包含人胰高血糖素和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物的制作方法

人胰高血糖素是一种短效的高血糖激素，其使得有可能增加糖血，从而纠正可能会导致胰岛素过量的低血糖水平。其允许通过刺激肝糖分解而释放葡萄糖，并且其具有胰岛素的拮抗特性(降血糖)。当检测到低血糖时，人胰高血糖素通常由胰腺中的郎格罕氏岛的α细胞分泌。

人胰高血糖素用于治疗目的，如严重低血糖症的紧急治疗，也称为“急救”，但也用于医学检查期间的诊断框架，例如用以抑制胃肠蠕动。还设想了人胰高血糖素的其它应用，特别是其在调节糖血的双激素系统(也称为人工胰腺)中的用途，以及在先天性高胰岛素血症中的用途，这是一种以胰岛素水平非常高为特征的罕见疾病。

由于人胰高血糖素的一些特性不利于开发旨在用于治疗用途的稳定药物产品，因此其临床使用受到限制。实际上，由于人胰高血糖素在很宽的ph范围内倾向于形成原纤维，因此其在生理ph下的溶解度非常低，具有高度的物理不稳定性。正是由于这个原因，基于人胰高血糖素的仅有的商业产品(novonordisk和注射用胰高血糖素，elililly)呈用于进行临时复溶的冻干形式。

onoue等人的工作(pharm.res.2004，21(7)，1274-83)表明这些原纤维有潜在的危害性：因为原纤化的人胰高血糖素对培养物中的哺乳动物细胞具有细胞毒性。

人胰高血糖素除了具有物理不稳定性之外，其还会经历各种类型的化学劣变。在水溶液中，其快速劣变，形成若干劣变产物。kirsh等人确认了人胰高血糖素的至少16种劣变产物(internationaljournalofpharmaceutics，2000，203，115-125)。因此这种人胰高血糖素的化学劣变快速且复杂。

人胰高血糖素在溶液中的不良化学和物理稳定性导致制药公司如novonordisk、elililly以及近来的freseniuskabi以冻干物的形式销售这种人胰高血糖素，冻干物要在临注射之前在酸性ph(ph＜3)下复溶。呈冻干物形式的人胰高血糖素更稳定，并且在临使用之前在酸性ph下制备制剂使得有可能获得澄清溶液。然而，一旦将产品复溶，则必须快速使用，因为其在酸性复溶缓冲液中会经历极其快速的化学和物理劣变，在复溶后24小时内出现人胰高血糖素原纤维，和/或出现组合物的凝胶化。然而，产品的这种呈现方式差强人意，因为其需要非常快速地使用制剂。这种不稳定性不仅使泵无法使用，而且还涉及到在诊断使用中导致产品显著损失的问题。实际上，由于这种类型的组合物仅可在制备后的几个小时使用，这就会造成浪费。

最后，即使是在对糖尿病患者实行胰岛素治疗期间可能会发生的严重低血糖反应进行紧急治疗的应用中，要复溶的制剂也不是理想的，因为其需要冗长且复杂的制备过程，例如，的患者信息描述了一种5步过程以制备推荐的剂量。此外，locemia的研究表明，在紧急情况下必须完成复溶的人中极少数(约10％的参与者)能够递送适当的剂量。最后，在注射到患者体内后，人胰高血糖素溶液的ph可引起疼痛。

因此，需要开发即用型人胰高血糖素溶液。现今，从临床角度来看，实现递送人胰高血糖素的最先进的溶液以不同的方式规避了人胰高血糖素在水溶液中的稳定性问题。

locemia完善了冻干人胰高血糖素的喷雾剂，其目前正在进行3期临床试验的测试，旨在用于鼻内施用。这种喷雾剂适于所谓的“营救”用途，即严重低血糖的情况，因为其是即用的，并因此易于使用，这与必须制备的溶液形成对照。然而，这种产品不适合泵用或需要精确控制人胰高血糖素递送量的任何用途。

xeris开发了一种人胰高血糖素的液体制剂，其基于极性非质子溶剂如dmso，目前正进行临床试验的测试。然而，如果设想注射有机溶剂溶液用于“营救”类型的用途，则非常优选的是具有用于长期使用的人胰高血糖素的水溶液。设想了包含与其它肽缔合的组合物，特别是胰淀素或glp-1ra(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)。

最后，考虑到人胰高血糖素制剂的困难，大型制药公司如novonordisk、sanofi或elililly正在开发人胰高血糖素的类似物，以便获得稳定性与药物用途相容的制剂。然而，与来源于人的肽相比，这些肽的一级序列被修饰，这可能会对患者构成安全风险。

因此，有可能改善人胰高血糖素在接近生理ph(即6.0至8.0)的ph下的水溶液中的溶解性以及化学和物理稳定性的溶液非常受关注。这可使得有可能获得患者在紧急情况下更容易使用的药物产品，而且也开辟了人胰高血糖素的新的治疗应用领域，比如其在双激素人工胰腺中的用途。

现有技术提出了试图解决这一问题的解决方案。

某些文件提出采用碱性ph。例如，us2015291680教导了通过采用8.8至9.4的ph和使用阿魏酸或四氢姜黄素以1mg/ml溶解人胰高血糖素。然而，除了采用碱性ph的事实之外，这种解决方案还存在着导致人胰高血糖素随时间的推移稳定性非常有限的问题。jackson等人的文章(curr.diab.rep.，2012，12，705-710)提出在碱性ph(约10)下配制人胰高血糖素，以便限制原纤维的形成。然而，这一解决方案并未阻止人胰高血糖素的快速化学劣变。

相反，申请wo2014096440(novozyme)考虑在白蛋白和聚山梨醇酯存在下采用略微酸性的ph(约5.5)，以便通过降低原纤化的速度来提高稳定性。然而，这种解决方案提供的稳定性提高有限。现有技术中描述的使得有可能获得人胰高血糖素的澄清溶液并阻止人胰高血糖素的聚集、凝胶化或沉淀的大多数解决方案都涉及使用已知的表面活性剂、清洁剂或增溶剂。

例如，matilainen等人(j.pharm.sci，2008，97，2720-2729和eur.j.pharm.sci.，2009，36，412-420)描述了使用环糊精来限制人胰高血糖素原纤维的形成速率。然而，所提供的改进似乎不足以考虑在泵中使用。

提出的解决方案当中有亲水性表面活性剂：

-gb1202607(novonordisk)描述了使用阴离子或阳离子洗涤剂；

-us6384016(novonordisk)和us2011097386(biodel)使用溶血磷脂(或溶血卵磷脂)。

-wo2015095389(aegis)描述了非离子表面活性剂，如十二烷基麦芽糖苷，用以在通过施加于粘液或表皮进行递送的情况下、特别是在经眼、经鼻、口服或经鼻泪管递送的情况下提高治疗剂的生物利用度。该文件描述了烷基糖苷的存在导致经眼施用的人胰高血糖素的吸收得到改善。

-申请wo2012059764(arecor)描述了阳离子表面活性剂，和更具体为芳族氯化铵。

上述文件中引用的表面活性剂对于长期皮下使用来说可能毒性太大或有刺激性。例如，已知溶血磷脂(或溶血卵磷脂)由于其具有溶血特性而裂解红细胞。在皮下注射之时，这可能会导致组织局部损伤和注射部位疼痛。在通过泵连续注射的情况下，这可能会导致插针部位疼痛和/或刺激。国际申请wo2011138802(sunpharma)描述了一种在聚乙二醇化脂质(聚乙二醇化二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺)存在下的人胰高血糖素在ph为5至7.5的胶束水溶液中的即用型溶液。然而，garay等人(expertopindrugdeliv(2012)9，1319-1323)教导的是，聚乙二醇兼有免疫原性和抗原性。这对具有抗peg抗体的患者可能有害。此外，ganson等人(j.allergyclin.immunol.(2015)doi：10.1016/j.jaci.2015.10.034)描述了关于pegnivacogin与40kda的甲氧基聚乙二醇(mpeg)联用的临床研究，在640名患者中有3名患者从pegnivacogin的首次剂量开始就导致炎症响应。在这三名患者中，两名符合过敏性反应的标准，并且一名出现孤立性皮肤反应，每一事件都被认为是严重的，并且一事件甚至被认为威胁到患者的生命。这些不良事件导致临床试验中止，并且引发了有关聚乙二醇化合物的不良作用问题。

文件wo2013101749(latitude)描述了人胰高血糖素的纳米乳液。然而，就化学稳定性而言，其声称的产率非常适当，即在37℃下3-7天后，组合物包含初始浓度的至少75％。

此外，必须指出的是，迄今而言就申请人所知，还没有在临床试验中测试过包含水溶液形式的人胰高血糖素的药物制剂。

因此，仍然需要开发在接近包括6.0至8.0的生理ph的ph下的液体水性制剂，使得有可能就物理稳定性和化学稳定性而言稳定人胰高血糖素并获得可接受的人胰高血糖素稳定性。更具体地，需要可用于双激素泵(胰岛素/人胰高血糖素)的此类制剂。

自tan等人(diabetes，2013，62，1131-138)表明将人胰高血糖素与glp-1ra组合为治疗肥胖症和糖尿病的引人注目的建议以来，这种需求甚至更加明显。然而，能够配制在接近6.0至8.0的生理ph的ph下的水溶液中稳定的人胰高血糖素使得有可能在最有利的条件下能够提高对酸或碱性条件灵敏的glp-1ra的稳定性。

根据本发明的带有hy羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸具有优异的耐水解性。这可特别在加速条件下观察到，例如通过在碱性ph(ph12)下进行水解测试。

此外，例如通过芬顿氧化法进行的强制氧化测试表明，带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸呈现出足够的抗氧化性。

本发明还涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定的组合物，其ph包括6.0至8.0，包含至少：

a)人胰高血糖素，和

b)带有羧酸根电荷及疏水基hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，且所述疏水基hy选自根据如下所定义的式x的基团：

其中

-gpr选自根据式vii、vii’或vii”的基团：

-相同或不同的gpg和gph选自根据式xi或xi’的基团；

＊-nh--g-nh-＊式xi’

-gpa选自根据式viii的基团

其中a’选自根据式viii’、viii”或viii”’的基团

-gpl选自根据式

-gpc是根据式ix的基团；

-*指示由酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；

-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；

-a’是等于1、等于2或等于3的整数；

-b是等于0或等于1的整数；

-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；

-d是等于0、等于1或等于2的整数；

-e是等于0或等于1的整数；

-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-l是等于0或等于1的整数，且如果l＝0，则l’＝1，并且如果l＝1，则l’＝2；

-r是等于0、1或等于2的整数；

-s’是等于0或等于1的整数；

-且如果e不同于0，则g、h或k中的至少一者不同于0；

-并且如果a＝0，则l＝0；

-a、a1、a2和a3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和环、不饱和环或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；

-b是未取代的包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的基团醚或聚醚，或任选包含芳族环的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基；

-cx是任选包含环状部分的直链或支链烷基，其中x指示碳原子数，且：

■当疏水基-hy带有1个-gpc时，则9≤x≤25，

■当疏水基-hy带有2个-gpc时，则9≤x≤15，

■当疏水基-hy带有3个-gpc时，则7≤x≤13，

■当疏水基-hy带有4个-gpc时，则7≤x≤11，

■当疏水基-hy带有至少5个-gpc时；6≤x≤11；

-g是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。

-r是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个-conh2官能团的包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团。

-根据式x的疏水基-hy以如下方式与plg结合：

ο经由疏水基-hy的羰基与plg所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由plg所带有的胺官能团和疏水基-hy的前体hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和

ο经由疏水基-hy的氮原子与plg所带有的羰基之间的共价键；从而形成由疏水基-hy的前体-hy’的胺官能团和plg所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团。

-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率m在0＜m≤0.5之间；

-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，

-plg链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度dp包括5至250；

-游离羧酸呈在由na⁺和k⁺组成的组中选择的碱阳离子盐的形式。

本发明还涉及制备稳定的可注射组合物的方法。所谓“可溶”意指适合制备在25℃蒸馏水中浓度小于60mg/ml的不含颗粒的澄清溶液。

所谓“溶液”意指采用根据ep8.0药典第2.9.20点和美国药典<790>不含可见颗粒的液体组合物。

所谓“物理稳定的组合物”意指在一定温度下储存一定时段后满足欧洲、美国和国际药典中所述的视觉检查标准的组合物，即澄清且不含可见颗粒而且也无色的组合物。

所谓“化学稳定的组合物”意指在一定温度下储存一定时段后显示出活性成分的最低回收率且满足药物产品的适用规格的组合物。

测量蛋白质或肽的稳定性的经典方法包括使用硫代黄素t(也称为tht)测量原纤维的形成。此方法使得有可能通过测量荧光的增加来测量原纤维形成之前的滞后时间，并且在有可能使现象加速的温度和搅拌条件下进行这种测量。根据本发明的组合物在原纤维形成之前的等待期明显大于在目标ph下的胰高血糖素的等待期。

所谓“可注射水溶液”意指满足欧洲和美国药典的条件且呈足以进行注射的液态的水基溶液。

所谓“由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸”意指通过肽键彼此结合的谷氨酸或天冬氨酸单元的非环状直链，所述链在链的一个末端呈现对应于羧酸的c-末端部分，并且在链的另一末端呈现对应于胺的n-末端部分。

所谓“烷基”意指不包含杂原子的直链或支链碳链。

所述共聚氨基酸是统计或嵌段共聚氨基酸。

所述共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元的链中的统计共聚氨基酸。

不同gpr、gpa、gpl、gpg和gpc基团之间的所有连接均为酰胺官能团。

hy、gpr、gpa、gpl、gpg和gpc以及d基团在各单体之间彼此各自独立地相同或不同。

当共聚氨基酸包含一个或多个天冬氨酸单元时，后者可能会经历结构重排。

所谓“烷基”意指不包含杂原子的直链或支链碳链。

所述共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元的链中的统计共聚氨基酸。

在各式中，*指示所示不同元素的结合位点。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，hy包含15至100个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，hy包含30至70个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，hy包含40至60个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，hy包含20至30个碳原子。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据如下所定义的式x的基团：

其中gpc是根据式ix的基团，其中e＝0，且gpc是根据式ixa的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据如下所定义的式x的基团：

其中gpc是根据式ix的基团，其中e＝1，b＝0，且gpc是根据式ixd的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据如下所定义的式x的基团：

其中gpc是根据式ix的基团，其中e＝1，且gpc是根据式ixb的基团：

在一个实施方案中，g、h或l中的至少一者不同于0。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与plg结合的gpr基团选自根据式vii的gpr。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与plg结合的gpr基团选自根据式vii的gpr，且第二gpr选自根据式vii”的gpr。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与plg结合的gpr基团选自根据式vii”的gpr。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与plg结合的gpr基团选自根据式vii”的gpr，且第二gpr选自根据式vii的gpr。

在一个实施方案中，a＝0。

在一个实施方案中，g+h≥2。

在一个实施方案中，g大于或等于2(g≥2)。

在一个实施方案中，h大于或等于2(h≥2)。

在一个实施方案中，g+h≥2，且1等于0(a＝l＝0)。

在一个实施方案中，g+h≥2，且b等于0(b＝0)。

在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)，且b等于0。

在一个实施方案中，g+h≥2，b等于0(b＝0)，且e等于1(e＝1)。

在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)，b等于0(b＝0)，且e等于1(e＝1)。

在一个实施方案中，g、h或l中的至少一者不同于0。

在一个实施方案中，g、h或l中的至多一者不同于0。

在一个实施方案中，g或h中的至少一者等于1。

在一个实施方案中，a＝1，且l＝1。

在一个实施方案中，如果l＝0，则g或h中的至少一者等于0。

在一个实施方案中，如果l＝1，则g和h中的至少一者等于0。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据如下所定义的式x的基团，其中根据式xc’，r＝2：

其中gpr1是根据式vii的基团。

其中gpr、gpg、gpa、gpl、gph、gpc、r、a、a’、g、h、l和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中根据如下所定义的式xc’，r＝2：

其中gpr1是根据式vii”的基团。

其中gpr、gpg、gpa、gpl、gph、gpc、r、a、a’、g、h、l和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中：

-l＝0。

-根据如下所定义的式xb’，

其中

-gpr选自根据式vii、vii’或vii”的基团：

-gpg选自根据式xi或xi’的基团：

＊-nh-g-nh-＊式xi’

-gpa选自根据式viii的基团，其中s’＝1，由式viiia表示，或根据式viii的基团，其中s’＝0，由式viiib表示：

-gpc是根据式ix的基团：

-*指示由酰胺官能团连接的不同基团的连接位点；

-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1或者a’＝2；

-a’是等于1或等于2的整数；并且

ο如果a’等于1，则a等于0或等于1，并且gpa是根据式viiib的基团，且

ο如果a’等于2，则a等于1，且gpa是根据式viiia的基团；

-b是等于0或等于1的整数；

-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；

-d是等于0、等于1或等于2的整数；

-e是等于0或等于1的整数；

-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数，r是等于0、1或等于2的整数；且

-s’是等于0或等于1的整数；

-并且如果e不同于0，则g或h中的至少一者不同于0；

-a1是包含1至8个碳原子且任选被来自饱和环、不饱和环或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；

-b是未取代的包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的基团醚或聚醚，或任选包含芳族环的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基；

-cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且：

■当疏水基-hy带有1个-gpc时；9≤x≤25，

■当疏水基-hy带有2个-gpc时；9≤x≤15，

■当疏水基-hy带有3个-gpc时；7≤x≤13，

■当疏水基-hy带有4个-gpc时；7≤x≤11，

■当疏水基-hy带有至少5个-gpc时；6≤x≤11；

-g是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。

-r是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个-conh2官能团的包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团。

■根据式x的疏水基hy以如下方式与plg结合：

■经由疏水基的羰基与plg所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由plg所带有的胺官能团和疏水基的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和

■经由疏水基的氮原子与plg所带有的羰基之间的共价键。从而形成由疏水基的前体-hy’的胺官能团和plg所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团。

-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率m在0＜m≤0.5之间；

-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，

-plg链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度dp包括5至250；

-游离羧酸呈在由na⁺和k⁺组成的组中选择的碱阳离子盐的形式。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水-hy选自根据如下所定义的式x的基团，其中l＝0，

-gpa选自根据式viii的基团，其中s’＝1，且a’选自根据式viii”或viii”’的基团；

其中

-gpr选自根据式vii、vii’或vii”的基团：

-gpg选自根据式xi或xi’的基团：

＊-nh-g-nh-＊式xi’

-gpa选自根据式viiic或viiid的基团：

-gpc是根据式ix的基团：

-*指示由酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；

-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝2或3；

-a’是等于2或等于3的整数；并且

ο如果a’等于1，则a等于0，且

ο如果a’等于2或3，则a等于1，且gpa是根据式viiic或viiid的基团；

-b是等于0或等于1的整数；

-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；

-d是等于0、等于1或等于2的整数；

-e是等于0或等于1的整数；

-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-r是等于0、1或等于2的整数，且

-s’是等于1的整数；

-并且如果e不同于0，则g或h中的至少一者不同于0；

-a1、a2、a3相同或不同，为包含1至8个碳原子且可能被来自饱和环、不饱和环或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；

-b是未取代的包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的基团醚或聚醚，任选包含芳族环、包含1至9个碳原子；

