组织修复层积体的制作方法
本公开涉及可促进细胞向内生长而且防止或减轻组织粘附的组织修复层积体。层积体包含可生物降解的聚氨酯，可用于例如疝气组织的修复，特别是但不限于腹壁中的疝气。
背景技术：
当器官推过将器官保持在适当位置的肌肉或组织的缺陷处时，就会发生疝气，例如，肠道可能会突破腹壁的薄弱区域。疝气最常见于腹壁，但也发生在身体的其他部位，如大腿上部、鼠蹊部和肚脐。腹股沟(鼠蹊部)、食管裂孔(横隔膜)、肚脐、腹部和切口疝气通常通过外科手术治疗。
已经提出了各种网片材料以增强腹壁和闭合腹壁缺陷。在某些手术(包括切口和肚脐疝气修复)中，网片可能会直接与敏感的腹部脏器接触。可能会发生网片与肠之间的术后粘连，并可能导致诸如肠瘘等并发症。结果，经常需要再次进行腹部手术以修复由粘连引起的并发症。在美国，由于粘连引起的肠梗阻每年导致2000多例死亡。
已经研究了可生物降解的合成物、不可降解的合成物和生物制品作为网片材料。实例包括聚丙烯、ptfe、聚酯和源自人或猪的真皮基质。合适的材料是止血剂，理想的是可生物降解的，以最小化或消除对手术切除的需要，可以很好地与修复部位结合，但反之则不会粘附于周围组织。
聚丙烯类网已用于软组织增强和缺陷闭合。但是，当用于腹股沟疝气和其他腹壁缺陷的修复时，聚丙烯可能会与腹腔脏器(如肠)形成术后粘连。此外，聚丙烯不是可生物降解的。因此，植入物保留在体内，并且必要时，必须在愈合过程之后通过手术将其除去。
用来防止粘连的另一种材料是作为
当放置在肠附近时，所有网片都会产生粘连，但是粘连的程度取决于网片的众多特征，包括孔径、细丝结构和表面积。重质的网片会引起强烈的纤维化反应，从而确保对腹壁的牢固粘附，但也会引起密实的粘连。相反，微孔材料不允许组织向内生长，因此形成粘连的风险非常低，但不能牢固地粘附在腹壁上。
这两个极端情况说明了难以生产会很好地粘附在腹壁上而不粘附在肠上的网片。为了减轻这些缺点，已经提出用抗粘连屏障覆盖组织可浸润网片。将如此形成的复合材料通过外科手术放置，以使屏障将敏感内脏与多孔网片隔开，从而防止术后粘连的形成。然而，用屏障层覆盖组织可浸润网片可能会损害假体的组织浸润性。
许多现有材料的另一个问题是使用中的收缩，这是由于网片周围形成的疤痕组织的发展而发生的。
因此，需要一种用于修复组织或肌肉壁缺陷的改进的组织修复装置，该装置具有可接受的组织向内生长特性，但可抵抗对敏感器官或组织的粘连。还需要这样的装置是可生物降解的并且在使用中抵抗收缩。
本说明书中对任何在先出版物(或从其衍生的信息)或任何已知事实的提及均不是也不应被视为承认、或认可、或以任何形式暗示在先出版物(或从其衍生的信息)或已知事实构成本说明书所涉及的技术领域的公知常识的一部分。
技术实现要素：
在第一方面，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面比所述泡沫层的第一主表面具有更低的促粘性。
在第二方面，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面比所述泡沫层的第一主表面更少地粘附到组织。
在第三方面，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面基本上不粘附到组织。
在第四方面，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面基本上是非促粘性的。
在第五方面，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面是基本上光滑的。
在使用中，泡沫层的第一主表面面向伤口，而阻隔层的第二主表面是面向体腔。
组织修复层积体是有利的，因为在使用中，泡沫层的第一主表面可以被定位成面向腹壁，而阻隔层的第二主表面暴露于内部器官。面向内部器官的阻隔层表面基本上抵抗粘附，而面向例如腹壁的泡沫层表面可以粘附到组织并促进组织再生，例如腹壁再生。
本公开的组织修复层积体可具有一种或多种以下优点，包括：
·层积体在体内基本上抵抗收缩；
·层积体限制了由组织修复引起的术后粘连的发生；
·泡沫层能够使组织整合；
·在层积体的制造过程中，可以使阻隔层基本上不粘附于组织。
·阻隔层在体内长时间基本上抵抗粘附。
·与单独的泡沫层相比，层积体具有高机械强度；
·层积体是合成的而不是生物的；
·层积体的制造过程基本上不影响泡沫层的组织向内生长能力；和
·泡沫层或层积体可以随时间而降解，因此无需手术取出。
泡沫层可包含热固性聚氨酯或可包含热塑性聚氨酯。优选地，泡沫层包括热固性聚氨酯。优选地，泡沫层包括交联聚氨酯。
阻隔层可包含热固性聚氨酯或可包含热塑性聚氨酯。优选地，阻隔层包含热塑性聚氨酯。
阻隔层可包含可生物降解的聚氨酯或不可降解的聚氨酯。优选地，阻隔层包含可生物降解的聚氨酯。可以将阻隔层设计成以与泡沫层不同的速率或以基本上相同的速率降解。
如本文所用，术语“可生物降解”通常是指在活生物体/组织的正常运转中被分解的能力，优选被分解为无害的、无毒的或生物相容的产物。
在一些实施方式中，泡沫层可比阻隔层更快地降解。
组织修复层积体可包含以下任何一项或多项特征：
(i)缝合保持强度大于20n，或大于25n，或大于30n，或大于35n
(ii)极限抗拉强度大于20n/cm，或大于25n/cm，或大于30n/cm，或大于35n/cm，或大于40n/cm
(iii)圆球顶破强度大于100n/cm，或大于125n/cm，或大于150n/cm，或大于175n/cm，或大于200n/cm
(iv)抗撕裂性大于10n，或大于15n，或大于20n。
在体内条件下10天后，该组织修复层积体可在任何单个表面区域中独立地收缩小于20％，或小于15％，或小于10％，或小于5％。
在体内条件下20天后或在体内条件下60天后，或在体内条件下90天后，或在体内条件下120天后，或在体内条件下200天后，或在体内条件下1年后，或在体内条件下2年后，组织修复层积体可在任何单个表面区域中独立地收缩小于20％，或小于15％，或小于10％，或小于5％。
泡沫层的厚度可为约0.1mm至约10mm，或约0.2mm至约5mm，或约0.3mm至约3mm，或约0.3mm至约2mm，或约0.4mm至约2mm。泡沫层的厚度可小于约10mm，或小于约6mm，或小于约4mm，或小于约2mm，或小于约1mm，或小于约0.5mm。
优选地，泡沫层的厚度为0.3mm至约3mm。
阻隔层的厚度可以为约20μm至约1000μm，或约50μm至约500μm，或约50μm至约400μm。
在一些实施方式中，泡沫层的厚度为约0.3mm至约3mm，并且阻隔层的厚度为约50μm至约400μm。
在一些实施方式中，泡沫层的厚度为约0.3mm至约2mm，并且阻隔层的厚度为约100μm至约300μm。
在一些实施方式中，泡沫层的厚度为约0.3mm至约1mm，并且阻隔层的厚度为约100μm至约300μm。
在一些实施方式中，泡沫可以是非网状泡沫。在一些实施方式中，泡沫可以是网状泡沫。泡沫可优选具有互连的孔。优选地，泡沫是非网状泡沫。
如本文所用，术语“非网状”聚氨酯泡沫是指未经历使用化学品(如碱溶液)、热量(如氢和氧的受控燃烧)或溶剂的制造后步骤来去除孔窗的聚氨酯泡沫。
在一些实施方式中，泡沫的密度可以为3g/100ml至12g/100ml，或者4g/100ml至10g/100ml，或者5g/100ml至8g/100ml。
在一些实施方式中，泡沫的孔隙率可以大于50％，或大于75％，或为80％至95％，或为95％至99.9％。希望在保持其他机械规格的同时，孔隙率应尽可能高。如果孔隙率太低，则孔隙可能不会互连。如果孔隙率太高，则泡沫的结构完整性可能在力学上受到损害。
在一些实施方式中，泡沫的平均孔径可以大于50μm，或大于75μm，或大于100μm，或大于200μm，或为100至600μm，或为100至400μm。
在一些实施方式中，泡沫的平均孔径为50至600μm，或60至600μm，或70至600μm，或75至400μm，或75至300μm，或100至300μm。
优选地，泡沫的平均孔径大于75μm，优选为100至300μm。
在一些实施方式中，组织修复层积体的重量可以为50至800g/m2，或100至600g/m2，或200至500g/m2。
在本文公开的任何方面的一些实施方式中，阻隔层的第二主表面基本上不粘附到组织。
在一些实施方式中，基本上不粘附是指阻隔层要么不粘附到组织，要么仅粘附至可以容易地从组织中释放出来而不会损伤组织的程度。
在本文公开的任何方面的一些实施方式中，阻隔层的第二主表面具有比泡沫层的第一主表面更高的表面光滑度。如本文所用，涉及表面的术语“光滑”是指该表面基本上不粘附到组织。
在一些实施方式中，泡沫层的第一主表面和阻隔层的第二主表面彼此直接接触。在一些实施方式中，泡沫层的第一主表面和阻隔层的第二主表面彼此熔合。
在一些实施方式中，层积体可包括设置在泡沫层和阻隔层之间的一个或多个其他层。所述一个或多个其他层可以是粘合剂层。
泡沫层
