免疫应答的速率(加速免疫应答)。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，咪唑并嘧啶化合物可使对象中的免疫应答速率提高至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，咪唑并嘧啶化合物使免疫应答的速率提高20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更多。“提高免疫应答的速率”意指使对象的免疫系统对侵入物质(例如，微生物病原体)反应花费更少的时间。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，抗原以较低的剂量产生相同水平的针对该抗原的免疫应答。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，产生相同水平的免疫应答所需的抗原量降低了至少20％。例如，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，产生相同水平的免疫应答所需的抗原量可降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或更多。在一些实施方案中，与没有咪唑并嘧啶化合物(即，当单独施用抗原时)相比，在存在咪唑并嘧啶化合物的情况下，产生相同水平的免疫应答所需的抗原量降低了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多。咪唑并嘧啶化合物或者本文中所述的组合物或疫苗组合物的预防性或治疗性用途也在本公开内容的范围内。在一些实施方案中，通过预防性地向对象施用有效量的本文中所述的组合物或疫苗组合物，将本文中所述的组合物或疫苗组合物用于向对象接种疫苗的方法。“向对象接种疫苗”是指以对提高或活化针对抗原并由此针对展示抗原的病原体的免疫应答有效的量向对象施用免疫原(通常是配制成疫苗的抗原)的过程。在一些实施方案中，该术语不要求创建针对病原体的完全免疫力。在一些实施方案中，该术语涵盖针对抗原或病原体的免疫应答的临床上有利的增强。免疫方法，包括疫苗组合物的配制和剂量选择、施用途径和施用方案(例如，初始剂量和一个或更多个加强剂量)是本领域中公知的。在一些实施方案中，向对象接种疫苗降低了在对象中形成疾病(例如，感染性疾病或癌症)的风险。在一些实施方案中，通过向对象施用有效量的本文中所述的组合物或疫苗组合物，将单独的咪唑并嘧啶化合物或者本文中所述的包含抗原和咪唑并嘧啶化合物的组合物或疫苗组合物用于治疗疾病(例如，感染性疾病、变态反应或癌症)的方法中。在一些实施方案中，疾病是感染性疾病。“感染性疾病”是指由致病性生物物质引起的疾病，所述致病性生物物质是由受感染的人、动物或者储存宿主通过中间植物或动物宿主、载体或无生命环境直接或间接地传播至易感宿主产生的。参见lastjm.ed.adictionaryofepidemiology.4thed.，newyork：oxforduniversitypress，1988。感染性疾病也称为传染性疾病(transmissibledisease)或传染病(communicabledisease)。在一些实施方案中，感染性疾病在给定宿主中对于其大部分甚至全部病程而言可能是无症状的。感染性病原体包括一些病毒、细菌、真菌、原生动物、多细胞寄生虫和称为朊病毒的异常蛋白。在一些实施方案中，感染性疾病由本文中所述的或本领域技术人员已知的任何微生物病原体(例如，细菌、分枝杆菌、真菌、病毒、寄生虫或朊病毒)引起。在一些实施方案中，感染性疾病是由以下引起的：疟原虫属(疟疾)、炭疽芽孢杆菌(炭疽)、百日咳鲍特菌(百日咳)、白喉杆菌(白喉)、破伤风梭菌(破伤风)、b型流感嗜血杆菌、肺炎球菌(肺炎球菌感染)、葡萄球菌属、a组链球菌或b组链球菌、结核分枝杆菌、脑膜炎奈瑟球菌(脑膜炎球菌疾病)、伤寒沙门菌(伤寒)、霍乱弧菌(霍乱)或鼠疫耶尔森菌(鼠疫)。在一些实施方案中，感染性疾病是由以下引起的：腺病毒、肠病毒例如脊髓灰质炎(polio)、埃博拉病毒、疱疹病毒例如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和水痘-带状疱疹(水痘和带状疱疹)、麻疹、腮腺炎、风疹、甲型肝炎、乙型肝炎、或丙型肝炎、人乳头瘤病毒、流感病毒、狂犬病、日本脑炎、轮状病毒、人类免疫缺陷病毒(hiv)、呼吸道合胞病毒(rsv)、天花、黄热病或寨卡病毒。在一些实施方案中，感染性疾病是由疟疾、利什曼原虫或蠕虫引起的。在一些实施方案中，感染性疾病是由念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉菌属、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌或申克孢子丝菌引起的。在一些实施方案中，感染性疾病是由朊病毒引起的。在一些实施方案中，组合物或疫苗组合物可与针对感染性疾病的另外的治疗剂组合施用。这样的另外的治疗剂可以是但不限于：抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。本领域技术人员熟悉如何基于待治疗疾病选择或施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，疾病是变态反应(例如，变应性鼻炎)或哮喘。已经证明th1/th2失衡导致变态反应或哮喘的临床表现(例如如在ngocetal.，curropinallergyclinimmunol.2005apr；5(2)：161-6中所述，通过引用并入本文)。本文中所述的咪唑并嘧啶化合物可以能够恢复th1/th2平衡并且对变态反应或哮喘具有治疗潜力。在一些实施方案中，疾病是癌症。通过引起针对癌症的癌症特异性免疫应答，可将包含癌症特异性抗原和咪唑并嘧啶化合物的疫苗组合物用于癌症免疫治疗。术语“癌症”是指以异常细胞的发展为特征的一类疾病，该异常细胞的增殖不可控并且具有渗透和破坏正常体内组织的能力。参见例如，stedman’smedicaldictionary，25thed.；hensyled.；williams&wilkins：philadelphia，1990。示例性癌症包括但不限于血液恶性肿瘤。另外的示例性癌症包括但不限于：肺癌(例如，支气管肺癌、小细胞肺癌(smallcelllungcancer，sclc)、非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，nsclc)、肺腺癌)；肾癌(例如，肾母细胞瘤、也称为wilms’肿瘤、肾细胞癌)；听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(biliarycancer)(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤、宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤(kaposi’ssarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如，食管腺癌、巴雷特腺癌(barrett’sadenocarcinoma))；尤因肉瘤(ewing’ssarcoma)；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；熟悉的嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor，gist)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)；重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肝癌(例如，肝细胞癌(hepatocellularcancer，hcc)、恶性肝癌)；平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，lms)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合症(myelodysplasticsyndrome，mds)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(myeloproliferativedisorder，mpd)(例如，真性红细胞增多症(polycythemiavera，pv)、原发性血小板增多症(essentialthrombocytosis，et)、原因不明性髓样化生(agnogenicmyeloidmetaplasia，amm)也称为骨髓纤维化(myelofibrosis，mf)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia，cml)、慢性嗜中性粒细胞白血病(chronicneutrophilicleukemia，cnl)、嗜酸细胞增多综合征(hypereosinophilicsyndrome，hes))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(neurofibromatosis，nf)、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-net)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌、导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductalpapillarymucinousneoplasm，ipmn)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病(paget’sdisease))；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(primitiveneuroectodermaltumor，pnt)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma，scc)、角化棘皮瘤(keratoacanthoma，ka)、黑素瘤、基底细胞癌(basalcellcarcinoma，bcc))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(malignantfibroushistiocytoma，mfh)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(malignantperipheralnervesheathtumor，mpnst)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(papillarythyroidcarcinoma，ptc)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌和外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。在一些实施方案中，使用本公开内容的组合物和方法治疗的癌症是黑素瘤。在一些实施方案中，另外的抗癌剂可与本文中所述的组合物或疫苗组合物组合施用。