-cx是任选包含环状部分的直链或支链烷基，其中x指示碳原子数，且：

■当疏水基-hy带有1个-gpc时；9≤x≤25，

■当疏水基-hy带有2个-gpc时；9≤x≤15，

■当疏水基-hy带有3个-gpc时；7≤x≤13，

■当疏水基-hy带有4个-gpc时；7≤x≤11，

■当疏水基-hy带有至少5个-gpc时；则6≤x≤11。

-根据式x的疏水基hy以如下方式与plg结合：

ο经由疏水基的羰基与plg所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由plg所带有的胺官能团和疏水基-hy的前体hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和

ο经由疏水基的氮原子与plg所带有的羰基之间的共价键。从而形成由疏水基的前体-hy’的胺官能团和plg所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团。

-g是1至8个碳原子的烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。

-r是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个-conh2官能团的包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团。

-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率m在0＜m≤0.5之间；

-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，

-plg链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度dp包括5至250；

-游离羧酸呈在由na⁺和k⁺组成的组中选择的碱阳离子盐的形式。

在一个实施方案中，当a’＝1时，x包括11至25(11≤x≤25)。具体地，当x包括15至16(x＝15或16)时，则r＝1，且r是醚或聚醚基团，并且当x大于17(x≥17)时，则r＝1，且r是醚或聚醚基团。

在一个实施方案中，当a’＝2时，x包括9至15(9≤x≤15)。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中根据如下所定义的式xa，a＝1，且a’＝1：

其中gpa是根据式viii的基团，并且a’选自根据式viii’的基团，其中s’＝0，且gpa是根据式viiib的基团。

并且gpr、gpg、gpl、gph、gpc、a1、r、g、h、l和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中根据如下所定义的式xb，a＝1：

其中gpa是根据式viii的基团，并且a’选自根据式viii’的基团，其中s’＝1，且gpa是根据式viiia的基团。

并且gpr、gpg、gpl、gph、gpc、a1、a’、r、g、h、l和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据如下所定义的式x的基团，其中a＝1：

其中gpa是根据式viii的基团，并且a选自根据式viii”的基团，其中s’＝1，且gpa是根据式viiic的基团。

并且gpr、gpg、gpl、gph、gpc、a1、a2、r、g、h、a’、l和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据如下所定义的式x的基团，其中a＝1：

其中gpa是根据式viii的基团，并且a选自根据式viii”’的基团，其中s’＝1，且gpa是根据式viiid的基团。

并且gpr、gpg、gpl、gph、gpc、a1、a2、a3、a’、r、g、h、l和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中根据如下所定义的式xc，r＝1：

其中gpr是根据式vii的基团：

并且gpr、gpa、gpl、gph、gpc、r、a、g、h、l、a’和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中根据如下所定义的式xc，r＝1：

其中gpr是根据式vii’的基团：

并且gpr、gpa、gpl、gph、gpc、r、a、g、h、l、a’和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中根据如下所定义的式xc，r＝1：

其中gpr是根据式vii”的基团：

并且gpr、gpa、gpl、gph、gpc、r、a、g、h、l、a’和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中根据如下所定义的式xd，r、g、a、l、h等于0：

＊-gpc式xd。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-hy选自根据式x的基团，其中根据如下所定义的式xd，r、g、a、l、h等于0：

＊-gpc式xd

其中gpc是根据式ix的基团，其中e＝0，b＝0，且gpc是根据式ixc的基团：

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式x的疏水基，其中gpa是根据式viiib的基团，a’＝1，且l＝0，由下式xe表示。

gpr、gpg、gpa、gph、gpc、r、g、h、l和l’具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式x的疏水基，其中a’＝2，a＝1，且l＝0，由下式xf表示：

gpr、gpg、gpa、gph、gpc、r、g和h具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式x的疏水基，其中h＝0，1＝0，且l’＝1，由下式xg表示：

gpr、gpg、gpa、gpc、r、g、a和a具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式x的疏水基，其中h＝0，a’＝1，由下式xh表示：

gpr、gpg、gpa、gpc、r、a和g具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式x的疏水基，其中h＝0，a’＝2，且a＝1，由下式xg表示：

gpr、gpg、gpa、gpc、r和g具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，a＝0。，

在一个实施方案中，h＝1，且g＝0，

在一个实施方案中，h＝0，且g＝1，

在一个实施方案中，r＝0，g＝1，且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，且gpr选自根据式vii’或vii”的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，且gpr是根据式vii’的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，且gpr是根据式vii’的基团，并且h＝1。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，gpr是根据式vii’的基团，gpa选自根据式viiia或viiib的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，gpr是根据式vii’的基团，gpa选自根据式viiia或viiib的基团，并且h＝1。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，且gpr是根据式vii’的基团，gpa是根据式viiia的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，gpr是根据式vii’的基团，gpa是根据式viiia的基团，并且h＝1。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，gpr是根据式vii’的基团，gpa是根据式viiib的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，gpr是根据式vii’的基团，gpa是根据式viiib的基团，并且h＝1。

在一个实施方案中，r＝0，且gpa选自根据式viiia和viiib的基团。

在一个实施方案中，r＝0，g＝0，且gpa选自根据式viiia和viiib的基团。

在一个实施方案中，r＝0，gpa选自根据式viiia或viiib的基团，且h＝0。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含2至12个碳原子的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含2至6个碳原子的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含2至6个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含2至4个碳原子的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含2至4个碳原子的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含2个碳原子的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含1至11个碳原子的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含1至6个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含2至5个碳原子且带有一个或多个酰胺官能团(-conh2)的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含2至5个碳原子且带有一个或多个酰胺官能团(-conh2)的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中r是选自由下式表示的基团组成的组的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为根据式x1的基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为根据式x2的基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x的疏水基是这样的基团，其中r经由酰胺官能团与共聚氨基酸结合，所述酰胺官能团由相对于酰胺官能团(-conh2)在δ或ε位(或在4或5位)上的碳所带有。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的直链醚或聚醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含4至6个碳原子的醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含6个碳原子的二价直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为由式表示的醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的直链聚醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中r是选自由下式表示的基团组成的组的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为根据式x3的基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为根据式x4的基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中r是选自由下式x5和x6表示的基团组成的组的聚醚基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为根据式x5的聚醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中r为根据式x6的聚醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中gpg和/或gph基团是根据式xi’，其中g是由下式z表示的包含6个碳原子的烷基：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中gpg和/或gph基团是根据式xi，其中g是由下式z表示的包含4个碳原子的烷基：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中gpg和/或gph基团是根据式xi，其中g是由式-(ch2)2-ch(cooh)-表示的包含4个碳原子的烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中gpg和/或gph是根据式xi，其中g是由式-ch((ch2)2cooh)-表示的包含4个碳原子的烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中gpg和/或gph基团是根据式xi，其中g是由式-ch2-ch-(cooh)表示的包含3个碳原子的烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中gpg和/或gph基团是根据式xi，其中g是由式-ch(ch2)cooh)-表示的包含3个碳原子的烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中gpa基团是根据式viii，且其中a1选自由下式表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中根据式ix的基团gpc选自由根据下式ixe、ixf或ixg的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中根据式ix的基团gpc选自由根据式ixe、ixf或ixg的基团组成的组，其中b等于0，分别对应于下示的式ixh、ixi和ixj：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中gpc基团对应于式ix或ixe，其中b＝0且对应于式ixh。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中cx选自由直链烷基组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中cx选自由支链烷基组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中cx选自由包含19至14个碳原子的烷基组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中cx选自由下式表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中cx选自由包含15至16个碳原子的烷基组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中cx选自由下式表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中cx选自由下式表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中cx选自由包含17至25个碳原子的烷基组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中cx选自由包含17至18个碳原子的烷基组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中cx选自由下式表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中cx选自由包含18至25个碳原子的烷基组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中cx选自由下式表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是这样的基团，其中根据式ix的gpc基团选自由包含14至15个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式x、xc’、xd、xa、xb、xb’、xc、xd’、xe、xf、xg、xh和xi的疏水基是其中根据式ix的gpc基团选自由如下的基团组成的组的基团，其中cx选自由下式表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，r＝0，且根据式x的疏水基经由疏水基的羰基与plg所带有的氮原子之间的共价键与plg结合，从而形成由plg前体所带有的胺官能团和疏水基的前体hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团。

在一个实施方案中，r＝1或2，且根据式x的疏水基通过如下方式与plg结合：

■经由疏水基的氮原子与plg所带有的羰基之间的共价键，从而形成由疏水基的前体hy’的胺官能团和plg所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，或

■经由疏水基的羰基与plg所带有的氮原子之间的共价键。从而形成由疏水基-hy的前体-hy’的酸官能团和plg所带有的胺官能团反应得到的酰胺官能团。

在一个实施方案中，如果gpa是根据式viiic的基团，且r＝1或2，则：

-gpc直接或间接与nα1和nα2结合，且plg直接或经由gpr与nβ1结合，或

-gpc直接或间接与nα1和nβ1结合，且plg直接或经由gpr与nα2结合，或

-gpc直接或间接与nα2和nβ1结合，且plg直接或经由gpr与nα1结合。

在一个实施方案中，如果gpa是根据式viiic的基团，且r＝0，则：

-gpc直接或间接与nα1和nα2结合，且plg直接或间接与nβ1结合；或

-gpc直接或间接与nα1和nβ1结合，且plg直接或间接与nα2结合；或

-gpc直接或间接与nα2和nβ1结合，且plg直接或间接与nα1结合。

在一个实施方案中，如果gpa是根据式viiid的基团，且r＝1或2，则

-gpc直接或间接与nα1、nα2和nβ1结合，且plg直接或经由gpr间接与nβ2结合；或

-gpc直接或间接与nα1、nα2和nβ2结合，且plg直接或经由gpr间接与nβ1结合；或

-gpc直接或间接与nα1、nβ1和nβ2结合，且plg直接或经由gpr间接与nα2结合；或

-gpc直接或间接与nα2、nβ1和nβ2结合，且plg直接或经由gpr间接与nα1结合

在一个实施方案中，如果gpa是根据式viiid的基团，且r＝0，则

-gpc直接或间接与nα1、nα2和nβ1结合，且plg直接或间接与nβ2结合；或

-gpc直接或间接与nα1、nα2和nβ2结合，且plg直接或间接与nβ1结合；或

-gpc直接或间接与nα1、nβ1和nβ2结合，且plg直接或间接与nα2结合；或

-gpc直接或间接与nα2、nβ1和nβ2结合，且plg直接或间接与nα1结合

在式中，*指示疏水基与plg或不同的gpr、gpg、gpa、gpl与gpc之间用以形成酰胺官能团的连接位点。

hy基团经由酰胺官能团与plg连接。

在式vii、vii’和vii”中，*从左到右分别指示gpr与以下的连接位点：

-与plg，和

-如果r＝2，则与gpr，或者如果g＝1，则与gpg，或者如果g＝0，则与gpa。

在式viiia、viiib、viiic和viiid中，*从左到右分别指示gpa与以下的连接位点：

-如果g＝1，则与gpr，或者如果r＝1或2，且g＝0，则与gpr，或者如果g＝r＝0，则与plg，和

-如果l＝1，则与gpl，或者如果h＝1，且l＝0，则与gph，或者如果l＝h＝0，则与gpc

在式ix中，*指示gpc与以下的连接位点：

-如果h＝1，则与gph，

-如果l＝1，且h＝0，则与gpl

-如果a＝1，且h＝l＝0，则与gpa，

-如果g＝1，且h＝l＝a＝0，则与gpg。

hy、gpr、gpg、gpa、gph、gpl和gpc基团彼此是各自独立地相同或不同的残基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的m比率包括0.02至0.2。

在一个实施方案中，组合物的特征在于ph包括6.6至7.8。

在一个实施方案中，组合物的特征在于ph包括7.0至7.8。

在一个实施方案中，组合物的特征在于ph包括6.8至7.4。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据下式xxx的共聚氨基酸：

其中，

●d独立地表示-ch2-基团(天冬氨酸单元)或-ch2-ch2-基团(谷氨酸单元)，

●hy是选自根据式x的疏水基的疏水基，其中r＝1，且gpr是根据式vii的基团。

●r1是选自根据式x的疏水基的疏水基，其中r＝0或r＝1，并且gpr是根据式vii’的基团，或选自由以下组成的组的基团：h、c2至c10的直链酰基、c3至c10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸，

●r2是选自根据式x的疏水基的疏水基，其中r＝1，且gpr是根据式vii的基团或-nr’r”，r’和r”基团相同或不同，选自由h、c2至c10的直链或支链或环状烷基、苄基组成的组，且所述r’和r”烷基可一起形成一个或多个饱和的、不饱和的和/或芳族的环，和/或可包含选自由o、n和s组成的组的杂原子，

●x表示h或选自包括金属阳离子的组的阳离子实体；

●n+m表示共聚氨基酸的聚合度dp，即每一共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250；

带有羧酸根电荷及至少一个根据式x的疏水基的共聚氨基酸也可以被称为本说明书中的“共聚氨基酸”。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1是根据式x的疏水基，且r2是-nr’r”基团，r’和r”如上所定义。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1是根据式x的疏水基，且r2是-nr’r”基团，r’和r”如上所定义，且hy是根据式x的基团，其中r＝1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1是根据式x的疏水基，且r2是-nr’r”基团，r’和r”如上所定义，且hy是根据式x的基团，其中r＝1，并且对于gpc，b＝0。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，且r1是-nr’r”基团，r’和r”如上所定义。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，且r1是-nr’r”基团，r’和r”如上所定义，且hy是根据式x的基团，其中r＝1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，且r1是-nr’r”基团，r’和r”如上所定义，且hy是根据式x的基团，其中r＝1，并且对于gpc，b＝0。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1和r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1和r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1和r2是根据式x的疏水基，且hy是根据式x的基团，其中r＝1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1和r2是根据式x的疏水基，且hy是根据式x的基团，其中r＝1，并且对于gpc，b＝0。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，其中r＝1，且gpr是根据式vii。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，其中r＝1，且gpr是根据式vii。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，其中r＝1，gpr是根据式vii，且gpc是根据式ix，其中b＝0，c＝0，且d＝1。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，其中r＝1，gpr是根据式vii，且gpc是根据式ix，其中b＝0，c＝0，d＝1，且x＝13。

我们称“统计共聚氨基酸”为带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸，即根据式xxxa的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中根据下式xxxa，r1＝r’1，且r2＝r’2：

其中，

-m、n、x、d和hy具有上面给出的定义，

-r’1是选自由h、c2至c10的直链酰基、c3至c10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，

-r’2是选自由h、c2至c10的直链或支链或环状烷基、苄基组成的组的疏水基，且所述r’和r”烷基可一起形成一个或多个饱和的、不饱和的和/或芳族的环，和/或可以包含选自由o、n和s组成的组的杂原子，

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxa的共聚氨基酸，其中hy是根据式x的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxa的共聚氨基酸，其中hy是根据式x的基团，其中r＝1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxa的共聚氨基酸，其中hy是根据式x的基团，其中r＝1，并且对于gpr，b＝0。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxa的共聚氨基酸，其中hy是根据式x的基团，且其中gpc是根据式ix的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxa的共聚氨基酸，其中hy是根据式x的基团，且其中gpc是根据式xi的基团，并且r＝1。

我们称“确定共聚氨基酸”为带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸，即根据式xxxb的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中根据下式xxxb，n＝0：

其中m、x、d、r1和r2具有上面给出的定义，并且至少r1或r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxb的共聚氨基酸，其中r1或r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxb的共聚氨基酸，其中r1是根据式x的疏水基。在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxb的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxb的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxb的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，其中r＝0，且r1是选自由h、c2至c10的直链酰基、c3至c10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxxb的共聚氨基酸，其中r2和hy是根据式x的疏水基，其中r＝0，并且对于gpc，b＝0，且r1是选自由h、c2至c10的直链酰基、c3至c10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，当共聚氨基酸包含天冬氨酸单元时，则共聚氨基酸可以还包含根据式xxxi和/或xxxi’的单体单元：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据下式xxx的共聚氨基酸：

其中，

●d独立地表示-ch2-基团(天冬氨酸单元)或-ch2-ch2-基团(谷氨酸单元)，

●hy是选自根据式x的疏水基的疏水基，其中r＝1，且gpr是根据式vii的基团。

●r1是选自根据式x的疏水基的疏水基，其中r＝0或r＝1，并且gpr是根据式vii’的基团，或选自由以下组成的组的基团：h、c2至c10的直链酰基、c3至c10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根，

●r2是选自根据式x的疏水基的疏水基，其中r＝1，且gpr是根据式vii的基团或-nr’r”，r’和r”基团相同或不同，选自由h、c2至c10的直链或支链或环状烷基、苄基组成的组，且所述r’和r”烷基可一起形成一个或多个饱和的、不饱和的和/或芳族的环，和/或可包含选自由o、n和s组成的组的杂原子，

●r1或r2中的至少一者是如上所定义的疏水基。

●x表示选自包括碱阳离子的组的阳离子实体；

●n≥1，且n+m表示共聚氨基酸的聚合度dp，即每一共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250；

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自式xxxb的共聚氨基酸，其中疏水基-hy选自根据式x的疏水基的组，其中a’＝1，且l’＝1，并且gpc是根据式ixe的基团。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自式xxxb的共聚氨基酸，其中疏水基-hy选自根据式x的疏水基的组，其中a’＝1，且l’＝1，并且gpc是根据式ix的基团，其中e＝0。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自式xxxb的共聚氨基酸，其中疏水基-hy选自根据式x的疏水基的组，其中a’＝2或l’＝2，且gpc是根据式ixe的基团。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自式xxxb的共聚氨基酸，其中疏水基-hy选自根据式x的疏水基的组，其中a’＝2，且l’＝2，并且gpc是根据式ix的基团，其中e＝0。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自式xxxa的共聚氨基酸，其中疏水基-hy选自根据式x的疏水基的组，其中a’＝1，且l’＝1，并且gpc是根据式ixe的基团。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自式xxxa的共聚氨基酸，其中疏水基-hy选自根据式x的疏水基的组，其中a’＝2或l’＝2，且gpc是根据式ixe的基团。

带有羧酸根电荷及至少一个根据式i的疏水基的共聚氨基酸也可以被称为本说明书中的“共聚氨基酸”。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中n≥1，且r1或r2中的至少一者是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中n≥，且r1是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中n≥1，且r2是根据式x的疏水基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中n≥1，r1是根据式x的疏水基，其中r＝0。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中n≥1，r2是根据式x的疏水基，其中r＝1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1是根据式x的疏水基，其中r＝1，并且对于gpc，b＝0，且r2是-nr’r”基团，r’和r”如上所定义。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r2是根据式x的疏水基，且r1是选自由h、c2至c10的直链酰基、c3至c10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1或r2中的至少一者是疏水基，特别是n≥1，或根据式xxxb的共聚氨基酸，其中d基团是-ch2-基团(天冬氨酸单元)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx的共聚氨基酸，其中r1或r2中的至少一者是疏水基，特别是n≥1，或根据式xxxb的共聚氨基酸，其中d基团是-ch2-ch2-基团(谷氨酸单元)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx、xxxa或xxxb的共聚氨基酸，其中d基团是-ch2-基团(天冬氨酸单元)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式xxx、xxxa和xxxb的共聚氨基酸，其中d基团是-ch2-ch2-基团(谷氨酸单元)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的m比率包括0.007至0.3。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的m比率包括0.01至0.3。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的m比率包括0.03至0.3。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的m比率包括0.02至0.2。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括10至250。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括10至200。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括10至100。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括10至50。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括15至150。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括15至100。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括15至80。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括15至65。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括20至60。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括20至50。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，n+m包括20至40。