可生物降解的聚氨酯泡沫层可以在活生物体内被生物降解为生物相容性降解产物。
聚氨酯泡沫层可以是体内可降解的。聚氨酯泡沫层可以是在约35℃至约42℃的温度下可降解的。
聚氨酯泡沫层可通过水解而降解。聚氨酯泡沫层可通过酯官能团的水解而降解。
泡沫层多元醇
聚氨酯泡沫可以源自一种或多种可生物降解的多元醇和一种或多种异氰酸酯。或者，聚氨酯泡沫可源自一种或多种可生物降解的多元醇与一种或多种不可生物降解的多元醇的混合物和一种或多种异氰酸酯。优选地，可生物降解的多元醇是聚酯多元醇。
泡沫可以源自一种或多种分子量小于或等于约2000道尔顿、或小于或等于约1500道尔顿、或小于或等于约1300道尔顿的可生物降解的多元醇。
所述可生物降解的多元醇的分子量可以为约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1300道尔顿，或约600至约1500道尔顿，或约900至约1300道尔顿。
所述可生物降解的多元醇的分子量可以小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿。
所述可生物降解的多元醇的分子量可以小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿。
所述可生物降解的多元醇可以在20℃和大气压下处于液态。或者，所述可生物降解的多元醇可以在20℃和大气压下处于固态。在一些实施方式中，所述多元醇可以在20℃下为固体和液体的混合物形式。
可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和一种或多种羟基酸、二酸或环状酯及其组合。
在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种羟基酸。
在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种二酸。
在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种环状酯。
在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种二酸。
在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种环状酯。
在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种二酸和至少一种环状酯。
在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸、至少一种二酸和至少一种环状酯。
所述一种或多种多元醇引发剂可以是季戊四醇、三羟甲基丙烷、甘油、1,4-丁二醇、乙二醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、戊二醇、肌醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合。
羟基酸的非限制性实例包括l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。
环状酯的非限制性实例包括ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮及其组合。可生物降解的多元醇可通过开环聚合反应或缩合反应制备。
二酸的非限制性实例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸以及十六碳二酸及其组合。
所述可生物降解的多元醇可以通过开环聚合反应和/或缩合反应来制备。
所述一种或多种不可生物降解的多元醇可以是聚醚多元醇。所述聚醚多元醇可以是乙氧基化甘油、丙氧基化甘油、乙氧基化甘油-co-丙氧基化甘油、乙氧基化甘油-丙氧基化甘油嵌段共聚物、乙氧基化季戊四醇、丙氧基化季戊四醇和丙氧基化三羟甲基丙烷中的一种或多种。
所述一种或多种不可生物降解的多元醇的分子量可小于或等于约2000道尔顿，或小于或等于约1500道尔顿，或小于或等于约1300道尔顿。
所述不可生物降解的多元醇的分子量可以为约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1300道尔顿，或约600至约1500道尔顿，或约900至约1300道尔顿。
所述不可生物降解的多元醇的分子量可以小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿。
所述不可生物降解的多元醇的分子量可以小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿。
可生物降解的多元醇使泡沫具有可生物降解性。多元醇可以使用高比例的引发剂(或起始剂)通过缩合聚合或开环聚合来制备以控制分子量。引发剂的量可以为1摩尔引发剂/200g多元醇至1摩尔引发剂/5000g多元醇，或者1摩尔引发剂/500g多元醇至1摩尔引发剂/2000g多元醇。用于引发剂的合适单体的非限制性实例包括季戊四醇(4臂)、三羟甲基丙烷(3臂)、甘油(3臂)、1,4-丁二醇(2臂)、肌醇(6臂)。可以使用引发剂的混合物。可以使用多元醇的混合物。可能优选的是使成分数量最少。但是，在某些情况下，使用超过一种多元醇或超过两种可能是有利的。多元醇的羟基官能度可以为2以上。当大量使用仅具有单羟基官能度的多元醇时，可能不会产生足够的泡沫。但是，可以使用少量来调节泡沫的性质，例如，添加几个百分点的具有长链亲脂性链的单羟基化合物可影响泡沫的疏水性/亲水性。
可以通过改变可生物降解的多元醇与不可生物降解的多元醇的比例来控制泡沫层的降解速率。通过从配方中减少或消除不可生物降解的多元醇，可以产生更快降解的泡沫层，这在某些应用中可能是期望的。由于不同酯键的水解速率的动力学差异，单体选择也可能影响降解速率。
可生物降解和不可生物降解的多元醇在组织修复层积体的泡沫层中具有不同的功能。不可生物降解的多元醇可选自聚醚多元醇，例如乙氧基化甘油、丙氧基化甘油和乙氧基化甘油-co-丙氧基化甘油。这种不可生物降解的多元醇可以通过引入不可生物降解官能来稳定泡沫。此外，它们可以提供通过例如乙氧基化物/丙氧基化物含量来控制亲水/疏水平衡的机制。它们还可以通过降低玻璃化转变温度(tg)来改善泡沫回弹力。
可生物降解的多元醇可以在比不可生物降解的多元醇更低的分子量下为固体，例如，分子量为500的聚己内酯二醇在室温下为固体，而聚丙二醇则保持液态至更高的分子量。高分子量的不可生物降解的液体多元醇可以充当“填充剂”，以减少异氰酸酯含量，从而降低泡沫制备过程中因过度放热反应而焦化的可能性。
可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种羟基酸和/或环状酯。在不可生物降解的聚醚未能充分降低tg的情况下，可生物降解的多元醇可能有助于降低tg。多元醇可以是基于ε-己内酯和乙醇酸或乳酸中的一种的3臂的甘油引发的多元醇。cl:(la和/或ga)的量可能会影响玻璃化转变以及降解时间。更多的己内酯会降低tg并增加降解时间。分子量可以是800-1200道尔顿。分子量可以低到足以变成液体，但高到足以不需要大量异氰酸酯进行反应以避免焦烧。
泡沫层异氰酸酯
制备泡沫层的聚氨酯可以源自一种或多种可生物降解的多元醇和一种或多种异氰酸酯。得到泡沫的异氰酸酯官能团与羟基和其他异氰酸酯反应性官能团的摩尔比(异氰酸酯指数)可以小于或等于1.0，或小于或等于0.9，或小于或等于0.8，或小于或等于0.7，或小于或等于0.6。异氰酸酯指数可以为0.4至1.0，或者0.6至0.9。
聚氨酯泡沫可以源自多元醇和异氰酸酯，基于多元醇和异氰酸酯的总重量，异氰酸酯含量(即，nco官能团的含量)小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％。基于多元醇和异氰酸酯的总重量，泡沫的异氰酸酯含量可以为5％至20％，或8％至17％，或11％至14％。
通常认为脂肪族异氰酸酯(例如乙基赖氨酸二异氰酸酯(eldi))的降解产物比芳香族二异氰酸酯的降解产物具有更高的生物相容性。因此，诸如六亚甲基二异氰酸酯(hdi)和eldi等异氰酸酯可能是特别合适的。也可以使用异佛尔酮二异氰酸酯(ipdi)，但可能赋予较高的玻璃化转变温度，这可能导致泡沫变硬。可以使用异氰酸酯的组合，并且在某些情况下可能是优选的，例如，可以通过hdi和ipdi的组合来调节玻璃化转变。三甲基六亚甲基二异氰酸酯、1,4-丁烷二异氰酸酯、甲基赖氨酸二异氰酸酯(mldi)和通常用于聚氨酯合成的其他异氰酸酯也可以是合适的。
降低异氰酸酯指数会导致泡沫层变软和变弱，从而使降解更快。增大异氰酸酯指数可能会增加降解时间，但会导致泡沫层更牢固。
可生物降解的聚氨酯泡沫是有利的，因为它可以被设计为包含回弹性、抗过早降解性、抗收缩性、防止过多的酸性降解产物、生物相容性、受控的吸水率、与其他聚氨酯层的相容性以及在合成过程中易于掺入添加剂的性质。泡沫可以是软的并且适形于期望的形状。
