抗微生物肽及其使用方法与流程

政府权利本发明根据由美国国立卫生研究院颁布的条约1r434ey024463-01和国防部颁布的条约dm140274在政府支持下完成。美国政府拥有本发明的某些权利。以下公开和要求保护的技术总体涉及具有抗微生物活性的肽。更具体地，本发明涉及具有强效的抗微生物活性、广谱抗菌活性和/或具有杀灭其他抗生素抗性的细菌或被生物膜保护的细菌的能力的肽。
背景技术：
：抗生素抗性是一种较大的健康问题。这部分归因于抗生素在医学中、而且在农业和畜牧业中的广泛使用。抗生素的这种过度使用，使得在杀死易感生物体的同时，也产生了对于抗生素抗性细菌的很强的选择性偏差。所产生的抗生素抗性菌株对免疫系统差的个体造成特别的问题，并且对医院的患者也表现出日益严重的问题。急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(absssi)每年造成750,000例住院治疗，花费巨大。对于革兰氏阴性病原体和多重耐药性革兰氏阳性细菌，例如社区获得性耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(mrsa)菌株的广谱覆盖范围有限，并且经常出现爆发。除了表现出遗传的抗生素抗性之外，许多趋于成熟(emerging)的细菌菌株能够以被称为生物膜的复杂关联体、密集排列的微生物细胞群落存在，其可以在活的或惰性的表面上生长并用分泌的聚合物包围自身。生物膜的结构构成了对抗生素暴露的物理屏障。生物膜对抗生素的耐受是其对应的浮游形式的20-1000倍，并且可以形成在组织中和组织上，尤其是在慢性伤口和医疗植入物(例如留置导管和人造器官等)上，它们有可能引起全身性感染，其需要艰难的治疗。亟需对游离和生物膜形式的抗生素抗性生物体都有活性的物质。作为针对细菌的天然防御的一部分，包括昆虫、两栖动物、哺乳动物和人类在内的许多生物产生抗微生物肽。这些肽在化学上是多样的。一些抗微生物肽似乎是通过穿透细菌的细胞膜并破坏它来起作用的。其他抗微生物肽会影响细菌的细胞过程。观察到了相当高的选择性，这些肽许多都相对于宿主细胞优先靶向细菌。不幸的是，宿主产生的抗微生物肽通常不能有效消除包括许多抗生素抗性细菌菌株在内的多种微生物菌剂(microbialagents)。具有强效的抗微生物活性、广谱抗菌活性和/或杀灭其他具有抗生素抗性的细菌的能力的抗微生物肽是令人关注的。技术实现要素：本发明提供了抗微生物肽及其使用方法。本公开的肽可以具有抗细菌、抗真菌和/或抗原生动物的活性。这些肽可以杀灭对常规抗生素具有抗性的微生物菌株。本公开提供了能够杀灭其生长为微生物生物膜的微生物(例如细菌)的抗微生物肽。以下描述和要求保护的技术代表了对可用于例如为了治疗与微生物感染有关的疾病的目的而选择性地杀灭微生物(例如细菌)的多种应用的特定类型的抗微生物肽的首次描述。在下面的描述、附图以及所附权利要求中阐述了本发明。附图说明图1描绘了本公开的示例性的含气泡区域(bubbleregion)的肽。所示出的肽包含具有二硫键的气泡区域，其侧接两亲性区域1和区域2。图2a与图2b描绘了包括含半胱氨酸的气泡区域的肽，该气泡区域侧接两个本身包含另外的半胱氨酸残基的两亲性区域。图2a描绘了该肽的单体形式，其中位于两亲性区域中的半胱氨酸残基可以通过分子内二硫键连接。图2b描述了该肽的二聚体形式，其中两个半胱氨酸残基可以通过分子间二硫键连接。图3a至图3c显示了rp557迅速消灭了铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(s.aureus)，同时对哺乳动物细胞没有细胞毒性。使用铜绿假单胞菌19660(图3a)、金黄色葡萄球菌49525(图3b)和l929成纤维细胞(图3c)的生物发光菌株进行细胞活力检测。图4a至图4b示出了表明铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌未发展出对rp557的抗性的数据。将亚抑制浓度的rp557、庆大霉素和克林霉素与铜绿假单胞菌27853和金黄色葡萄球菌29213一起孵育24小时。将显示出以最高浓度生长的细菌于含有亚最低抑制浓度(mic)水平的每种成分的新鲜稀释液中重新传代培养，进行30次的连续传代。图5a至图5b显示了表明rp557是念珠菌(candida)生物膜的有效抑制剂的数据。将氟康唑(图5a)或rp557(图5b)加入到预制的念珠菌17-88生物膜中24小时，并使用xtt(2,3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)[苯基-氨基)羰基]-2h)通过代谢评价来评估生物膜抑制作用。图6a至图6b显示了在已感染的猪烧伤模型中用示例性肽rp557进行的局部治疗减轻了多种微生物感染。在麻醉的猪的背部用加热的黄铜棒和环锯建立全层伤口，然后用金黄色葡萄球菌atcc6538和铜绿假单胞菌(猪分离株)和梭杆菌属(fusobacteriumssp)的2:2:1混合物感染。图7a至图7b显示了示例性肽rp557在24小时时段内杀灭感染。对rp557的药效动力学响应。细菌接种后24小时，用2％rp557处理与生物膜相关联的伤口。在处理后30分钟、180分钟和24小时进行穿孔活检、均质化、平铺并计数cfu。图8a至图8b表明示例性肽rp557的局部治疗减轻了啮齿动物阴道念珠菌病。rp557、咪康唑和口服氟康唑在白色念珠菌(c.albicans)阴道感染啮齿动物模型中的作用。在第0天，给大鼠阴道内接种白色念珠菌。rp557和咪康唑每天两次给药(图8a)。另一组接受口服氟康唑(图8b)。实验部分提供了更多详细信息。详细说明如上所述，本文公开的发明涉及抗微生物肽和将此类抗微生物肽给药于对象以预防或治疗微生物感染的方法。抗微生物肽现在将更详细地描述本公开的抗微生物肽的某些特征。所述抗微生物肽通常包括两亲性区域或条带性亲疏(striapathic)区域。在某些情况下，该肽包括一个连续的两亲性区域或条带性亲疏区域。在某些情况下，该肽包括由连接区或气泡区(bubbleregion)(例如，如本文所述)分隔的两个两亲性区域或条带性亲疏区域。“两亲性区域”是指拥有疏水和亲水性两种结构元件或特征的肽区域或片段，例如，能够拥有具有亲水性表面和疏水性表面的结构的肽区域。当肽区域表现出两亲特性时，其被认为是两亲性的且处于两亲性构象。肽的两亲特性可以部分取决于该肽所经受和/或被使用的环境条件，例如含水条件或生理条件。要被认为或称为是两亲性的，肽序列(或其部分)不必始终处于两亲性构象。而是，在某些情况下存在两亲性构象就足够了，例如，在合适的条件(例如使用肽的条件下)该肽能够采用两亲性构象。肽的两亲性区域可以被称为条带性亲疏区域。术语“条带性亲疏区域”是指肽序列的由交替的疏水性组件(module)和亲水性组件构成的序列所组成的区域或部分。“疏水性组件”是由1至5个(例如1至3个或1至2个)疏水性氨基酸残基、例如1、2、3、4或5个疏水性氨基酸残基组成的肽序列。“亲水性组件”是由1至5个(例如1至3或1至2个)亲水性氨基酸残基、例如1、2、3、4或5个亲水性氨基酸残基组成的肽序列。疏水性氨基酸残基的特征在于例如在使用肽的环境如生理条件下，侧链基团主要具有非极性的化学或物理性质。这样的疏水性氨基酸残基可以是天然存在的或非天然存在的。疏水性氨基酸残基可以是天然存在的氨基酸的模拟物，其特征在于侧链基团主要具有非极性的化学或物理性质。相反，亲水性氨基酸残基的特征在于例如在使用肽的环境如生理条件下，侧链基团主要是极性的(例如带电或中性的亲水性)。这样的亲水性氨基酸残基可以是天然存在的或非天然存在的。亲水性氨基酸残基可以是天然存在的氨基酸的模拟物，其特征在于侧链基团主要是亲水性的(带电或中性极性)。亲水性和疏水性的氨基酸残基的实例在下表1中示出。疏水性和亲水性的氨基酸残基可以是l-氨基酸残基。疏水性和亲水性的氨基酸残基可以是d-氨基酸残基。可以在本主题的肽中使用的合适的非天然存在的氨基酸残基和氨基酸模拟物在本领域中是容易获得的。参见，例如，liang等(2013)，“anindexforcharacterizationofnaturalandnon-naturalaminoacidsforpeptidomimetics(用于模拟肽的天然和非天然氨基酸表征索引)”，plosone8(7):e67844。尽管大多数氨基酸残基可以被认为是疏水的(非极性的)或亲水的(极性的或带电的)，但是少数氨基酸残基能够根据环境表现为疏水的或亲水的。