本发明还涉及带有羧酸根电荷及根据式i的疏水基的所述共聚氨基酸以及所述疏水基的前体。

带有羧酸根电荷及根据式x的疏水基的共聚氨基酸可在25℃的温度下以低于60mg/ml的浓度溶于ph为6至8的蒸馏水。

在一个实施方案中，本发明还涉及根据式x的所述疏水基的前体。

本发明还涉及带有羧酸根电荷及选自根据如下所定义的式x的基团的疏水基hy的共聚氨基酸：

其中

-gpr选自根据式vii、vii’或vii”的基团：

-相同或不同的gpg和gph选自根据式xi或xi’的基团；

＊-nh-g-nh-＊式xi’

-gpa选自根据式viii的基团

其中a’选自根据式viii’、viii”或viii”’的基团

-gpl选自根据式xii的基团

-gpc是根据式ix的基团：

-*指示由酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；

-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；

-a’是等于1、等于2或等于3的整数；

-b是等于0或等于1的整数；

-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；

-d是等于0、等于1或等于2的整数；

-e是等于0或等于1的整数；

-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-l是等于0或等于1的整数，且如果l＝0，则l’＝1，并且如果l＝1，则l’＝2；

-r是等于0、1或等于2的整数；

-s’是等于0或等于1的整数；

-并且如果e不同于0，则g、h或l中的至少一者不同于0；

-并且如果a＝0，则l＝0；

-a、a1、a2和a3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和环、不饱和环或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；

-b是未取代的包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的基团醚或聚醚，或任选包含芳族环的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基；

-cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且：

■当疏水基-hy带有1个-cpc时，则9≤x≤25，

■当疏水基-hy带有2个-gpc时，则9≤x≤15，

■当疏水基-hy带有3个-gpc时，则7≤x≤13，

■当疏水基-hy带有4个-gpc时，则7≤x≤11，

■当疏水基-hy带有至少5个-gpc时；6≤x≤11；

-g是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。

-r是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个-conh2官能团的包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团。

-根据式x的疏水基-hy以如下方式与plg结合：

ο经由疏水基-hy的羰基与plg所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由plg所带有的胺官能团和疏水基-hy的前体hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和

ο经由疏水基-hy的氮原子与plg所带有的羰基之间的共价键；从而形成由疏水基-hy的前体-hy’的胺官能团和plg所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团。

-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率m包括0＜m≤0.5；

-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，

-plg链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度dp包括5至250；

-游离羧酸呈在由na⁺和k⁺组成的组中选择的碱阳离子盐形式。

本发明还涉及根据式x’的疏水基-ny的前体hy’。

其中

-gpr选自根据式vii、vii’或vii”的基团：

-相同或不同的gpg和gph选自根据式xi或xi’的基团；

＊-nh-g-nh-＊式xi’

-gpa选自根据式viii的基团

其中a’选自根据式viii’、viii”或viii”’的基团

-gpl选自根据式xii的基团

-gpc是根据式ix的基团：

-*指示由酰胺官能团连接的不同基团的连接位点；

-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；

-a’是等于1、等于2或等于3的整数；

-b是等于0或等于1的整数；

-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；

-d是等于0、等于1或等于2的整数；

-e是等于0或等于1的整数；

-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；

-l是等于0或等于1的整数，且如果l＝0，则l’＝1，并且如果l＝1，则l’＝2；

-r是等于0、1或等于2的整数；

-s’是等于0或等于1的整数；

-且如果e不同于0，则g、h或k中的至少一者不同于0；

-并且如果a＝0，则1＝0；

-a、a1、a2和a3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和环、不饱和环或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；

-b是未取代的包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的基团醚或聚醚，或任选包含芳族环的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基；

-cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且：

■当疏水基-hy带有1个-gpc时，则9≤x≤25，

■当疏水基-hy带有2个-gpc时，则9≤x≤15，

■当疏水基-hy带有3个-gpc时，则7≤x≤13，

■当疏水基-hy带有4个-gpc时，则7≤x≤11，

■当疏水基-hy带有至少5个-gpc时；6≤x≤11；

-g是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。

-r是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个-conh2官能团的包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团。

-根据式x的疏水基-hy以如下方式与plg结合：

ο经由疏水基-hy的羰基与plg所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由plg所带有的胺官能团和疏水基-hy的前体hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和

ο经由疏水基-hy的氮原子与plg所带有的羰基之间的共价键；从而形成由疏水基-hy的前体hy’的胺官能团和plg所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团。

-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率m在0＜m≤0.5之间；

-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，

-plg链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度dp包括5至250；

-游离羧酸呈在由na⁺和k⁺组成的组中选择的碱阳离子盐形式。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸是聚氨基酸通过聚合得到的产物。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸是聚氨基酸通过聚合得到的产物，所述聚合是通过谷氨酸n-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧基酸酐衍生物的开环进行。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸是谷氨酸n-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧基酸酐衍生物的聚氨基酸的产物，如adv.polym.sci.2006，202，1-18(deming，t.j.)中所述。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸是聚氨基酸通过谷氨酸n-羧基酸酐衍生物的聚合得到的产物。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸是谷氨酸n-羧基酸酐衍生物的聚氨基酸的产物，所述谷氨酸n-羧基酸酐衍生物选自由谷氨酸甲酯n-羧基酸酐(gluome-nca)、谷氨酸苄酯n-羧基酸酐(gluobzl-nca)和谷氨酸叔丁酯n-羧基酸酐(gluotbu-nca)组成的组。

在一个实施方案中，谷氨酸n-羧基酸酐衍生物是谷氨酸甲酯n-羧基酸酐(l-gluome-nca)。

在一个实施方案中，谷氨酸n-羧基酸酐衍生物是谷氨酸苄酯n-羧基酸酐(l-gluome-nca)。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸是聚氨基酸通过谷氨酸n-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧基酸酐衍生物的聚合得到的产物，使用过渡金属的有机金属络合物作为引发剂，如nature1997，390，386-389(deming，t.j.)中所述。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸是聚氨基酸通过谷氨酸n-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧基酸酐衍生物的聚合得到的产物，所述聚合通过使用氨或伯胺作为引发剂进行，如专利fr2.801.226(touraud，f.等人)及此专利引用的参考文献中所述。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸是聚氨基酸通过谷氨酸n-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧基酸酐衍生物的聚合得到的产物，使用六甲基二硅氮烷作为引发剂，如公开文献j.am.chem.soc.2007，129，14114-14115(luh.等人)中所述，或使用甲硅烷基胺，如公开文献j.am.chem.soc.2008，130，12562-12563(luh.等人)中所述。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过谷氨酸n-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧基酸酐衍生物的聚合获得的共聚氨基酸(由其产生共聚氨基酸)的合成方法包括酯官能团水解步骤。

在一个实施方案中，此酯官能团水解步骤可包括在酸性介质中水解或在碱性介质中水解，或者通过氢化进行。

在一个实施方案中，此酯基团水解步骤是在酸性介质中水解。

在一个实施方案中，此酯基团水解步骤通过氢化进行。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸的聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸的酶促聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸解聚获得共聚氨基酸，所述较高分子量的聚氨基酸选自由聚谷氨酸钠和聚天冬氨酸钠组成的组。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚谷氨酸钠聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过最高分子量的聚天冬氨酸钠聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过采用本领域技术人员熟知的酰胺键形成方法在聚-l-谷氨酸或聚-l-天冬氨酸上接枝疏水基团来获得共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过采用用于肽合成的酰胺键形成方法在聚-l-谷氨酸或聚-l-天冬氨酸上接枝疏水基团来获得共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过如专利fr2,840,614(chan，y.p.等人)中所述在聚-l-谷氨酸或聚-l-天冬氨酸上接枝疏水基团来获得共聚氨基酸。

在一个实施方式中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度至多为40mg/ml。

在一个实施方式中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度至多为30mg/ml。

在一个实施方式中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度至多为20mg/ml。

在一个实施方式中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度至多为10mg/ml。

在一个实施方式中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度至多为5mg/ml。

在一个实施方式中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度至多为2.5mg/ml。

在一个实施方式中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度至多为1mg/ml。

在一个实施方式中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度至多为0.5mg/ml。

人胰高血糖素是高度保守的多肽，包含29个氨基酸残基的简单链，序列如下：h-his-ser-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-ser-arg-arg-ala-gln-asp-phe-val-gln-trp-leu-met-asn-thr-oh。

其可通过肽合成或通过重组以不同的方式获得。

人胰高血糖素可有多种来源。例如，其可以是由bachem经由肽合成产生的人胰高血糖素，具体见参考号407473。

按根据应用而变化的剂量学方式使用人胰高血糖素。

在低血糖症的紧急治疗中，建议的剂量学方式是通过静脉内或肌内途径的1mg(如果体重不到25kg，则为0.5mg)。这是用浓度为1mg/ml的人胰高血糖素的溶液施用的。

在泵中，考虑的日剂量为约0.5mg，因此溶液可包含0.25mg/ml至5mg/ml的人胰高血糖素。

根据一个实施方案，溶液可包含0.5mg/ml至3mg/ml的人胰高血糖素。

在肥胖症的治疗中，考虑的日剂量为约0.5mg，因此溶液可包含0.25mg/ml至5mg/ml的人胰高血糖素。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度包括0.25至5mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度包括0.5至4mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度包括0.75至3mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度包括0.75至2.5mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度包括0.75至2mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度包括1至2mg/ml。

在一个实施方案中，[疏水基]/[人胰高血糖素]摩尔比小于20。

在一个实施方案中，[疏水基]/[人胰高血糖素]摩尔比小于15。

在一个实施方案中，[疏水基]/[人胰高血糖素]摩尔比小于10。

在一个实施方案中，[疏水基]/[人胰高血糖素]摩尔比小于5。

在一个实施方案中，[疏水基]/[人胰高血糖素]摩尔比小于2.5。

在一个实施方案中，[疏水基]/[人胰高血糖素]摩尔比小于1.5。

在一个实施方案中，[带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸]/摩尔比小于20。

在一个实施方案中，[带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸]/摩尔比小于15。

在一个实施方案中，[带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸]/摩尔比小于10。

在一个实施方案中，[带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸]/摩尔比小于5。

在一个实施方案中，[带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸]/摩尔比小于2.5。

在一个实施方案中，[带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸]/摩尔比小于1.5。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸与胰高血糖素]质量比包括1.5至25。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸与胰高血糖素]质量比包括2至20。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸与胰高血糖素]质量比包括2.5至15。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸与胰高血糖素]质量比包括2至10。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及hy疏水基的共聚氨基酸与胰高血糖素]质量比包括2至7。

在一个实施方案中，组合物还包含烟碱化合物或其衍生物之一。

在一个实施方案中，组合物包含烟酰胺。

在一个实施方案中，烟酰胺的浓度包括10至160mm。

在一个实施方案中，烟酰胺的浓度包括20至150mm。

在一个实施方案中，烟酰胺的浓度包括40至120mm。

在一个实施方案中，烟酰胺的浓度包括60至100mm。

本发明还涉及还包含离子性物质的组合物，所述离子性物质使得有可能提高组合物的稳定性。

本发明还涉及选自阴离子、阳离子和/或两性离子的组的离子性物质用以提高组合物的物理化学稳定性的用途。

在一个实施方案中，离子性物质包含多于10个碳原子。

所述离子性物质选自阴离子、阳离子和/或两性离子的组。所谓两性离子意指在两个非相邻原子上带有至少一个正电荷和至少一个负电荷的物质。

所述离子性物质单独使用或混合使用，优选混合使用。

在一个实施方案中，阴离子选自有机阴离子。

在一个实施方案中，有机阴离子包含少于10个碳原子。

在一个实施方案中，有机阴离子选自由乙酸根、柠檬酸根和琥珀酸根组成的组。

在一个实施方案中，阴离子选自矿物来源的阴离子。

在一个实施方案中，矿物来源的阴离子选自由硫酸根、磷酸根和卤离子组成的组，特别是氯离子。

在一个实施方案中，阳离子选自有机阳离子。

在一个实施方案中，有机阳离子包含少于10个碳原子。

在一个实施方案中，有机阳离子选自由铵组成的组，例如2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇，其中胺呈铵形式。

在一个实施方案中，阳离子选自矿物来源的阳离子。

在一个实施方案中，矿物来源的阳离子选自由锌(特别是zn²⁺)和碱金属(特别是na⁺和k⁺)组成的组。

在一个实施方案中，两性离子选自有机来源的两性离子。

在一个实施方案中，两性离子选自氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸组成的组中的脂族氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由脯氨酸组成的组中的环状氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸组成的组中的羟基化氨基酸或含硫氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成的组中的芳族氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由天冬酰胺和谷氨酰胺组成的组中侧链的羧基官能团被酰胺化的氨基酸。

在一个实施方案中，有机来源的两性离子选自由具有不带电荷的侧链的氨基酸组成的组。

在一个实施方案中，有机来源的两性离子选自由氨基酸或酸性氨基酸组成的组。

在一个实施方案中，氨基酸选自由谷氨酸和天冬氨酸组成的组，任选呈盐的形式。

在一个实施方案中，有机来源的两性离子选自由碱性氨基酸或所谓的阳离子性氨基酸组成的组。

在一个实施方案中，所谓的“阳离子性”氨基酸选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸，特别是精氨酸和赖氨酸。

最特别地，两性离子包含与正电荷一样多的负电荷，因此在等电点和/或在6至8的ph下总电荷为零。

所述离子性物质以盐的形式被引入到组合物中。这些的引入可在将它们于组合物中溶解之前以固体形式进行，或者以溶液的形式进行，特别是浓溶液的形式。

例如，以选自氯化钠、氯化锌、磷酸钠、硫酸钠等的盐的形式添加矿物来源的阳离子。

例如，以选自柠檬酸钠或钠钾或乙酸钠的盐的形式添加有机来源的阴离子。

例如，以选自精氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐的盐的形式或者以举例如组氨酸或精氨酸的非盐化形式添加氨基酸。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于10mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于20mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于30mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于50mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于75mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于100mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于100mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至1000mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至900mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至800mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至700mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至600mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至500mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至400mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至300mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至200mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至100mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至100mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至100mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至100mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至100mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至75mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至75mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至75mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至75mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至50mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至50mm。

在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至50mm。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至400mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至300mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至200mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至100mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至75mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至50mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至25mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至20mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以5至10mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以10至400mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以10至300mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以10至200mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以10至100mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以10至75mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以10至50mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以10至25mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以10至20mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以20至300mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以20至200mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以20至100mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以20至75mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以20至50mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以20至25mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以50至300mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以50至200mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以50至100mm的浓度存在。

在一个实施方案中，所述离子性物质以50至75mm的浓度存在。

关于矿物来源的阳离子，且特别是zn²⁺，其在组合物中的摩尔浓度可以是0.25至20mm，特别是0.25至10mm或0.25至5mm。

在一个实施方案中，存在的离子性物质是nacl。

在一个实施方案中，nacl的浓度包括5至250mm。

在一个实施方案中，nacl的浓度包括10至150mm。在一个实施方案中，nacl的浓度包括20至100mm。

在一个实施方案中，存在的离子性物质是柠檬酸和/或其盐。

在一个实施方案中，柠檬酸的浓度包括5至40mm。

在一个实施方案中，柠檬酸的浓度包括7至30mm。

在一个实施方案中，柠檬酸的浓度包括8至20mm。

在一个实施方案中，柠檬酸的浓度包括105[sic]至15mm。

在一个实施方案中，组合物还包含聚阴离子化合物。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物选自由羧酸盐多酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺组成的组。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物选自由柠檬酸、酒石酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺组成的组。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物选自由磷酸多酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺组成的组。

在一个实施方案中，磷酸多酸化合物是三磷酸盐及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物是柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物选自酒石酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物是三磷酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度包括1至20mm。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度包括2至15mm。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度包括3至12mm。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度为10mm。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至3mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于1mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至3mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于1mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为5mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度包括1至20mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度包括2至15mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度包括3至12mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度为10mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至3mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于1mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至3mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于1mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺的浓度为5mm。

在一个实施方案中，药物组合物还单独或在混合物中包含至少一种吸收促进剂，选自吸收促进剂、扩散促进剂或血管扩张剂。

吸收促进剂包括但不限于：表面活性剂，例如胆汁盐、脂肪酸盐或磷脂；烟碱类药物，如烟酰胺、烟酸、烟碱酸、烟碱酰胺、维生素b3及其盐；胰腺胰蛋白酶抑制剂；镁盐；多不饱和脂肪酸；二癸基磷脂酰胆碱；氨基聚羧酸盐；托美汀、癸酸钠；水杨酸；油酸；亚油酸；二十碳五烯酸(epa)；二十二碳六烯酸(dha)；苄基酸；一氧化氮供体，例如3-(2-羟基-1-(1-甲基乙基)-2-亚硝基肼基)-1-丙胺、lan-乙基-2-(1-乙基-羟基-2-1-亚硝基肼基)-乙胺或s-亚硝基-n-乙酰基青霉胺；胆汁酸、与胆汁酸缀合的la甘氨酸；抗坏血酸钠、抗坏血酸钾；水杨酸钠、水杨酸钾、乙酰水杨酸、水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸铝、水杨酸胆碱、水杨酰胺、赖氨酸乙酰水杨酸盐；依沙酰胺；二氟尼柳；乙水杨胺；edta。

在一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种扩散促进剂。扩散促进剂的实例包括但不限于糖胺聚糖酶，例如透明质酸酶。

在一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种血管扩张剂。

在一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种通过阻断离子钙通道引起超极化的血管扩张剂。

在一个实施方案中，通过阻断离子钙通道引起超极化的血管扩张剂是腺苷、来源于内皮的超极化剂、5型磷酸二酯酶抑制剂(pde5)、用于打开钾通道的药剂或这些药剂的任意组合。

在一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种由ampc介导的血管扩张剂。

在一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种由gmpc介导的血管扩张剂。

在一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种选自包括以下的组的血管扩张剂：通过阻断离子钙通道引起超极化而起作用的血管扩张剂、由ampc介导的血管扩张剂和由gmpc介导的血管扩张剂。

至少一种血管扩张剂选自包括以下的组：单独或在混合物中的一氧化氮供体，例如硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸戊酯、丁四硝酯、四硝季戊四醇、硝普盐)；前列环素及其类似物，例如依前列醇钠、伊洛前列素、依前列醇、曲前列尼尔或司来帕格；组胺、2-甲基组胺、4-甲基组胺；2-(2-吡啶基)乙胺、2-(2-噻唑基)乙胺；罂粟碱、盐酸罂粟碱；米诺地尔；双嘧达莫；肼屈嗪；腺苷、三磷酸腺苷；三磷酸尿苷；gplc；l-肉碱；精氨酸；前列腺素d2；钾盐；以及在某些情况下，α1和α2受体拮抗剂，例如哌唑嗪、苯氧苄胺、酚妥拉明、二苄胺、盐酸莫西赛利和妥拉唑林)、倍他唑、地麻普利；β2受体激动剂，例如异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、特布他林、氨茶碱、茶碱、咖啡因；前列地尔、安贝生坦；卡麦角林二氮嗪；甲磺酸双肼屈嗪；盐酸地尔硫卓；依诺昔酮；盐酸氟桂利嗪；银杏叶提取物；左西孟旦；吗多明；萘呋胺酸草酸盐；尼可地尔；己酮可可碱；苯氧苄胺氯化物；碱性吡贝地尔；甲磺酸吡贝地尔；瑞加德松一水合物；利奥西呱；枸橼酸西地那非；他达拉非、伐地那非三水合盐酸盐；盐酸曲美他嗪；三硝基甘油；维拉帕米；内皮素受体拮抗剂，例如阿伐那非和波生坦一水合物；以及钙通道抑制剂，例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、依拉地平、依福地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、普拉地平。