泡沫可被设计为以特定速率降解。它们可以被设计为保持结构完整性超过例如三个月，或者它们可以被设计为将结构完整性保持低至例如几天，甚至一两天。
在astmf1635的条件下，聚氨酯泡沫层可降解，使得泡沫层的质量在1年以内的时间内减少约10％至约90％。
或者，泡沫层的质量可以在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内或1个月以内的时间内减少约10％至约90％。
在astmf1635的条件下，降解速率可以通过改变聚氨酯成分的性质和比例来控制。因此，可以将聚氨酯设计成在特定时间内降解。这在提供在特定时间内部分、完全或基本上完全降解的材料方面是有利的，例如，当不再需要聚氨酯泡沫层的功能方面时。
这在将聚氨酯用于体内应用的情况下特别有用，因为聚氨酯可能不需要通过手术从患者体内取出。
泡沫的降解速率可通过改变可生物降解的多元醇与不可生物降解的多元醇的比例或通过选择单体来控制。通过从配方中减少或消除不可生物降解的多元醇，可以产生更快降解的材料，这在某些应用中可能是期望的。
泡沫可源自至少一种预聚物，其可通过使一种或多种可生物降解的多元醇和/或一种或多种多元醇引发剂与一种或多种多异氰酸酯接触而制备。多元醇引发剂的非限制性实例是例如季戊四醇、三羟甲基丙烷、甘油、1,4-丁二醇和肌醇、乙二醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、1,2-丙二醇及其混合物。泡沫可以源自这样形成的预聚物和其他多异氰酸酯的混合物。基于这些成分的总重量，泡沫可包含小于50重量％的预聚物和大于50重量％的多异氰酸酯。基于这些成分的总重量，泡沫可包含小于30重量％的预聚物和大于70重量％的多异氰酸酯。以这种方式制备的泡沫可有利地具有高强度和细孔结构。
所述泡沫可以源自分子量小于或等于约1300道尔顿的可生物降解的多元醇，以及多异氰酸酯，基于多元醇和多异氰酸酯的总重量，所述多异氰酸酯的异氰酸酯(nco)含量小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％。
泡沫可源自可生物降解的多元醇和不可生物降解的多元醇(其中，可生物降解的多元醇的分子量小于或等于约1300道尔顿)以及源自多元醇和多异氰酸酯，基于多元醇和多异氰酸酯的总重量，所述多异氰酸酯的异氰酸酯(nco)含量小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％。
所述泡沫可以源自分子量小于或等于约1300道尔顿的可生物降解的多元醇，以及多异氰酸酯，基于多元醇和多异氰酸酯的总重量，所述多异氰酸酯的异氰酸酯(nco)含量小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％，并且异氰酸酯官能团与羟基和其他异氰酸酯反应性官能团的摩尔比(异氰酸酯指数)小于或等于1.0。
泡沫可源自可生物降解的多元醇和不可生物降解的多元醇(其中，可生物降解的多元醇的分子量小于或等于约1300道尔顿)以及源自多元醇和多异氰酸酯，基于多元醇和多异氰酸酯的总重量，所述多异氰酸酯的异氰酸酯(nco)含量小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％，并且异氰酸酯官能团与羟基和其他异氰酸酯反应性官能团的摩尔比(异氰酸酯指数)小于或等于1.0。
可以将聚氨酯泡沫技术和组织工程领域中已知的各种添加剂添加到泡沫中。这些添加剂可以在泡沫合成期间或之后添加。在某些情况下，添加剂可在泡沫合成期间反应并共价地并入泡沫中。示例性添加剂包括抗微生物剂、增塑剂、开孔剂、抗氧化剂、抗静电剂、催化剂、填料、阻燃剂、软化剂/增韧剂、泡孔控制剂、脱模剂、稳定剂、填充剂、染料、颜料、颜料分散剂、溶剂、麻醉剂、细胞、酶、蛋白质、生长因子、生长抑制剂、止血剂和生物活性剂(如药物)。添加剂可以或不可以化学键合到泡沫上。
催化剂
在聚氨酯合成领域中已知有许多催化剂可用于制备本公开的聚氨酯。在组合物的制备中可以使用各种催化剂，这些可以提供不同的属性。例如，二月桂酸二丁基锡(dbtl)、辛酸亚锡和胺类催化剂，例如dabco。还已知铋、锌和钛类催化剂可有效催化氨基甲酸酯形成并显示出低毒性。coscatz-22是锌类催化剂，并且是可以使用的具有低毒性且可提供有效结果的催化剂的实例。含有汞和铅的催化剂是有效的，但被认为是有毒的(非生物相容性)，因此不合适。已知催化剂的组合是有效的。还希望催化剂量的最小化。
表面活性剂
表面活性剂(稳定剂、发泡剂)的功能是帮助防止泡沫中的气泡在反应过程中形成时破裂，这允许气泡上升并产生稳定的泡沫，其然后可以固化。
表面活性剂可以是硅氧烷-醚共聚物、氟-醚共聚物或包含疏水部分和亲水部分的其他两亲性化合物。有许多专门为聚氨酯泡沫开发的商用表面活性剂。用量为整个配方的0.01质量％至1.5质量％。优选的量为配方的0.01％至0.20％。最合适的量取决于表面活性剂的分子量、组成和类型，以及配方的其余部分——有些配方可能更疏水，有些可能更亲水，因此可能需要不同量的稳定化。可用的表面活性剂可以是简单的嵌段共聚物和刷型共聚物。对于技术人员而言，明确的是改变表面活性剂的浓度并确定哪种浓度对稳定泡沫层最有效。
发泡剂
泡沫可通过本领域已知的任何方法发泡。发泡剂可以在泡沫形成过程中产生和/或可以作为一种或多种其他成分添加。可以在配方中使用水与异氰酸酯反应，从而形成脲键和co2气体。co2气体会产生气泡并吹出泡沫。例如，温度、混合和表面活性剂的选择都可能影响气泡的大小(泡孔大小)。商业上，聚氨酯泡沫的孔径范围从微孔(低密度鞋底)到开孔大孔泡沫(例如在过滤器或泡沫床垫中)。通过在整个配方中使用0.1重量％至4重量％的水，优选1.0重量％至1.5重量％的水，可以获得期望的孔隙率。这导致适当水平的发泡。较少的水导致较致密的泡沫。较高量的水可能有用，但是存在机械性能受到负面影响和变得可能发生焦烧的限制。
戊烷和其他低沸点烃类也适合作为发泡剂。由于不存在水，以这种方式生产的泡沫可以有利地不含脲。理想地，不存在水减少了配方中反应所需的异氰酸酯的量，这因此减少了生产泡沫时产生的热量。这在大规模制备中特别有利，在大规模制备中，反应热可能更难以从泡沫中消散。
泡沫层可以任何组合包含本文公开的特征中的任何一个或多个。
泡沫层聚氨酯的制备
泡沫可以简单地通过一锅法制备。所有成分可以在加热或不加热的情况下合并和混合，泡沫将产生并固化。或者，可以通过本领域众所周知的任何连续或半连续方法制备泡沫。
在一个实施方式中，首先用多异氰酸酯处理一种或多种多元醇或多元醇引发剂以形成预聚物。该预聚物又用其他成分处理，从而形成泡沫。在另一个实施方式中，可以使用除用于形成预聚物之外的其他多异氰酸酯。
在另一个实施方式中，除多异氰酸酯成分以外的所有成分混合在一起形成一个部分。然后加入多异氰酸酯从而开始反应。这是有利的，因为两个部分在混合在一起之前都是稳定的。
泡沫可以在无溶剂的工艺中制备。
泡沫可以有利地通过一锅法分批程序制备，其可以不需要分离或纯化中间体材料。泡沫可以由低成本原料制备。
网状化
在某些情况下，使泡沫网状化可能是有利的。网状化导致泡孔窗的除去，从而增加了开孔材料的数量。当需要流体输送时，这可能是有利的。这可以在特殊的腔室(网状腔室)中进行，在该腔室中将氢和氧引入泡沫并点燃以破坏和去除任何孔窗。
可以在泡沫混合物中加入开孔剂，以例如在发泡过程中破坏孔隙结构，从而产生具有天然海绵结构的泡沫。开孔剂可能会降低泡沫的紧密度和收缩率，得到具有相互连接的孔隙的尺寸稳定的泡沫。例如，在szycher,m,szycher'shandbookofpolyurethanes,crcpress,newyork,n.y.,9-6to9-8(1999)中讨论了聚氨酯泡沫的开孔剂和其他反应成分。适合使用的开孔剂包括粉末化的具有约1至22个碳原子的长链脂肪酸的二价金属盐。硬脂酸的二价金属盐，例如硬脂酸钙和硬脂酸镁，是开孔剂的实例。树脂混合物中开孔剂的浓度可以为约0.1重量％至7.0重量％或约0.3重量％至1重量％。
生物活性剂
可将生物活性剂可选地添加到泡沫混合物中。如本文所用，术语“生物活性”通常是指影响主体中的生物或化学事件的试剂、分子或化合物。
阻隔层
当前公开的组织修复层积体的阻隔层可以基本上抵抗对敏感组织和器官的粘附。阻隔层可以是非促粘性的或基本上非促粘性的。
阻隔层可以由多于一层组成。例如，阻隔层可以是两个以上的相同或不同聚氨酯的片的层积体。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯包括取向的聚氨酯。
在一些实施方式中，取向的聚氨酯包括双轴取向的聚氨酯。
在一些实施方式中，将取向的聚氨酯退火。
阻隔层应足够柔性以符合泡沫层的形状。阻隔层可以由一个或多个聚氨酯层组成。
阻隔层可以是可生物降解的或不可生物降解的，但应优选是生物相容的。