表1：疏水性和亲水性的氨基酸残基亲水性残基(x)疏水性残基(j)赖氨酸苯丙氨酸鸟氨酸色氨酸精氨酸酪氨酸组氨酸异亮氨酸天冬氨酸亮氨酸谷氨酸缬氨酸天冬酰胺蛋氨酸谷氨酰胺丙氨酸吡咯赖氨酸脯氨酸甘氨酸半胱氨酸苏氨酸正亮氨酸正缬氨酸如下面进一步详细描述的，本公开的方面包括这样的抗微生物肽，其具有至少一个带有特定程度的阳离子电荷的两亲性或条带性亲疏区域。在某些实施方案中，抗微生物肽包括尾部区域(例如，疏水性尾部序列)。在某些实施方案中，抗微生物肽(或肽试剂)包括两个或更多个两亲性或条带性亲疏区域。在这样的实施方案中，抗微生物肽的两个两亲性区域为二聚体形式，其中这两个两亲性区域可以具有相同或不同的氨基酸序列(即，同源二聚体或异源二聚体)。在某些实施方案中，两个(或更多个)两亲或条带性亲疏区域经由接头或连接区域连接。接头可以是如使用者所期望的连续(或串联的(in-line))的氨基酸序列或非氨基酸部分(moiety)。连接区域可以是例如气泡区域或β转角区域。在某些实施方案中，肽的两亲性区域被称为条带性亲疏区域，并且包括由1至5个疏水性残基(疏水性组件j1-5)和1至5个亲水性氨基酸残基(亲水性组件x1-5)构成的交替序列。因此，条带性亲疏区域可以由式(x1-5j1-5)n或(j1-5x1-5)n表示，其中，每个x表示亲水性氨基酸残基，每个j表示疏水性氨基酸残基，并且每个n是从1至15的整数，例如2至15、2至10、3至10、4至10或5至10。例如，两亲性区域可以具有根据式1、式2(反向的式1)或式3的序列：式1：x1j2j3x4x5j6j7x8x9j10x11x12j13j14x15x16j17j18式2：j1j2x3x4j5j6x7x8j9x10x11j12j13x14x15j16j17x18式3：j1x2j3x4j5x6j7x8j9x10j11x12j13x14j15x16j17每个疏水性氨基酸残基j选自：天然存在的疏水性氨基酸、非天然存在的疏水性氨基酸和疏水性氨基酸模拟物。每个亲水性氨基酸残基x选自：天然存在的亲水性氨基酸、非天然存在的亲水性氨基酸和亲水性氨基酸模拟物。通常，两亲性构象将与特定的二级结构例如螺旋结构相关。因此，抗微生物多肽的两亲性区域可以具有两亲性的310-螺旋构象，两亲性α-螺旋构象，两亲性π-螺旋构象或两亲性聚脯氨酸螺旋构象。或者，抗微生物多肽的两亲性区域可以具有两亲性β-链(β-strand)构象。在某些实施方案中，根据本公开内容的方面的抗微生物肽的两亲性区域包括一个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多)大的疏水性氨基酸残基。大的疏水性氨基酸残基的实例包括色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。另外，在某些情况下，组氨酸可以被认为是大的疏水性氨基酸残基。在某些实施方案中，根据本公开的方面的抗微生物肽的两亲性区域包括一个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多)小的疏水性氨基酸残基。小的疏水性残基的实例包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苏氨酸和脯氨酸。另外，在某些情况下，丝氨酸或半胱氨酸可以被认为是小的疏水性残基。在某些实施方案中，抗微生物多肽具有这样的两亲性区域，其包括大的和小的疏水性残基的组合。阳离子电荷/表面根据本公开的方面的抗微生物多肽可以包括具有阳离子表面的两亲性区域。在某些实施方案中，两亲性区域具有阳离子电荷(即，电荷＞0，例如+1，+2，+3，+4，+5，+6，+7，+8，+9，+10或更多)。因此，在某些实施方案中，所公开的肽的两亲性区域包含一个或更多个极性阳离子氨基酸残基(即，具有带正电荷的侧链的残基)，例如2个以上、3个以上、4个以上或5个以上的极性阳离子氨基酸残基，在某些情况下，最多可以包含10个极性阳离子氨基酸残基。具有带正电荷的侧基的氨基酸残基的实例(假定生理条件)包括赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸，并且有时还有组氨酸。因此，抗微生物多肽可以具有包含1至20个阳离子氨基酸残基的两亲性区域，例如2至20、3至30、4至20、5至20、6至20、8至20或10至20个阳离子氨基酸残基。因此，本发明的抗微生物肽可以包括极性氨基酸残基，其中至少40％(例如50％，60％，70％，80％，90％或100％)是带阳离子电荷的(例如，选自arg、lys和orn)。尾部区域在某些实施方案中，抗微生物肽包括尾部区域。本发明的抗微生物肽的尾部区域的长度可以是3至15个氨基酸残基，其中尾部区域中的至少50％(例如，至少60％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％或更多)的氨基酸残基是疏水的。尾部区域可以位于抗微生物肽的n末端、c末端或两个末端。本公开提供了其尾部区域包含由3、4或5个疏水性氨基酸构成的序列的肽。本公开提供了其尾部区域包含带有一个或缺少亲水性氨基酸残基的包括3-6个氨基酸的序列的肽。在某些实施方案中，尾部区域在序列中每6个氨基酸包含一个亲水性氨基酸。在一些情况下，尾部区域以式4显示，其中每个j表示疏水性氨基酸残基(例如，表1)：式4：j1j2j3j4j5。在式4的一些实施方案中，j1、j3和j5独立地是大的疏水性残基(例如，色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸)，并且j2和j4独立地是小的疏水性残基(例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苏氨酸和脯氨酸)。在式4的一些实施方案中，每个j独立地是选自phe和ala的疏水性氨基酸残基。在式4的一些情况下，尾部区域包括序列fafaf(seqidno:19)。在式4的一些实例中，尾部区域包括序列afafa(seqidno:20)。根据本公开内容的方面的包括具有序列fafaf(seqidno:19)的尾部区域的抗微生物肽的具体实例包括以下序列，其中尾部区域用下划线标出：fiokfakofkofiokfakfafaf(rp-551，seqidno:2)和fafafkafkkafkofooafooaf(rp-552，seqidno:3)。气泡区域在某些实施方案中，抗微生物肽包括气泡区域。本公开的抗微生物肽的“气泡”区域由氨基酸残基的延伸片段(strech)组成，所述延伸片段侧接位于该区域的每个末端或附近处的交联残基(例如，半胱氨酸残基(c)能够形成二硫键)(参见图1a)。位于侧翼交联残基(例如半胱氨酸残基)之间的氨基酸残基的序列的长度可以是2至10个氨基酸残基。在某些情况下，在交联残基(例如半胱氨酸残基)之间的氨基酸残基的延伸片段的长度为3至6个氨基酸残基，例如长度为3至5个氨基酸残基，或特别地为3、4或5个氨基酸残基。气泡区域可以连接两个两亲性区域，并有助于由抗微生物肽形成所需的发夹二级结构。在一些情况下，气泡区域包括分子内交联。如果存在的话，这种分子内交联可以是共价的(例如二硫键)或非共价的(例如盐桥)。在一些情况下，气泡区域包含在两个侧翼半胱氨酸残基之间的二硫键(参见图1a)。因此，该区域可以被归类为“连接区域”的类型(也可以是其他区域，如在本文其他地方描述的)。在某些实施方案中，发夹二级结构可以显著增强抗微生物活性。气泡区域可以包括通过由任意4个氨基酸构成的序列而连接的两个半胱氨酸残基，例如，序列c(aa1)aa2)(aa3)(aa4)c。可选地，气泡区域的半胱氨酸残基可以通过接头，例如一个或更多个连接残基，与肽的相邻的条带性亲疏区域相连。在一些情况下，一个或更多个连接残基是甘氨酸残基，例如序列(g)nc(aa1)aa2)(aa3)(aa4)c(g)m，其中n和m独立地为0至6，例如0、1、2、3或4。气泡区域可以包括例如式5所示的序列，其中每个j表示疏水性氨基酸残基，每个x表示亲水性氨基酸残基：式5：c(j/x)(j/x)(j/x)(j/x)c。在式5的某些情况下，气泡区域具有以下序列：式5b：cj(x/j)(x/j)jc在式5b的某些情况下，气泡区域具有以下序列之一：式5c：cjgxjc式5d：cjxgjc式5e：cjggjc在式5c-式5e的某些实例中，每个j选自f、l、i、v和a。在式5c-式5d的某些实例中，x选自k、r和o。本公开的包括具有序列clgrfc(seqidno:21)或cykgic(seqidno:22)的气泡区域的抗微生物肽的具体实例，其包括(气泡区域用下划线标出)：fkioarlclgofcioarlk(rp-550，seqidno:1)和rfcwkvcykgicfkkck(rp-557，seqidno:8)。在一些实施方案中，本发明的抗微生物肽包括气泡区域和一个或更多个另外的连接区域。