根据一个实施方案，血管扩张剂是曲前列环素。

在一个实施方案中，组合物还包含聚阴离子化合物和吸收促进剂。

在一个实施方案中，组合物组合包含柠檬酸和/或其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺和吸收促进剂。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物是柠檬酸及其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺。

在一个实施方案中，组合物组合包含聚阴离子化合物和吸收促进剂及任选nacl。

在一个实施方案中，组合物组合包含柠檬酸和/或其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺、烟酰胺或曲前列环素及任选nacl。

在一个实施方案中，组合物组合包含柠檬酸和/或其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺、烟酰胺或曲前列环素及任选nacl，并且旨在用于肌内施用。

在一个实施方案中，组合物组合包含柠檬酸和/或其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺、烟酰胺、任选nacl，并且旨在用于肌内施用。

在一个实施方案中，组合物组合包含柠檬酸和/或其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺、曲前列环素及任选nacl，并且旨在用于肌内施用。

在一个实施方案中，组合物组合包含柠檬酸和/或其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺、烟酰胺或曲前列环素及任选nacl，并且旨在用于皮下施用。

在一个实施方案中，组合物组合包含柠檬酸和/或其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺、烟酰胺、任选nacl，并且旨在用于皮下施用。

在一个实施方案中，组合物组合包含柠檬酸和/或其盐na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺、曲前列环素及任选nacl，并且旨在用于皮下施用。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含胃肠激素。

所谓“胃肠激素”意指选自由以下组成的组的激素：glp-1ra即人胰高血糖素样肽受体激动剂(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)和gip(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)、胃泌酸调节素(人胰高血糖素原衍生物)、yy肽、胰淀素、胆囊收缩素、胰多肽(pp)、饥饿素和肠抑素、其类似物或衍生物和/或药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素是选自由以下组成的组的glp-1ra(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)的类似物或衍生物：艾塞那肽或(astra-zeneca)、利拉鲁肽或(novonordisk)、利西拉肽或(sanofi)、阿必鲁肽或(gsk)或度拉糖肽或(elililly&co)、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素是普兰林肽(astra-zeneca)。

在一个实施方案中，胃肠激素是艾塞那肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素是利拉鲁肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素是利西拉肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素是阿必鲁肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素是度拉糖肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素是普兰林肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

所谓“类似物”当用于指肽或蛋白质时意指这样的肽或蛋白质，其中一个或多个组成氨基酸残基已被其它氨基酸残基取代，和/或其中一个或多个组成氨基酸残基已被删除，和/或其中已经添加了一个或多个组成氨基酸残基。对类似物的定义允许的同源性百分比为50％。

所谓“衍生的”当用于指肽或蛋白质时意指被取代基化学修饰的肽或蛋白质或类似物，所述取代基在所指的肽或蛋白质或所提到的类似物中不存在，即通过产生共价键以引入取代基进行修饰的肽或蛋白质。

在一个实施方案中，取代基选自由脂肪链组成的组。

在一个实施方案中，胃肠激素的浓度包括在0.01至10mg/ml的区间中。

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括在0.04至0.5mg/ml的区间内。

在一个实施方案中，利拉鲁肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括在1至10mg/ml的区间内。

在一个实施方案中，利西拉肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括在0.01至1mg/ml的区间内。

在一个实施方案中，普兰林肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括在0.1至5mg/ml的区间内。

在一个实施方案中，通过将通过制备冻干物获得的人胰高血糖素溶液和glp-1ra(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)glp-1ra、glp-1ra类似物或衍生物的溶液混合来制备根据本发明的组合物，所述glp-1ra的溶液是市售的或使用冻干物制备的。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为0至100mm的缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为15至50mm的缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含选自由磷酸盐缓冲剂、tris(三羟甲基氨基甲烷)和柠檬酸钠组成的组的缓冲剂。

在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸钠。

在一个实施方案中，缓冲剂是tris(三羟甲基氨基甲烷)。

在一个实施方案中，缓冲剂是柠檬酸钠。

在一个实施方案中，组合物还包含锌盐，特别是氯化锌。

在一个实施方案中，锌盐的浓度包括50至5000μm。

在一个实施方案中，锌盐的浓度包括100至2000μm。

在一个实施方案中，锌盐的浓度包括200至1500μm。

在一个实施方案中，锌盐的浓度包括200至1000μm。

在一个实施方案中，锌的浓度为使[锌]/[胰高血糖素]摩尔比包括0.1至2.5。

在一个实施方案中，锌的浓度为使[锌]/[胰高血糖素]摩尔比包括0.2至2。

在一个实施方案中，锌的浓度为使[锌]/[胰高血糖素]摩尔比包括0.5至1.5。

在一个实施方案中，锌的浓度为使[锌]/[胰高血糖素]摩尔比为1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含防腐剂。

在一个实施方案中，防腐剂选自由单独或在混合物中的间甲酚和苯酚组成的组。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含抗氧化剂。

在一个实施方案中，抗氧化剂选自甲硫氨酸。

在一个实施方案中，防腐剂的浓度包括10至50mm。

在一个实施方案中，防腐剂的浓度包括10至40mm。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含张力活性剂。

在一个实施方案中，张力活性剂选自由丙二醇和聚山梨醇酯组成的组。

根据本发明的组合物还包含添加剂，如张度剂。

在一个实施方案中，张度剂选自由氯化钠、甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇和甘油组成的组。

根据本发明的组合物还可以包含所有符合药典并与以惯常浓度使用的人胰岛素和胃肠激素(特别是glp-1ra)相容的赋形剂。

本发明还涉及根据本发明的药物制剂，其特征在于，其是通过干燥和/或冻干获得的。

在局部和全身释放的情况下，考虑的施用途径有静脉内、皮下、皮内或肌内。

还考虑了透皮、口服、经鼻、经阴道、经眼、经口和经肺施用途径。

本发明还涉及ph为6.6至7.8的包含人胰高血糖素的单剂量制剂。

本发明还涉及ph为6.6至7.8的包含如上所定义的人胰高血糖素和胃肠激素的单剂量制剂。

在一个实施方案中，单剂量制剂还包含如上所定义的被取代的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，制剂呈可注射溶液的形式。在一个实施方案中，glp-1ra、glp-1ra的类似物或衍生物选自由艾塞那肽利拉鲁肽利西拉肽阿必鲁肽度拉糖肽或其衍生物之一组成的组。

在一个实施方案中，胃肠激素是艾塞那肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是利拉鲁肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是利西拉肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是阿必鲁肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是度拉糖肽。

此外并且同样重要的是，申请人能够证实的是，根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸中存在的人胰高血糖素无论是单独存在还是与胃肠激素组合都能保持其作用。

制备根据本发明的组合物的优点是，能够通过简单地将人胰高血糖素的溶液、glp-1ra、glp-1ra的类似物或衍生物的溶液和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸在水溶液中或以冻干形式混合来进行制备。如果必要的话，将制剂的ph调节至ph7。

在一个实施方案中，将人胰高血糖素和取代的共聚氨基酸的混合物通过超滤浓缩，之后与glp-1ra、glp-1ra的类似物或衍生物在水溶液中或以冻干形式混合。

如果必要的话，用赋形剂如甘油、间甲酚和聚山梨醇酯调节混合物的组成，方式是将这些赋形剂的浓溶液添加到混合物中。如果必要的话，将制剂的ph调节至ph7。

以下实施例用于对本发明进行举例说明，然而并不是限制性的。

a部分-使得有可能得到-hy基团的中间hy疏水化合物的合成。

实施例a1：分子a1

分子1：通过fmoc-lys(fmoc)-oh与树脂2-cl-三苯甲基氯之间的反应得到的产物。

在室温下向fmoc-lys(fmoc)-oh(7.32g，12.40mmol)在二氯甲烷(60ml)中的悬浮液中添加dipea(4.32ml，24.80mmol)。完全溶解(10分钟)后，将得到的溶液倒在先前在二氯甲烷中洗涤的树脂2-cl-三苯甲基氯(100-200目，1％dvb，1.24mmol/g)(4.00g，4.96mmol)上。在室温下搅拌2小时后，添加hplc级甲醇(0.8ml/g树脂，3.2ml)，并将介质在室温下搅拌15分钟。将树脂过滤，依次用二氯甲烷(3x60ml)、dmf(2x60ml)、二氯甲烷(2x60ml)、异丙醇(1x60ml)和二氯甲烷(3x60ml)洗涤。

分子2：通过分子1与80∶20dmf/哌啶混合物之间的反应得到的产物。

将先前用dmf洗涤的分子1用80∶20dmf/哌啶混合物(60ml)处理。在室温下搅拌30分钟后，将树脂过滤，依次用dmf(3x60ml)、异丙醇(1x60ml)和二氯甲烷(3x60ml)洗涤。

分子3：通过分子2与fmoc-glu(otbu)-oh之间的反应得到的产物。

向fmoc-glu(otbu)-oh(10.55g，24.80mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu，9.43g，24.80mmol)在dmf/二氯甲烷的1∶1混合物中的悬浮液中添加dipea(8.64ml，49.60mmol)。完全溶解后，将得到的溶液倒在分子2上。在室温下搅拌2小时后，将树脂过滤，依次用dmf(3x60ml)、异丙醇(1x60ml)和二氯甲烷(3x60ml)洗涤。

分子4：通过分子3与50∶50dmf/吗啉混合物之间的反应得到的产物。

将先前用dmf洗涤的分子3用50∶50dmf/哌啶混合物(60ml)处理。在室温下搅拌1小时15分钟后，将树脂过滤，依次用dmf(3x60ml)、异丙醇(1x60ml)和二氯甲烷(3x60ml)洗涤。

分子5：通过分子4与分子11之间的反应得到的产物。

采用与用于分子3的方法类似的方法应用于分子4和dmf(60ml)中的分子11(8.07g，24.80mmol)，得到分子5。

分子6：通过分子5与80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(hfip)混合物之间的反应得到的产物。

用80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(hfip)(60ml)混合物处理分子5。在室温下搅拌20分钟后，将树脂过滤，并用二氯甲烷(2x60ml)洗涤。在减压下蒸发溶剂。然后用二氯甲烷(60ml)、再用二异丙醚(60ml)对残留物进行两次共蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇)纯化产物。得到分子6的白色固体。

产量：2.92g(6步52％)

rmn¹h(cd3od，ppm)：0.90(6h)；1.22-2.47(88h)；3.13-3.25(2h)；3.45-3.76(4h)；4.24-4.55(5h)。

lc/ms(esi+)：1131.9(计算([m+h]⁺)：1131.8)。

分子7：通过分子6与n-boc乙二胺之间的反应得到的产物

在室温下向分子6(2.82g，2.49mmol)在me-thf(20ml)中的溶液中依次添加n-羟基苯并三唑(hobt，496mg，3.24mmol)和n-boc乙二胺(boceda，440mg，2.74mmol)。将混合物冷却到0℃，然后添加(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺(edc，621mg，3.24mmol)盐酸盐。将介质在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌18h。将有机相用二氯甲烷(30ml)稀释，并用nh4cl饱和的水溶液(2x20ml)、nahco3饱和的水溶液(2x20ml)和饱和nacl水溶液(2x20ml)洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中重结晶后得到分子7的白色固体

产量：2.47g(78％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.09-1.77(77h)；1.84-2.49(20h)；2.99-3.83(10h)；4.16-4.25(1h)；4.27-4.47(4h)；5.68(0.1h)；5.95-6.08(0.9h)；6.91-7.14(2h)；7.43-7.57(1h)；7.68-7.78(1h)；8.22-8.35(1h)。

lc/ms(esi+)：1273.9(计算([m+h]⁺)：1273.9)。

分子a1

在室温下向分子7(2.47g，1.94mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加hcl4n在二噁烷(7.27ml)中的溶液，然后将介质在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩、共蒸发并用二异丙醚洗涤后，得到分子a1的白色固体，呈hcl盐的形式。将此固体溶解在水(100ml)中，然后通过添加naoh1n的水溶液将ph调节至7。将溶液冻干，并通过在甲苯中共蒸发来干燥冻干物。得到分子a1的白色固体。

产量：1.64g(80％)

rmn¹h(d2o，ppm)：0.90(6h)；1.15-2.59(70h)；3.06-3.86(10h)；4.19-4.43(5h)。

lc/ms(esi+)：1061.8(计算([m+h]⁺)：1061.8)。

实施例a2：分子a2

分子8：通过肉豆蔻酸与l-谷氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。

在0℃下向肉豆蔻酸(35.0g，153.26mmol)在四氢呋喃thf(315ml)中的溶液中依次添加n-羟基琥珀酰亚胺(nhs，17.81g，154.79mmol)和n，n-二环己基羧基二酰亚胺(dcc，31.94g，154.79mmol)。将介质搅拌48小时，同时将温度升至室温，在烧结过滤器上过滤，然后添加到l-谷氨酸甲酯(24.95g，154.9mmol)和n，n-二异丙基乙胺(dipea，99.0g，766.28mmol)在水(30ml)中的溶液中。将反应介质在20℃下搅拌48小时，然后在减压下浓缩。添加水(200ml)，并通过依次添加乙酸乙酯(acoet，100ml)、然后添加na2co3的5％水溶液来处理得到的混合物。然后将水相再次用acoet(100ml)洗涤，通过添加10％hcl的水溶液进行酸化，并用二氯甲烷(dcm，3x150ml)萃取产物。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到分子8的白色固体。

产量：47.11g(84％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)0.87(3h)；1.07-1.66(22h)；2.02-2.11(1h)；2.18-2.36(3h)；2.39-2.47(1h)；2.50-2.58(1h)；3.69(3h)；4.54-4.59(1h)；6.62(1h)；8.26(1h)。

lc/ms(esi+)：372.2(计算([m+h]⁺)：372.3)。

分子9：通过分子8与l-谷氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。

采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子8(35.0g，94.21mmol)和l-谷氨酸甲酯(15.33g，95.15mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子9的白色固体

产量：24.0g(49％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.06-1.51(22h)；1.70-1.94(3h)；1.96-2.15(3h)；2.29-2.40(4h)；3.58(3h)；3.58(3h)；4.16-4.22(1h)；4.25-4.32(1h)；7.93(1h)；8.16(1h)；12.66(1h)。

lc/ms(esi+)：515.3(计算([m+h]⁺)：515.3)。

分子10：通过分子9与n-boc乙二胺之间的反应得到的产物。

在0℃下向分子9(24.0g，46.63mmol)在dcm(285ml)中的悬浮液中依次添加hobt(714mg，46.66mmol)、boceda(8.97g，55.96mmol)在dcm(25ml)中的溶液、然后是edc(9.83g，51.30mmol)。将介质在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18h。将有机相用在nahco3中饱和的水溶液(2x300ml)、hcl1n饱和的水溶液(2x300ml)和饱和nacl水溶液(500ml)洗涤。添加甲醇(40ml)，将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中重结晶后得到分子10的白色固体

产量：27.15g(89％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(3h)；1.07-1.68(22h)；1.42(9h)；1.97-2.18(4h)；2.22-2.31(2h)；2.35-2.55(4h)；3.19-3.29(2h)；3.30-3.38(2h)；3.66(3h)；3.68(3h)；4.34-4.41(1h)；4.42-4.48(1h)；5.54(1h)；6.99-7.18(2h)7.56(1h)。

lc/ms(esi+)：657.4(计算([m+h]⁺)：657.4)。

分子a2

在0℃下向分子10(27.15g，41.33mmol)在dcm/甲醇混合物(410ml)中的溶液中添加hcl4n在二噁烷(51.7ml)中的溶液，然后将介质在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩、在甲醇(2x150ml)中共蒸发后，在乙腈中重结晶后得到分子a2的白色固体，呈盐酸盐的形式。

产量：23.2g(95％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.05-1.52(22h)；1.71-1.85(2h)；1.87-2.03(2h)；2.07-2.18(2h)；2.24-2.37(4h)；2.84(2h)；3.24-3.38(2h)；3.58(3h)；3.58(3h)；4.17-4.24(2h)；7.95-8.08(5h)；8.14(1h)。

lc/ms(esi+)：557.3(计算([m+h]⁺)：557.4)。

实施例a3：分子a3

分子11：通过肉豆蔻酰氯与l-脯氨酸之间的反应得到的产物。

在0℃下向l-脯氨酸(300.40g，2.61mol)在2n苏打水溶液(1.63l)中的溶液中经1h缓慢添加肉豆蔻酰氯(322g，1.30mol)在二氯甲烷(dcm，1.63l)中的溶液。在此添加之后，经3h将反应介质升至20℃，然后搅拌2h。将混合物冷却到0℃，然后经15分钟添加37％hcl水溶液(215ml)。将反应介质在0℃至20℃搅拌1小时。将有机相分离，用10％hcl水溶液(3x430ml)、饱和nacl水溶液(430ml)洗涤，经na2so4干燥，用棉过滤，然后在减压下浓缩。将残留物在50℃下溶解在庚烷(1.31l)中，然后使溶液逐渐达到室温。使用玻璃棒引发结晶后，将介质再次加热到40℃保持30分钟，然后经4小时降至室温。在烧结过滤、用庚烷(2x350ml)洗涤并在减压下干燥后，得到白色固体。

产量：410g(97％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.28(20h)；1.70(2h)；1.90-2.10(3h)；2.36(2h)；2.51(1h)；3.47(1h)；3.56(1h)；4.61(1h)。

lc/ms(esi)：326.4；651.7(计算([m+h]⁺)：326.3；([2m+h]⁺)：651.6)。

分子12：通过分子11与l-谷氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。

采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子11(30.0g，92.17mmol)和l-谷氨酸甲酯(15.60g，96.78mmol)，在回流丙酮中重结晶、冷却到室温并烧结过滤后，得到分子12的白色固体。如上所述，将滤液蒸发，并将残留物在丙酮中沉淀，重复此操作3次。

产量：15.5g(36％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.07-1.37(20h)；1.40-1.50(2h)；1.71-2.27(8h)；2.30-2.40(2h)；3.28-3.54(2h)；3.58(1.3h)；3.59(1.7h)；4.14-4.28(1h)；4.28-4.37(1h)；8.06(0.55h)；8.33(0.45h)；12.64(1h)。

lc/ms(esi+)：469.2(计算([m+h]⁺)：469.3)。

分子13：通过分子12与n-boc乙二胺之间的反应得到的产物。

采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子12(15.5g，33.05mmol)和l-谷氨酸甲酯(5.83g，36.36mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子13的白色固体

产量：19.8g(83％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.07-1.55(22h)；1.37(9h)；1.69-2.19(7h)；2.22-2.36(3h)；2.91-3.17(4h)；3.28-3.60(5h)；4.11-4.18(0.7h)；4.20-4.28(1h)；4.38-4.42(0.3h)；6.74(1h)；7.64(0.7h)；7.87(0.7h)；7.98(0.3h)；8.22(0.3h)。

lc/ms(esi+)：611.4(计算([m+h]⁺)：611.4)。

分子a3

采用与用于制备分子a2的方法类似的方法并应用于分子13(16.8g，27.50mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子a3的白色固体，呈盐酸盐的形式