阻隔层可以是热成形片材。
可以通过熔融压制来形成阻隔层。
可以通过流延膜来形成阻隔层。
阻隔层可以沿一个方向或沿两个方向进行取向。
阻隔层为组织修复层积体提供强度。在优选的实施方式中，取向的阻隔层为组织修复层积体提供高强度。
阻隔层可以是防止组织粘附的纤维的织造或非织造层，例如可以通过电纺丝获得。
厚度为50至400μm的阻隔层在强度(随厚度增加)、渗透性(随厚度减少)和处理(随着厚度增加而变硬)之间提供了良好的平衡。另外，如果阻隔层太厚，则阻隔层的质量与泡沫层的质量相比可能变得太高。
组织修复层积体可包括位于泡沫层和阻隔层之间的生物相容和/或可生物降解的粘合剂。
在其他实施方式中，可以不使用粘合剂，并且可以将阻隔层直接熔合到泡沫层上。
阻隔层聚氨酯
所述阻隔层可以包含可生物降解的聚氨酯。阻隔层可以源自一种或多种多元醇、一种或多种异氰酸酯和一种或多种扩链剂。扩链剂可以是可生物降解的或不可降解的，优选地，扩链剂包括可生物降解扩链剂。
阻隔层聚氨酯可以源自：一种或多种由式(1)或式(2)表示的扩链剂
其中，r1、r2和r3独立地选自可选地具有取代基的c1-20亚烷基和可选地具有取代基的c2-20亚烯基；
一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和
一种或多种脂肪族二异氰酸酯。
阻隔层聚氨酯的数均分子量(mw)可为至多200,000道尔顿，或至多150,000道尔顿，或至多100,000道尔顿，或至多60,000道尔顿，或至多40,000道尔顿，或至多20,000道尔顿。
阻隔层聚氨酯的数均分子量(mw)可为2,000至200,000道尔顿，或5,000至150,000道尔顿，或10,000至100,000道尔顿，或20,000至100,000道尔顿，或2,000至60,000道尔顿，或2,000至40,000道尔顿，或2,000至20,000道尔顿。
聚氨酯的数均分子量(mn)可为至多100,000道尔顿，或至多75,000道尔顿，或至多50,000道尔顿，或至多30,000道尔顿，或至多20,000道尔顿，或至多10,000道尔顿。优选地，聚氨酯的数均分子量为50,000至100,000道尔顿。
聚氨酯的多分散度(mw/mn)可以为1.0至4.0，或1.0至3.5，或1.5至3.0。优选地，多分散度为1.0至2.0。
阻隔层多元醇
多元醇可包含一种或多种聚酯多元醇。
多元醇的分子量可为约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1300道尔顿。
多元醇的分子量可以小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿。
多元醇的分子量可以小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿。
多元醇可以在20℃和大气压下处于液态。作为另选，多元醇可以在20℃和大气压下处于固态。
多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂和一种或多种羟基酸、二酸或环状酯及其组合。
在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸。
在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂和至少一种二酸。
在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂和至少一种环状酯。
在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种二酸。
在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种环状酯。
在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂、至少一种二酸和至少一种环状酯。
在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸、至少一种二酸和至少一种环状酯。
所述一种或多种二醇引发剂的非限制性实例包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合。二元酸的非限制性实例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸以及十六碳二酸及其组合。羟基酸的非限制性实例包括l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。环状酯的非限制性实例包括ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮及其组合。多元醇可以通过开环聚合反应或缩合反应或通过开环聚合反应和缩合反应两者来制备。
阻隔层扩链剂
在一些实施方式中，式(1)和(2)的r1、r2和r3独立地选自可选地具有取代基的c1-6亚烷基和可选地具有取代基的c2-6亚烯基。
术语“可选地具有取代基”是指基团可以或不可以进一步取代有选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、卤素c1-6烷基、卤素c2-6烯基、卤素c2-6炔基、羟基、c1-6烷氧基、c2-6烯氧基、卤素c1-6烷氧基、卤素烯氧基、硝基、硝基c1-6烷基、硝基c2-6烯基、硝基c-6炔基、硝基杂环基、氨基、c1-6烷基氨基、c1-6二烷基氨基、c2-6烯基氨基、c2-6炔基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、c1-6烷基磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基氨基、卤代杂环基、c1-6烷基磺苯基、烷氧碳酰、巯基、c1-6烷硫基、酰硫基和含磷基团等的一个或多个基团。优选的可选的取代基是甲基、乙基、丙基、丁基和苯基。
式(1)或式(2)的扩链剂优选为羟基-乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体、乳酸-乙二醇二聚体及其混合物。
式(1)或式(2)的扩链剂可以由一种或多种二醇和一种或多种羟基酸和/或环状酯制备。
所述一种或多种二醇的非限制性实例包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合。羟基酸的非限制性实例包括l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。环状酯的非限制性实例包括ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮及其组合。
聚氨酯可进一步包含一种或多种在体内条件下不可水解降解的脂肪族多元醇扩链剂。例如，聚氨酯可进一步包含一种或多种在其主链中不包含酯官能团的二醇扩链剂。优选地，不可降解扩链剂是具有至多30个碳原子的烷烃二醇，例如乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、壬二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其混合物。
阻隔层二异氰酸酯
脂肪族二异氰酸酯优选为4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(hmdi)、1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)、1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)、l-赖氨酸二异氰酸酯(ldi)、乙基-l-赖氨酸二异氰酸酯(eldi)、甲基-l-赖氨酸二异氰酸酯(mldi)、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯、其他类似的二异氰酸酯及其混合物。
通常认为脂肪族异氰酸酯(例如乙基赖氨酸二异氰酸酯(eldi))的降解产物比芳香族二异氰酸酯的降解产物具有更高的生物相容性。因此，诸如六亚甲基二异氰酸酯(hdi)和eldi等异氰酸酯可能是特别合适的。也可以使用异佛尔酮二异氰酸酯(ipdi)。可以使用异氰酸酯的组合，在某些情况下可能是优选的——例如，可以通过hdi和ipdi的组合来调节玻璃化转变。三甲基六亚甲基二异氰酸酯、1,4-丁烷二异氰酸酯、甲基赖氨酸二异氰酸酯(mldi)和通常用于聚氨酯合成的其他异氰酸酯也可能是合适的。
阻隔层聚氨酯降解
聚氨酯可以包含硬链段和软链段。硬链段与软链段的比例影响聚氨酯的熔点。