在一些实施方案中，抗癌剂选自：小分子、寡核苷酸、多肽及其组合。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂选自：放线菌素(actinomycin)、全反式视黄酸(all-transretinoicacid)、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、卡铂(carboplatin)、卡培他滨(capecitabine)、顺铂(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、柔红霉素(daunorubicin)、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、埃博霉素(epothilone)、依托泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)、依达比星(idarubicin)、伊马替尼(imatinib)、伊立替康(irinotecan)、氮芥(mechlorethamine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、替尼泊苷(teniposide)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、拓扑替康(topotecan)、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。在一些实施方案中，化学治疗剂是多柔比星。在一些实施方案中，抗癌剂是免疫检查点抑制剂。“免疫检查点”是免疫系统中增强免疫应答信号(共刺激分子)或降低免疫应答信号的蛋白质。许多癌症通过利用抑制性免疫检查点蛋白抑制t细胞信号来保护其自身免受免疫系统的伤害。示例性的抑制性检查点蛋白包括但不限于：细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxict-lymphocyte-associatedprotein4，ctla-4)、程序性死亡1受体(programmeddeath1receptor，pd-1)、t细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域3(t-cellimmunoglobulindomainandmucindomain3，tim3)、淋巴细胞活化基因3(lymphocyteactivationgene-3，lag3)、包含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(v-setdomain-containingt-cellactivationinhibitor1，vtvn1或b7-h4)、分化簇276(clusterofdifferentiation276，cd276或b7-h3)、b和t淋巴细胞弱化因子(bandtlymphocyteattenuator，btla)、半乳凝素9(galectin-9，gal9)、检查点激酶1(checkpointkinase1，chk1)、腺苷a2a受体(adenosinea2areceptor，a2ar)、吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2，3-dioxygenase，ido)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer-cellimmunoglobulin-likereceptor，kir)、淋巴细胞活化基因3(lymphocyteactivationgene-3，lag3)和t细胞活化的v-结构域ig抑制剂(v-domainigsuppressoroftcellactivation，vista)。这些免疫检查点蛋白中的一些需要其同源结合伴侣或配体用于其免疫抑制性活性。例如，a2ar是腺苷a2a的受体，并且a2a与a2ar的结合活化了负免疫反馈环。作为另一个实例，pd-1与其两个配体(pd-l1和pd-l2)缔合，通过阻止t细胞活化来下调免疫系统。pd-1促进淋巴结中抗原特异性t细胞的程序性细胞死亡并且同时降低阻遏t细胞的程序性细胞死亡，从而实现其免疫抑制性功能。作为另一个实例，ctla4存在于t细胞表面上，并且当与抗原呈递细胞(apc)表面上的其结合伴侣cd80或cd86结合时，其向t细胞传递抑制信号，从而降低免疫应答。“免疫检查点抑制剂”是防止或弱化免疫检查点蛋白的活性的分子，例如，免疫检查点抑制剂可抑制免疫检查点蛋白与其同源结合伴侣例如pd-1、ctla-4或a2ar的结合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是小分子。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是核酸适配体(例如，靶向任何一种免疫检查点蛋白的sirna)。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是重组蛋白。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，抗体包含抗ctla-4、抗pd-1、抗pd-l1、抗tim3、抗lag3、抗b7-h3、抗b7-h4、抗btla、抗gal9、抗chk、抗a2ar、抗ido、抗kir、抗lag3、抗vista抗体或者前述抗体的两种或更多种的任意组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂包含抗pd1、抗pd-l1、抗ctla-4或者前述抗体的两种或更多种的任意组合。例如，抗pd-1抗体是派姆单抗(pembrolizumab)或纳武单抗(nivolumab)且抗ctla-4抗体是依匹单抗(ipilimumab)因此，在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂包括派姆单抗、纳武单抗、依匹单抗或者前述抗体的两种或更多种的任意组合。本文中所述的实例并不旨在进行限制，并且根据本公开内容，可使用本领域中已知的任何免疫检查点抑制剂及其任意组合。可与本文中所述的组合物组合使用的另外的示例性药剂包括但不限于：抗增殖剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管药剂、降胆固醇药剂、抗糖尿病药剂、抗变态反应药剂、避孕药剂、解痛药剂及其组合。在一些实施方案中，另外的药剂是抗增殖剂(例如，抗癌剂)。在一些实施方案中，另外的药剂是抗白血病药剂。在一些实施方案中，另外的药剂是：abitrexate(甲氨蝶呤)、ade、阿霉素rdf(盐酸多柔比星(doxorubicinhydrochloride))、苯丁酸氮芥(苯丁酸氮芥)、arranon(奈拉滨(nelarabine))、arzerra(奥法木单抗(ofatumumab))、bosulif(博舒替尼(bosutinib))、busulfex(白消安(busulfan))、campath(阿仑单抗(alemtuzumab))、cerubidine(盐酸柔红霉素(daunorubicinhydrochloride))、clafen(环磷酰胺)、clofarex(氯法拉滨(clofarabine))、clolar(氯法拉滨)、cvp、cytosar-u(阿糖胞苷)、cytoxan(环磷酰胺)、erwinaze(菊欧文氏菌磷酸天冬酰胺酶(asparaginaseerwiniachrysanthemi))、fludara(磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate))、folex(甲氨蝶呤)、folexpfs(甲氨蝶呤)、gazyva(阿托珠单抗(obinutuzumab))、gleevec(甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate))、hyper-cvad、iclusig(盐酸帕那替尼(ponatinibhydrochloride))、imbruvica(依鲁替尼(ibrutinib))、leukeran(苯丁酸氮芥)、linfolizin(苯丁酸氮芥)、marqibo(硫酸长春新碱脂质体(vincristinesulfateliposome))、methotrexatelpf(甲氨蝶呤)、mexate(甲氨蝶呤)、mexate-aq(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)、mustargen(盐酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride))、myleran(白消安)、neosar(环磷酰胺)、oncaspar(培门冬酶(pegaspargase))、purinethol(巯基嘌呤)、purixan(巯基嘌呤)、红比霉素(盐酸柔红霉素)、sprycel(达沙替尼(dasatinib))、synribo(高三尖杉酯碱(omacetaxinemepesuccinate))、tarabinepfs(阿糖胞苷)、tasigna(尼洛替尼(nilotinib))、treanda(盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochloride))、trisenox(三氧化二砷(arsenictrioxide))、vincasarpfs(硫酸长春新碱(vincristinesulfate))、zydelig(艾代拉里斯(idelalisib))或其组合。在一些实施方案中，另外的药剂是抗淋巴瘤药剂。在一些实施方案中，另外的药剂是：abitrexate(甲氨蝶呤)、abvd、abve、abve-pc、adcetris(本妥昔单抗(brentuximabvedotin))、adriamycinpfs(盐酸多柔比星)、adriamycinrdf(盐酸多柔比星)、ambochlorin(苯丁酸氮芥)、amboclorin(苯丁酸氮芥)、arranon(奈拉滨)、beacopp、becenum(卡莫司汀(carmustine))、beleodaq(贝利司他(belinostat))、bexxar(托西莫单抗和碘i131托西莫单抗(tositumomabandiodinei131tositumomab))、bicnu(卡莫司汀)、blenoxane(博来霉素)、carmubris(卡莫司汀)、chop、clafen(环磷酰胺)、copp、copp-abv、cvp、cytoxan(环磷酰胺)、depocyt(脂质体阿糖胞苷(liposomalcytarabine))、dtic-dome(达卡巴嗪(dacarbazine))、epoch、folex(甲氨蝶呤)、folexpfs(甲氨蝶呤)、folotyn(普拉曲沙(pralatrexate))、hyper-cvad、ice、imbruvica(依鲁替尼)、introna(重组干扰素α-2b(recombinantinterferonalfa-2b))、istodax(罗米地辛(romidepsin))、leukeran(苯丁酸氮芥)、linfolizin(苯丁酸氮芥)、洛莫司汀(lomustine)、matulane(盐酸甲基苄肼(procarbazinehydrochloride))、methotrexatelpf(甲氨蝶呤)、mexate(甲氨蝶呤)、mexate-aq(甲氨蝶呤)、mopp、mozobil(普乐沙福(plerixafor))、mustargen(盐酸氮芥)、neosar(环磷酰胺)、oepa、ontak(地尼白介素(denileukindiftitox))、oppa、r-chop、revlimid(来那度胺(lenalidomide))、rituxan(利妥昔单抗(rituximab))、stanfordv、treanda(盐酸苯达莫司汀)、vamp、velban(硫酸长春碱(vinblastinesulfate))、velcade(硼替佐米)、velsar(硫酸长春碱)、vincasarpfs(硫酸长春新碱(vincristinesulfate))、zevalin(替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan))、zolinza(伏立诺他(vorinostat))、zydelig(艾代拉里斯)或其组合。