在某些实施方案中，本发明的包括气泡区域的抗微生物肽还包括一个或更多个另外的氨基酸残基延伸片段，其侧接位于气泡区域的任一侧上的半胱氨酸残基。例如，主题的抗微生物肽可以包含四个半胱氨酸残基，其中两个半胱氨酸残基形成气泡区域，其余两个半胱氨酸残基位于在气泡区域两侧的两个两亲性区域的相对侧，以形成跨越第二发夹结构的另外的连接区域(参见图1b)。本发明的包括具有序列cykgic(seqidno:22)的气泡区域并包括另外的连接区域的抗微生物肽的具体实例，包括(气泡区域和另外的连接区域用下划线标出)：rwcfkvcykgicykkck(rp-556，seqidno:7)rfcwkvcykgicfkkck(rp-557，seqidno:8)。二聚化在不受理论限制的情况下，在某些情况下，本发明的抗微生物肽的功效部分地取决于在目标微生物(例如细菌细胞)的细胞膜上的肽二聚化和聚集。据信，二聚体可以有效地穿透并最终裂解细胞膜。当例如使用接头区域或交联氨基酸残基将肽物理地连接在一起时，此类二聚体的形成在热力学上更为有利。见图2b。接头区域可以包括另外的氨基酸残基(例如，类似于上述的气泡区域)或为不含氨基酸的接头部分(linkermoieties)。β转角区域β-转角序列可以用于物理地连接两个区域，使得分子内相互作用更有可能发生。这对于两亲性溶解的肽而言似乎特别重要，因为它可以保护其疏水性表面免受水相的影响。气泡区域(例如，如本文所述)可以提供类似的构造。β-转角序列允许两个链内的两亲性区域以反平行方向形成二聚体。因此，该区域可以被归类为“接头区域”的类型(也可以是其他区域，如在本文其他地方描述的)。可用于连接两个条带性亲疏区域的β-转角序列可以是本领域已知的任意β-转角序列。β-转角序列可以具有例如seqidno:23所示的序列，其中j表示疏水性氨基酸残基并且x表示亲水性氨基酸残基(即任何氨基酸残基)。(j/x)gpgr(j/x)(seqidno:23)以下描述了示例性的包括上述一个或更多个特征的抗微生物肽序列。通过以本文所述的不同方式组合示例性抗微生物肽的不同区域或特征，本领域技术人员可以容易地设计其他的本公开的肽。抗微生物肽的实例现在更详细地描述在主题药物组合物和方法中使用的感兴趣的特定抗微生物肽及其片段和变体。在某些情况下，本主题的抗微生物肽的长度为10至50个氨基酸残基，诸如长度为10至40、10至30、10至20、或12至30、13至30、14至30、15至30、15至25、15至20、15至19、或17至30、17至25、或17至20个氨基酸残基。本主题的肽可以包含由交替的亲水性和疏水性组件组成的条带性亲疏区域，其在生理条件下(例如，如本文所述)采用两亲性构象。在某些情况下，肽的条带性亲疏区域的长度为5至30个氨基酸残基，诸如长度为5至25、5至20、5至19、6至18、6至17、7至18个氨基酸残基(例如，长度为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸)。条带性亲疏区域可以包含：2个或更多个(例如3个以上，4个以上，5个以上或6个以上的)疏水性组件；和一个或更多个(例如3个以上，4个以上，5个以上或6个以上的)亲水性组件。在一些情况下，每个亲水性组件包括至少一个阳离子残基。在一些情况下，所述肽具有一个并且仅具有一个长度为10至30个氨基酸残基的条带性亲疏区域，诸如长度为12至30、15至25或10至20或15至20个氨基酸残基(例如，长度为15、16、17、18、19或20个氨基酸残基)。在某些情况下，所述肽具有通过气泡区域或连接区域连接的两个条带性亲疏区域，其中，每个条带性亲疏区域独立地具有5至15个氨基酸残基的长度，诸如长度为5至12、5至10或6至12或6至10个氨基酸残基(例如，长度为5、6、7、8、9或10个氨基酸残基)。在某些情况下，肽的条带性亲疏区域的长度为5至30个氨基酸残基(例如其长度为6至20、6至19、7至19、14、15、16、17、18或19个氨基酸)，其中所述肽可选地是进一步被修饰的(例如，如本文所述)。条带性亲疏区域可以包含：2个或更多个(例如3个以上或4个以上的)疏水性组件；和一个或更多个(例如2个以上或3个以上的)亲水性组件，其各自包含至少一个阳离子残基。在一些情况下，肽的条带性亲疏区域具有7至20个氨基酸残基的长度。疏水性组件可以由任何便利的残基组成。在某些情况下，疏水性组件包括选自苯丙氨酸、色氨酸、丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、半胱氨酸和酪氨酸的氨基酸残基。条带性亲疏区域可以总共包含2个或更多个阳离子氨基酸残基，诸如3个或更多个，4个或更多个，5个或更多个，6个或更多个，7个或更多个，8个或更多个，9个或更多个，或甚至更多个。所述抗微生物肽可以包括条带性亲疏区域，其包括3个或更多个由任意便利的亲水性残基组成的亲水性组件。在一些情况下，亲水性组件包括选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和鸟氨酸的氨基酸残基。在某些情况下，亲水性组件包括选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸残基。在某些实施方案中，抗微生物肽包含三个或更多个亲水性组件(诸如3、4、5或6或更多个)以及三个或更多个疏水性组件(诸如3、4、5或6或更多个)并且是式1或式2的肽。式1和式2可以表示如下，以示出亲水性和疏水性组件：式1：[x1]-[j2j3]-[x4x5]-[j6j7]-[x8x9]-[j10]-[x11x12]-[j13j14]-[x15x16]-[j17j18]式2：[j1j2]-[x3x4]-[j5j6]-[x7x8]-[j9]-[x10x11]-[j12j13]-[x14x15]-[j16j17]-[x18]其中，每个x独立地是亲水性氨基酸残基(例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺或鸟氨酸)；并且每个j独立地是疏水性残基(例如，苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸或酪氨酸)。应当理解，在某些情况下，可以将式1的抗微生物肽的序列反转以提供具有式2的序列的抗微生物肽。在式1的一些情况下，每个x独立地选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。在式1的一些情况下，每个x独立地选自赖氨酸和鸟氨酸。在式1的一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。在式1的一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸和丙氨酸。在式2的一些情况下，每个x独立地选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。在式2的某些情况下，每个x独立地选自赖氨酸和鸟氨酸。在式2的一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。在式2的一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、丙氨酸和异亮氨酸。在一些情况下，式1或式2的抗微生物多肽在c末端或n末端包含一个或更多个另外的亲水性残基或疏水性残基。在一些情况下，式1或式2的抗微生物多肽在c末端或n末端处包括尾部区域(例如，如本文所述)。式3的肽在一些实施方案中，抗微生物多肽包含由式3定义的序列，其中该序列中的每个残基在疏水性残基(j)和亲水性残基(x)之间交替变换：式3：j1x2j3x4j5x6j7x8j9x10j11x12j13x14j15x16j17其中，每个x独立地是亲水性氨基酸残基；并且每个j独立地是疏水性残基。在式3的一些情况下，每个x独立地选自赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和鸟氨酸。在式3的一些情况下，每个x独立地选自鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸。在式3的一些情况下，每个x独立地选自鸟氨酸和赖氨酸。在式3的一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸和酪氨酸。在式3的一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸和缬氨酸。