聚氨酯的硬链段含量(％hs)(即，源自式(1)或式(2)的扩链剂和异氰酸酯的成分的总含量，以重量百分比表示)可以为2至100重量％，或5至80重量％，或10至70重量％。
聚氨酯的软链段含量(％ss)(即，源自聚酯多元醇的成分的重量百分比)可以为5％至98％，并且在一些实施方式中，为至少25％或至少40％。
在一些实施方式中，聚氨酯包含硬链段和软链段，其中，聚氨酯的硬链段含量(％hs)小于60％，优选为30％至60％。
聚氨酯中式(1)或式(2)的扩链剂的量可以变化以改变硬链段中连续氨基甲酸酯的不可降解长度。例如，硬链段的不可降解长度的平均分子量可以为100至10,000道尔顿，或200至5,000道尔顿，或400至2,000道尔顿，或200至700道尔顿，或320至700道尔顿。
在astmf1635的条件下，阻隔层聚氨酯可以降解，使得聚氨酯的数均分子量(mn)降低和/或阻隔层的质量在1年以内的时间内降低10％至90％。
阻隔层聚氨酯可以是体内可降解的。聚氨酯可以是在35至42℃的温度下可降解的。
或者，聚氨酯的数均分子量(mn)和/或阻隔层的质量可以在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以减少10％至90％。
在astmf1635的条件下，降解速率可以通过改变聚氨酯成分的性质和比例来控制。因此，可以将聚氨酯设计成在特定时间内降解。这在提供在特定时间内部分、完全或基本上完全降解的材料方面是有利的，例如，当不再需要聚氨酯的功能方面时。
熔点
阻隔层的聚氨酯的熔点可以为60℃至190℃。熔点可以为60℃至180℃，或60℃至170℃，或60℃至160℃，或60℃至150℃，或60℃至140℃，或60℃至130℃，或60℃至120℃，或60℃至110℃，或60℃至100℃，或60℃至100℃，或60℃至90℃，或60℃至80℃，或60℃至70℃。
当发生明显的熔化转变时，可以通过差示扫描量热法测定熔点。也可以使用本领域技术人员已知的其他技术，例如动态机械热分析。
层积体的制备
可以通过热和压力的组合将阻隔层层积到泡沫层上。
可以将阻隔层层积到泡沫层上，以使材料之间基本上没有间隙(例如，气泡)。
泡沫层和阻隔层可以具有基本上相等的长度和宽度尺寸。阻隔层的长度和/或宽度尺寸可以大于泡沫层。
通过施加热量或压力或热量和压力的组合，经由两种材料之间的相互作用，可以将阻隔层层积到泡沫层上。作为另选，阻隔层可以共价结合到泡沫层。在另选和/或其他的实施方式中，可以根据上述实施方式中的任何一个，借助于合适的粘合剂将阻隔层层积到泡沫层。
通过压在光滑表面上，可以使阻隔层的第二表面基本上光滑，或者基本上不粘附到组织。例如，阻隔层的第二表面可以被压在ptfe表面上。优选地，当阻隔层聚氨酯有粘性时进行压制操作。
因此，在本公开的另一方面，提供了一种制备组织修复层积体的方法，该方法包括以下步骤：
(a)熔融压制聚氨酯树脂以形成阻隔层，所述阻隔层具有相反面对的第一和第二主表面；
(b)在阻隔层的第一主表面上施加聚氨酯泡沫层，所述泡沫层具有相反面对的第一和第二主表面；和
(c)通过对所述阻隔层的第二主表面施加热量将所述泡沫层和所述阻隔层熔合在一起。
优选地，阻隔层的厚度为0.03至1mm。
优选地，泡沫层的厚度为0.2至5mm。
熔融压制可以在100至200℃的温度下进行。
熔融压制可以在至多30t的压力下进行。
熔融压制可以在两个平滑片之间进行。尽管可以接受一定程度的表面纹理化，但是片材可以是基本上光滑的。熔融压制可以在两个ptfe片(例如玻璃纤维增强的ptfe片)之间进行。
可以在不施加压力的情况下进行熔合。
可以通过向阻隔层的第二主表面施加热量来进行熔合，例如通过将第二主表面暴露于100至200℃的温度。
熔合可以执行5秒到分钟的时间，优选15秒到90秒。
作为另选，可以通过喷涂或铺展将阻隔层施加到泡沫层上。
在其他实施方式中，可以通过本领域已知的其他热处理方法(例如，浇铸挤出和吹膜挤出)来形成阻隔层。
在其他实施方式中，可通过加热或使用溶剂或使用超声手段进行压延将泡沫粘合或熔合到阻隔层上。
因此，可以通过超声焊接将阻隔层结合到泡沫层。这是将使用取向阻隔层的层结合的特别有用的方法。
因此，在本公开的另一方面，提供了一种制备组织修复层积体的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供取向阻隔层，所述阻隔层具有相反面对的第一和第二主表面；
(b)在所述阻隔层的第一主表面上施加聚氨酯泡沫层；和
(c)使用超声焊接将所述泡沫层和所述阻隔层结合在一起。
可以利用各种粘合剂将阻隔层固定到泡沫层上。粘合剂层可以是融合层或不连续层。合适的粘合剂包括但不限于溶剂基粘合剂、乳胶粘合剂、压敏粘合剂、热熔粘合剂和反应性粘合剂，例如可生物降解或不可生物降解的热固性聚氨酯反应性混合物。合适的压敏粘合剂包括但不限于由丙烯酸类、天然乳胶、丁苯橡胶和再生橡胶制成的压敏粘合剂。合适的热熔粘合剂包括但不限于聚酰胺、聚烯烃和聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)。
在一个实施方式中，阻隔层本身可以是粘合剂。在其他实施方式中，可以不使用粘合剂，而是将阻隔层直接熔化到泡沫层上。
在本公开的另一方面，提供了本文公开的组织修复层积体用于进行组织修复的应用。
在本公开的另一方面，提供了一种使用本文公开的组织修复层积体进行组织修复的方法。
在另一方面，提供了一种在有此需要的受试者中修复组织损伤的方法。该方法包括通过手术将本文公开的组织修复层积体植入受试者中组织损伤的部位。
损伤可包括例如疝气、腹壁疝气、肩袖损伤、盆腔器官脱垂或泌尿妇科损伤。损伤的部位可以是例如软组织、间充质组织、腹膜内组织、肩袖组织、骨盆组织或泌尿妇科组织。腹膜内组织可以是例如腹壁组织。肩袖组织可以是例如肩袖肌腱。骨盆组织可以是例如膀胱组织。泌尿妇科组织可以是例如尿道组织。因此，例如，该方法可以包括通过手术将组织修复层积体植入受试者中疝气(例如腹壁疝气)的部位，例如腹膜内组织，例如腹壁组织。同样例如，该方法可以包括通过手术将组织修复层积体(例如肩袖修复层积体)植入受试者中肩袖损伤的部位，例如肩袖组织，例如肩袖肌腱。同样例如，该方法可以包括通过手术将组织修复层积体(例如骨盆器官脱垂修复层积体)植入受试者的骨盆器官脱垂的部位，例如骨盆组织，例如膀胱组织。同样例如，该方法可以包括通过手术将组织修复层积体(例如泌尿妇科重建层积体)植入受试者中泌尿妇科损伤的部位，例如泌尿妇科组织，例如尿道组织。
组织修复层积体还可用于在诸如腹部成形术、乳房重建、中线闭合、侧面闭合、疝气修复、直肠后疝气修复、rives-stoppa程序、切口疝气和整形外科等的外科手术过程中增强组织。
通过参照以下附图和详细描述，将理解本公开的其他特征和优点。
附图说明
图1是根据本公开的一个实施方式的组织修复层积体的示意图。
图2是根据本公开的一个实施方式的层积体的分解图。
图3是根据本公开的一个实施方式的层积体的分解图。
图4是显示在体内14天后移植物大小的结果的条形图。
图5是示出粘附量的结果的条形图。
图6是示出粘附类型的结果的条形图。
图7示出了根据本公开的一个实施方式的层积体的应力应变曲线。
具体实施方式
以下是对提供的公开内容的详细描述，以帮助本领域技术人员实施本公开。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所述的实施方式进行修改和变化。
尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。
还必须注意，如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非另有说明。因此，例如，提及“扩链剂”可包括多于一种的扩链剂等。
在整个说明书中，术语“包含”或“包括”或语法上的变体应被视为指定存在所述特征、整数、步骤或成分，但不排除存在或增加没有具体提及的一个或多个其他特征、整数、步骤、成分或组合。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域的技术人员通常理解的含义。
除非特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的两个标准偏差内。“约”可以理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非上下文另有明确说明，否则本文在说明书和权利要求书中提供的所有数值均可以用术语“约”修饰。
本文提供的范围应理解为该范围内所有值的简写。例如，1至50的范围可以理解为包括包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36，37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的组中的任何数字、数字的组合或子范围。
在以下部分中详细讨论了用于制备本文公开的组织修复层积体的一个或多个实施方式的主要成分和特征。