在一些实施方案中，另外的药剂是：revlimid(来那度胺)、dacogen(地西他滨)、vidaza(阿扎胞苷)、cytosar-u(阿糖胞苷)、idamycin(伊达比星)、cerubidine(柔红霉素)、leukeran(苯丁酸氮芥)、neosar(环磷酰胺)、fludara(氟达拉滨(fludarabine))、leustatin(克拉屈滨(cladribine))或其组合。在一些实施方案中，另外的药剂是：abitrexate(甲氨蝶呤)、abraxane(紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒制剂(paclitaxelalbumin-stabilizednanoparticleformulation))、ac、ac-t、ade、adriamycinpfs(盐酸多柔比星)、adrucil(氟尿嘧啶)、afinitor(依维莫司(everolimus))、afinitordisperz(依维莫司)、aldara(咪喹莫特(imiquimod))、alimta(培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium))、aredia(帕米膦酸二钠(pamidronatedisodium))、arimidex(阿那曲唑(abastrozole))、aromasin(依西美坦(exemestabe))、avastin(贝伐单抗(bevacizumab))、becenum(卡莫司汀)、bep、bicnu(卡莫司汀)、blenoxane(博来霉素)、caf、camptosar(盐酸伊立替康(irinotecanhydrochloride))、capox、caprelsa(凡德他尼(vandetanib))、carboplatin-taxol、carmubris(卡莫司汀)、casodex(比卡鲁胺(bicalutamide))、ceenu(洛莫司汀)、cerubidine(盐酸柔红霉素)、cervarix(重组hpv二价疫苗)、clafen(环磷酰胺)、cmf、cometriq(苹果酸卡博替尼(cabozantinib-s-malate))、cosmegen(放线菌素)、cyfos(异环磷酰胺(ifosfamide))、cyramza(雷莫芦单抗(ramucirumab))、cytosar-u(阿糖胞苷)、cytoxan(环磷酰胺)、dacogen(地西他滨(decitabine))、degarelix、doxil(盐酸多柔比星脂质体)、doxorubicinhydrochloride、dox-sl(盐酸多柔比星脂质体)、dtic-dome(达卡巴嗪)、efudex(氟尿嘧啶)、ellence(盐酸表柔比星(epirubicinhydrochloride))、eloxatin(奥沙利铂)、erbitux(西妥昔单抗(cetuximab))、erivedge(维莫德吉(vismodegib))、etopophos(磷酸依托泊苷(etoposidephosphate))、evacet(盐酸多柔比星脂质体)、fareston(托瑞米芬(toremifene))、faslodex(氟维司群(fulvestrant))、fec、femara(来曲唑(letrozole))、fluoroplex(氟尿嘧啶)、folex(甲氨蝶呤)、folexpfs(甲氨蝶呤)、folfiri、folfiri-bevacizumab、folfiri-cetuximab、folfirinox、folfox、fu-lv、gardasil(重组人乳头瘤病毒四价疫苗)、gemcitabine-cisplatin、gemcitabine-oxaliplatin、gemzar(盐酸吉西他滨(gemcitabinehydrochloride))、gilotrif(双马来酸盐阿法替尼(afatinibdimaleate))、gleevec(甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate))、gliadel(卡莫司汀植入物)、gliadelwafer(卡莫司汀植入物)、herceptin(曲妥珠单抗(trastuzumab))、hycamtin(盐酸拓扑替康(topotecanhydrochloride))、ifex(异环磷酰胺)、ifosfamidum(异环磷酰胺)、inlyta(阿昔替尼(axitinib))、introna(重组干扰素α-2b)、iressa(吉非替尼(gefitinib))、ixempra(伊沙匹隆(ixabepilone))、jakafi(磷酸鲁索替尼(ruxolitinibphosphate))、jevtana(卡巴他赛(cabazitaxel))、kadcyla(阿多曲妥珠单抗依酯(ado-trastuzumabemtansine))、keytruda(派姆单抗)、kyprolis(卡非佐米(carfilzomib))、lipodox(盐酸多柔比星脂质体)、lupron(乙酸亮丙瑞林(leuprolideacetate))、luprondepot(乙酸亮丙瑞林)、luprondepot-3month(乙酸亮丙瑞林)、luprondepot-4month(乙酸亮丙瑞林)、luprondepot-ped(乙酸亮丙瑞林)、megace(乙酸甲地孕酮(megestrolacetate))、mekinist(曲美替尼(trametinib))、methazolastone(替莫唑胺(temozolomide))、methotrexatelpf(甲氨蝶呤)、mexate(甲氨蝶呤)、mexate-aq(甲氨蝶呤)、mitoxantronehydrochloride、mitozytrex(丝裂霉素c(mitomycinc))、mozobil(普乐沙福)、mustargen(盐酸氮芥)、mutamycin(丝裂霉素c)、mylosar(阿扎胞苷)、navelbine(酒石酸长春瑞滨(vinorelbinetartrate))、neosar(环磷酰胺)、nexavar(甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate))、nolvadex(枸橼酸他莫昔芬(tamoxifencitrate))、novaldex(枸橼酸他莫昔芬)、off、pad、paraplat(卡铂)、paraplatin(卡铂)、peg-intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、pemetrexeddisodium、perjeta(帕妥珠单抗(pertuzumab))、platinol(顺铂)、platinol-aq(顺铂)、pomalyst(泊马度胺(pomalidomide))、泼尼松(prednisone)、proleukin(阿地白介素(aldesleukin))、prolia(地诺单抗(denosumab))、provenge(sipuleucel-t)、revlimid(来那度胺)、rubidomycin(盐酸柔红霉素)、sprycel(达沙替尼)、stivarga(瑞戈非尼(regorafenib))、sutent(苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate))、sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b)、sylvant(司妥昔单抗(siltuximab))、synovir(沙利度胺(halidomide))、tac、tafinlar(达拉菲尼(dabrafenib))、tarabinepfs(阿糖胞苷)、tarceva(盐酸埃罗替尼(erlotinibhydrochloride))、tasigna(尼罗替尼(nilotinib))、taxol(紫杉醇)、taxotere(多西他赛)、temodar(替莫唑胺)、thalomid(沙利度胺)、toposar(依托泊苷)、torisel(坦罗莫司(temsirolimus))、tpf、trisenox(三氧化二砷)、tykerb(二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate))、vectibix(帕尼单抗(panitumumab))、veip、velban(硫酸长春碱)、velcade(硼替佐米)、velsar(硫酸长春碱)、vepesid(依托泊苷)、viadur(乙酸亮丙瑞林)、vidaza(阿扎胞苷)、vincasarpfs(硫酸长春新碱)、votrient(盐酸帕唑帕尼(pazopanibhydrochloride))、wellcovorin(亚叶酸钙(leucovorincalcium))、xalkori(克唑替尼(crizotinib))、xeloda(卡培他滨)、xelox、xgeva(地诺单抗)、xofigo(镭223二氯化物(radium223dichloride))、xtandi(恩杂鲁胺(enzalutamide))、yervob(伊匹单抗)、zaltrap(阿柏西普(ziv-aflibercept))、zelboraf(维罗非尼(vemurafenib))、zoladex(乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate))、zometa(唑来膦酸(zoledronicacid))、zykadia(色瑞替尼(ceritinib))、zytiga(乙酸阿比特龙(abirateroneacetate))、enmd-2076、pci-32765、ac220、多韦替尼乳酸盐(tki258、chir-258)、bibw2992(tovoktm)、sgx523、pf-04217903、pf-02341066、pf-299804、bms-777607、abt-869、mp470、bibf1120ap24534、jnj-26483327、mgcd265、dcc-2036、bms-690154、cep-11981、替沃扎尼(tivozanib)(av-951)、osi-930、mm-121、xl-184、xl-647，和/或xl228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(velcade))、mtor抑制剂(例如，雷帕霉素(rapamycin)、替西罗莫司(cci-779)、依维莫司(rad-001)、地磷莫司(ridaforolimus)、ap23573(ariad)、azd8055(astrazeneca)、bez235(novartis)、bgt226(norvartis)、xl765(sanofiaventis)、pf-4691502(pfizer)、gdc0980(genetech)、sf1126(semafoe)和osi-027(osi))、奥利默森(oblimersen)、吉西他滨、洋红霉素(carminomycin)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、甲基苄肼(procarbizine)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、campathecin、普卡霉素(plicamycin)、天冬酰胺酶、氨基蝶呤(aminopterin)、甲氨喋呤(methopterin)、泊非霉素(porfiromycin)、美法仑(melphalan)、异长春碱(leurosidine)、环氧长春碱(leurosine)、苯丁酸氮芥、曲贝替定(trabectedin)、甲基苄肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)或其组合。