在式3的某些情况下，抗微生物多肽在c末端和/或n末端包含一个或更多个另外的亲水性残基或疏水性残基。在式3的一些情况下，抗微生物肽在c末端和/或n末端处包括尾部区域(例如，如本文所述)。在式3的抗微生物多肽的一些实施方案中，该序列具有由式3a定义的结构式：式3a：fx2j3x4j5x6j7x8j9x10j11x12j13x14j15x16j17其中：x2和x14各自独立地选自o和r；j3和j17各自独立地选自l和i；x4和x16各自独立地选自k和o；j5选自a和i；x6，x8，x10和x12各自独立地选自r，k和o；j7选自f，a和i；j9选自v和l；j11选自a，v和l；j13选自a，i和l；以及j15选自i，f和l。在式3a的一些情况下，抗微生物肽包括：肽序列frlkikarlkvkirfkl(rp554)(seqidno:5)，或其变体或片段。在式3的抗微生物多肽的一些实施方案中，该序列具有由式3b定义的结构式：式3b：foj3x4ax6j7x8vx10j11x12j13oj15x16j17(seqidno:24)其中：j3、j15和j17各自独立地选自i和l；x4、x8和x16各自独立地选自o和k；x6和x12各自独立地选自o和r；j7选自i和f；x10各自独立地选自o、k和r；且j11和j13各自独立地选自a和l。在式3a或式3b的一些情况下，抗微生物肽包括肽序列foikarfovrarlolki(rp553)(seqidno:4)或其变体或片段。在式3a或式3b的一些情况下，抗微生物肽包括肽序列foloaoiovoloaoiol(rp555)(seqidno:6)，或其变体或片段。在式3a或式3b的一些情况下，抗微生物肽包括肽序列foloaoikvkloaoiol(rp556)(seqidno:7)，或其变体或片段。式6的肽抗微生物多肽可以包括经由气泡区域连接的两个条带性亲疏区域(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，抗微生物多肽包含由式6定义的序列，其中由交替的疏水性残基(j)和亲水性残基(x)组成的两个条带性亲疏区域通过中央的气泡区域(b)连接：式6：j1x2j3x4j5x6j7(x8)m–b–(x13)mj14x15j16x17j18x19j20其中：b是选自下式c-z-c和ggc-z-cgg(seqidno:25)中的序列，其中，每个c是半胱氨酸残基，每个g是甘氨酸残基，并且z由3-5个选自疏水性氨基酸残基(j)和亲水性氨基酸残基(x)(例如，如本文所述)的氨基酸残基组成；并且m为0或1。在式6的抗微生物多肽的一些实施方案中，b是选自下式cj9j10x11j12c和(g)ncj9j10x11j12c(g)n(seqidno:26)中的序列，其中，每个c是半胱氨酸残基，每个g是甘氨酸残基，每个n独立地选自1-4(例如1、2或3)，每个x独立地选自亲水性氨基酸残基(例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和鸟氨酸)，每个j独立地选自疏水性残基(例如苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸和酪氨酸)。在该肽的一些情况下，j9、j10和j12独立地选自亮氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸。在某些情况下，x11选自鸟氨酸和赖氨酸。在式6的抗微生物多肽的一些实施方案中，该多肽包含由式6a定义的序列：式6a:fx2ix4ax6l(x8)m–b-(x13)mix15ax17lx19f(seqidno:27)其中：b是选自下式clgx11fc(seqidno:28)、gclgx11fcg(seqidno:29)和ggclgx11fcgg(seqidno:30)中的序列，其中，每个c是半胱氨酸残基，每个g是甘氨酸残基，并且x11选自o和k；x2，x4，每个x8，每个x13，x15和x19独立地选自o和k；x6和x17各自独立地选自r和o；以及每个m独立地是选自0和1的整数。在式6a的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列foioaolggclgofcggioaolof(rp564)(seqidno:15)或其变体或片段。在式6a的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列foioaologgclgofcggoioaolof(rp565)(seqidno:16)或其变体或片段。在式6a的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列foikaolggclgkfcggikaolkf(rp566)(seqidno:17)或其变体或片段。在式6a的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列foikaolkggclgkfcggkikaolkf(rp567)(seqidno:18)，或其变体或片段。在一些实施方案中，基于式6，抗微生物多肽包含由式6b定义的序列：式6b：j1x2j3x4j5x6j7-cj9j10x11j12c-j14x15j16x17j18x19其中，每个c为半胱氨酸残基，每个x独立地选自亲水性氨基酸残基(例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和鸟氨酸)；并且每个j独立地选自疏水性残基(例如，苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸和酪氨酸)。在一些情况下，每个x独立地选自鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸。在一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和甘氨酸。在式6b的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列fkioarlclgofcioarlk(rp550)(seqidno:1)或其变体或片段。在一些实施方案中，基于式6，抗微生物多肽包含由式6c定义的序列：式6c：j1x2j3x4j5x6j7-ggcj9j10x11j12cgg-j14x15j16x17j18x19j20(seqidno:31)其中，c是半胱氨酸残基，g是甘氨酸残基，每个x独立地是亲水性氨基酸残基(例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺或鸟氨酸)；并且每个j独立地是疏水性残基(例如，苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸或酪氨酸)。在一些情况下，每个x独立地选自鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸。在一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和甘氨酸。在式6c的一些情况下，抗微生物肽包括肽序列foioaolggclgofcggioaolof(rp564)(seqidno:15)或其变体或片段。在式6c的一些情况下，抗微生物肽包括肽序列foikaolggclgkfcggikaolkf(rp566)(seqidno:17)或其变体或片段。在一些实施方案中，基于式6，抗微生物多肽包含由式6d定义的序列：式6d：j1x2j3x4j5x6j7x8-ggcj9j10x11j12cgg-x13j14x15j16x17j18x19j20(seqidno:32)其中，c是半胱氨酸残基，g是甘氨酸残基，每个x独立地是亲水性氨基酸残基(例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺或鸟氨酸)；并且每个j独立地是疏水性残基(例如，苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸或酪氨酸)。在一些情况下，每个x独立地选自鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸。在一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和甘氨酸。在抗微生物多肽为式6b至式6d中的任意一种的一些情况下，j1x2j3x4j5x6j7为fx2ix4ax6l(seqidno:33)，其中x2和x4各自独立地选自o和k，并且x6选自r和o。