产量：13.5g(90％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.08-1.52(22h)；1.70-2.37(10h)；2.80-2.90(2h)；3.22-3.62(4h)；3.57(3h)；4.15-4.28(1.75h)；4.41-4.44(0.25h)；7.81-8.13(4.5h)；8.24-8.29(0.25h.)8.33-8.39(0.25h)。

lc/ms(esi+)：511.3(计算([m+h]⁺)：511.4)。

实施例a4：分子a4

分子14：通过月桂酰氯与l-脯氨酸之间的反应得到的产物

采用与用于制备分子11的方法类似的方法并应用于月桂酰氯(27.42g，685.67mmol)和l-脯氨酸(60.0g，247.27mmol)，得到分子14的白色固体。

产量：78.35g(96％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(3h)；1.26(16h)；1.70(2h)；1.90-2.10(3h)；2.35(2h)；2.49(1h)；3.48(1h)；3.56(1h)；4.60(1h)。

lc/ms(esi+)：298.1(计算([m+h]⁺)：298.2)。

分子15：通过分子14与l-谷氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。

采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子14(34.64g，116.46mmol)和l-谷氨酸甲酯(19.14g，118.79mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子15的白色固体

产量：37.28g(73％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.85(3h)；1.08-1.42(16h)；1.54-1.06(2h)；1.80-2.47(10h)；3.42-3.80(2h)；3.65(2.55h)；3.67(0.45h)；4.37-4.40(0.15h)；4.51-4.58(0.85h)；4.58-4.67(1h)；7.26(0.15h)7.65(0.85h)；8.06(1h)。

lc/ms(esi+)：441.1(计算([m+h]⁺)：441.3)。

分子16：通过分子15与n-boc乙二胺之间的反应得到的产物。

采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子15(37.30g，84.66mmol)和l-谷氨酸甲酯(14.92g，93.13mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子16的白色固体

产量：43.10g(87％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.08-1.53(18h)；1.37(9h)；1.70-2.36(10h)；2.91-3.60(9h)；4.11-4.18(0.7h)；4.21-4.28(1h)；4.38-4.42(0.3h)；6.38(0.1h)；6.74(0.9h)；7.65(0.7h)；7.87(0.7h)；7.99(0.3h)；8.22(0.3h)。

lc/ms(esi+)：583.4(计算([m+h]⁺)：583.4)。

分子a4

采用与用于制备分子a2的方法类似的方法并应用于分子16(43.10g，73.96mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子a4的白色固体，呈盐酸盐的形式

产量：31.90g(83％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.05-1.37(16h)；1.39-1.52(2h)；1.70-2.37(10h)；2.29-2.91(2h)；3.20-3.62(7h)；4.16-4.29(1.7h)；4.42-4.46(3h)；7.86-8.18(4.6h)；8.32(0.3h)；8.40(0.3h)。

lc/ms(esi+)：483.2(计算([m+h]⁺)：483.3)。

实施例a5：分子a5

分子17：通过1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺与苯基碳酸叔丁酯之间的反应得到的产物。

在80℃下向1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(112.29g，509.71mmol)在乙醇(510ml)中的溶液中逐滴添加苯基碳酸叔丁酯(49.50g，254.86mmol)。将反应介质在80℃下搅拌3小时30分钟，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在水(250ml)中，用37％hcl溶液将ph调节至2.3，并用甲基叔丁基醚(mtbe，2x150ml)萃取混合物。通过添加2nnaoh溶液将水相碱化至ph12.6，用dcm(3x250m＞)萃取。将有机相用1nnaoh的水溶液(1x100ml)、饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到分子17的黄色油状物。

产量：54.4g(67％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：1.40-1.58(11h)；1.73-1.81(4h)；2.80-2.84(2h)；3.20-3.70(14h)；5.11(1h)。

lc/ms(esi+)：321.2(计算([m+h]⁺)：321.2)。

分子18：通过分子12与分子17之间的偶联得到的产物。

采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子12(20.46g，43.66mmol)和分子17(16.79g，52.39mmol)，通过快速色谱法(洗脱液：dcm、甲醇)纯化，将残留物溶解在dcm(300ml)中，将有机相用nahco3的水溶液(2x150ml)、10％hcl的水溶液(2x150ml)、饱和nacl水溶液(2x150ml)洗涤，经na2so4干燥并在减压下浓缩后，得到分子18的白色蜡状物。

产量：30.15g(90％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.09-1.52(31h)；1.55-1.67(4h)；1.69-2.36(10h)；2.91-2.98(2h)；3.02-3.17(2h)；3.28-3.61(17h)；4.12-4.17(0.7h)；4.20-4.28(1h)；4.39-4.42(0.3h)；6.37(0.1h)；6.71(0.9h)；7.59(0.7h)；7.85(0.7h)；7.94(0.3h)；8.21(0.3h)。

lc/ms(esi+)：771.4(计算([m+h]⁺)：771.5)。

分子a5

采用与用于制备分子a2的方法类似的方法并应用于分子18(30.0g，38.91mmol)，残留物在水(500ml)中溶解并冻干后，得到分子a5的白色固体，呈盐酸盐的形式。

产量：25.2g(91％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.06-1.37(20h)；1.39-1.52(2h)；1.58-1.66(2h)；1.70-2.37(12h)；2.78-2.85(2h)；3.01-3.15(2h)；3.31-3.62(17h)；4.11-4.17(0.7h)；4.19-4.27(1h)；4.41-4.44(0.3h)；7.63-7.71(0.7h)；7.90-8.24(4h)；8.28-8.35(0.3h)；

lc/ms(esi+)：671.4(计算([m+h]⁺)：671.5)。

实施例a7：分子a7

分子21：通过分子11与l-赖氨酸之间的偶联得到的产物。

采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子11(133.00g，408.61mmol)和l-赖氨酸(31.36g，214.52mmol)，在丙酮中结晶2次后得到分子21的白色固体。

产量：106.50g(68％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.26(40h)；1.35-1.50(6h)；1.50-2.10(10h)；2.10-2.25(4h)；3.01(2h)；3.31-3.55(4h)；4.10-4.40(3h)；7.68(0.6h)；7.97(1h)；8.27(0.4h)；12.50(1h)。

lc/ms(esi)：761.8(计算([m+h]⁺)：762.1)。

分子22：通过分子21与n-boc-l-赖氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。

采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子21(43.00g，56.50mmol)在thf中的溶液和n-boc-l-赖氨酸甲酯盐酸盐(20.12g，67.79mmol)，得到分子22的透明固体，并且不经任何另外的纯化即使用。

产量：55.80g(98％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.86(6h)；1.08-2.03(64h)；1.37(9h)；2.07-2.30(4h)；2.84-3.09(4h)；3.29-3.57(4h)；3.58-3.65(3h)；4.14-4.43(4h)；6.40(0.1h)；6.74(0.9h)；7.69(0.6h)；7.82(0.6h)；7.95-8.06(1h)；8.11-8.20(0.4h)；8.26(0.4h)。

lc/ms(esi)：1003.8(计算([m+h]⁺)：1003.8)。

分子23：通过分子23的皂化得到的产物。

在0℃下通过缓慢添加lioh(2.00g，83.41mmol)在水(185ml)中的溶液来处理分子22(55.80g，55.61mmol)在thf/水的1∶1混合物(370ml)中的溶液。在0℃下搅拌16小时后，将介质在减压下浓缩，并将残留物重新溶解在水(500ml)中。添加dcm(500ml)，将非均相混合物冷却到10℃，并通过添加10％hcl的水溶液酸化至ph1。将水相用dcm(2x300ml)萃取，将合并的有机相用饱和nacl水溶液(2x300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。在丙酮中结晶后得到分子23的白色固体。

产量：46.10g(84％)

rmn¹h(吡啶-d6，ppm)：0.85(6h)；1.05-2.03(67h)；2.07-2.61(10h)；3.12-3.93(8h)；4.54-4.93(2h)；4.98-5.16(2h)；7.35-7.45(1h)；8.34-8.63(1h)；8.94-9.41(2h)。

lc/ms(esi)：989.8(计算([m+h]⁺)：989.8)。

分子a7

在0℃下向分子23(12.00g，12.13mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中添加hcl4n在二噁烷(1520ml)中的溶液，然后将介质在0℃下搅拌15小时，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶解在dcm(120ml)和naoh2n(60ml)的混合物中。分离各相后，将有机相由2nnaoh的溶液(60ml)洗涤，经na2so4干燥，并在减压下浓缩。

产量：10.90g(98％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.86(6h)；1.05-2.27(70h)；2.45-2.52(2h)；2.90-3.58(6h)；3.67-3.76(1h)；4.02-4.10(0.6h)；4.11-4.17(0.4h)；4.20-4.26(0.6h)；4.30-4.39(1h)；4.42-4.46(0.4h)；7.29-7.42(1h)；7.71-7.80(0.6h)；7.97-8.05(0.6h)；8.10-8.24(0.4h)；8.33-8.45(0.4h)；

lc/ms(esi)：887.7(计算([m-h]^-)：887.7)。

实施例a5a：分子a5a

分子3a：通过fmoc-lys(fmoc)-oh与树脂2-cl-三苯甲基氯之间的反应得到的产物。

在室温下向fmoc-lys(fmoc)-oh(7.32g，12.40mmol)在dcm(60ml)中的悬浮液中添加dipea(4.32ml，24.80mmol)。完全溶解(10分钟)后，将得到的溶液倒在先前在用于在固体介质上进行肽合成的反应器中在dcm中洗涤的树脂2-cl-三苯甲基氯(100-200目，1％dvb，1.24mmol/g)(4.00g，4.96mmol)上。在室温下搅拌2小时后，添加hplc级甲醇(0.8ml/g树脂，3.2ml)，并将介质在室温下搅拌15分钟。将树脂过滤，依次用dcm(3x60ml)、dmf(2x60ml)、dcm(2x60ml)、异丙醇(1x60ml)和dcm(3x60ml)洗涤。

分子4a：通过分子3a与80∶20dmf/哌啶混合物之间的反应得到的产物。

将先前用dmf洗涤的分子3a用80∶20dmf/哌啶混合物(60ml)处理。在室温下搅拌30分钟后，将树脂过滤，依次用dmf(3x60ml)、异丙醇(1x60ml)和dcm(3x60ml)洗涤。

分子5a：通过分子4a与8-(9-芴甲氧羰基-氨基)-3，6-二氧杂辛酸(fmoc-o2oc-oh)之间的反应得到的产物。

向fmoc-o2oc--oh(9.56g，24.80mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu，9.43g，24.80mmol)在混合物dmf/dcm1∶1(60ml)中的悬浮液中添加dipea(8.64ml，49.60mmol)。完全溶解后，将得到的溶液倒在分子4a上。在室温下搅拌2小时后，将树脂过滤，依次用dmf(3x60ml)、异丙醇(1x60ml)和二氯甲烷(3x60ml)洗涤。

分子6a：通过分子5a与80∶20dmf/哌啶混合物之间的反应得到的产物。

采用与用于分子4a的方法类似的方法应用于分子5a，得到分子6a。

分子7a：通过分子6a与月桂酸之间的反应得到的产物。

采用与用于分子5a的方法类似的方法应用于分子6a和dmf(60ml)中的月桂酸(4.97g，24.80mmol)，得到分子7a。

分子8a：通过分子7a与二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(hfip)80：20混合物之间的反应得到的产物。

用80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(hfip)(60ml)混合物处理分子7a。在室温下搅拌20分钟后，将树脂过滤，并用二氯甲烷(2x60ml)洗涤。在减压下蒸发溶剂。然后用二氯甲烷(60ml)、然后用二异丙醚(60ml)对残留物进行两次共蒸发。在乙腈中重结晶后得到分子8a的白色固体

产量：2.63g(6步66％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.09-1.66(40h)；1.77-1.98(2h)；2.13-2.29(4h)；3.24-3.75(18h)；3.95-4.07(4h)；4.65-4.70(1h)；6.23-6.37(1h)；6.39-6.62(1h)；6.74-6.91(1h)；7.38-7.54(1h)。

lc/ms(esi)：801.6(计算([m+h]⁺)：801.6)。

分子9a：通过分子8a与n-boc乙二胺之间的反应得到的产物。

在室温下向分子8a(2.63g，3.29mmol)在氯仿(20ml)中的溶液中依次添加hobt(654mg，4.27mmol)和boceda(580mg，3.62mmol)。将混合物冷却到0℃，然后添加edc(819mg，4.27mmol)。将介质在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌18h。将有机相用饱和nh4cl水溶液(2x10ml)、于nahco3中饱和水溶液(2x10ml)和饱和nacl水溶液(2x10ml)洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷、甲醇)纯化后，得到分子9a的白色固体。

产量：2.37g(76％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.08-1.47(34h)；1.43(9h)；1：48-170(7h)；1.78-1.87(1h)；2.14-2.25(4h)；3.16-3.71(22h)；3.92-4.04(4h)；4.47-4.52(1h)；5.33(1h)；6.10(1h)；6.65-7.01(1h)；7.11-7.30(2h)；7.47-7.63(1h)。

分子a5a

在室温下向分子9a(2.37g，2.51mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加4nhcl在二噁烷(6.3ml)中的溶液，然后将介质在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩后，将残留物溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后用1nnaoh的水溶液(2x12.5ml)和饱和nacl水溶液(25ml)洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中重结晶后得到分子a5a的白色固体

产量：1.57g(74％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.08-1.43(34h)；1.48-1.71(7h)；1：74-1.93(3h)；2.14-2.25(4h)；2.79-2.86(2h)；3.17-3.71(20h)；3.93-4.05(4h)；4.47-4.54(1h)；6.08-6.29(1h)；6.84-7.01(1h)；7.15-7.32(2h)；7.50-7.64(1h)。

lc/ms(esi)：843.6(计算([m+h]⁺)：843.7)。

实施例a6a：分子a6a

分子10a：通过视黄酸的氢化得到的产物。

在室温下，在10％钯/碳(1.9g)存在下，将视黄酸(19.0g，63.24mmol)在甲醇(450ml)中的溶液置于氢气氛(1atm)下。过夜后，将反应介质烧结过滤，然后将滤液在减压下浓缩。得到分子10a的无色油状物。

产量：19.50g(99％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.45-2.01(35h)；2.10-2.17(1h)；2.33-2.38(1h)；11.14(1h)。

lc/ms(esi)：309.3(计算([m-h]⁺)：309.3)。

分子11a：通过boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(boctota)与分子10a之间的反应得到的产物。

采用与用于制备分子9a的方法类似的方法应用于分子10a(19.3g，62.15mmol)和boctota(23.9g，74.58mmol)，得到分子11a的橙色油状物。

产量：37.05g(97％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.43-1.71(49h)；2.13-2.17(1h)；3.17-3.24(2h)；3.32-3.39(2h)；3.51-3.66(12h)；4.77(0.1h)；4.94(0.9h)；6.13(0.9h)；6.29(0.1h)。

lc/ms(esi)：613.5(计算([m+h]⁺)：613.5)。

分子a6a

采用与用于制备分子a5a的方法类似的方法应用于分子11a(34.9g，56.94mmol)，得到分子a6a的橙色油状物。

产量：28.5g(97％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.41-1.96(42h)；2.13(1h)；2.78(2h)；3.31-3.36(2h)；3.53(4h)；3.55-3.58(4h)；3.60-3.63(4h)；6.43(1h)。

lc/ms(esi)：513.5(计算([m+h]⁺)：513.5)。

实施例a8：分子a8

分子15a：通过癸酸与l-亮氨酸之间的反应得到的产物。

采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于癸酸(8.77g，50.94mmol)和l-亮氨酸(7.00g，53.36mmol)，得到分子15a的白色固体。

产量：9.17g(66％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.82-0.89(9h)；1.18-1.65(17h)；2.04-2.14(2h)；4.19-4.23(1h)；7.98(1h)；12.40(1h)。

lc/ms(esi)：286.2(计算([m+h]⁺)：286.2)。

分子16a：通过分子15a与l-赖氨酸甲酯之间的反应得到的产物。

向分子15a(9.16g，32.11mmol)在thf(160ml)中的溶液中依次添加三乙胺(8.12g，80.27mmol)和2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)，并将介质在室温下搅拌30分钟。添加l-赖氨酸的二氯氢化物甲酯(3.93g，16.86mmol)，并将反应介质搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将残留物用acoet(200ml)稀释，将有机相过滤，并用1nhcl的水溶液、然后用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中研磨残留物后得到分子16a的白色固体

产量：7.33g(66％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.80-0.91(18h)；1.06-1.72(38h)；2.03-2.16(4h)；2.91-3.07(2h)；3.60(1.15h)；3.61(1.85h)；4.13-4.28(2h)；4.33-4.44(1h)；7.79-7.92(3h)；8.13-8.26(1h)。

lc/ms(esi)695.7(计算([m+h]⁺)：695.6)。

分子17a：通过分子16a的皂化得到的产物。

在0℃下向分子16a(7.33g，10.55mmol)在thf/甲醇/水(105ml)混合物中的溶液中添加lioh(505.13mg，21.09mmol)，然后将介质在室温下搅拌20小时，并在减压下浓缩。将水相用1nhcl的溶液酸化至ph1，并将形成的固体过滤，用水洗涤并在减压下干燥，得到分子17a的白色固体。

产量：7.09g(99％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.80-0.89(18h)；1.18-1.73(40h)；2.03-2.16(4h)；2.91-3.05(2h)；4.03-4.13(1h)；4.21-4.27(1h)；4.31-4.40(1h)；7.79-8.02(4h)。

lc/ms(esi)：681.7(计算([m+h]⁺)：681.6)。

分子18a：通过分子17a与n-boc乙二胺之间的反应得到的产物。

采用与用于制备分子16a的方法类似的方法应用于分子17a(7.09g，10.41mmol)和n-boc乙二胺(1.83g，11.45mmol)，在乙腈中研磨后得到分子18a的白色固体

产量：6.64g(77％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.80-0.91(18h)；1.15-1.73(49h)；2.03-2.18(4h)；2.92-3.13(6h)；4.05-4.30(3h)；6.71-6.83(1h)；7.69-8.23(5h)。

lc/ms(esi)：824.0(计算([m+h]⁺)：823.7)。

分子a8

采用与用于制备分子a5a的方法类似的方法并应用于分子18a(3.00g，3.64mmol)，无需碱洗，残留物在甲醇中共蒸发4次后，得到分子a8的米色固体，呈盐酸盐的形式。

产量：2.66g(96％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.80-0.91(18h)；1.15-1.76(40h)；2.03-2.19(4h)；1.78-2.89(2h)；2.91-3.07(2h)；3.22-3.37(2h)；4.08-4.14(1h)；4.17-4.28(2h)；7.81-8.36(8h)。

lc/ms(esi)：723.7(计算([m+h]⁺)：723.6)。

实施例a9：分子a9

分子19a：甲基十四烷-13酸

在氩气下将镁屑(5.50g，226.3mmol)引入到干燥的三颈烧瓶中。用无水thf(25ml)覆盖镁，并在室温下添加数滴1-溴-2-甲基丙烷以引发反应。在观察到放热并且介质略微浑浊后，经1小时逐滴添加在thf(60ml)中稀释的剩余1-溴-2-甲基丙烷(28.42g，207mmol)，同时保持介质的温度稳定在65至70℃。然后将反应介质通过回流加热2小时。