在一些实施方案中，另外的药剂是hmt的结合剂或抑制剂(例如，ezh1、ezh2、dot1)。在一些实施方案中，另外的药剂是蛋白激酶抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)。在一些实施方案中，另外的药剂选自：表观遗传或转录调节剂(例如，dna甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdac抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号传导途径抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式视黄酸和促进分化的其他药剂。在一些实施方案中，本文中所述的组合物或疫苗组合物被配制用于向对象施用。在一些实施方案中，所述组合物或疫苗组合物还包含可药用载体。本文中使用的短语“可药用”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激、变应性反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。短语“可药用载体”意指涉及将主题药剂自身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的司药用材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每个载体必须是在与制剂的其他成分相容并且对患者的组织无害(例如，生理学上相容、无菌、生理ph等)的意义上“可接受的”。术语“载体”表示与活性成分组合以有利于应用的天然或合成的有机或无机成分。本文中所述的组合物或疫苗组合物的组分还能够以使得不存在将会显著损害所期望的药物效力的相互作用的方式与本公开内容的分子以及彼此共混合。可充当可药用载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(九)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇(peg)；(12)酯，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)ph缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；(22)填充剂，例如多肽和氨基酸；(23)血清组分，例如血清白蛋白、hdl和ldl；(22)c2-c12醇，例如乙醇；以及(23)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。润湿剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于制剂中。本文中所述的组合物或疫苗组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域中公知的任何方法来制备。当用于提及本公开内容的本文中所述的组合物或疫苗组合物时，术语“单位剂量”是指适合作为用于对象的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的经计算以与所需的稀释剂(即，载体或载剂)组合产生所期望治疗效果的活性物质。本文中所述的组合物或疫苗组合物的制剂可取决于施用途径。适合于肠胃外施用或瘤内、瘤周围、病灶内或病灶周围施用的可注射制剂包括例如无菌可注射水性或油性混悬剂，并且可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如如1，3丙二醇或1，3丁二醇中的溶液剂。在可用的载剂和溶剂中，可使用水、林格溶液、u.s.p.和等张氯化钠溶液。此外，按照惯例使用无菌的固定油作为溶剂或助悬介质。出于这个目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，发现脂肪酸(例如油酸)用于可注射剂的制备。可对可注射制剂进行灭菌，例如，通过细菌保留滤器进行过滤，或者通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可在使用之前被溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。对于表面施用(topicaladministration)，本文中所述的组合物或疫苗组合物可被配制成如本领域中通常已知的软膏剂、油膏剂(salve)、凝胶剂、或乳膏剂。表面施用可利用本领域中公知的经皮递送系统。一个实例是皮肤贴剂。适合于经口施用的组合物可以以各自包含预定量抗炎剂的离散单元(例如胶囊剂、片剂、锭剂)存在。其他组合物包括水性液体或非水性液体中的混悬剂，例如糖浆剂、酏剂或乳剂。其他递送系统可包括时间释放、延迟释放或持续释放递送系统。这样的系统可避免抗炎剂的重复施用，提高对象和医师的便利性。许多类型的释放递送系统是可用的并且是本领域普通技术人员已知的。其包括聚合物基质系统，例如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酸酐。包含药物的前述聚合物的微囊剂在例如美国专利5,075,109中描述。递送系统还包括非聚合物系统，即：脂质，其包括固醇(例如胆固醇、胆固醇酯)和脂肪酸或中性脂肪(例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)；水凝胶释放系统；sylastic系统；基于肽的系统；蜡包衣；使用常规黏合剂和赋形剂的压制片剂；部分融合的植入物等。具体实例包括但不限于：(a)侵蚀系统，其中抗炎剂以在基质中的形式被包含，例如在美国专利no.4,452,775、4,667,014、4,748,034和5,239,660中描述的那些，以及(b)扩散系统，其中活性组分以受控速率从聚合物中渗透，例如在美国专利no.3,832,253和no.3,854,480中所述。此外，可使用基于泵的硬件递送系统，其中一些适合于植入。长期持续释放植入物的使用可特别地适合于治疗慢性病症。本文中使用的长期释放意指植入物被构建和布置成递送活性成分的治疗水平持续至少30天、并且优选60天。长期持续释放植入物是本领域普通技术人员公知的，并且包括上述的一些释放系统。在一些实施方案中，用于治疗性施用的本文中所述的组合物或疫苗组合物必须是无菌的。无菌通过经由无菌过滤膜(例如，0.2微米膜)的过滤来容易地实现。或者，可使用防腐剂以防止微生物的生长或作用。多种防腐剂是公知的并且包括，例如苯酚和抗坏血酸。通常将环psap肽和/或本文中所述的组合物或疫苗组合物以冻干形式或作为水性溶液(如果其对热和氧化变性高度稳定)储存。制剂的ph通常将为约6至8，尽管更高或更低的ph值在某些情况下也可适合。本公开内容的嵌合构建体可通过与可溶性免疫原性载体分子缀合而用作疫苗。合适的载体分子包括蛋白质(包括钥孔血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin)，其是优选的载体蛋白质)。可使用标准方法使嵌合构建体与载体分子缀合。(hancocketal.，“synthesisofpeptidesforuseasimmunogens，”inmethodsinmolecularbiology：immunochemicalprotocols，manson(ed.)，pages23-32(humanapress1992))。在一些实施方案中，本公开内容考虑了包含可药用可注射载剂的疫苗组合物。本公开内容的疫苗可以以可注射溶液剂或混悬剂的形式在具有或不具有其他标准载体的常规载剂中施用。所添加的载体可选自在免疫过程中提高总免疫应答的药剂。脂质体已被建议作为合适的载体。铝的不溶性盐，即磷酸铝或氢氧化铝已被用作人的常规临床应用中的载体。多核苷酸和聚合电解质以及水溶性载体，例如，胞壁酰二肽类(muramyldipeptides)已被使用。本公开内容的可注射疫苗的制备包括将抗原和/或咪唑并嘧啶化合物与胞壁酰二肽类或其他载体混合。所得混合物可在二缩甘露醇单油酸/角鲨烯或角鲨烷载剂中乳化。每体积份的二缩甘露醇单油酸使用四体积份的角鲨烯和/或角鲨烷。配制疫苗组合物的方法是本领域普通技术人员公知的。(rola，immunizingagentsanddiagnosticskinantigens.in：remington′spharmaceuticalsciences，18thedition，gennaro(ed.)，(mackpublishingcompany1990)pages1389-1404)。可使用另外的药物载体来控制疫苗在治疗应用中的作用的持续时间。可通过使用聚合物来复合或吸附嵌合构建体来制备控释制剂。例如，生物相容性聚合物包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)的基质和硬脂酸二聚体与癸二酸的聚酸酐共聚物的基质。(sherwoodetal.(1992)bio/technology10：1446)。嵌合构建体从这样的基质中释放的速率取决于构建体的分子量、基质中构建体的量以及分散颗粒的尺寸。(saltzmanetal.(1989)biophys.j.55：163；sherwoodetal，同上；anseletal.pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems，5thedition(lea&febiger1990)；和gennaro(ed.)，remington’spharmaceuticalsciences，18thedition(mackpublishingcompany1990))。嵌合构建体也可与聚乙二醇(peg)缀合以提高稳定性并延长生物可利用性时间(例如，katreetal.；美国专利no.4,766,106)。术语“治疗”及其变化形式是指逆转、减轻本文中所述疾病、延迟本文中所述疾病的发作或抑制其进展。