在式6b至式6d中任意一种的某些实施方案中，fx2ix4ax6l(seqidno:33)选自fkioarl(seqidno:34)、foioaol(seqidno:35)和foikaol(seqidno:36)。在式6b至式6d中的任意一种的一些情况下，fx2ix4ax6l(seqidno:33)是fkioarl(seqidno:34)。在式6b至式6d中任意一种的一些情况下，fx2ix4ax6l(seqidno:33)是foioaol(seqidno:35)。在式6b至式6d中任意一种的其他情况下，fx2ix4ax6l(seqidno:33)是foikaol(seqidno:36)。在式6d的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列foioaologgclgofcggoioaolof(rp565)(seqidno:16)或其变体或片段。在式6d的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列foikaolkggclgkfcggkikaolkf(rp567)(seqidno:18)或其变体或片段。在式6b至式6d中任意一种的某些情况下，序列片段j14x15j16x17j18x19j20为ix15ax17lx19(f)p(seqidno:37)，其中x15和x19各自独立地选自o和k，x17选自r和o，并且p为1或0。在式6b至式6d中任意一种的一些情况下，序列片段ix15ax17lx19(f)p(seqidno:37)选自ioarlk(seqidno:38)、ioaolof(seqidno:39)和ikaolkf(seqidno:40)。在式6b至式6d中任意一种的一些情况下，序列片段ix15ax17lx19(f)p(seqidno:37)是ioarlk(seqidno:38)。在式6b至式6d中任意一种的一些情况下，序列片段ix15ax17lx19(f)p(seqidno:37)是ioaolof(seqidno:39)。在式6b至式6d中任意一种的一些情况下，序列片段ix15ax17lx19(f)p是ikaolkf(seqidno:40)。在式6的抗微生物多肽的一些情况下，具有序列c-z-c或ggc-z-cgg(seqidno:25)的区域被称为本文所述的气泡区域。在某些情况下，z具有式j9j10x11j12，其中每个j独立地选自亮氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸，并且x选自鸟氨酸和赖氨酸。在一些实施方案中，式6至式6d中任意一种的气泡区域具有选自clgofc(seqidno:41)、clgkfc(seqidno:42)、ggclgofc(seqidno:43)和ggclgkfcgg(seqidno:44)中的序列。式7的肽在一些实施方案中，抗微生物多肽包含由式7定义的序列，该序列包含四个半胱氨酸残基：式7：z1-c1-z2-c2-z3-c3-z4-c4-z5(seqidno:45)其中，c1至c4各自为半胱氨酸残基；并且z1至z5各自独立地为1-5个氨基酸残基。在一些实施方案中，z1、z2、z4和z5中的每一个各自是由疏水性氨基酸残基(j)与亲水性残基(x)的混合组成的条带性亲疏区域(例如，如本文所述)。z3可以是任意便利的连接性的残基序列。在一些实施方案中，z1至z5中的每一个由疏水性氨基酸残基与亲水性残基的混合组成。在一些实施方案中，z1至z4中的每一个由疏水性残基与亲水性残基的混合组成；并且z5是单个亲水性残基。在一些实施方案中，z2至z5中的每一个由疏水性残基与亲水性残基的混合组成；并且z1是单个亲水性残基。在一些实施方案中，z1、z3和z5各自由疏水性残基与亲水性残基的混合组成；并且z2和z4各自为单个亲水性残基。在一些实施方案中，z3由选自疏水性残基和亲水性残基中的四个氨基酸残基的混合组成。在一些实施方案中，z2和z4由同等数量的氨基酸残基组成。在一些情况下，式7的抗微生物多肽在c末端或n末端包含一个或更多个其他的亲水性或疏水性残基。在一些实施方案中，基于式7，抗微生物多肽包含由式7a定义的序列：式7a：x1j2-c1-j3x4j5-c2-j6x7j8j9-c3-j10x11x12-c4-x13(seqidno:46)其中，c1至c4各自为半胱氨酸残基，每个x独立地选自亲水性氨基酸残基(例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和鸟氨酸)；并且每个j独立地选自疏水性残基(例如，苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸和酪氨酸)。在一些情况下，每个x独立地选自赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸。在一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、色氨酸、缬氨酸和酪氨酸。在一些实施方案中，式7a的抗微生物多肽具有式7a1：式7a1：x1j2-c1-j3x4v-c2-yx7gi-c3-j10x11x12-c4-x13(seqidno:47)其中，x1选自o和r；j2和j3各自独立地选自f和w；x4、x7、x11、x12和x13各自独立地选自o和k；并且j10选自y和f。在式7a1的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列rfcwkvcykgicfkkck(rp557)(seqidno:8)或其变体或片段。在式7a1的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列rwcfkvcykgicykkck(rp560)(seqidno:11)或其变体或片段。在式7a1的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列owcfovcyogicyooco(rp559)(seqidno:10)或其变体或片段。在式7a1的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列ofcwovcyogicfooco(rp661)(seqidno:12)或其变体或片段。在一些实施方案中，基于式7，抗微生物多肽包含由式7b定义的序列：式7b：x1-c1-x2x3j4-c2-j5j6x7j8-c3-j9x10j11-c4-j12x13(seqidno:48)其中，c1至c4各自为半胱氨酸残基，每个x独立地选自亲水性氨基酸残基(例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和鸟氨酸)；并且每个j独立地选自疏水性残基(例如，苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸和酪氨酸)。在一些情况下，每个x独立地选自赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸。在一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、色氨酸、缬氨酸和酪氨酸。在一些实施方案中，式7b的抗微生物多肽具有式7b1：式7b1：x1-c1-x2x3j4-c2-igx7y-c3-vx10j11-c4-j12x13(seqidno:49)其中x1、x2、x3、x7和x10各自独立地选自o和r；j4选自y和f；j11和j12各自独立地选自f和w；并且x13选自k和o。在式7b1的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列rcrrycigrycvrfcwk(rp558)(seqidno:9)或其变体或片段。在式7b1的一些实例中，抗微生物肽包括肽序列ocoofcigoycvowcfo(rp562)(seqidno:13)或其变体或片段。在一些实施方案中，基于式7，抗微生物多肽包含由式7c定义的序列：式7c：x1j2j3-c1-j4-c2-j5x6x7x8-c3-j9-c4-j10x11j12j13x14(seqidno:50)其中，c1至c4各自为半胱氨酸残基，每个x独立地选自亲水性氨基酸残基(例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和鸟氨酸)；并且每个j独立地选自疏水性残基(例如，苯丙氨酸，色氨酸，丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸，亮氨酸和酪氨酸)。