在处于氩气下的三颈烧瓶中，向cucl(280mg，2.83mmol)溶于先前在0℃下蒸馏的n-甲基吡咯烷酮(nmp)的溶液中逐滴添加溴十一烷11-酸(25g，94.27mmol)溶于thf(60ml)的溶液。然后，向此溶液中逐滴添加在thf(50ml)中稀释的稍热的有机镁的溶液，以便保持介质的温度低于25℃。然后将混合物在室温下搅拌16小时。将介质冷却到0℃，并通过缓慢添加1nhcl的水溶液至ph1(300ml)使反应停止，并用己烷(100ml)和乙酸乙酯(2x75ml)萃取介质。有机相用1nhcl的水溶液(100ml)、水(100ml)洗涤并用na2so4干燥后，将溶液过滤并在真空下浓缩，得到棕色固体。通过快速色谱法(环己烷、乙酸乙酯)纯化后，得到白色固体。

产量：18.1g(79％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.11-1.18(2h)；1.20-1.38(16h)；1.51(1h)；1.63(2h)；2.35(2h)。

分子20：通过分子19a与l-亮氨酸之间的反应得到的产物。

在室温下向分子19a(18.05g，74.46mmol)在thf(745ml)中的溶液中依次添加dcc(14.63g，70.92mmol)和nhs(8.16g，70.92mmol)。在室温下搅拌40小时后，将介质冷却到0℃保持20分钟，烧结过滤。将l-亮氨酸(9.77g，74.46mmol)、dipea(86ml)和水(150ml)添加到滤液中。在室温下搅拌20小时后，用以nahco3饱和的水溶液(200ml)稀释介质。将水相用乙酸乙酯(2x200ml)洗涤，并用2nhcl的水溶液酸化至ph1。过滤沉淀物，用水彻底漂洗，并在50℃和真空下干燥。将固体在戊烷中研磨3次，进行超声处理，然后过滤，得到白色固体。

产量：18.8g(75％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.86(6h)；0.96(6h)；1.12-1.18(2h)；1.20-1.78(22h)；2.24(2h)；4.58-4.63(1h)；5.89(1h)。

lc/ms(esi)：356.2(计算([m+h]⁺)：356.6)。

分子21a：通过分子20与boc-三(乙二醇)二胺之间的反应得到的产物。

在室温下向分子20(16.7g，46.97mmol)在thf(235ml)中的溶液中添加dipea(20.3)和tbtu。搅拌20分钟后，添加boc-三(乙二醇)二胺(14g，56.36mmol)。在室温下搅拌5小时后，将混合物在真空下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(500ml)移除，用nahco3的饱和水溶液(3x200ml)、1nhcl的水溶液(3x200ml)和饱和nacl水溶液(3x200ml)洗涤。用na2so4干燥、过滤并在真空下浓缩后，将残留物通过快速色谱法(环己烷、乙酸乙酯、甲醇)纯化，得到无色油状物。

产量：23.5g(85％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.86(6h)；0.93(6h)；1.10-1.17(2h)；1.19-1.08(31h)；2.18(2h)；3.23-3.65(12h)；4.41-4.56(1h)；5.12-5.47(1h)；5.99-6.11(0.75h)；6.48-6.65(1h)；7.30-7.40(0.25h)。

分子a9

采用与用于制备分子a5a的方法类似的方法应用于分子21a(23.46g，40.04mmol)，无需碱洗，将在真空浓缩后得到的残留物在乙腈/丙酮混合物中研磨。移除上清液，并将糊状残留物在真空下干燥。然后将残留物在丙酮(150ml)中研磨，并将呈盐酸盐形式的分子a9的白色固体过滤，在丙酮中漂洗，然后在真空下干燥。

产量：13.0g(64％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.79-0.90(12h)；1.09-1.61(24h)；2.03-2.17(2h)；2.92-2.98(2h)；3.15-3.23(2h)；3.40(2h)；3.50-3.58(4h)；3.61(2h)；4.30-4.23(1h)；7.88-8.14(5h)。

lc/ms(esi)：486.4(计算([m-]⁺)：486.8)。

实施例a10：分子a10

分子22a：通过辛酰氯与l-脯氨酸之间的反应得到的产物。

采用与用于制备分子11的方法类似的方法并应用于辛酰氯(150.0g，0.922mol)和l-脯氨酸(212.3g，1.844mol)，用10％hcl的水溶液(3x300ml)、饱和nacl水溶液(300ml)洗涤有机相，用na2so4干燥，用棉过滤，在减压下浓缩，然后通过快速色谱法(洗脱液：dcm、meoh)纯化残留物之后，得到分子22a的无色油状物。

产量：134g(60％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(3h)；1.10-1.52(8h)；1.57-1.74(2h)；1.79-2.52(6h)；3.37-3.67(2h)；4.37-4.42(0.07h)；4.53-5.63(0.93h)；9.83(1h)。

lc/ms(esi)：242.1(计算([m+h]⁺)：242.2)。

分子23a：通过分子22a与l-赖氨酸之间的偶联得到的产物。

向冷却到低于5℃的分子22a(132g，0.547mol)在thf(924ml)中的溶液中依次添加nhs(66.1g，0.574mol)和dcc(118.5g，0.574mol)。搅拌21小时后，通过沉淀消除沉淀物，并在15℃下经30分钟将滤液添加到l-赖氨酸(41.98g，0.287mol)在去离子水(82ml)dipea(476ml，2.735mol)的混合物中的溶液中。在室温下搅拌23小时后，将反应介质在减压下浓缩，得到油状残留物，将其在水(1.3l)中稀释。将水相用acoet(2x0.5l)洗涤两次，冷却到10℃以下的温度，通过添加6nhcl的溶液(120ml)进行酸化，达到ph为1，然后用dcm(3x0.6l)萃取3次。将有机相重新结合，用nacl的饱和溶液(0.6l)洗涤，经na2so4干燥，然后在减压下浓缩。将得到的泡沫状物吸收到回流丙酮(240ml)中保持2小时。在10℃下过夜后，逐滴添加戊烷(240ml)。搅拌1小时后，通过在真空下过滤回收沉淀物，用戊烷和丙酮的1∶1混合物(150ml)洗涤，然后在真空下干燥。

产量：83.9g(52％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.06-1.78(25h)；1.80-2.41(13h)；2.80-3.72(6h)；4.30-4.39(0.15h)；4.46-4.70(2，.85h)；7.84(1h)；7.93(1h)。

lc/ms(esi)：593.5(计算([m+h]⁺)：593.4)。

分子24：通过分子23a与l-赖氨酸甲酯之间的反应得到的产物。

向分子23a(76.26g，0.129mol)中依次添加hopo(3.57g，32.1mmol)、二盐酸盐lysome(15.0g，64.3mmol)和edc(34.53g，0.18mol)，然后添加先前冷却到5℃的dmf(600ml)。溶解后，逐滴添加三乙胺(43.9ml，0.315mol)，在添加结束后将温度在5℃以下再保持2小时。在室温下过夜后，将反应介质倒在水/冰混合物(2kg)和dcm(0.5l)上。搅拌15分钟后，分离各相。用dcm(2x0.4l)萃取水相。将有机相重新结合，用1nhcl的溶液(0.5l)、然后用nacl的饱和溶液(0.5l)洗涤，经na2so4干燥，在减压下浓缩，然后通过快速色谱法(洗脱液：dcm、meoh)纯化残留物。

产量：56.7g(67％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(12h)；1.10-2.40(82h)；2.86-3.72(17h)；4.16-4.60(7h)；6.83-8.01(6h)。

分子a10

将分子24(4.0g，3.05mmol)在乙二胺(30ml)中的溶液加热到50℃过夜。然后将反应介质用甲基-四氢呋喃稀释，然后将有机相用nacl的饱和溶液(4x30ml)洗涤4次，然后用水(2x50ml)洗涤2次，之后经na2so4干燥，然后在减压下浓缩。将残留物在回流乙腈中溶解30分钟，然后将溶液冷却到室温，同时搅拌过夜。然后通过在真空下过滤回收白色沉淀物，用冷乙腈(2x20ml)洗涤，然后在真空下干燥。

产量：3.0g(74％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(12h)；1.09-2.37(84h)；2.74-4.56(25h)；6.85-8.00(7h)。

lc/ms(esi)：1338.0(计算([m+h]⁺)：1338.0)。

实施例a11：分子a11

通过在2-氯三苯甲基氯(ctc)(40.0g，1.16mmol/g)树脂上进行固相中的肽合成(spps)的常规方法得到分子a11。

在dipea(3.0当量)的存在下在dcm(10v)中进行第一fmoc-lys(fmoc)-oh(1.5当量)氨基酸的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8ml/g树脂)封盖未反应的位点。

在hatu(2.5当量)和dipea(3.7当量)的存在下在dmf(10v)中进行被保护的氨基酸fmoc-glu(otbu)-oh(2.5当量)、fmoc-pro-oh(2.5当量)和肉豆蔻酸(2.5当量)的偶联。

使用dmf/哌啶80∶20的溶液(10v)移除保护性fmoc基团。

使用dcm/hfip80∶20的溶液(10v)从树脂上裂解产物。

在减压下浓缩后，通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇)纯化残留物。

产量：56.5g(65％)

rmn¹h(cd3od，ppm)：0.90(6h)；1.22-2.53(140h)；3.12-3.25(2h)；3.43-3.80(4h)；4.17-4.54(9h)。

lc/ms(esi+)：1894.5(计算([m+na]⁺)：1894.2)。

实施例a12：分子a12

分子25：通过法尼醇的氢化得到的产物。

在氩气下向法呢醇(60.00g，269.82mmol)在thf(1200ml)中的溶液中添加氧化铂(pto2，613mg，2.70mmol)，并将介质置于1atm的二氢下，然后在室温下搅拌6小时。在用thf漂洗的硅藻土垫上过滤后，在减压下浓缩后得到分子25的黑色油状物。此化合物不经另外的纯化即使用。

产量：61.60g(100％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.85(3h)；0.87(6h)；0.90(3h)1.01-1.43(15h)；1.47-1.66(3h)；3.62-3.76(2h)。

分子26：通过分子25的氧化得到的产物。

向分子25(61.60g，269.68mmol)在二氯乙烷/水(1350ml/1080ml)混合物中的溶液中依次添加四丁基溴化铵(46.95g，145.63mmol)、乙酸(416ml，7.28mol)，然后分次添加kmno4(127.85g，809.04mmol)，同时保持温度在11至13℃。然后将反应介质搅拌4小时30分钟，回流，冷却到0℃，然后用37％hcl溶液(50ml)酸化至ph1。逐步添加na2so3(186.94g)，同时将温度保持在0至10℃并搅拌介质，直至其完全变为无色。用hcl的37％溶液将介质酸化至ph1，然后添加水(500ml)和dcm(500ml)。分离各相，并用dcm(2x500ml)萃取水相。将合并的有机相用10％hcl的水溶液(400ml)、水(2x400ml)、nacl的饱和水溶液(400ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(洗脱液：环己烷、acoet)纯化后，得到分子26的黄色油状物。

产量：54.79g(84％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.85(3h)；0.87(6h)；0.97(3h)；1.03-1.43(13h)；1.52(1h)；1.91-2.01(1h)；2.11-2.18(1h)；2.32-2.39(1h)。

lc/ms(esi-)：241.3(计算([m-h]^-)：241.2)。

分子27：通过分子26与l-脯氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。

在0℃下向分子26(54.70g，225.66mmol)在dcm(1500ml)中的溶液中依次添加hobt(3.46g，22.57mmol)、dipea(117.92，676.97mmol)、l-脯氨酸甲酯盐酸盐(56.06g，338.49mmol)，然后添加edc(64.89g，338.49mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。然后将介质用dcm(1000ml)稀释，然后用nahco3的饱和水溶液(2x1l)、1nhcl的水溶液(2x1000ml)和nacl的饱和水溶液(2x1000ml)洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到分子27的黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。

产量：77.15g(97％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.79-0.89(12h)；0.98-1.43(13h)；1.51(1h)；1.70-2.32(7h)；3.33-3.42(0.4h)；3.46-3.57(1.6h)；3.59(2.4h)；3.67(0.6h)；4.23-4.32(0.8h)；4.53-4.62(0.2h)。

lc/ms(esi+)：354.2(计算([m+h]⁺)：354.3)。

分子28：通过分子27的皂化得到的产物。

在0℃下向分子27(77.15g，218.22mmol)在thf/meoh1∶1的混合物(1454ml)中的溶液中逐滴添加lioh(7.84g，327.33mmol)在水(727ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌18小时，然后在室温下搅拌5小时。将有机溶剂在减压下蒸发。添加水(500ml)、10％hcl的水溶液(200ml)和dcm(800ml)，并分离各相。用dcm(2x1l)萃取水相。将有机相重新结合，用水(500ml)、nacl的饱和水溶液(500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到分子28的黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。

产量：71.72g(97％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.73-0.95(12h)；0.95-1.42(13h)；1.51(1h)；1.65-2.32(7h)；3.24-3.64(2h)；4.13-4.28(0.8h)；4.37-4.50(0.2h)；12.44(1h)。

lc/ms(esi+)：340.2(计算([m+h]⁺)：340.3)。

分子a12

通过在2-氯三苯甲基氯(ctc)(34.5g，1.16mmol/g)树脂上进行固相中的肽合成(spps)的常规方法得到分子a12。

在dipea(10.0当量)的存在下在dcm(10v)中进行二胺乙烯(10.0当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8ml/g树脂)封盖未反应的位点。

在hatu(相对于酸为1.0当量)和dipea(相对于酸为2.0当量)的存在下在dcm/dmf1∶1混合物(10v)中进行被保护的氨基酸fmoc-lys(fmoc)-oh(1.5当量)、fmoc-glu(ome)-oh(3.0当量)和分子28(3.0当量)的偶联。

使用dmf/哌啶80：20的溶液(10v)(与赖氨酸偶联后)或在dmf中为50％的吗啉的溶液(与谷氨酸偶联后)移除保护性fmoc基团。

使用dcm/tfa50∶50的溶液(10v)从树脂上裂解产物。蒸发后，将残留物溶解在methf(450ml)中，并将有机相用nahco3的饱和水溶液(3x450ml)和饱和nacl水溶液(200ml)洗涤。用na2so4干燥后，将有机相过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇、nh4oh)纯化残留物。

产量：13.95g(7步31％)。

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.73-0.91(24h)；0.96-2.41(56h)；2.72(2h)；2.89-3.10(2h)；3.15-3.26(2h)；3.26-3.51(4h)；3.57(3h)；3.58(3h)；3.99-4.50(5h)6.07(2h)；7.59-8.39(5h)。

lc/ms(esi+)：1118.2(计算([m+h]⁺)：1117.8)。

实施例a13：分子a13

分子29：通过由n-boc-乙二胺引发l-谷氨酸-y-苄酯n-羧基酸酐聚合得到的产物。

在反应器中，在25℃下将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(39.44g，149.82mmol)溶解在dmf(81ml)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到-10℃，然后快速引入boceda(6.00g，37.45mmol)在dmf(7ml)中的溶液。将反应介质在0℃下搅拌3小时，然后添加4mhcl在1，4-二噁烷中的溶液(3.33m，11.8ml，39.29mmol)。在室温下搅拌反应介质，然后流过由冰浴冷却的meoh/ipe溶液(125ml/495ml)。在室温下搅拌65小时后，将沉淀物烧结过滤，用ipe(2x90ml)洗涤，并在30℃和减压下干燥。

产量：21.71g(54％)

dp(根据rmn¹h估计)：4.9

呈盐酸盐形式的分子29的平均计算摩尔质量为1270.9g/mol。

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：1.35(9h)；1.72-2.09(9.8h)；2.23-2.60(9.8h)；2.86-3.19(4h)；3.85(1h)；4.14-4.52(3.9h)；4.86-5.23(9.8h)；6.33-6.85(1h)；7.09-7.55(24.5h)；7.88-8.42(6.9h)；8.67(1h)。

分子30：通过肉豆蔻酰氯与分子29之间的偶联得到的产物。

呈盐酸盐形式的分子29(12.46g，9.80mmol)在dcm(115ml)中溶解后，将溶液冷却到0℃。然后依次添加三乙胺(2.35g，23.24mmol)和肉豆蔻酰氯(3.16g，12.79mmol)在dcm(16ml)中的溶液。将反应介质在0℃下搅拌4h，然后在一定温度下搅拌2小时，之后流过ipe(920ml)。在室温下搅拌14小时后，将沉淀物过滤，以etoh(2x145ml，然后100ml)洗涤，并在30℃和减压下干燥。

产量：9.77g(69％)

dp(根据rmn¹h估计)：5.1

分子30的平均计算摩尔质量为1488.7g/mol。

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.87(3h)；1.07-1.51(29h)；1.51-1.64(2h)；1.80-2.75(22.4h)；2.98-3.73(4h)；3.84-4.50(5.1h)；4.86-5.32(10.2h)；5.71-6.47(1h)；6.72-8.38(31.6h)。

分子a13

在0℃下向分子30(4.70g，3.16mmol)在dcm(31ml)中的溶液中添加tfa(31ml)。将反应介质在0℃下搅拌2小时，然后在减压和室温下浓缩。使残留物返回到dcm(100ml)，然后在减压和室温下干燥浓缩。将残留物溶解在dcm(100ml)中，并用ph＝10.4的碳酸盐缓冲水溶液(326ml，然后是2x200ml)、然后用hcl的水溶液(0.1n，2x200ml)洗涤。将有机溶液经na2so4干燥，过滤，然后在40℃和减压下干燥浓缩。

产量：3.96g(88％)

dp(根据rmn¹h估计)：5.2

呈盐酸盐形式的分子a13的平均计算摩尔质量为1446.9g/mol。

rmn¹h(tfa-d，ppm)：0.91(3h)；1.17-1.47(20h)；1.60-1.74(2h)；1.99-2.78(22.8h)；3.41-4.05(4h)；4.62-4.83(5.2h)；5.05-5.35(10.4h)；6.99-8.02(26h)。

实施例a15：分子a15

通过在2-氯三苯甲基氯(ctc)(16.0g，1.16mmol/g)树脂上进行固相中的肽合成(spps)的常规方法得到分子a15。

在dcm(10v)中进行二胺乙烯(20.0当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8ml/g树脂)封盖未反应的位点。

在hatu(相对于酸为1.0当量)和dipea混合物(相对于酸为1.5当量)的存在下在dcm(10v)(lys和分子11偶联)或1∶1dcm/dmf混合物(10v)中进行被保护的氨基酸fmoc-lys(fmoc)-oh(3.0当量)、fmoc-glu(obn)-oh(4.0当量)和分子11(3.0当量)的偶联。

使用dmf/哌啶80∶20的溶液(10v)(与赖氨酸偶联后)或在dmf中为1％的dbu的溶液(与谷氨酸偶联后)移除保护性fmoc基团

使用dcm/tfa50∶50的溶液(10v)从树脂上裂解产物。浓缩后，将残留物溶解在乙酸乙酯(400ml)中，并将有机相用ph10的碳酸盐缓冲水溶液(1m)(2x400ml)、然后是饱和nacl水溶液(400ml)洗涤。用na2so4干燥后，将有机相过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇、nh4oh)、然后通过在乙腈中重结晶来纯化残留物。

产量：16.20g(7步70％)。

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.11-2.57(72h)；2.50-5.57(2h)；2.90-3.08(4h)；3.36-3.61(4h)；4.06-4.43(5h)；5.08(4h)；7.27-7.40(10h)；7.51-8.31(5h)。

lc/ms(esi+)：1242.0(计算([m+h]⁺)：1241.9)。

实施例a16：分子a16

分子32：通过spps得到的产物

通过在2-氯三苯甲基氯(ctc)(50.0g，1.14mmol/g)树脂上进行固相中的肽合成(spps)的常规方法得到分子32。

在dipea(2.6当量)的存在下在dcm(10v)中进行第一fmoc-glu(otbu)-oh(1.3当量)氨基酸的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8ml/g树脂)封盖未反应的位点。