在一些实施方案中，可在疾病的一种或更多种体征或症状已经发生或已经观察到之后施用治疗。在另一些实施方案中，可在不存在疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可在症状发作之前(例如，根据症状史和/或根据暴露于病原体)对易感对象施用治疗。在症状缓解之后也可继续进行治疗，例如，以延迟或预防复发。预防性治疗是指对现在不患病并且过去不患病但是现在处于发生疾病之风险中或者过去患病，现在不患病但是处于疾病消退之风险中的对象的治疗。在一些实施方案中，所述对象比群体的平均健康成员发生疾病的风险更高或者疾病消退的风险更高。本文中所述的组合物的“有效量”是指足以引起期望的生物学应答的量。本文中所述的组合物的有效量可根据这样的因素而变化：例如所期望的生物学终点、化合物的药动学、所治疗的病症、施用方式以及对象的年龄和健康。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防性治疗。在一些实施方案中，有效量是本文中所述化合物在单剂量中的量。在一些实施方案中，有效量是本文中所述化合物在多剂量中的组合量。当在本文中提及组合物的有效量时，其意指该量是预防和/或治疗有效的，取决于对象和/或待治疗的疾病。确定有效量或剂量在本领域技术人员的能力范围内。术语“施用”及其变化形式是指向对象体内或在对象上植入、吸收、摄取、注射、吸入或另外引入本文中所述的化合物或其组合物。本文中所述的疫苗组合物的组合物可全身(例如，通过静脉内注射)或局部(例如，通过局部注射)施用。在一些实施方案中，本文中所述的疫苗组合物的组合物经口、静脉内、表面、鼻内或舌下施用。也考虑肠胃外施用。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，该组合物预防性地施用。在一些实施方案中，组合物或疫苗组合物被施用一次或多次(例如，2、3、4、5次或更多次)。对于多次施用，施用可在一段时间(例如，6个月、1年、2年、5年、10年或更长)内完成。在一些实施方案中，组合物或疫苗组合物被施用两次(例如，第0天和第7天、第0天和第14天、第0天和第21天、第0天和第28天、第0天和第60天、第0天和第90天、第0天和第120天、第0天和第150天、第0天和第180天、第0天和3个月之后、第0天和6个月之后、第0天和9个月之后、第0天和12个月之后、第0天和18个月之后、第0天和2年之后、第0天和5年之后、或第0天和10年之后)。考虑施用的“对象”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科对象(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人对象(例如，年轻人、中年人或老年人))或非人动物。在一些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟类(例如，商业相关的鸟，例如，鸡、鸭、鹅或火鸡)。在一些实施方案中，非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人动物可以是处于发育任何阶段的雄性或雌性。非人动物可以是转基因动物或经遗传改造动物。“有此需要的对象”是指有疾病治疗需要或有降低发生疾病之风险的需要的人对象。在一些实施方案中，所述对象患有本文中所述的任何疾病(例如，感染性疾病、癌症或变态反应)。在一些实施方案中，对象处于发生本文中所述任何疾病(例如，感染性疾病、癌症或变态反应)之风险中。在一些实施方案中，向患有疾病的对象施用本文中所述的抗原和咪唑并嘧啶化合物治疗该疾病(治疗性用途)。在一些实施方案中，向处于发生疾病之风险中的对象施用本文中所述的抗原和咪唑并嘧啶化合物降低了对象发生该疾病的可能性(例如，降低了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多(预防性用途)。在一些方面，本公开内容考虑了人婴儿或新生儿的疫苗接种。在一些实施方案中，对象是人婴儿。在一些实施方案中，人婴儿是年龄小于28天的新生儿。在一些实施方案中，在施用本文中所述的疫苗组合物时人婴儿的年龄为：0至28天、0至27天、0至26天、0至25天、0至24天、0至23天、0至22天、0至21天、0至20天、0至19天、0至18天、0至17天、0至16天、0至15天、0至14天、0至13天、0至12天、0至11天、0至10天、0至9天、0至8天、0至7天、0至6天、0至5天、0至4天、0至3天、0至2天、0至1天、0至12小时、0至6小时、0至2小时、0至1小时、1至28天、1至27天、1至26天、1至25天、1至24天、1至23天、1至22天、1至21天、1至20天、1至19天、1至18天、1至17天、1至16天、1至15天、1至14天、1至13天、1至12天、1至11天、1至10天、1至9天、1至8天、1至7天、1至6天、1至5天、1至4天、1至3天、1至2天、2至28天、2至27天、2至26天、2至25天、2至24天、2至23天、2至22天、2至21天、2至20天、2至19天、2至18天、2至17天、2至16天、2至15天、2至14天、2至13天、2至12天、2至11天、2至10天、2至9天、2至8天、2至7天、2至6天、2至5天、2至4天、2至3天、3至28天、3至27天、3至26天、3至25天、3至24天、3至23天、3至22天、3至21天、3至20天、3至19天、3至18天、3至17天、3至16天、3至15天、3至14天、3至13天、3至12天、3至11天、3至10天、3至9天、3至8天、3至7天、3至6天、3至5天、3至4天、4至28天、4至27天、4至26天、4至25天、4至24天、4至23天、4至22天、4至21天、4至20天、4至19天、4至18天、4至17天、4至16天、4至15天、4至14天、4至13天、4至12天、4至11天、4至10天、4至9天、4至8天、4至7天、4至6天、4至5天、5至28天、5至27天、5至26天、5至25天、5至24天、5至23天、5至22天、5至21天、5至20天、5至19天、5至18天、5至17天、5至16天、5至15天、5至14天、5至13天、5至12天、5至11天、5至10天、5至9天、5至8天、5至7天、5至6天、6至28天、6至27天、6至26天、6至25天、6至24天、6至23天、6至22天、6至21天、6至20天、6至19天、6至18天、6至17天、6至16天、6至15天、6至14天、6至13天、6至12天、6至11天、6至10天、6至9天、6至8天、6至7天、7至28天、7至27天、7至26天、7至25天、7至24天、7至23天、7至22天、7至21天、7至20天、7至19天、7至18天、7至17天、7至16天、7至15天、7至14天、7至13天、7至12天、7至11天、7至10天、7至9天、7至8天、9至28天、9至27天、9至26天、9至25天、9至24天、9至23天、9至22天、9至21天、9至20天、9至19天、9至18天、9至17天、9至16天、9至15天、9至14天、9至13天、9至12天、9至11天、9至10天、10至28天、10至27天、10至26天、10至25天、10至24天、10至23天、10至22天、10至21天、10至20天、10至19天、10至18天、10至17天、10至16天、10至15天、10至14天、10至13天、10至12天、10至11天、11至28天、11至27天、11至26天、11至25天、11至24天、11至23天、11至22天、11至21天、11至20天、11至19天、11至18天、11至17天、11至16天、11至15天、11至14天、11至13天、11至12天、12至28天、12至27天、12至26天、12至25天、12至24天、12至23天、12至22天、12至21天、12至20天、12至19天、12至18天、12至17天、12至16天、12至15天、12至14天、12至13天、13至28天、13至27天、13至26天、13至25天、13至24天、13至23天、13至22天、13至21天、13至20天、13至19天、13至18天、13至17天、13至16天、13至15天、13至14天、14至28天、14至27天、14至26天、14至25天、14至24天、14至23天、14至22天、14至21天、14至20天、14至19天、14至18天、14至17天、14至16天、14至15天、15至28天、15至27天、15至26天、15至25天、15至24天、15至23天、15至22天、15至21天、15至20天、15至19天、15至18天、15至17天、15至16天、16至28天、16至27天、16至26天、16至25天、16至24天、16至23天、16至22天、16至21天、16至20天、16至19天、16至18天、16至17天、17至28天、17至27天、17至26天、17至25天、17至24天、17至23天、17至22天、17至21天、17至20天、17至19天、17至18天、18至28天、18至27天、18至26天、18至25天、18至24天、18至23天、18至22天、18至21天、18至20天、18至19天、19至28天、19至27天、19至26天、19至25天、19至24天、19至23天、19至22天、19至21天、19至20天、20至28天、20至27天、20至26天、20至25天、20至24天、20至23天、20至22天、20至21天、21至28天、21至27天、21至26天、21至25天、21至24天、21至23天、21至22天、22至28天、22至27天、22至26天、22至25天、22至24天、22至23天、23至28天、23至27天、23至26天、23至25天、23至24天、24至28天、24至27天、24至26天、24至25天、25至28天、25至27天、25至26天、26至28天、26至27天或27至28天。在一些实施方案中，在施用本文中所述疫苗组合物时人新生儿的年龄为：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。在一些实施方案中，在施用(疫苗接种)时人婴儿年龄小于28天。在一些实施方案中，在施用(疫苗接种)时人婴儿年龄小于4天。在一些实施方案中，在施用(疫苗接种)时人婴儿年龄小于2天。在一些实施方案中，在施用(疫苗接种)时人婴儿年龄小于24天。在一些实施方案中，在出生时进行施用(疫苗接种)。在一些实施方案中，人新生儿(年龄小于28天)接受1或2剂量的本文中所述的疫苗。在一些实施方案中，人新生儿在年龄为28天以下(例如，年龄为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20天)接受一剂量并在年龄为28天以下或28天时接受第二剂量。在一些实施方案中，人对象在年龄为2个月、4个月或6个月时接受一剂量并在年龄为2个月、4个月或6个月时的第一剂量之后接受第二剂量。在一些实施方案中，人对象年龄为6个月以下或等于6个月时(例如，年龄为1、2、3、4、5、6个月)接受第二剂量。在一些实施方案中，当人婴儿年龄为2个月、4个月和6个月时进行施用。在一些实施方案中，人对象在年龄为6个月以上(例如，年龄为1岁、2岁、3岁)时接受第二剂量。在一些实施方案中，人对象年龄大于28天(例如，年龄为1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、2岁、3岁、4岁、5岁、10岁、11岁、12岁、13岁、14岁、15岁、16岁、17岁)。