特定实施方式
在一个实施方式中，本公开提供了一种组织修复层积体，其中，阻隔层中的聚氨酯源自：
选自羟基乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体和乳酸-乙二醇二聚体的一种或多种扩链剂；
一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和
一种或多种脂肪族二异氰酸酯；
其中，阻隔层的聚氨酯的熔点为60℃至190℃；并且
其中，泡沫层和阻隔层的聚氨酯在astmf1635的条件下降解，使得阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和/或泡沫层的质量独立地在1年以内的时间内降低10％至90％。
在一个实施方式中，本公开提供了一种组织修复层积体，其中，阻隔层中的聚氨酯源自：
选自羟基乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体和乳酸-乙二醇二聚体的一种或多种扩链剂；
一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和
一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(hmdi)、1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)、1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)、l-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；
其中，阻隔层的聚氨酯的熔点为60℃至190℃；并且
其中，泡沫层和阻隔层的聚氨酯在astmf1635的条件下降解，使得阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和/或泡沫层的质量独立地在1年以内的时间内降低10％至90％.
在一个实施方式中，本公开提供了一种组织修复层积体，其中，阻隔层中的聚氨酯源自：
选自羟基乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体和乳酸-乙二醇二聚体的一种或多种扩链剂；
源自一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸和/或环状酯的一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和
一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(hmdi)、1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)、1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)、l-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；
其中，阻隔层的聚氨酯的熔点为60℃至190℃；并且其中，泡沫层和阻隔层的聚氨酯在astmf1635的条件下降解，使得阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和/或泡沫层的质量独立地在1年以内的时间内降低10％至90％。
在一个实施方式中，本公开提供了一种组织修复层积体，其中，阻隔层中的聚氨酯源自：
选自羟基乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体和乳酸-乙二醇二聚体的一种或多种扩链剂；
源自一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸、二酸或环状酯或其组合的一种或多种脂肪族聚酯多元醇，其中，所述一种或多种二醇引发剂选自乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、壬二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合，并且所述至少一种羟基酸选自l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、戊酸或乙醇酸；其中，所述一种或多种二酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸和十六碳二酸，其中，所述环状酯选自ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮；和
一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(hmdi)、1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)、1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)、l-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；
其中，阻隔层的聚氨酯的熔点为60℃至190℃；并且
其中，泡沫层和阻隔层的聚氨酯在astmf1635的条件下降解，使得阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和/或泡沫层的质量独立地在1年以内的时间内降低10％至90％。
在一个实施方式中，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；
其中，所述泡沫层的平均孔径大于75μm；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面比所述泡沫层的第一主表面更少地粘附到组织。
在一个实施方式中，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；
其中，所述泡沫层的平均孔径大于100μm；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面比所述泡沫层的第一主表面更少地粘附到组织。
在一个实施方式中，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；
其中，所述泡沫层的平均孔径大于75μm；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面比所述泡沫层的第一主表面更少地粘附到组织。
在一个实施方式中，本公开提供了一种组织修复层积体，其包括：
(a)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和
(b)具有相反面对的第一和第二主表面的可生物降解的聚氨酯阻隔层；
其中，所述阻隔层的第一主表面和所述泡沫层的第二主表面彼此面对；
其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构；
其中，所述泡沫层的平均孔径大于100μm；并且
其中，所述阻隔层的第二主表面比所述泡沫层的第一主表面更少地粘附到组织。
生物活性物质
可将生物活性物质可选地添加到泡沫层和/或阻隔层的聚氨酯中。
可以将生物活性物质与聚氨酯一起配制以形成组合物。可以通过例如熔融加工、添加剂制造或溶解在适当溶剂中来促进配制。
生物活性物质可以是合成分子、生物分子或多分子实体，包括但不限于酶、有机催化剂、核酶、有机金属、蛋白质、糖蛋白、肽、聚氨基酸、抗体、核酸、甾体分子、抗生素、银、氧化银、抗病毒剂、抗真菌剂、抗癌剂、镇痛剂、抗排斥剂、免疫抑制剂、细胞因子、碳水化合物、疏油剂、脂质、细胞外基质和/或其单独成分、脱矿质骨基质、羟基磷灰石、磷酸三钙、药物、化学治疗药和疗法。细胞和非细胞生物实体，例如病毒、病毒载体和朊病毒，也可以是生物活性物质。生物活性物质可以化学键合到聚氨酯上。
在人或动物中的生物学作用是出于医学、治疗、美容和兽医目的，涵盖包括药物在内的药品、药妆品、保健品和营养剂。应当理解，一些生物活性化合物可以分为这些类别中的多于一种。
可以将各种生物活性物质引入目前公开的聚氨酯中，并且因此可以与本文公开的组织修复层积体一起递送。