在hatu(相对于酸为1.0当量)和dipea(相对于酸为1.5当量)的存在下在dmf(10v)中进行被保护的氨基酸fmoc-glu(otbu)-oh(1.3当量)和分子11(3.0当量)的偶联。

使用dmf/哌啶80∶20的溶液(10v)移除保护性fmoc基团。

使用dcm/hfip80∶20的溶液(10v)从树脂上裂解产物。

在减压下浓缩后，通过在二异丙醚中研磨来纯化残留物。

产量：35.78g(90％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.19-1.35(20h)；1.43(9h)；1.44(9h)；1.55-1.67(2h)；1.90-2.46(14h)；3.46-3.54(1h)；3.63-3.71(1h)；4.33-4.40(1h)；4.43-4.52(2h)7.35(0.05h)；7.40(0.05h)；7.63(0.95h)；7.94(0.95h)。

lc/ms(esi+)：696.4(计算([m+h]⁺)：696.5)。

分子33：通过分子32与n-cbz乙二胺之间的反应得到的产物。

采用与用于制备分子7的方法类似的方法，并且在dipea(15.0ml，86.22mmol)的存在下应用于分子32(30.0g，43.11mmol)和n-cbz乙二胺盐酸盐(cbzeda·hcl，11.93g，51.73mmol)，得到分子33的米色固体。其不经另外的纯化即使用。

产量：37.6g(100％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.19-1.34(20h)；1.42(9h)；1.44(9h)；1.52-2.54(16h)；3.16-3.70(6h)；4.08-4.15(1h)；4.19-4.25(1h)；4.43-4.53(1h)；5.00(1h)5.08(1h)；6.56(1h)；7.00(1h)；7.24-7.37(5h)；7.59(1h)；8.41(1h)。

lc/ms(esi+)：872.5(计算([m+h]⁺)：872.6)。

分子a16

在氩气的气氛下向分子33(37.6g，43.11mmol)在甲醇(376ml)中的溶液中添加pd/al2o3(3.76g)。将混合物置于氢气氛(7巴)下，并在室温下搅拌72小时。在p4上、然后在omnipore0.2μmptfe亲水膜上过滤催化剂后，将滤液在减压下浓缩，得到分子a16，呈粘性油状物的形式。

产量：31.06g(98％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.19-1.35(20h)；1.43(9h)；1.46(9h)；1.56-1.67(2h)；1.92-2.12(6h)；2.24-2.54(8h)；2.71(2h)；2.90(2h)3.22-3.32(1h)；3.42-3.51(1h)；3.55-3.64(1h)3.73-3.81(1h)；4.13-4.21(1h)；4.26-4.33(1h)；4.39-4.48(1h)；7.10(1h)；7.71(1h)；8.45(1h)。

lc/ms(esi+)：738.5(计算([m+h]⁺)：738.5)。

分子a17

通过在2-氯三苯甲基氯(ctc)(64.66g，1.16mmol/g)树脂上进行固相中的肽合成(spps)的常规方法得到分子a17。

在dipea(10.0当量)的存在下在dcm(10v)中进行二胺乙烯(10.0当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8ml/g树脂)封盖未反应的位点。

在hatu(相对于酸为1.0当量)和dipea(相对于酸为2.0当量)的存在下进行被保护的氨基酸fmoc-glu(otbu)-oh(1.5当量)和分子28(1.5当量)的偶联，对于谷氨酸的偶联在dcm/dmf1∶1(10v)混合物中进行，或者对于分子28的偶联在dmf(10v)中进行。

使用dmf/吗啉50∶50的溶液(10v)移除保护性fmoc基团。

使用dcm/tfa50∶50的溶液(10v)从树脂上裂解产物。蒸发后，将残留物溶解在methf(500ml)中，并将有机相用na2co3的5％水溶液(3x250ml)洗涤，然后用methf(1x150ml)萃取水相。将重新结合的有机相经na2so4干燥并过滤。添加在meoh中的hcl溶液(1.25m)，然后将介质在减压下浓缩。在硅胶(二氯甲烷、甲醇)上纯化残留物，得到分子a17的盐酸盐，呈浅棕色固体形式。

产量：12.48g(5步30％)。

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.76-0.90(12h)；0.97-1.41(13h)；1.45-1.55(1h)；1.68-2.40(11h)；2.77-2.92(2h)；3.20-3.64(4h)；3.57(3h)；4.15-4.49(2h)；7.90-8.48(5h)。

lc/ms(esi+)：525.5(计算([m+h]⁺)：525.4)。

实施例a18：分子a18

分子34：通过植醇的氢化得到的产物。

在氩气下向植醇(260.00g，878.78mmol)在乙醇(1.25l)中的溶液中添加在水中为50％的雷尼镍(30.75g，175.36mmol)。将介质置于1巴的二氢下，然后在室温下搅拌8小时。在硅藻土/二氧化硅/硅藻土垫上过滤并用乙醇漂洗后，在减压下浓缩后得到分子34的无色油状物。

产量：261.40g(定量)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.84(6h)；0.86(6h)；0.89(3h)1.00-1.46(22h)；1.46-1.68(3h)；3.61-3.73(2h)。

分子35：通过分子34的氧化得到的产物。

采用与用于制备分子26的方法类似的方法应用于分子34(29.00g，97.13mmol)，得到分子35的黄色油状物。

产量：28.70g(94％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.84(6h)；0.86(6h)；0.97(3h)；1.00-1.41(20h)；1.52(1h)；1.96(1h)；2.14(1h)；2.35(1h)；11.31(1h)。

lc/ms(esi)：311.1(计算([m-h]^-)：311.3)。

分子36：通过分子35与l-脯氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。

采用与用于制备分子27的方法类似的方法应用于分子35(18.00g，57.59mmol)和l-脯氨酸甲酯(14.31g，86.39mmol)，得到分子36的黄色油状物。

产量：23.20g(95％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.78-0.89(15h)；0.97-1.43(20h)；1.43-1.56(1h)；1.70-1.96(4h)；1.96-2.32(3h)；3.33-3.56(2h)；3.59(0.6h)；3.67(2.4h)；4.27(0.8h)；4.57(0.2h)。

lc/ms(esi)：424.4(计算([m+h]⁺)：424.4)。

分子37：通过分子36的皂化得到的产物。

采用与用于制备分子28的方法类似的方法应用于分子36(21.05g，49.68mmol)，得到分子37的黄色油状物。

产量：20.40g(99％)

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.77-0.91(15h)；0.97-1.43(20h)；1.43-1.56(1h)；1.67-1.96(4h)；1.96-2.29(3h)；3.26-3.56(2h)；4.20(0.8h)；4.41(0.2h)。

lc/ms(esi)：410.3(计算([m+h]⁺)：410.4)。

分子a18

通过在2-氯三苯甲基氯(ctc)(26.72g，1.16mmol/g)树脂上进行固相中的肽合成(spps)的常规方法得到分子a18。

采用与用于制备分子a17的方法类似的方法应用于4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(tota，68.30g，310.0mmol)、fmoc-glu(ome)-oh(23.77mmol，62.00mmol)和分子37(19.04g，46.50mmol)，得到分子a18的黄色油状物，呈盐酸盐形式。

产量：5.53g(5步23％)。

rmn¹h(dmso-d6，ppm)：0.76-0.89(15h)；0.97-2.38(36h)；2.77-2.87(2h)；3.00-3.17(3h)；3.32-3.54(13h)；3.57(3h)；4.09-4.18(0.75h)；4.20-4.29(1h)；4.39-4.47(0.25h)；7.63-8.36(5h)。

lc/ms(esi+)：755.7(计算([m+h]⁺)：755.6)。

分子a19

以与分子a16相同的方式，通过在spps阶段期间使用分子14代替分子11来合成分子a19。

总产量(3个阶段)：32.6g(81％)

rmn¹h(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.20-1.35(16h)；1.43(9h)；1.46(9h)；1.56-1.68(2h)；1.93-2.11(6h)；2.24-2.55(10h)；2.85(2h)；3.19-3.29(1h)；3.38-3.48(1h)；3.55-3.64(1h)3.74-3.82(1h)；4.14-4.21(1h)；4.25-4.32(1h)；4.41-4.50(1h)；7.03(1h)；7.69(1h)；8.42(1h)。

lc/ms(esi)：710.4(计算([m+h]⁺)：710.5)。

实施例a20：分子a20

通过在2-氯三苯甲基氯(ctc)(40.00g，1.16mmol/g)树脂上进行固相中的肽合成(spps)的常规方法得到分子a20。

在dcm(10v)中进行二胺乙烯(20.0当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8ml/g树脂)封盖未反应的位点。

在hatu(相对于酸为1.0当量)和dipea(相对于酸为1.5当量)的存在下在dmf(10v)中进行被保护的氨基酸fmoc-lys(fmoc)-oh(1.5当量)、fmoc-glu(otbu)-oh(2.5当量)和分子11(2.5当量)的偶联。

使用dmf/哌啶80∶20的溶液(10v)移除保护性fmoc基团。

使用dcm/tfa50∶50的溶液(10v)从树脂上裂解产物。蒸发后，将残留物溶解在水(600ml)中，通过添加5nnaoh的溶液将溶液的ph调节至7，然后将产物冻干。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷、甲醇、nh4oh)纯化冻干物，得到呈白色固体形式的分子a20。

产量：24.6g(7步50％)。

rmn¹h(meod-d4，ppm)：0.90(6h)；1.18-2.45(68h)；2.45-2.60(2h)；3.05-3.11(2h)；3.11-3.19(1h)；3.23-3.33(1h)；3.43-3.66(4h)；3.82-3.94(2h)；4.10-4.51(5h)。

lc/ms(esi+)：1061.9(计算([m+h]⁺)：1061.8)。

b部分-疏水共聚氨基酸的合成

i)根据式xxx、xxxb和xxxa的共聚氨基酸

共聚氨基酸b1：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a1修饰，并且按数目计的摩尔质量(mn)为2800g/mol

在先前烘干的烧瓶中，将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(8.95g，34mmol)溶解在无水dmf(34ml)中。将混合物冷却到4℃，然后快速引入分子a1(1.64g，1.55mmol)在氯仿(6.6ml)中的溶液。将混合物在4℃至室温搅拌68小时，然后加热到65℃保持2小时。一半的溶剂在减压下被蒸馏，然后将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(300ml)中。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(5x50ml)洗涤，然后在30℃和减压下干燥，以便得到白色固体。将固体(7.9g)在tfa(30ml)中稀释，然后在0℃下逐滴添加在乙酸中的33％氢溴酸(hbr)溶液。将溶液在室温下搅拌2小时，然后在搅拌的同时逐滴地滴在二异丙醚/水的1∶1混合物(v/v)(360ml)之上。搅拌2小时后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀物，依次用ipe(2x30ml)、然后用水(2x30ml)洗涤。将得到的固体溶解在水(200ml)中，同时通过添加1n苏打水溶液将ph调节至7。加入水(65ml)。将混合物通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％nacl溶液并然后针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μs/cm。然后将共聚氨基酸浓缩至约理论值25g/l，将ph调节至7，并将水溶液通过0.2μm过滤。用水和丙酮稀释此溶液，以便得到12g/l的含30％丙酮质量的溶液，然后通过活性碳过滤器(3mr53slp)对其进行过滤。蒸馏丙酮(40℃，100毫巴)，并通过针对0.9％nacl溶液、然后针对水进行超滤来纯化溶液，直到渗透物的导电度小于50μs/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将ph调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。

干萃取物：17.8mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：26

根据rmn¹h：i＝0.038

共聚氨基酸b1的平均计算摩尔质量为4994g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝2800g/mol

共聚氨基酸b2：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a2修饰，其酯被皂化，并且数均摩尔质量(mn)为5200g/mol

共聚氨基酸b2-1：由己胺引发l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐聚合得到的聚-l-谷氨酸

在带夹套的反应器中，将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(500g，1.90mol)溶解在无水dmf(1100ml)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入己胺(6.27ml，47.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌5h，在0℃至20℃搅拌7h，然后在20℃下搅拌7h。然后将反应介质加热到65℃保持2h，冷却到55℃，并经1h30引入甲醇(3300ml)。然后将反应混合物冷却到0℃并搅拌18小时。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(2x800ml)洗涤，然后在30℃和减压下干燥，得到聚(γ-苄基-l-谷氨酸)(pblg)。

在氩气氛下向pblg(180g)在n，n-二甲基乙酰胺(dmac，450ml)中的溶液中添加pd/al2o3(36g)。将混合物置于氢气氛(10巴)下，并在60℃下搅拌24小时。冷却到室温并在烧结的p4上过滤催化剂后，然后通过0.2μmomniporeptfe亲水膜过滤，经45分钟时段并在搅拌的同时将ph2的水溶液(2700ml)逐滴地倒在dmac溶液之上。搅拌18小时后，通过过滤回收白色沉淀物，用水(4x225ml)洗涤，然后在30℃和减压下干燥

共聚氨基酸b2

在40℃下将共聚氨基酸b2-1(15.0g)溶解在dmf(230ml)中，然后添加n-甲基吗啉(nmm，11.57g，114.4mmol)。同时，将呈盐酸盐形式的分子a2(10.17g，17.2mmol)悬浮在dmf(250ml)中并添加三乙胺(2.39ml，17.2mmol)，然后在搅拌的同时略微加热混合物，直到完全溶解。向冷却到25℃的共聚氨基酸溶液中依次添加分子a2的溶液，n-氧化物2-羟基吡啶(hopo，3.81g，34.3mmol)的溶液，然后是edc(6.58g，34.3mmol)。将反应介质在25℃下搅拌2h，通过0.2mm织物过滤器过滤，并在搅拌的同时逐滴地滴在按质量计含有15％nacl和hcl(ph2)的2.6l水之上。添加结束时，用1nhcl的溶液将ph重新调节至2，并使悬浮液静置过夜。收集沉淀物，然后用2x100ml水漂洗。通过缓慢添加1nnaoh的水溶液直到ph7，将得到的白色固体溶解在1.2l水中，同时搅拌，然后将溶液通过0.45μm过滤器过滤。添加乙醇(按质量计30％)，然后将溶液通过活性碳过滤器(3mr53slp)过滤。在搅拌的同时缓慢添加10nnaoh的溶液，直至ph13，然后将混合物搅拌2小时。通过添加37％hcl溶液中和至ph7后，通过针对nacl的0.9％溶液、然后针对水进行超滤来纯化得到的澄清溶液，直到渗透物的导电度小于50μs/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将ph调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。

干萃取物：22.6mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b2的平均计算摩尔质量为9301g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝5200g/mol。

共聚氨基酸b3：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a3修饰，其酯被皂化，并且数均摩尔质量(mn)为4900g/mol

在40℃下将共聚氨基酸b2-1(12.0g)溶解在dmf(92ml)中，然后添加n-甲基吗啉(nmm，9.25g，91.5mmol)。同时，制备盐酸盐形式的分子a3(7.51g，13.7mmol)和n，n-二异丙基乙胺(2.39ml，13.7mmol)在dmf(27ml)中的溶液。向冷却到25℃的共聚氨基酸溶液中依次添加分子a3的溶液，n-氧化物2-羟基吡啶(hopo，3.05g，27.4mmol)的溶液。将混合物冷却到0℃，然后添加edc(5.26g，27.4mmol)。在0℃下5分钟后，将反应介质在25℃下搅拌2h，通过0.2mm织物过滤器过滤，并在搅拌的同时逐滴地倒在含有15质量％nacl和hcl(ph2)的950l水之上。添加结束时，用1nhcl的溶液将ph重新调节至2，并使悬浮液静置过夜。收集沉淀物，然后用3x100ml水漂洗。通过在搅拌的同时缓慢添加1nnaoh的水溶液直到ph7将得到的固体溶解在1l水中。一旦完全溶解，通过添加10nnaoh溶液将ph经2小时调节至ph12，然后经1小时调节至ph13。通过添加37％hcl溶液中和至ph7后，将此溶液用水和乙醇稀释，以便得到含有30质量％乙醇的12g/l溶液，然后用活性碳过滤器(3mr53slp)将其过滤。将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％nacl溶液超滤进行纯化，直到渗透物的导电度小于50μs/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将ph调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。

干萃取物：20.6mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b3的平均计算摩尔质量为8977g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝4900g/mol。

共聚氨基酸b4：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a4修饰，其酯被皂化，并且数均摩尔质量(mn)为4700g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b3的方法类似的方法应用于分子a4的盐酸盐(7.12g，13.7mmol)和共聚氨基酸b2-1(12.0g)，得到被分子a4修饰的聚-l-谷氨酸钠，对其进行了酯皂化。

干萃取物：19.4mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b4的平均计算摩尔质量为8809g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝4700g/mol。

共聚氨基酸b5：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a5修饰，对其酯进行了皂化，并且数均摩尔质量(mn)为5400g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b3的方法类似的方法应用于分子a5的盐酸盐(9.71g，13.7mmol)和共聚氨基酸b2-1(12.0g)，得到被分子a5修饰的聚-l-谷氨酸钠，对其进行了酯皂化。

干萃取物：20.8mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b5的平均计算摩尔质量为9939g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝5400g/mol。

共聚氨基酸b7：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a7修饰，并且数均摩尔质量(mn)为2500g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b1的方法类似的方法应用于分子a7(2.50g，2.74mmol)和l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(15.89g，60.4g)，得到聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a7修饰。

干萃取物：20.3mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：26

根据rmn¹h：i＝0.038

共聚氨基酸b7的平均计算摩尔质量为3893g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝2500g/mol

共聚氨基酸b13：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a11修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(mn)为3000g/mol

在带夹套的反应器中，将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(24.50g，93.05mmol)溶解在无水dmf(55ml)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入己胺(0.56ml，4.23mmol)。将混合物在0℃下搅拌48h，然后依次添加分子a11(9.51g，5.08mmol)在dmf(50ml)中的溶液、hopo(564mg，5.08mmol)和edc(973mg，5.08mmol)。将反应介质在0℃下搅拌1h，在0℃至20℃搅拌2h，然后在20℃下搅拌16h。然后在室温下在搅拌的同时将此溶液倒在1∶1h2o/meoh混合物(10v)之上。4小时后，通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(2x100ml)、水(2x100ml)和1∶1h2o/meoh混合物(2x100ml)洗涤，然后在减压下干燥。

将得到的固体溶解在tfa(220ml)中，并在室温下搅拌2小时30分钟。然后在室温下并在搅拌的同时将此溶液倒入水(10v)中。搅拌2小时30分钟后，通过过滤回收白色沉淀物，用水(2x200ml)洗涤，然后在减压下干燥。

将得到的固体溶解在n，n-二甲基乙酰胺(dmac，210ml)中，在氩气氛下添加pd/al2o3(2.1g)。将混合物置于氢气氛(6巴)下，并在60℃下搅拌24小时。冷却到室温并在烧结p4上过滤催化剂后，然后通过omnipore0.2μmptfe亲水膜过滤，经45分钟时段并在搅拌的同时将含有15％nacl的ph2的水溶液(6v)逐滴地滴在dmac溶液上。搅拌18小时后，通过过滤回收白色沉淀物，用水洗涤，然后在减压下干燥。将得到的固体溶解在水(600ml)中，同时通过添加1n苏打水溶液将ph调节至7。然后将ph调节至ph12，并将溶液搅拌1小时。中和至ph7后，以0.2μm过滤溶液，用乙醇稀释，以便得到含有30质量％乙醇的溶液，然后用活性碳过滤器(3mr53slp)过滤。将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％nacl溶液超滤进行纯化，直到渗透物的导电度小于50μs/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将ph调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。