在一些实施方案中，人对象是成人(例如，年龄大于18岁)。在一些实施方案中，人对象是老年人(例如，年龄大于60岁)。在一些实施方案中，人对象年龄大于65岁。在一些实施方案中，人对象在65岁之后接受一或两剂量本文中所述的疫苗。在一些实施方案中，人对象早产或具有低的出生体重。“早产”意指人对象在足月(term)40周之前出生。在一些实施方案中，人对象在足月37周之前出生。在一些实施方案中，人对象在足月32周之前出生。在一些实施方案中，人对象在足月24周之前出生。在一些实施方案中，人对象在足月40周、39周、38周、37周、36周、35周、34周、33周、32周、31周、30周、29周、28周、27周、26周、25周或24周之前出生。在一些实施方案中，人对象出生时具有低的出生体重(例如，比正常出生体重低至少20％)。在一些实施方案中，人对象具有未发育的(例如，婴儿或新生儿)、虚弱的(老年人)或受损的免疫系统。免疫受损的对象包括但不限于患有原发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷的对象，例如，患有败血症、hiv感染和癌症的那些，包括正在进行化学治疗和/或放射治疗的那些。在一些实施方案中，对象是伴侣动物(宠物)。本文中所述的咪唑并嘧啶化合物在兽医疫苗中的用途也在本公开内容的范围内。本文中使用的“伴侣动物”是指宠物和其他家畜。伴侣动物的一些非限制性实例包括狗和猫；家畜，例如马、牛、猪、绵羊、山羊和鸡；以及其他动物，例如小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠。在一些实施方案中，对象是研究动物。研究动物的一些非限制性实例包括：啮齿动物(例如，雪貂、猪、大鼠、小鼠、豚鼠和仓鼠)、兔或非人灵长类动物。本文中公开的技术的一些实施方案、优点、特征和用途将从以下实施例更充分地理解。实施例旨在举例说明本公开内容的一些益处并描述特定的实施方案，但不旨在例证本公开内容的全部范围，并且因此不限制本公开内容的范围。实施例实施例1.咪唑并嘧啶化合物的免疫调节活性人体免疫力对健康和疾病二者均至关重要，在感染性疾病、变态反应、自身免疫以及癌症肿瘤和慢性疾病中发挥着关键作用。在这种情况下，对开发调节人免疫系统以预防和/或治疗疾病的方法越来越感兴趣。感染性疾病是在早期生命中发病和死亡的主要原因。免疫是预防感染性疾病的关键策略之一。然而，新生儿和婴儿的免疫可导致非最优应答，通常需要多次加强剂量，并且可受到免疫力减弱的限制。佐剂化(adjuvantation)是增强疫苗诱导的免疫力的关键方法之一。佐剂可增强、延长和调节对疫苗抗原的免疫应答，以使保护性免疫最大化，并且可在弱势群体中(例如，在非常年轻和年长的人之中或者针对缺乏有效疫苗的疾病)潜在地实现有效的免疫。疫苗佐剂也具有作为癌症免疫治疗的巨大潜力。已经报道了可用作佐剂的小分子。对于一些分子也证明了在远离变态反应重定向免疫应答(例如，恢复th1/th2平衡)中的效用(例如如在jimmunolmarch15，1998，160(6)2555-2559；和advdrugdelivrev.2009mar28；61(3)：256-62中所述，通过引用并入本文)。本文中描述的是使用咪唑并嘧啶小分子制剂来在体外及体内(作为佐剂)诱导人白细胞的稳健活化来塑造人免疫应答的新的分子方法。鉴定为具有免疫增强和佐剂活性的母体化合物被称为“化合物037”，因为其是被订购至levy实验室(bosotonchildren’shospital)用于进行命中验证的第37个化合物。为了鉴定稳健活化人免疫细胞的免疫调节剂/佐剂，在筛选中对约200,000个小分子针对thp1nf-κb报告细胞进行了测试。由于有证据表明细胞培养系(例如thp-1细胞)可能不能模拟天然原代人白细胞的应答，因此还使用了较小规模的新的高通量筛选方法，其中使用来自三个不同成人供体的原代人血单个核细胞(pbmc)对约9,000种市售化合物(侧重于具有相对高的#thp-1筛选命中形式的小分子文库板)进行了筛选(tnfαlisa测定)(图1a至1c)。tnfαlisa筛选包括三部分：1)人外周血收集和pbmc分离-在书面同意的情况下收集成人外周血。使用ficoll密度梯度从血液中分离pbmc。pbmc在-80℃下以每小瓶5000万个细胞储存在1mlrpmi(含有20％自体血浆和10％dmso)中直至使用；2)tnfαlisa测定-在第1天，将pbmc在37℃水浴中解冻3分钟并用pbs洗涤两次。进行台盼蓝(trypanblue)存活细胞计数，并将细胞在具有10％自体血浆的dmem中重悬至存活6.67×105个细胞/ml。将细胞以每孔30μl分配在coming2712黑色384孔细胞培养板中(终浓度为20,000个细胞/孔)。将对照手动添加至细胞并通过自动销转移(roboticpintransfer)添加测试化合物。然后将板在37℃/5％co2湿度控制的培养箱中孵育约24小时。在测定第2天，将板离心并将2μl上清液收集到perkinelmeralpha板中。使用perkinelmer人tnfα试剂盒(目录号al208f)检测上清液中tnfα的存在。将板在envision仪器(perkinelmer)上运行以检测在615nm处的光发射；3)命中调用方法(hitcallingmethod)-在两个重复中和pbmc的3个人样品中的至少2个中均产生大于2的稳健z得分的测试化合物被视为命中。基于抗体包被的荧光激发/发射珠，alpha技术(perkinelmer)能够检测和筛选靶分子，在这种情况下在免洗涤、高灵敏度、定量测定中与高通量筛选兼容的tnfα。筛选的化学文库包括来自多种来源的已知生物活性和商业文库，包括商业文库，例如chemdiv、chembridge和asinex(参见所有文库的所附pdf)。所有文库均由化学和细胞生物学研究所(instituteofchemistryandcellbiology，iccb)-longwood(哈佛医学院)拥有和提供。在pbmctnfαlisa筛选中鉴定出化合物037。基于小分子在所筛选的三个成人供体的至少两个中诱导tnf产生的能力来确定命中(图1d)。从该筛选中，咪唑并嘧啶化合物以在体外诱导稳健的tnf产生中具有最大效力的化学家族的形式出现(图2a至2b)。这些结果在通过elisa测量细胞因子产生的人pbmc测定以及针对其他th极化细胞因子(il-12、il-6、il-1β等)的多重测定中得到证实(图3a、3b和4)。值得注意的是，咪唑并嘧啶在任何格式化测试的测定中均不活化人thp-1细胞系，如缺乏针对thp-1nf-κb报告细胞系的活性所证明的(图5a至5b)。原代细胞和thp1细胞之间咪唑并嘧啶的活性的巨大差异是值得注意的，因为为了实用方便，许多常规的高通量筛选使用细胞系(例如thp-1细胞)，这突出了pbmc筛选方法在鉴定咪唑并嘧啶作为免疫刺激化合物中的新颖性和重要性。在体外还证实了咪唑并嘧啶活化人新生儿和老年人白细胞以及鼠白细胞的能力(图2a、8和10，扩展了该化合物家族的潜在效用(例如，扩展至处于高感染风险中的亚群)。另外，在流感免疫的鼠模型中的体内研究表明，咪唑并嘧啶的添加显著增强了成年小鼠的疫苗应答(图9)。与单独疫苗接种rha的小鼠相比，接种重组流感血凝素(recombinantinfluenzahemagglutinin，rha)+咪唑并嘧啶的小鼠表现出更高的抗体效价，并且与疫苗接种rha+明矾(最常用的疫苗佐剂)的小鼠相比，表现出同等或增强的效价。在pbmc测定中对化合物037的另外的市售类似物进行了分析(图6a、6b和表1)其中r848作为阳性对照，以在咪唑并嘧啶系列中产生一些初始的结构活性关系(structureactivityrelationship，sar)。某些结构特征显示对于活性是重要的，并且制备并测试了另一组咪唑并嘧啶，其中一些实例在该测定中显示出与化合物037和r848二者同等或更高的活性(例如，图7a、7b和表1)。总之，咪唑并嘧啶化合物具有作为免疫调节剂/佐剂的活性，在体外活化人白细胞并在体内证明了在小鼠中的佐剂性。本文中所述的咪唑并嘧啶化合物可用作独立的试剂来修饰人免疫应答，例如，表面施加以通过增强免疫应答来治疗感染；经口给予以增强黏膜免疫或经鼻内以治疗呼吸道感染或降低变态反应(例如，变应性鼻炎)；局部或全身注射以增强针对肿瘤和癌症的免疫应答。化合物还可预防性地给予以诱导提高的免疫用于针对高风险群体中的感染或辐射损伤提供广泛保护。辅助治疗也可与其他治疗结合用于本文中所述病症。此外，该化合物可用作疫苗佐剂，以与疫苗抗原一起配制来增强、加速和/或加宽免疫应答和/或降低所需剂量的量(“剂量节省”)，这在当需要疫苗加强以实现保护性免疫应答时，鉴于疫苗抗原的成本和多次门诊随访的挑战这是非常重要的。本文中所述的咪唑并嘧啶化合物、组合物和方法出于以下原因(但不限于此)是有利的：(1)适合用于大量生产/使用的负担得起的规模扩大的小分子类别；(2)从药物化学的角度来看，化合物的分子骨架对于同源物/类似物的产生和创建显示是相对有利的；(3)化合物对人细胞(包括处于极端年龄的那些，例如，新生儿和老年人)具有活性；以及(4)相对于其他已建立的小分子佐剂，该化合物诱导细胞因子的不同模式(例如，不同于r848)，表明具有不同的活性。表1.与化合物r848相比示例性咪唑并嘧啶化合物在pbmc中刺激tnf产生的活性表1提供了与基准化合物r848相比示例性化合物在pbmc中刺激tnf产生的活性。具体地，在用33μm的化合物037类似物家族或化合物r848刺激成人pbmc18小时之后，通过elisa测量tnf产生。与r848相比，类似物按tnf产生的中位数百分比(tnf％)从上至下排名(n＝3至5)。根据tnf％已将化合物分类为以下类别：高活性-a类：tnf％＞15％；中等活性-b类：1％＜tnf％≤15％；低活性-c类：tnf％≤1％。表1.与化合物r848相比示例性咪唑并嘧啶化合物在pbmc中刺激tfn产生的活性材料和方法概述。为了鉴定稳健活化人免疫细胞的免疫调节剂/佐剂，对针对thp1nf-κb报告细胞测试的约200,000个小分子进行了筛选。由于有证据表明细胞培养系(例如thp1细胞)可能不能模拟天然原代人白细胞的应答，因此还使用了更小规模的新的高通量筛选方法，其中使用来自三个不同成人供体的原代人血单个核细胞对约9,000种市售化合物(侧重于具有相对高的#thp1筛选命中形式的小分子文库板)进行了筛选以及tnfαlisa测定(商购自perkinelmer)。参见schildbergeretal.，mediatorsofinflammation，volume2013，articleid697972(2013)。thp-1细胞系和培养条件。thp1-luciatm细胞系获自invivogen(sandiego，ca)。thp1-lucia细胞是来源于患有白血病男孩血液的人单核细胞，包含nf-kb可诱导的luc报告构建体。这允许通过量化来自分泌型荧光素酶的发光来测量nf-kb的活化。使thp1-lucia细胞在补充有10％非热灭活的胎牛血清(fetalbovineserum，fbs)、10mmhepes、1.0mm丙酮酸钠、50ug/mlpen-strep和100ug/mlnormocintm的rpmi1640中培养。一旦培养，即将细胞储存在具有5％co2和湿润气氛的37℃培养箱中。细胞每2至3天进行传代并且不允许浓度超过2.0×106个细胞/ml培养基。化学文库。