在一些情况下，每个x是精氨酸。在一些情况下，每个j独立地选自苯丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸和酪氨酸。在式7的抗微生物多肽的一些实施方案中，具有序列c2-z3-c3的区域是如本文所述的气泡区域。在某些情况下，z3由3至5个疏水性氨基酸残基与亲水性氨基酸残基(例如本文所述的j和x)的混合组成。在某些情况下，z3由选自酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸中的四个氨基酸残基的混合组成。在一些情况下，z3由三个疏水性氨基酸残基(j)和一个亲水性氨基酸残基(x)组成。在某些情况下，z3由酪氨酸、甘氨酸、异亮氨酸和赖氨酸残基组成。在某些情况下，z3由酪氨酸、甘氨酸、异亮氨酸和鸟氨酸残基组成。在某些情况下，z3由酪氨酸、甘氨酸、异亮氨酸和赖氨酸残基组成。在一些实施方案中，式7中的气泡区域具有式cykgic(seqidno:22)。在一些实施方案中，式7中的气泡区域具有式cyogic(seqidno:51)。在一些实施方案中，式7中的气泡区域具有式cigryc(seqidno:52)。在一些实施方案中，式7中的气泡区域具有式cigoyc(seqidno:53)。在一些情况下，z3由一个疏水性氨基酸残基(j)和三个亲水性氨基酸残基(x)组成。在某些情况下，z3由一个苯丙氨酸残基和三个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，式7中的气泡区域具有式cfrrrc(seqidno:54)。在式7的抗微生物多肽的一些实施方案中，具有序列c2-z3-c3的气泡区域形成一个连接区域，并且半胱氨酸c1与c4连接而形成另外的连接区域(例如，参见图1b)。在某些实施方案中，式7的抗微生物肽包括选自7a至7c的结构式，其各自形成包含两个连接区域的发夹二级结构。本发明的根据7a的包括气泡区域和另外的连接区域的抗微生物肽的具体实例包括：rfcwkvcykgicfkkck(rp557，seqidno:8)在下表2中提供了根据本发明方面的抗微生物肽的实例。这些实例是代表性的，并不意味着限制本发明的范围。例如，片段(例如，如本文所述)或变体(例如，如本文所述)也令人感兴趣。下列序列中的“o”残基代表氨基酸鸟氨酸。表2：抗微生物肽的示例rp#seqidno:氨基酸序列5501fkioarlclgofcioarlk5512fiokfakofkofiokfakfafaf5523fafafkafkkafkofooafooaf5534foikarfovrarlolki5545frlkikarlkvkirfkl5556foloaoiovoloaoiol5567foloaoikvkloaoiol5578rfcwkvcykgicfkkck5589rcrrycigrycvrfcwk55910owcfovcyogicyooco56011rwcfkvcykgicykkck56112ofcwovcyogicfooco56213ocoofcigoycvowcfo56314rgvcvcfrrrcyclrggr56415foioaolggclgofcggioaolof56516foioaologgclgofcggoioaolof56617foikaolggclgkfcggikaolkf56718foikaolkggclgkfcggkikaolkf本文所述的示例性抗微生物多肽序列(例如表2)仅是示例，并非本文提供的仅有的抗微生物多肽。实际上，所公开的肽的序列的片段和变体也在本公开的范围内。本发明的“片段”包括本文公开的多肽中的至少6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连续的氨基酸残基(或最多比本主题的多肽中的氨基酸残基的数量少一个)，并保留本主题多肽的至少一种抗微生物特性。因此，本发明的片段包括这样的多肽，其相对于本文公开的多肽从n末端和/或c末端缺失一个、两个、三个、四个或更多个氨基酸。本发明的“变体”是基本上类似于本文公开的多肽并且保留本主题多肽的至少一种抗微生物特性的多肽。变体可以包括在本文公开的主题多肽的n-末端或c-末端处的一个或更多个氨基酸残基的缺失(即，截短)；在本文公开的主题多肽的一个或更多个内部位点上的一个或更多个氨基酸残基的缺失和/或添加；和/或在本文公开的主题多肽的一个或更多个位置上的一个或更多个氨基酸残基的替代。对于长度为17个氨基酸残基或更短的主题多肽，变体多肽可以包括三个或更少(例如两个、一个或零个)的缺失的氨基酸残基，无论其位于内部、在n-末端和/或在c末端。这样，在某些实施方案中，本发明提供了这样的多肽，所述多肽包括与本文公开的任何一种抗微生物多肽(例如，如表2所示)相比具有1至10个氨基酸差异(例如10个或更少，9个或更少，8个或更少，7个或更少，6个或更少，5个或更少，4个或更少，3个或更少，2个或更少，或1个氨基酸差异)的氨基酸序列，并且仍然保留至少一种抗微生物特性。如本文所用，“氨基酸差异”包括：氨基酸替代，氨基酸插入，末端氨基酸添加，氨基酸缺失，末端氨基酸截短或它们的任何组合。替换的氨基酸残基可以与被取代的氨基酸残基无关(例如，在疏水性/亲水性，大小，电荷，极性等方面不相关)，或者替换的氨基酸残基可以构成相似、保守或高度保守的氨基酸替代。如本文所用，“相似”、“保守”和“高度保守”的氨基酸替代如下表3所示所定义的。确定氨基酸残基替代是相似的、保守的还是高度保守的仅基于氨基酸残基的侧链而不是肽主链，可以对所述肽主链进行修饰以增加肽的稳定性，如下所述。表3：氨基酸替代的分类因此，本发明进一步提供了多肽，所述多肽包括与本文公开的任何一种抗微生物多肽(例如，如表2所示)具有至少50％同一性(例如，至少60％，70％，80％，90％，95％，98％，99％或更大同一性)的氨基酸序列，并且仍然保留至少一种抗微生物特性。在某些实施方案中，这样的多肽序列包括如以上详细描述的具有阳离子电荷的两亲性或条带性亲疏区域。此外，此类多肽可以包含本文所述的其他结构特征，包括：气泡区域，β-转角区域，聚脯氨酸螺旋结构，尾部，两亲性区域二聚体等。在某些实施方案中，主题的抗微生物多肽包括这样的序列，其包括：a)选自rp550-567的肽序列(seqidno:1至seqidno18)；b)与a)中定义的序列具有至少80％的序列同一性(例如，至少85％，至少90％或至少95％的序列同一性)的序列；或者c)相对于a)中定义的序列具有五个或更少(例如，四个或更少，三个或更少，两个或更少诸如一个或两个)的氨基酸替代的序列，其中，所述一个或两个氨基酸替代是根据表3的氨基酸替代(例如，相似氨基酸替代、保守氨基酸替代或高度保守的氨基酸替代)。在某些实施方案中，本主题的抗微生物多肽包括这样的序列，其包含：a)选自rp550-567的肽序列(seqidno:1至seqidno18)；或者b)相对于a)中定义的序列具有五个或更少(例如，四个或更少，三个或更少，两个或更少诸如一个或两个)的氨基酸替代的序列，其中，所述五个或更少的氨基酸替代包括：所述序列的阳离子氨基酸被替代性的阳离子氨基酸残基替代(例如，k替代o，o替代k，k替代r等)。在某些情况下，a)中定义的序列包含至少一个替代鸟氨酸、组氨酸或精氨酸残基的赖氨酸残基。在一些情况下，a)中定义的序列包含至少一个替代鸟氨酸或精氨酸残基的赖氨酸残基。在某些其他情况下，a)中定义的序列包含至少一个替代赖氨酸、组氨酸或精氨酸残基的鸟氨酸残基。在一些情况下，a)中定义的序列包含至少一个替代赖氨酸或精氨酸残基的鸟氨酸残基。在其他情况下，a)中定义的序列包含至少一个替代鸟氨酸、组氨酸或赖氨酸残基的精氨酸残基。在一些情况下，a)中定义的序列包含至少一个替代鸟氨酸或赖氨酸残基的精氨酸残基。在某些情况下，本主题的序列包括rp550(seqidno:1)。在某些情况下，本主题的序列包括rp551(seqidno:2)。在某些情况下，本主题的序列包括rp552(seqidno:3)。在某些情况下，本主题的序列包括rp553(seqidno:4)。在某些情况下，本主题的序列包括rp554(seqidno:5)。在某些情况下，本主题的序列包括rp555(seqidno:6)。在某些情况下，本主题的序列包括rp556(seqidno:7)。在某些情况下，本主题的序列包括rp557(seqidno:8)。在某些情况下，本主题的序列包括rp558(seqidno:9)。在某些情况下，本主题的序列包括rp559(seqidno:10)。