实例包括但不限于：心血管药物，特别是抗高血压剂(例如钙通道阻滞剂或钙拮抗剂)和抗心律不齐剂；充血性心力衰竭药物；肌力剂；血管扩张药；ace抑制剂；利尿剂；碳酸酐酶抑制剂；强心苷；磷酸二酯酶抑制剂；α-阻滞剂；β-阻滞剂；钠通道阻滞剂；钾通道阻滞剂；β-肾上腺素能激动剂；血小板抑制剂；血管紧张素拮抗剂；抗凝剂；溶栓剂；出血治疗；贫血治疗；凝血酶抑制剂；抗寄生虫剂；抗菌剂；胰岛素；人类生长激素和肽；疫苗；抗炎剂，特别是非甾体抗炎剂(nsaid)，更特别是cox-2抑制剂；甾体抗炎剂；预防性消炎剂；抗青光眼剂；肥大细胞稳定剂；散瞳剂；影响呼吸系统的药剂；过敏性鼻炎药物；α肾上腺素能激动剂；皮质类固醇；慢性阻塞性肺病药物；黄嘌呤氧化酶抑制剂；抗关节炎剂；痛风治疗；自体有效物质和自体有效物质拮抗剂；抗分枝杆菌剂；抗真菌剂；抗原生动物剂；驱虫剂；特别用于呼吸道、疱疹、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒和肝炎感染的抗病毒剂；白血病和卡波济肉瘤的治疗；疼痛管理剂，特别是阿片类药物、麻醉药和止痛药；精神安定剂；拟交感神经药；肾上腺素能激动剂；影响神经递质摄取或释放的药物；抗胆碱能药物；抗痔疮治疗；预防或治疗放射或化学治疗作用的药物；脂肪生成药物；减脂治疗；抗肥胖肽；抗肥胖剂，例如脂肪酶抑制剂；拟交感神经剂；胃溃疡和炎症治疗，例如质子泵抑制剂；前列腺素；vegf抑制剂；抗高血脂剂，特别是他汀类；影响中枢神经系统(cns)的药物，例如抑制精神病药、抗癫痫剂和抗卡咬药(抗惊厥药)、精神活性药、兴奋剂、抗焦虑药和催眠药、抗抑郁药；抗帕金森氏症药物；激素及其片段，例如性激素；生长激素拮抗剂；促性腺激素释放激素及其类似物；类固醇激素及其拮抗剂；选择性雌激素调节剂；生长因子；抗糖尿病药物，例如胰岛素、胰岛素片段、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽和降血糖剂；h1、h2、h3和h4抗组胺药；肽、蛋白质、多肽、核酸和寡核苷酸药物；天然蛋白质、多肽、寡核苷酸和核酸等类似化合物的类似物、片段和变体；用于治疗偏头痛的药剂；哮喘药物；胆碱能拮抗剂；糖皮质激素；雄激素；抗雄激素；肾上腺皮质激素生物合成抑制剂；骨质疏松症治疗，例如双膦酸盐；抗甲状腺药物；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；抗癌药；抗阿兹海默症药物；hmgcoa还原酶抑制剂；贝特类；胆固醇吸收抑制剂；hdl胆固醇升高剂；甘油三酯还原剂；抗衰老或抗皱剂；用于产生激素的前体分子；蛋白质，例如胶原蛋白和弹性蛋白；抗菌剂；抗粉刺剂；抗氧化剂；头发护理和皮肤增白剂；遮光剂、防晒剂和过滤剂；人载脂蛋白的变体；用于产生激素的前体分子；蛋白质及其肽；氨基酸；植物提取物，例如葡萄籽提取物；dhea；异黄酮；营养剂，包括维生素、植物甾醇和环烯醚萜苷类、倍半萜内酯、萜烯、酚类糖苷、三萜烯、对苯二酚衍生物、苯基烷酮；抗氧化剂，例如视黄醇和其他类视黄醇，包括视黄酸和辅酶q10；ω-3-脂肪酸；氨基葡萄糖；核酸、寡核苷酸、反义药物；酶；细胞因子；细胞因子类似物；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；免疫球蛋白；抗体；抗体药物；基因疗法；脂蛋白；促红细胞生成素；疫苗；小分子和大分子治疗剂，它们用于治疗或预防人类和动物疾病，例如过敏/哮喘、关节炎、癌症、糖尿病、生长障碍、心血管疾病、炎症、免疫疾病、秃发、疼痛、眼科疾病、癫痫、妇科、中枢神经系统疾病、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、胃肠道疾病、肥胖症和血液病。
应当理解，生物活性物质的药学上、营养学上或药妆学上可接受的衍生物包括在本公开的范围内。
术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的衍生物”包括但不限于药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐、酯、此类酯的盐、醚或任何其他衍生物，包括前药和代谢物，它们在给药至有需要的受试者(例如患者，人类或动物)能够直接或间接提供本文另外描述的生物活性物质。
如本文所用，术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性和过敏反应等并与合理的收益/风险比相称的那些盐。
药学上、营养上或药妆学上可接受的盐是本领域公知的。例如，s.m.berge等在j.pharmaceuticalsciences,66:1-19中详细描述了药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐。
药学上、营养学上或药妆学上可接受的无毒酸加成盐的实例是利用诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸，酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸或通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐等。
代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁等。其他药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵、季铵和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子形成的胺阳离子。
术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括例如源自药学上、营养学上或药妆学上可接受的脂肪族羧酸(特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸)的那些，其中，每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用的术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的前药”包括生物活性物质的那些前药以及生物活性物质的两性离子形式(如果可能)，所述前药在合理的医学判断范围内适合用于与受试者的组织接触而没有过度毒性、刺激性和过敏反应等，与合理的收益/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效。
术语“前药”是指例如通过在血液中水解而在体内快速转化以产生母体化合物的化合物。在t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14,a.c.s.symposiumseries中以及edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中提供了详尽的讨论。
本发明还不仅仅限于一种生物活性物质的施用：可以将多于一种生物活性物质或其他治疗化合物引入泡沫层和/或阻隔层中。
降解
本公开的组织修复层积体的泡沫层和/或阻隔层中的聚氨酯可被设计为在体内或在体内条件下以受控速率降解。聚氨酯可在35至42℃的温度下降解。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少20％至90％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少30％至90％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少40％至90％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少50％至90％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少60％至90％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少70％至90％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少80％至90％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少20％至70％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少30％至70％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少40％至70％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少50％至70％。
在一些实施方式中，阻隔层聚氨酯的数均分子量(mn)和泡沫层的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少60％至70％。
图1示出了根据本公开的实施方式的组织修复层积体(1)，其包括泡沫层(2)和阻隔层(3)。
图2示出了包括泡沫层(2)和阻隔层(3)的图1的组织修复层积体的分解图。泡沫层包括第一主表面(4)和第二主表面(5)，并且阻隔层包括第一主表面(6)和第二主表面(7)。