筛选的化学文库包括来自多种来源的已知生物活性和商业文库(例如，商业文库，例如chemdiv、chembridge和asinex；参见所有文库的所附pdf)。所有文库均由化学和细胞生物学研究所(iccb)-longwood(哈佛医学院)拥有和提供。nf-kb-诱导的发光测定。使用combi液体分配器以30,000个细胞/30μl/孔将第15至18代之间且混悬在培养基中的thp1-lucia细胞分配到384孔黑色透明底板(corning3712)中。为了允许与具有已知免疫刺激活性的基准小分子进行比较，用0.3％dmso中的50μmr848(tlr7/8激动剂)刺激相同浓度的细胞，并通过多通道移液器以相同体积将其添加至第24列的每个其他孔(该孔留空没有细胞)。通过多通道移液器向第23列的每个其他孔添加5μl在thp1培养基和2.3％dmso中的700nm的佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbolmyristateacetate，pma)(已知的外周血细胞丝裂原)(孔中的终浓度：0.3％dmso中的100nm)。通过多通道移液器将5μl具有2.3％dmso的thp1培养基添加至第23列的剩余孔(终浓度0.3％dmso)。使用seiko销转移机，将稀释在100％dmso中的文库化合物的100nl等分试样从其原始的384孔板转移至测定板。每个文库板固定一式两份，得到两个具有相同条件的测定板用于比较。然后将板在湿润条件中在37℃和5％co2下孵育24小时。孵育之后，从每个孔中取出10μl上清液并使用vprep液体转移机转移至白板(coming3570)。将在thp1培养基中1∶2000稀释的10μl重组lucia蛋白(invivogen)添加至空的孔24p。使用combi液体分配器，将在无菌水中1∶3稀释的50μl/孔quanti-luc底物(invivogen)添加至测定板。紧接着添加底物之后，使用perkinelmerenvision读板器读取发光。tnfalisa测定。根据批准的方案收集成人外周血。使用ficoll密度梯度从血液中分离pbmc。将pbmc在-80℃下以每小瓶5×107个细胞储存在1mlrpmi(含有20％自体血浆和10％dmso)中直至使用。在第1天，将pbmc在37℃水浴中解冻3分钟并用pbs洗涤两次。通过台盼蓝染色评估生存力，然后将细胞在具有10％自体血浆的dmem中重悬至6.67×105个活细胞/ml。在corning2712黑色384孔细胞培养板中每孔分配30μl细胞(终浓度为20,000个细胞/孔)。将对照手动添加至细胞并通过自动销转移添加测试化合物。然后将板在37℃/5％co2湿度控制的培养箱中孵育18小时。在测定第2天，将板离心并将2ul上清液收集到perkinelmeralpha板中。使用perkinelmer人tnfα试剂盒(目录号al208f)检测上清液中tnfα的存在。板在envision(perkinelmer)仪器上运行以检测在615nm处的光发射。命中调用方法。在两个重复中和3个pbmc的人样品中≥2个均产生稳健z得分＞2时测试化合物被视为命中。使用以下命中调用标准操作程序(standardoperatingprocedure，sop)用于thp-1和tnfαlisa测定：所有数据均经log10转换(log10)-来自e列的串扰校正(crosstalkcorrected)发光数据，并且f是在k和l列中经log转换(log10)的。仅对实验孔进行评价，使用“如果”逻辑语句引用c列。q列中的计算，来自e列的log转换数据的一个实例如下所示：＝if(c2＝″x″，log10(e2)，″″)使用调整后中值绝对偏差(medianabsolutedeviation，mad)值为每个实验孔计算稳健z得分。首先，从log转换的数据生成板的中位数和mad值。每个孔值的绝对偏差在m和n列中计算，其一个实例如下所示：＝if(c2＝″x″，abs(k2-sis3)，″″)，其中k2是log转换的数据点，且i3是该板对该读数的中位数。然后，将mad计算为第u至x列每列的中位数乘以1.4286，其一个实例如下所示：＝medlan(m2：m385)＊1.4286然后，将稳健z得分计算为(孔_值-中位数_板)/(mad_板*1.4286)，一个实例计算如下所示：＝if($c2＝″x″，((k2-$i$3)/$i$5)，″″)，其中k2是log转换的孔值，i3是对该读数的板实验中位数，且i5是对该读数的板实验mad。在两个重复中稳健z分值为2或更大的任意孔均视为命中。这在q列中进行评价，如在以下实例中所示：＝if(and((o2＞$i$7)，(p2＞$j$7)，($c2＝″x″))，true，false)，其中o2和p2是发光读数重复的稳健z得分，而i7和j7代表发光稳健z得分阈值(2)。如果化合物符合这些命中标准，则将在q列中返回“正确(true)”。对于确定为命中的任何孔，板：孔化合物id将显示在r列中，如以下实例所示：＝if(q2，concateaate(a2，″：″，b2)，″″)，其中q2是确定化合物命中状态的正确/错误(true/false)值而a2是板id且b2是孔id。elisa和多重分析物测定。针对tnf(thermofisherscientific；waltham，ma，usa)通过elisa测定了来源于人pbmc和dc刺激的上清液。根据制造商的说明使用定制的9-plex人th17磁珠组(millipore，chicago，il，usa)测量细胞培养物上清液中的细胞因子和趋化因子表达谱(例如，ifnγ、il-10、il-12(p70)、il-1β、il-6、il-8、mip-1α/ccl3、tnf和gm-csf)。在100/200tm系统和软件(luminex，austin，tx)上读取和分析测定。对于每个单独的测定，在最小可检测浓度下设置最小阈值，定义为高于平均背景的三个标准偏差。体外pbmc刺激。使用ficoll密度梯度从血液中分离pbmc。pbmc新鲜使用或者将其以每小瓶5×107个细胞储存在-80℃下1mlrpmi(含有20％自体血浆和10％dmso)中直至使用。通过将0.66μl溶于dmso的化合物(10mm)转移到圆底96孔板的每个孔来制备刺激板。将从成人或老年供体分离的pbmc以105个细胞/200μlrpmi(补充有10％的贫血小板血浆)的浓度重悬。将200ul细胞混悬液转移至每个孔，使得最终化合物浓度为33μm。孵育(37℃，5％co2)18小时之后，将板离心(500×g，室温，5分钟)并收集上清液用于进一步分析。人新生儿全血测定。使用无热原肝素作为抗凝剂，在剖宫产术(cesareansection)之后紧接着从足月新生儿(n＝5)收集人新生儿脐带血。将脐带血在rpmi1640培养基中1∶1(v/v)稀释。将一微升的每种指定化合物(或作为对照条件的dmso)添加至96孔圆底板上的每个孔(包含200微升稀释血液)，最终浓度为11μm。然后将该板在37℃下在存在5％co2的情况下在湿润的培养箱中孵育18小时。然后，将板离心(500×g，室温，5分钟)并收集上清液用于进一步分析。动物c57bl/6和balb/c小鼠获自taconicbiosciences或charlesriverlaboratories，并在波士顿儿童医院(bostonchildren’shospital)的动物研究机构中在无特定病原体的条件中饲养。脾细胞分离和体外刺激。从6至8周龄的c57bl/6小鼠中收获脾。对于脾细胞分离，将脾通过70μm粗滤器(strainer)捣碎，用pbs洗涤，并在基于氯化铵的裂解缓冲液(bdbiosciences)中孵育2分钟以裂解红细胞。然后对细胞进行计数，并以2×106个/孔(圆底96孔板)在200ul的完全培养基(rpmi1640加10％热灭活胎牛血清[fbs，gehealthcarehyclone]、50μm2-巯基乙醇、2mm1-谷氨酰胺、100u/ml青霉素/链霉素[gibcothermofisherscientific]))中铺板，所述完全培养基具有0.66μl溶于dmso的化合物(10mm)以达到最终化合物浓度为33μm。孵育(37℃，5％co2)18小时之后，将板离心(500×g，室温，5分钟)并收集上清液用于进一步分析。抗原、免疫和抗体定量。对于免疫实验，成年小鼠在右后股处用50μl疫苗进行肌内(intramuscularly，i.m.)免疫，所述疫苗包含0.33μg的以下重组流感病毒血凝素(rha)中的每一种：a/michigan/45/2015(h1n1)、a/hongkong/4801/2014(h3n2)和b/brisbane/60/2008，包含在flublok疫苗(proteinsciencescorp.)的2016-2017制剂中。用致敏-加强方案(prime-boostschedule)(间隔四周注射两次)对小鼠进行免疫。所有实验组中的疫苗均用10％(v/v)dmso(除用小分子免疫的组之外，因为其溶解在dmso中)和5％(v/v)tween-80配制。如对特定实验组所指定的，疫苗还用氢氧化铝(100μg)和/或化合物037(100nmol，最终dmso浓度10％)配制。在致敏之后28天(加强之前的血液样品)和加强之后14天收集血清用于抗体检测。rha特异性igg通过elisa进行定量。用碳酸盐缓冲液(ph9.6)中1μg/ml的rha包被高结合的平底96孔板(cominglifesciences)，在4℃下孵育过夜，并在室温(rt)下用pbs+bsa1％(sigma-aldrich)封闭1小时。然后，以在pbs+bsa1％中1∶100的初始稀释度和1∶4系列稀释度添加来自疫苗接种小鼠的血清，并在室温下孵育2小时。然后洗涤板并在室温下与缀合hrp的抗小鼠igg(southernbiotech)一起孵育1小时。在孵育结束时再次洗涤板，并用四甲基联苯胺(bdbiosciences)显影5分钟，然后用1nh2so4中止。在versamax酶标仪上用softmaxpro第5版(二者均来自moleculardevices)在450nm处读取光密度，并使用背景光密度的三倍作为截止值计算终点效价。统计分析。使用prismv.5.0b(graphpad软件)和microsoftexcel(microsoftcorporation，redmond，wa)生成统计学显著性和图形输出。在p值＜0.05时，认为结果是显著的，并表示如下：*p＜0.05，**p＜0.01。参考文献1.dowling，d.j.，etal.，theultra-potentandselectivetlr8agomstvtx-294activateshumannewbornandadultleukocytes.plosone，2013.8(3)：p.e58164.2.palmer，c.d.，etal.，theeffectofstablemacromolecularcomplexesofionicpolyphosphazeneonhivgagantigenandonactivationofhumandendrriticcellsandpreseatationtot-cells.biomaterials，2014.35(31)：p.8876-86.3、philbin，v.j.，etal.，imidazoquinolinetoll-likereceptor8agonisisactivatehumannewbommonocytesanddendriticcellsthroughadenosine-refrractoryandcaspase-l-dependentpathways.jallergyclinimmunol，2012，130(1)：p.195-204e9.4.ganapathi，l.