在某些情况下，本主题的序列包括rp560(seqidno:11)。在某些情况下，本主题的序列包括rp561(seqidno:12)。在某些情况下，本主题的序列包括rp562(seqidno:13)。在某些情况下，本主题的序列包括rp563(seqidno:14)。在某些情况下，本主题的序列包括rp564(seqidno:15)。在某些情况下，本主题的序列包括rp565(seqidno:16)。在某些情况下，本主题的序列包括rp566(seqidno:17)。在某些情况下，本主题的序列包括rp567(seqidno:18)在某些情况下，a)中列出的序列是rp550(seqidno:1)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp551(seqidno:2)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp552(seqidno:3)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp553(seqidno:4)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp554(seqidno:5)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp555(seqidno:6)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp556(seqidno:7)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp557(seqidno:8)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp558(seqidno:9)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp559(seqidno:10)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp560(seqidno:11)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp561(seqidno:12)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp562(seqidno:13)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp563(seqidno:14)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp564(seqidno:15)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp565(seqidno:16)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp566(seqidno:17)。在某些情况下，a)中列出的序列是rp567(seqidno:18)。在本主题的肽(例如，本文所述)和组合物的某些情况下，排除了以下表4的肽序列中的一个或更多个：表4组合物本公开提供了包含如本文所述的抗微生物多肽的组合物。例如，抗微生物多肽可以是表2中列出的任何多肽或其保留抗微生物活性的片段或变体。在某些实施方案中，包括在本公开的组合物中的抗微生物多肽将是合成多肽(例如，通过化学合成制得的和/或重组产生的)。本发明的组合物可以包括单一的抗微生物多肽或不同抗微生物多肽的组合。该组合物可以基本上不含蛋白质和其他多肽。如本文所用，术语“基本上不含蛋白质和其他多肽”是指组合物的少于5％的蛋白质含量是由蛋白质和不是本发明的抗微生物多肽的其他多肽组成的。本发明的基本上不含非抗微生物多肽的组合物可以具有少于4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、0.01％或更少的其他非抗微生物多肽。在某些实施方案中，本发明的组合物包含不是天然存在于人或其他哺乳动物或动物中的抗微生物多肽。本主题的组合物可以以任何便利的形式提供。在一些情况下，该组合物是固体组合物。在某些情况下，该组合物是液体，例如含水组合物。在某些情况下，该固体组合物是冻干的组合物，其可以以适合于用液体(例如水溶液)复溶的固体形式提供给最终用途。本发明的组合物可以包含至少0.1mg(例如，至少0.2，至少0.3，至少0.4，至少0.5，至少1，至少5，至少10，至少20，至少30，至少40，至少50，至少75，至少100，至少150，至少200，至少250，至少300，至少400，至少500，至少600，至少700，至少800，至少900，至少1000mg或更多)的抗微生物多肽。因此，例如，组合物可以包含一定量的抗微生物多肽，该量等于约0.1mg至约1mg，或约1mg至约1000mg(例如，约5mg至约900mg，约5mg至约800mg，约5mg至约700mg，约5mg至约600mg，约10mg至约500mg，约10mg至约400mg，约10mg至约300mg，约10mg至约250mg，约10mg至约200mg，约10mg至约150mg，约10mg至约100mg，约50mg至约500mg，约50mg至约400mg，约50mg至约300mg，约50mg至约250mg，约50mg至约200mg，约50mg至约150mg，约50mg至约100mg，约75mg至约500mg，约75mg至约400mg，约75mg至约300mg，约75mg至约250mg，约75mg至约200mg，约75mg至约150mg，约75mg至约100mg，约100mg至约500mg，约100mg至约400mg，约100mg至约300mg，约100mg至约250mg，约100mg至约200mg或包含上述端点中的两个端点的任何其他范围)。本发明的组合物可以包括溶液，所述溶液含有至少0.1mg/ml(例如，至少0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg/ml或更高)的抗微生物多肽。因此，例如，组合物可以包括具有约0.1mg/ml至约100mg/ml(例如，约5mg/ml至约90mg/ml，约5mg/ml至约80mg/ml，约5mg/ml至约70mg/ml，约5mg/ml至约60mg/ml，约5mg/ml至约50mg/ml，约10mg/ml至约50mg/ml，约10mg/ml至约40mg/ml，约10mg/ml至约30mg/ml，约10mg/ml至约25mg/ml，约10mg/ml至约20mg/ml，约10mg/ml至约15mg/ml，或包含前述端点中的两个端点的任意其他范围)的抗微生物多肽浓度的溶液。本发明的组合物包括药物组合物。这样的药物组合物可以包含一种或更多种抗微生物多肽和药学上可接受的载体。药物组合物可以进一步包括除本发明的抗微生物多肽以外的其他生物活性剂。其他的生物活性剂可以是治疗剂/抗微生物剂，例如常规抗生素。常规抗生素可以具有由本发明的抗微生物多肽增强或使本发明的抗微生物多肽增强的抗微生物特性或其他特性。在一些实施方案中，另外的生物活性剂选自抗微生物剂、抗炎药、抗恶心药、抗疼痛药以及它们的组合。在某些实施方案中，药物组合物包括载体，例如载体蛋白，诸如血清白蛋白(例如，has，bsa等)，其可以被纯化或经重组产生。通过混合药物组合物中的抗微生物多肽与血清白蛋白，可以将抗微生物多肽有效地“加载”到血清白蛋白上，从而可以将大量的抗微生物多肽成功地递送到感染部位。本发明的药物组合物可以被配制成用于口服给药、肠胃外给药、吸入给药或局部给药等。配制成用于口服递送的组合物可以例如包括肠溶衣，以确保其中所含的抗微生物肽到达肠和更远的部位。配制成用于局部递送的组合物可以例如混悬在凝胶或乳膏中、包被在微针上、或注入绷带或局部贴剂中，以延长其中所含抗微生物肽的作用持续时间。可以结合本公开来使用任何可吸入制剂，所述可吸入制剂可以提供包括主题肽的雾化形式以经由肺内途径递送给患者。在一些情况下，可吸入组合物包括脂质体，其经由气雾剂递送至人类患者的肺部，该脂质体包含游离的和包封的肽。脂质体可以是单层的或多层的，并且可以是生物粘附的，包含诸如透明质酸的分子。组合物中还可以包括除了游离的和脂质体包封的抗感染剂之外的至少一种治疗剂。治疗剂可以是与可用于直接吸入人肺的药学上可接受的载体一起存在的游离肽或包封的肽。