图3示出了根据本公开的另一实施方式的组织修复层积体的分解图，其包括泡沫层(2)、阻隔层(3)和中间粘合层(8)。泡沫层包括第一主表面(4)和第二主表面(5)，并且阻隔层包括第一主表面(6)和第二主表面(7)。
以下实施例描述了根据本公开的组织修复层积体的制备和应用，并且旨在说明本公开。实施例不应解释为以任何方式限制本公开的范围。
实施例
泡沫层制备
根据本公开制备了可生物降解的聚氨酯热固性泡沫。使用常规的泡沫切片设备将泡沫切成各种厚度的片。
阻隔层制备
实施例1：多元醇合成
通过将l-乳酸(lla)、ε-己内酯(cl)和1,4-丁二醇(bdo)缩合而制备多元醇。将所有成分称重到装有搅拌、氮气脱气、冷凝器和热源的玻璃反应器中。将温度设定在130℃至210℃之间，并开始搅拌和氮气流。随着反应的进行，通过冷凝器从容器中除去水。继续反应直到如残余酸测量所示完成为止，此时将多元醇冷却并储存备用。
如上所述，使用30:70的lla:cl重量比和bdo引发剂，制备了分子量为约400的多元醇。
在一个具体实例中，将3887g的1,4-丁二醇(bdo)、3953g的90％乳酸和10520g的ε-己内酯加入到装有搅拌、冷凝器和氮气气氛的反应器中。将混合物在200℃下加热，一旦酸值为1.9mgkoh/g，就取消加热。
实施例2：扩链剂合成
通过使ε-己内酯(cl)和1,4-丁二醇(bdo)以1:5的摩尔比开环聚合来制备扩链剂。在搅拌和氮气下将温度设定在130℃至210℃之间。继续反应直至如通过气相色谱法(gc)分析所示完成为止，此时将扩链剂冷却并储存备用。
在一个实例中，将706.5g的ε-己内酯和2792.5g的bdo加入装有加热和搅拌的反应器中。将混合物在200℃加热，直到无法通过gc检测到ε-己内酯为止。产品的gc测试表明，bdo为67.9％，二聚体为26.7％，三聚体为3.8％。
实施例3：预聚物合成
将6000.5g上述制备的多元醇装入装有搅拌和氮气的反应器中，并添加3467.5g的1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)。将该混合物加热至60℃，反应放热达到90℃。然后将混合物冷却至60℃，并加入128.27g上述制备的扩链剂和0.2g催化剂。放热达到82℃。发现预聚物的nco含量为7.607％。
实施例4：聚合物合成
将9458.5克上述制备的预聚物称重到20升容器中，并加入771.5g干燥的bdo以及0.7g锌类催化剂。搅拌混合物，然后将其倒入衬有ptfe的托盘中，并在烘箱中在120℃下固化2小时。然后使用zermagsl180/300造粒机将聚合物造粒。
实施例5：聚合物合成(42％硬链段)
在氮气和搅拌下，将3kg实施例1的多元醇与hdi(1.734kg)合并。在加热下加入bdo-cl(实施例2；63.5g)和有机锌催化剂以完成预聚物，并测定异氰酸酯含量。然后使用bdo(407.6g)和其他锌催化剂扩链。然后将搅拌的混合物倒入衬有ptfe的盘中，并在120℃的烘箱中固化2小时。然后将固化的聚合物造粒。
实施例6：阻隔层用流延膜
将来自实施例5的干燥的粒状聚合物在配备有挤出机和冷却辊的小规模流延膜生产线上挤出，以提供厚度为235至420μm的连续膜。挤出过程中的温度在160-185℃之间，进料区的温度较低。
实施例7：拉伸-机器方向取向(mdo)
将来自实施例6的流延膜(300μm厚度)通过连续拉伸机(mdo)，并加热(40℃至90℃)拉伸。使用至多1:5.5的拉伸比，测得的残余拉伸比为1:2.3至1:4。拉伸以两种方式进行——使用一卷制备的膜，也与流延薄膜生产线的即时输出串联作为连续过程送入连续拉伸机。对于每种条件，将膜收集在单独的辊上。
实施例8：熔融压制阻隔层
将实施例4中制备的聚合物颗粒在carver熔融压制机上在175℃、10t压力下在玻璃纤维增强的ptfe片之间熔融压制，以形成0.2mm厚的膜。
实施例9：层积体制备
将1mm的泡沫片材(可生物降解的聚酯-氨基甲酸酯-脲热固性泡沫)施加到实施例8的熔融压制的阻隔层的顶部，并且在无压力的情况下在熔融压制台板上在175℃下加热45秒以将两层粘合在一起。切下层积体的样品(3cm×7cm)，并单独热密封在两层医用级包装(取向的聚酰胺和箔袋)中。在>25kgyγ射线下灭菌。
在37℃下保温过夜后，在instron5566机械测试仪上在干燥和潮湿条件下测量层积体的性质，并将结果收集在表1中。
实施例10：纺粘
使用与上述制备的阻隔层相同的聚氨酯制备纺粘聚氨酯。
制备六批聚氨酯，并使用上述方法制粒，将每批7千克共混在一起，总计41千克。将该材料挤出并在1m纺粘线上并压延。
纺粘织物(干)的单位面积重量(每单位面积的织物重量)经测量为198g/m2。
在instron5566机械测试仪上切割样品以进行机械测试。在测试之前，将样品在37℃的蒸馏水中温育过夜。表2收集了测试结果。
实施例11：经编织
使用与上述制备的阻隔层相同的聚氨酯制备经编聚氨酯，并纺粘。
将聚氨酯在配备有包括加热导丝辊的取出系统的常规挤出机上挤出。生产并测试了单丝线轴，并将结果收集在表3中。
长丝线轴使用双编织图案经编以产生网，然后将其拉幅。网片存在卷曲问题，而该问题在拉幅的条件下无法解决。在机械测试之前，将网片样品在水中水合2小时，其结果收集在表4中。
实施例12：超声焊接
使用实施例7的膜(并在使用前于70℃退火)和2mm厚的泡沫(可生物降解的聚酯-氨基甲酸酯-脲热固性泡沫)制备层积体。将泡沫片放在经拉伸和退火的膜的顶部，并使用设置为每焊缝3焦耳和50振幅的超声探头(40khz探头，dukaneiq)将其焊接在一起。用4mm点焊和14mm间距(中心到中心)的正方形阵列焊接片材。制备拉伸试样并在instron5566型(长度10cm，宽度2.6cm，每个试样2列焊缝，标距50mm，500mm/min)上测试。焊缝牢固，膜在未粘合侧光滑。层积体的平均机械性能如下：极限拉伸强度为56.6n/cm，伸长率为126％。图7示出了层积体的应力-应变曲线。
比较例1：机械测试结果
在不存在阻隔层的泡沫层上进行机械测试。该测试在2mm、3mm和4mm厚的干和湿的泡沫层上在高和低的应变率下进行。表5收集了圆球顶破强度和缝合保持力的结果。
与表1中的层积体的圆球顶破强度和缝合保持强度相比，没有阻隔层的泡沫层的性能非常差。与层积有200μm阻隔层的1mm泡沫层相比，即使是4mm厚度的泡沫层也表现极差。
体内测试
将25只3个月大的雄性新西兰白兔随机分为5组，每组5只。植入了五种单独的测试物品以修复腹壁缺陷，包括
测试a是根据本公开的层积体。比较测试b是纺粘聚氨酯网片，而比较测试c是编织聚氨酯网片。每个测试物品的尺寸为7cm×3cm(表面积为21cm2)。
在研究的第1天，兽医在每只兔子上制造了全厚度的7×3cm腹壁缺陷，并用上述合成和生物材料修复了该缺陷。使用测试a(本公开的层积体)，使得泡沫层面对腹壁并且阻隔层面对内部器官。
术后两周(第14天)处死动物，并评估粘连形成的程度和严重性。分析并比较了五个实验组中移植物的大小和完整性。仔细评估动物的腹腔内粘连的有无和程度，并测量移植物的大小以检查是否有收缩。活检取自从缝合线起以及从移植物中心起1cm内，并固定以供组织病理学研究，包括：血管成分定量；细胞结构；胶原含量；和炎症。所有切片均用苏木精和曙红(h&e)染色。关于粘附，使用表6和7中的量表。
以下归纳了相对于所用装置观察到的组织反应。
组1(测试a)：动物1001、1002、1003、1004和1005的粘附评分(粘附面积百分比)分别为0、0、0.5、0.5和0.5(平均值＝0.3)；粘附评分的类型分别为0、0、0.5、1和0.5(平均值＝0.4)；没有脓肿。粘附评分高于零的唯一原因是对缝合线的粘附小，而不是对制品本身。
组2(测试b)：动物2001、2002、2003、2004和2005的粘附评分(粘附面积百分比)分别为4、4、2、4和1(平均值＝3.0)；粘附评分的类型分别为3、3、3、3和3(平均值＝3.0)；没有脓肿。
组3(测试c)：动物3001、3002、3003、3004和3005的粘附评分(粘附面积百分比)分别为2、4、3、4和4(平均值3.4)；粘附评分的类型分别为2、3、3、3和3(平均值＝2.8)；没有脓肿。
组4
组5
表8和9收集了粘附的平均结果，图4和5以图形方式显示了结果。
当与其他组比较时，根据肉眼尸检数据，可见组1和组4的粘连较少，且较不严重(分别为测试a和
如表10和图6所示，与所有其他组相比，组1(测试a)显示出最小的收缩率。组4
因此，本公开的合成组织修复层积体表现得特别好，实际上没有组织粘附到阻隔层表面并且层积体没有收缩。值得注意的是，尽管层积体、纺粘物和经编物的阻隔层都由相同的聚氨酯树脂形成，但纺粘物和经编物两者对组织的粘附性都很高，并且在体内显示出显著的收缩。
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