，etal.，theimidazoquinolinetoll-likereceptor-7/8agonisthybrid-2potentlyinducescytokineproductionbyhumannewbornandadultleukocyles.plosone，2015.10(8)：p.e0134640.5.dowling，d.j.，etal.，toll-likereceptor8agonistnanoparticlesmimicimmunomodulatingeffectsofthelivebcgvaccineandenhanceneonatalinnateandadaptiveimmuneresponses.jallergyclinimmunol，2017.6.dowling，d.j.，etal.，tlr7/8adjuvantovercomesnewbornhyporesponsivenesstopneumococcalconjugatevaccineatbirth，jciinsight，2017；2(6).实施例2.式i化合物的制备本文中提供的化合物可使用以下一般方法和程序由容易获得的起始材料来制备。例如，式(i)化合物可根据力案1制备。在给出典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。制备例方案1-实施例1的制备2-溴-1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(1)将4’-甲基苯乙酮(1g，7.5mmol)溶解在浓h2so4(10ml)中并将溶液冷却至0℃。分批添加kno3(1g，9.9mmol)并将混合物在0℃下搅拌2小时，然后倒在碎冰(100g)上，并用etoac(2×50ml)进行萃取。有机相用盐水洗涤并浓缩以得到1.3g黄色固体。将硝基中间体(200mg，1.1mmol)溶解在乙腈(2ml)中。添加nbs(237mg，1.3mmol)和p-tsoh(200mg，1.1)。将反应混合物在60℃下加热4小时，然后用etoac(20ml)稀释并用饱和na2s2o3溶液和盐水洗涤。浓缩有机层以得到为黄色固体的标题化合物(260mg，产率91％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.56(s，1h)，8.12(d，1h)，7.52(d，1h)，4.46(s，2h)，2.70(s，3h)。6-甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(2)将2-溴-1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(300mg，1.16)和2-氨基-5-甲基嘧啶(200mg，1.83mmol)溶解在etoh(10ml)中并将溶液回流过夜。将该溶液用dcm稀释并用nahco3溶液洗涤。浓缩有机层并通过柱色谱法纯化剩余物以得到为黄色固体的标题化合物(102mg，产率30％)。msm/z269.9[m+h]+。2-甲基-5-(6-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯胺(3)将6-甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(600mg，2.24mmol)溶解在thf和甲醇(3∶1，4ml)中。向溶液添加锌粉(2.3g，35.4mmol)和nh4cl(2g，37.0mmol)并将混合物搅拌1小时。过滤固体，并浓缩滤液，溶解在etoac中，并随后用水洗涤。浓缩有机相以得到为黄色固体的标题化合物(400mg，75％产率)。msm/z238.7[m+h]+。2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙-1-酮(4)使用与针对1所述相似的程序，由4’-氯乙酰苯制备2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙-1-酮。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.62(s，1h)，8.26(d，1h)，8.00(d，1h)，5.02(s，2h)苯胺5至8通过与3相似的方法由相应的氨基嘧啶和1或4制备。类似物i.frf-02-144-1n-(2-甲基-5-(6-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-苯基丁酰胺将2-甲基-5-(6-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯胺(75mg，0.32mmol)溶解在dmf(5ml)中。添加三乙胺(0.09ml，0.64mmol)和2-苯基丁酰氯(150mg，0.82mmol)并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用etoac(20ml)稀释并用饱和nahco3溶液(20ml)洗涤。浓缩有机相并通过快速色谱法进行纯化以得到标题化合物(26mg，21％产率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.59(s，1h)，8.72(s，1h)，8.41(d，1h)，8.23(s，1h)，7.90(s，1h)，7.68(d，1h)，7.44(m，2h)，7.37(m，2h)，7.27(m，2h)，3.69(m，1h)，2.30(s，3h)，2.11(s，3h)，2.10(m，1h)，1.74(m，1h)，0.94(t，3h).msm/z385.3[m+h]+。类似物ii.frf-02-119n-(5-(6-氟咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基苯基)-2-苯基丁酰胺将2-苯基丁酸(16mg，0.099mmol)、二异丙基乙胺(29ul，0.165mmol)和hatu(38mg，0.0099mmol)溶解在dmf(6ml)中。20分钟之后添加5-(6-氟咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基苯胺(20mg，0.082mmol)。在搅拌18小时之后，添加另一部分2-苯基丁酸(8mg)、二异丙基乙胺(15ul)和hatu(18.5mg)并将混合物再搅拌4小时。将混合物用dcm稀释，用盐水洗涤，浓缩并通过柱色谱法在硅胶上(dcm中的0至5％meoh)纯化剩余物以得到标题化合物(19mg，56％产率)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ9.57(s，1h)，9.18(m，1h)，8.69(d，1h)，8.33(s，1h)，7.93(d，1h)，7.70(m，1h)，745(m，2h)，7.36(m，2h)，7.27(m，2h)，3.70(m，1h)，2.12(s，3h)，2.09(m，1h)，1.74(m，1h)，0.94(t，3h).msm/z389.16[m+h]+。通过与类似物1和2类似的方法，由相应的苯胺和酰氯(acidchloride)或羧酸制备类似物3至31。本文中(例如，在
背景技术：
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发明内容、具体实施方式、实施例和/或参考文献部分中)提及的所有出版物、专利、专利申请、出版物和数据库条目(例如，序列数据库条目)均通过引用在此整体并入，如同每个单独的出版物、专利、专利申请、出版物和数据库条目都是通过引用特别地和单独地并入本文中。在冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。等同方案和范围本领域的技术人员将意识到或者仅仅使用常规的实验方法能够断定本文中所述实施方案的许多等同实施方案。本公开内容的范围并不旨在限于以上描述，而是如在所附权利要求中阐述的那样。除非指出相反或者在其他情况下从上下文中明显的，否则未用数量词限定的名词可意指一个/种或多于一个/种。除非指出相反或者在其他情况下从上下文中明显的，否则在组的两个或更多个成员之间包含“或”的权利要求或说明书被认为满足，前提是存在组的一个、多于一个或全部成员。在组的两个或更多个成员之间包含“或”的组的公开内容提供了其中恰好存在组的一个成员的一些实施方案、其中存在组的多于一个成员的一些实施方案以及其中组的全部成员均存在的一些实施方案。出于简洁的目的，这些实施方案在本文中没有被单独地阐述，但是应当理解，这些实施方案中的每一个都在本文中提供并且可被具体地要求保护或放弃。应当理解，本公开内容涵盖其中将来自一项或更多项权利要求或者来自说明书的一个或更多个相关部分中的一个或更多个限制、要素、条款和描述性术语引入到另一项权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，引用另一项权利要求的权利要求可被修改为包含在引用同一基础权利要求的任何其他权利要求中可见的一个或更多个限制。此外，在权利要求记载组合物的情况下，应当理解，根据本文中公开的任何制造或使用的方法或者根据本领域中已知的方法(如果有的话)来制造或使用组合物的方法都包括在内，除非另有说明，或者除非对本领域中的普通技术人员而言明显的是会出现矛盾或不一致。在要素以列表(例如，以马库什组格式)表示的情况下，应理解的是，还公开了要素的每个可能的亚组，并且任何要素或要素的亚组均可从该组中移除。还应注意的是，术语“包含/括”旨在是开放性的，并且允许包含另外的要素或步骤。应当理解，通常，在实施方案、产品或方法被称为包含特定要素、特征或步骤的情况下，还提供了由这样的要素、特征或步骤组成或者基本上由这样的要素、特征或步骤组成的实施方案、产品或方法。出于简洁的目的，这些实施方案在本文中没有被单独地阐述，但是应当理解，这些实施方案中的每一个均在本文中提供并且可被具体地要求保护或放弃。在范围给定的情况下，包括端点。此外，应理解的是，除非另有说明或者在其他情况下根据上下文和/或本领域普通技术人员的理解明显的，否则表示为范围的值在一些实施方案中可假定所述范围内的任何特定值至该范围下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。出于简洁的目的，每个范围中的值在本文中没有被单独地阐述，但是应当理解，这些值中的每一个均在本文中提供并且可被具体地要求保护或放弃。还应当理解，除非另外指出或者在其他情况下根据上下文和/或本领域普通技术人员的理解明显的，表示为范围的值可假定为给定范围内的任何子范围，其中子范围的端点以与该范围下限的单位的十分之一相同的精确度表示。在提供网站的情况下，url地址提供为非浏览器可执行的代码，括号中是相应网址的周期。实际的网址不包含括号。此外，应当理解，本公开内容的任何具体实施方案可明确地从任何一项或更多项权利要求中排除。在范围给定的情况下，该范围内的任何值可明确地从任何一项或更多项权利要求中排除。本公开内容的组合物和/或方法的任何实施方案、要素、特征、应用或方面可从任何一项或更多项权利要求中排除。出于简洁的目的，本文中未明确阐述其中排除了一个或更多个要素、特征、目的或方面的所有实施方案。当前第1页12当前第1页12