干萃取物：23.5mg/g

dp(通过rmn¹h估计)＝24，因此i＝0.042

共聚氨基酸b13的平均计算摩尔质量为5377g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝3000g/mol。

共聚氨基酸b14：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a12修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(mn)为3300g/mol

共聚氨基酸b14-1：聚-l-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子a12修饰。

在先前烘干的烧瓶中，将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(50.00g，189.39mmol)溶解在无水dmf(65ml)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入分子a12(9.65g，8.63mmol)在dmf(50ml)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌2小时，然后加热到65℃保持2小时。将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(1.8l)中。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚洗涤两次，然后在30℃和真空下干燥，以便得到白色固体。

共聚氨基酸b14

将共聚氨基酸b14-1溶解在dmac(250ml)中，然后在氩气氛下添加pd/al2o3(5.0g)。将混合物置于氢气氛(10巴)下，并在60℃下搅拌24小时。冷却到室温并在烧结p4上过滤催化剂后，然后通过omnipore0.2μmptfe亲水膜过滤，经45分钟时段并在搅拌的同时将ph2的水溶液(6v)逐滴地倾在dmac溶液上。搅拌18小时后，通过过滤回收白色沉淀物，用水洗涤，然后在减压下干燥。将得到的固体溶解在水(1.25l)中，同时通过添加1n苏打水溶液将ph调节至7。然后将ph调节至ph13，并将溶液搅拌3小时。中和至ph7后，通过0.2μm过滤溶液，用乙醇稀释，以便得到含有30质量％乙醇的溶液，然后用活性碳过滤器(3mr53slp)过滤。将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％nacl溶液超滤进行纯化，直到渗透物的导电度小于50μs/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将ph调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。

干萃取物：25.7mg/g

dp(通过rmn¹h估计)＝24，因此i＝0.042

共聚氨基酸b14的平均计算摩尔质量为4720g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝3300g/mol。

共聚氨基酸b15：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a13修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(mn)为4400g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b3的方法类似的方法应用于分子a13的盐酸盐(3.39g，2.34mmol)和共聚氨基酸b2-1(2.04g)，在含有30质量％乙醇的混合物中在ph13下进行5小时的皂化步骤，得到被分子a13修饰的聚-l-谷氨酸钠，对其进行了酯脱保护。

干萃取物：15.7mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b15的平均计算摩尔质量为12207g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝4400g/mol。

共聚氨基酸b17：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a15修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(mn)为1000g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b14的方法类似的方法应用于分子a15(10.85g，8.74mmol)和l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(23.00g，87.37mol)，在ph12下进行2小时的皂化步骤，得到聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a15修饰，对其酯进行了脱保护。

干萃取物：23.9mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：10

根据rmn¹h：i＝0.1

共聚氨基酸b17的平均计算摩尔质量为2576g/mol。

水相hplc-sec(peg校准)：mn＝1000g/mol。

共聚氨基酸b18：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a16修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(mn)为5000g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b3的偶联类似的偶联应用于分子a16(31.06g，42.08mmol)和共聚氨基酸b2-1(36.80g)，在酸沉淀步骤后得到米色固体。将此固体在tfa(100g/l)中稀释，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后在搅拌的同时将溶液逐滴地倒在水(3v)之上。搅拌16小时后，通过过滤回收沉淀物，然后用水洗涤。将得到的固体溶解在水中，同时通过添加10n苏打水溶液将ph调节至7。一旦溶解完成，通过添加naoh的1n溶液经1小时将ph调节至ph12。通过添加1nhcl的溶液中和至ph7后，通过与用于制备共聚氨基酸b3的方法类似的方法纯化产物(碳过滤和超滤)。得到被分子a16修饰的聚-l-谷氨酸钠，对其酯进行了脱保护。

干萃取物：28.2mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b18的平均计算摩尔质量为9884g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝5000g/mol。

共聚氨基酸b19：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a17修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(mn)为4900g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b3的方法类似的方法应用于分子a17的盐酸盐(7.35g，13.09mmol)和共聚氨基酸b2-1(11.45g)，含有30质量％乙醇的混合物中在ph13下进行3小时的皂化步骤，得到被分子a17修饰的聚-l-谷氨酸钠，对其酯进行了脱保护。

干萃取物：25.7mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b19的平均计算摩尔质量为9062g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝4900g/mol。

共聚氨基酸b20：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a18修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(mn)为5800g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b3的方法类似的方法应用于分子a18的盐酸盐(5.43g，6.86mmol)和共聚氨基酸b2-1(6.00g)，含有30质量％乙醇的混合物中在ph13下进行3小时的皂化步骤，得到被分子a18修饰的聚-l-谷氨酸钠，对其酯进行了脱保护。

干萃取物：22.0mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b20的平均计算摩尔质量为10444g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝5800g/mol。

共聚氨基酸b21：聚-l-谷氨酸钠，其被分子a19修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(mn)为5000g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b18的方法类似的方法应用于分子a19(32.64g，45.97mmol)和共聚氨基酸b2-1(40.20g)，得到被分子a19修饰的聚-l-谷氨酸钠，对其进行了酯皂化。

干萃取物：26.2mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：40

根据rmn¹h：i＝0.15

共聚氨基酸b21的平均计算摩尔质量为9716g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝5000g/mol。

共聚氨基酸b22：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a20修饰，并且数均摩尔质量(mn)为1900g/mol

采用与用于制备共聚氨基酸b14的方法类似的方法应用于在chcl3(53ml)中的分子a20(13.28g，12.51mmol)和在dmf(270ml)中的l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(72.46g，275.2mmol)，在ph12下进行1小时30分钟的皂化步骤，得到聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a20修饰。

干萃取物：27.3mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：20

根据rmn¹h：i＝0.05

共聚氨基酸b22的平均计算摩尔质量为4087g/mol。

水相hplc-sec(peg校准)：mn＝1900g/mol。

ii)根据式xxxb的共聚氨基酸

共聚氨基酸b7’：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a5a修饰，并且数均摩尔质量(mn)为2600g/mol

共聚氨基酸b7’-1：聚-l-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子a5a修饰。

在先前烘干的烧瓶中，将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(10.1g，38.4mmol)溶解在无水dmf(19ml)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入分子a5a(1.47g，1.74mmol)在氯仿(3.7ml)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌2小时，然后加热到65℃保持2小时。将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(0.29l)中。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(5x50ml)洗涤两次，然后在30℃和真空下干燥，以便得到白色固体。

共聚氨基酸b7’

在三氟乙酸(tfa，132ml)中稀释共聚氨基酸b7’-1(8.33g，33.0mmol)，然后将溶液冷却到4℃。然后逐滴添加在乙酸中的33％hbr溶液(92.5ml，0.528mol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在搅拌的同时逐滴地倒在二异丙醚和水的1∶1混合物(v/v)(0.8l)之上。搅拌2小时后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀物，用ipe(2x66ml)、然后用水(2x66ml)洗涤。然后将得到的固体溶解在水(690ml)中，同时通过添加1n苏打水溶液将ph调节至7。溶解后，通过添加水(310ml)将理论浓度调节至理论值20g/l，将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对nacl0.9％的溶液、然后针对水超滤进行纯化，直到渗透物的导电度小于50μs/cm。将得到的溶液通过0.2μm过滤，并在2-8℃下储存。

干萃取物：17.3mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：24

根据rmn¹h：i＝0.042

共聚氨基酸b7的平均计算摩尔质量为4430g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝2600g/mol。

实施例b8：共聚氨基酸b8-聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a6a修饰，并且数均摩尔质量(mn)为2400g/mol

共聚氨基酸b8-1：聚-l-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子a6修饰。

在先前烘干的烧瓶中，将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(19.0g，72.2mmol)溶解在无水dmf(19ml)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入分子a6a(1.68g，3.28mmol)在氯仿(3.7ml)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌2小时，然后加热到65℃保持2小时。将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(0.29l)中。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(5x50ml)洗涤两次，然后在30℃和真空下干燥，以便得到白色固体。

共聚氨基酸b8

采用与用于制备共聚氨基酸b7’的方法类似的方法应用于共聚氨基酸b8-1(14.6g，61.5mmol)，得到聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a6a修饰。

干萃取物：21.3mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：23

根据rmn¹h：i＝0.043

共聚氨基酸b8的平均计算摩尔质量为3948g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝2400g/mol。

共聚氨基酸b10：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a8修饰，并且数均摩尔质量(mn)为3100g/mol

共聚氨基酸b10-1聚-l-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子a8修饰。

在适当的容器中依次引入分子a8的盐酸盐(2.308g，3.04mmol)、氯仿(120ml)、分子筛(1.5g)以及离子交换树脂amberliteirn150(1.5g)。在滚筒上搅拌1小时后，过滤介质，并用氯仿漂洗树脂。将混合物蒸发，然后与甲苯共蒸发。将残留物溶解在无水dmf(40ml)中，以便直接用于聚合反应。

在先前烘干的烧瓶中，将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(20.0g，76.0mmol)溶解在无水dmf(19ml)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入先前制备的分子a8在氯仿(3.7ml)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌2小时，然后加热到65℃保持2小时。将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(0.29l)中。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(5x50ml)洗涤两次，然后在30℃和真空下干燥，以便得到白色固体。

共聚氨基酸b10

采用与用于制备共聚氨基酸b7’的方法类似的方法应用于共聚氨基酸b10-1(15.2g，60.8mmol)，得到聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a8修饰。

干萃取物：34.1mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：31

根据rmn¹h：i＝0.032

共聚氨基酸b10的平均计算摩尔质量为5367g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝3100g/mol。

实施例b11：共聚氨基酸b11-聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a9修饰，并且数均摩尔质量(mn)为3000g/mol

共聚氨基酸b11-1：聚-l-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子a9修饰。

在适当的容器中依次引入分子a9的盐酸盐(2.023g，3.87mmol)、氯仿(120ml)、分子筛(1.5g)以及离子交换树脂amberliteirn150(1.5g)。在滚筒上搅拌1小时后，过滤介质，并用氯仿漂洗树脂。将混合物蒸发，然后与甲苯共蒸发。将残留物溶解在无水dmf(40ml)中，以便直接用于聚合反应。

采用与用于制备共聚氨基酸b8-1的方法类似的方法应用于先前制备的分子a9的溶液和l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(25.5g，96.8mmol)，得到共聚氨基酸b11-1。

共聚氨基酸b11

采用与用于制备共聚氨基酸b7’的方法类似的方法应用于共聚氨基酸b11-1(18.4g，77.3mmol)，得到聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a9修饰。

干萃取物：28.0mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：29

根据rmn¹h：i＝0.034

共聚氨基酸b11的平均计算摩尔质量为4828g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝3000g/mol。

共聚氨基酸b12：聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a10修饰，并且数均摩尔质量(mn)为2700g/mol

共聚氨基酸b12-1：聚-l-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子a10修饰。

采用与用于制备共聚氨基酸b10-1的方法类似的方法应用于分子a10(3.0g，2.24mmol)和l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧基酸酐(12.99g，49.3mmol)，得到共聚氨基酸b12-1。

共聚氨基酸b12

采用与用于制备共聚氨基酸b7’的方法类似的方法应用于共聚氨基酸b12-1(13.2g，48.0mmol)，得到聚-l-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子a10修饰。

干萃取物：13.2mg/g

dp(根据rmn¹h估计)：24

根据rmn¹h：i＝0.042

共聚氨基酸b12的平均计算摩尔质量为4924g/mol。

有机hplc-sec(peg校准)：mn＝2700g/mol。

c部分：组合物

所用的胰高血糖素是由肽合成过程产生的人胰高血糖素。其得自bachem(参考4074733)。

实施例c1：2mg/ml的胰高血糖素的溶液

将94.7mg粉末形式的胰高血糖素ds引入到50ml的falcon管中，接着引入45ml的含有2mg/ml的l-甲硫氨酸的0.003n盐酸盐溶液。通过将管反复倒置来混合胰高血糖素粉末，直到胰高血糖素完全溶解。然后对2mg/ml胰高血糖素溶液进行膜(0.22μm)过滤。

实施例c2：4mg/ml的胰高血糖素的溶液

将粉末形式的胰高血糖素(160mg)引入到45ml的falcon管中，然后添加40ml的含有2mg/ml的l-甲硫氨酸的0.006n盐酸水溶液。通过将管反复倒置来混合胰高血糖素粉末，直到胰高血糖素完全溶解。然后对4mg/ml胰高血糖素溶液进行膜(0.22μm)过滤。

实施例ca0：制备1mg/ml的胰高血糖素的溶液，该溶液含有本发明的不同的共聚氨基酸、磷酸盐缓冲剂(2mm)和ph7.2的甘油。

将共聚氨基酸溶液添加到含有赋形剂(磷酸盐、甘油(以便在最终制剂中获得300mosmol/kg)和可能的添加剂(间甲酚、柠檬酸盐)的浓溶液的烧瓶中。短暂搅拌组合物，直到共聚氨基酸溶解，然后通过膜(0.22μm)过滤溶液。

该溶液与如实施例c1中所述新制备的胰高血糖素溶液的等体积混合物产生含有1mg/ml胰高血糖素的最终组合物ca1至ca32以及ca15’和ca26’。通过添加1nnaoh/hcl将溶液的ph调节至ph7.2±0.1，然后通过膜(0.22μm)过滤。下表中汇总了组合物的细节。

进行视觉检查，以便确定是否已经得到澄清溶液(通过比较，中性ph的胰高血糖素溶液在0.2mg/ml以上不溶)。对样品进行视觉检查，以便检测可见颗粒或浑浊。该检查根据欧洲药典(ep2.9.20)的建议进行：使样品经受至少2000lux的光照，并在白色本底和黑色本底前面进行观察。当在一半的样品中可见到颗粒时，则认为组合物不是澄清的。

结果示于表1和1a中：1mg/ml的胰高血糖素溶液的组成和外观，ph7.2，在不同的共聚氨基酸浓度下，含有2mm的磷酸盐缓冲剂和1mg/ml的l-甲硫氨酸。

表1a：1mg/ml的胰高血糖素的溶液的组成和外观，ph7.2，在不同的共聚氨基酸浓度下，含有磷酸盐缓冲剂(2mm)和1mg/ml的l-甲硫氨酸。

上面制备的组合物是澄清的，而在这些条件下不含共聚氨基酸制备的胰高血糖素是不溶的。

实施例cb0：在ph7.2下制备2mg/ml的共聚氨基酸和胰高血糖素的溶液

在与实施例ca0的方案类似的方案中，制备2mg/ml的胰高血糖素组合物，其含有不同的共聚氨基酸、甘油(以便在最终制剂中获得300mosmol/kg)、磷酸盐缓冲剂(2mm)和添加剂。它们在下表1b中给出：

表1b：2mg/ml的胰高血糖素溶液的组成和外观，ph7.2，在不同的共聚氨基酸浓度下，含有2mm的磷酸盐缓冲剂和1mg/ml的l-甲硫氨酸。

组合物的物理稳定性

将上面制备的组合物以每个药筒1ml的速率转移到药筒(易于填充型，来自ompi，3ml-参考号p40b4100.3250)中，并置于37℃静态条件下。

在37℃下在第0、1、2、3、4、5、6周进行在37℃静态条件下放置的样品的视觉检查，以便检测可见颗粒、原纤维或浑浊的出现。该检查根据欧洲药典(ep2.9.20)的建议进行：使样品经受至少2000lux的光照，并在白色本底和黑色本底前面进行观察，以便符合欧洲药典的建议。当在一半的样品中可见到颗粒时，则认为组合物是不稳定的。因此，在检查的当天稳定意指至少一半的样品没有颗粒、原纤维或浑浊。

视觉检查的结果记录于下表中。

下表中描述的组合物的物理稳定性研究是对容量为3ml的药筒(ompi-参考号：p40b4100.3250)中的1ml体积的组合物进行的。比较起来，酸性ph下的1mg/ml的胰高血糖素溶液在37℃下稳定仅2天。

表2：药筒中包含b1、b2或b3的组合物在37℃下的物理稳定性。

将组合物ca11以每个小瓶1ml的速率转移到3ml小瓶(adelphi-参考号：vcdin2rdlsl)中，并置于37℃静态条件下。

视觉检查的结果记录于下表中。

表3：小瓶中的组合物b1在37℃下的物理稳定性。

根据本发明的溶液在37℃静态条件下在药筒中呈现优于在37℃下两周的物理稳定性。添加共聚氨基酸b1使得有可能在中性ph下溶解并稳定胰高血糖素，而在酸性ph下胰高血糖素在溶液中在37℃下仅稳定几天(2天)。

混合物的视觉观察和tht原纤化测量的结果。

将上面制备的组合物一式三份(3*150μl)地等分到96孔盘中，并置于37℃静态条件下。

原理

肽的不良稳定性可导致形成定义为有序大分子结构的淀粉样蛋白原纤维。这些有可能导致在样品内形成凝胶。

硫代黄素t(tht)的荧光的跟踪测试用于分析溶液的物理稳定性。硫代黄素是小的探针分子，当其与淀粉样蛋白类型原纤维键合时具有特征性荧光特征(naiki等人(1989)anal.biochem.177，244-249；levine(1999)methods.enzymol.309，274-284)。

这种方法使得有可能针对未稀释溶液内的低浓度的tht监测原纤维的形成。这种监测是在加速稳定的条件下进行的：搅拌并且在37℃下。

实验条件

在临测量开始前制备样品。每种组合物的制备描述于相关实施例中。将硫代黄素t从浓缩的母体溶液添加到组合物中，以便诱导组合物的微不足道的稀释。组合物中硫代黄素t的浓度为40μm。

将150μl体积的组合物引入到96孔盘的一个孔中，然后引入2.7μltht的浓溶液。每一组合物采用在同一盘中的三次测试(重复三次)进行分析。将盘用透明薄膜密封，以便阻止组合物的蒸发。

然后将每个盘放入读盘器(xeniusxc，safas)里。将温度设定在37℃，并开始以1mm的幅度进行960rpm的横向搅拌。

随着时间的推移，以442nm的激发波长和482nm的发射波长进行每一孔中的荧光强度的读取。

原纤化过程表现为在称为等待时间的时段过后荧光的强增加。

使用线性增长阶段的切线与横坐标轴相交的时间，由图表确定滞后时间。

记录的等待时间的值对应于对三个孔取得的等待时间的测量值的平均值。

图形确定的一个实例如图1所示。

该图在曲线上图示通过荧光监测硫代黄素t来确定等待时间或“滞后时间”(lt)，纵坐标轴上是荧光值(单位u.a.，任意单位)，且横坐标上是以分钟为单位的时间。

得到的滞后时间结果在下表中给出。比较起来，单独的胰高血糖素在生理ph下在溶液中不溶，且酸性ph下的1mg/ml胰高血糖素的溶液显示出约0.5小时的原纤化时间。

*在原纤化之前停止试验。

表4：组合物ca11d至ca32的等待时间的测量。

含有共聚氨基酸的组合物使得有可能相对于单独在酸性ph下的胰高血糖素溶液显著地增加滞后时间，后者在这些测量条件下稳定仅几分钟。