在某些实施方案中，可能需要向需要治疗的区域局部施用一种或更多种本发明的化合物。例如，这可以通过在手术过程中局部输注、局部施用(例如在手术后结合伤口敷料)、注射、通过导管、栓剂或植入物的方式来实现。所述植入物是多孔的、无孔的或胶状的材料，包括膜(membranes)，例如硅胶弹性体(sialastic)膜，或纤维。在某些情况下，药物组合物是眼用组合物，其被配制成用于治疗眼部疾病或病症。本文所述的眼用组合物可以配制为任何适用的剂型。示例性剂型包括但不限于滴眼剂(液体)，软膏剂，油剂，多相系统(例如脂质体，胶束(micellular)，液体或半固体或固体颗粒的均匀混合物或混悬液)，凝胶剂，乳膏剂，垫(pads)或条(strips)。在一个实施方案中，活性成分(肽)是水基(含水)药物产品。在另一个实施方案中，活性成分是基于矿脂的药物产品。本发明的一个实施方案是本文描述的肽的局部制剂在治疗由(而不限于)细菌、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、腺病毒和/或它们的组合引起的眼部感染中的用途。本发明的一个实施方案是本文所述的肽的局部制剂在治疗细菌性角膜炎中的用途。在一些情况下，细菌性角膜炎是由金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌感染引起的。所述组合物可以局部施用于需要治疗的患者。在一些情况下，该组合物被配制成滴眼剂。在某些情况下，将该组合物配制用于结膜下给药。在一些情况下，眼用组合物是含水组合物，其包括本主题的肽或药理学上可接受的盐，可选地与一定量的任意便利的附加的赋形剂联用，例如纤维素化合物，或药理学上可接受的盐，其能有效增大在房水中的眼内吸收。眼用组合物可以作为滴眼液的形式每天分次地施用1至4次。或者，可以在一段时间通过任何局部手段连续施用抗微生物肽。还公开了用于将眼用组合物局部施用于患者的眼睛的亲水性水凝胶角膜接触镜(contactlens)和眼用聚合物插入物。任何便利的方法和组合物可以适于与本主题的眼用组合物结合使用。参见，例如，美国专利号9,044,425。所述组合物可以包括本领域技术人员已知的适合于眼内给药的任何载体或赋形剂。示例性的赋形剂包括在lyons等人的美国专利申请公开号2008/0241252和pct申请公开号wo2004/043480中讨论的那些，其以引用方式全文并入。尽管脂质体已被描述为用于提供包封治疗性肽的载体，但并非旨在将所述制剂限制为脂质体制剂。在肺中抗感染肽的速释制剂和缓释制剂或载体的组合可以通过多种方式实现，包括微球、聚合物、凝胶、乳剂、颗粒或混悬液(单独或组合使用)。一些制剂或载体可以具有产生与生物膜基质更紧密缔合的性质，并且相对于提高靠近生物膜细菌的抗感染肽的治疗水平，这些制剂或载体可以证明是更有利的。本公开的方面包括可用于多种应用中的抗微生物组合物。在一些情况下，本主题的组合物可以用作抗微生物防腐剂、消毒剂或无菌存储介质。感兴趣的应用包括用作眼用装置诸如角膜接触镜、人工晶状体植入物或药物洗脱眼用装置等的消毒剂或存储介质。在某些情况下，可以将本主题的组合物作为固体或液体组合物提供给对象，用于存储、浸泡和/或冲洗角膜接触镜的溶液中。该溶液非常适合眼科用途，并且对暴露于组合物的角膜接触镜的清洁、消毒和灭菌是有效的，而无需对镜片进行物理处理或热处理。用于灭菌或消毒溶液中的任何便利的载体、赋形剂和/或稀释剂可以适合于包括在本主题的抗微生物组合物中。参见，例如，美国专利号6,482,799。可替代地，作为预防感染的手段，可以将本公开的抗微生物肽包被在医疗装置的表面上，诸如植入式医疗装置、外科器械和留置式医疗装置(例如，起搏器、导管和人工关节等)。方法本公开的多肽提供了用于治疗或预防多种感兴趣的病症和疾病的有力工具。该方法的方面包括向有需要的对象施用治疗有效量的主题肽以治疗该对象。“治疗有效量”是指足以引起所期望的生物学作用(例如，对病症或疾病的治疗)的肽的浓度。术语“治疗”和类似的词语应表示使医学病症稳定，减轻其症状，防止其发生或将其治愈。这样，治疗还包括这样的情况，其中使病理状态或至少与其相关的症状被完全抑制(例如防止其发生)或停止(例如终止)，以使宿主不再患有该病症，或者至少不再患有表征该病症的症状。因此，治疗包括：(i)预防，即降低临床症状发展的风险，包括使临床症状不发展，例如，防止疾病进展到有害状态；(ii)抑制，即阻止临床症状的发展或进一步发展，例如减轻或完全抑制活动性疾病；和/或(iii)缓解，即导致临床症状的消退。本发明的抗微生物多肽提供了用于治疗或预防对象中由多种微生物(例如细菌、病毒、真菌和寄生虫)引起的微生物感染的有力工具。因此，本发明提供了消除对象中至少一种微生物、减少其数目或显著减少其复制的方法。本主题的肽可以具有广谱的抗真菌和抗菌活性。在某些情况下，本主题的肽和方法提供了降低的病原抗性发展的风险。对象可以是任何动物，诸如家养动物(例如，马，牛，猪，山羊，绵羊，兔子，鸡，火鸡，鸭等)，宠物(例如，狗，猫，兔子，仓鼠，沙鼠，鸟，鱼等)，实验动物(例如小鼠，大鼠，猴子，黑猩猩，猫头鹰，鱼等)，动物园动物(例如大猩猩，猩猩，黑猩猩，猴子，大象，骆驼，斑马，野猪，狮子，老虎，长颈鹿，熊，鸟等)，野生动物(例如鹿，狼，山狮，鸟等)或人类对象(例如患者)。在一些情况下，对象是人类。适用于用肽组合物治疗的对象可以通过发生疾病的风险的公认(well-established)指标或现有疾病的公认标志来鉴别。例如，感染的指标包括发烧，脓液，微生物阳性培养物以及炎症等。可以用本发明提供的肽来治疗的感染包括但不限于由微生物造成的或由于微生物而引发的那些感染，无论该感染是原发性的、继发性的或机会性的等等。微生物的实例包括细菌(例如革兰氏阳性，革兰氏阴性)，真菌(例如酵母和霉菌)，寄生虫(例如原生动物，线虫，绦虫和吸虫)，病毒(例如hiv，hsv，vsv)，藻类和朊病毒。这些类别中的特定生物体是众所周知的(参见，例如，davis等人，microbiology，第三版，harper&row，1980，以及stanier等人，themicrobialworld，第五版，prenticehall，1986)。可以根据本主题方法治疗或预防的所关注的感染包括但不限于：中毒性休克综合症，白喉，霍乱，斑疹伤寒，脑膜炎，百日咳，肉毒中毒，破伤风，化脓性感染，鼻窦炎，肺炎，牙龈炎，粘膜炎，毛囊炎，蜂窝组织炎，痤疮和寻常痤疮，脓疱疮，骨髓炎，心内膜炎，溃疡，烧伤，痢疾，泌尿道感染，肠胃炎，炭疽，莱姆病，梅毒，风疹，败血病，布鲁氏菌病，足菌肿(mycetoma)，着色芽生菌病(chromoblastomycosis)，阴道念珠菌病，结核病，中耳炎，湿疹(特应性皮炎)，糖尿病性溃疡，脓疱疮，趾甲真菌，静脉溃疡，已感染的烧伤，已感染的伤口，已感染的弹道伤口和瘟疫；以及与例如创伤、手术、气管插管、气管切开术和囊性纤维化相关的原发性、继发性和机会性感染。对象可以具有其他临床指征，所述临床指征具有可通过本发明的组合物和方法治疗或预防的相关感染或炎症，所述组合物和方法包括但不限于与可植入、留置或类似的医疗装置相关的那些，所述装置诸如，血管内导管(例如，静脉内和动脉内)，右心导流导管，hickman导管，动静脉瘘(arteriovenusfistulae)，用于血液透析和腹膜透析的导管(例如，硅橡胶、中心静脉、tenckhoff和聚四氟乙烯导管)，血管通路端口(vascularaccessports)，留置导尿管，导尿管，硅胶导管，心室导管，合成血管假体(例如，主动脉股动脉的和股腘的(aortofemoralandfemoropopliteal))，假体心脏瓣膜，人工关节，矫形植入物(orthopedicimplant)，阴茎植入物，分流器(例如scribner，torkildsen，中枢神经系统，门体(portasystemic)，心室，脑室腹膜)，子宫内装置，棉塞(tampon)，角膜接触镜，牙科植入物，输尿管支架，起搏器，植入式除颤器，管，套管，探针，血液监测装置，以及针头等。“医疗装置”是指用于对象(诸如动物或人)的任何装置。可以使用任何方便的方法将所施用的本主题的肽组合物的量确定为与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物结合时足以产生所需效果的量。本公开的单位剂型的规格将取决于所使用的特定化合物和要实现的效果，以及宿主中与每种化合物相关的药效动力学。抗微生物多肽可以以一定的剂量和频率给药，其取决于动物类型、动物大小和所治疗的病症。还应理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，给药方式，年龄，体重，总体健康状况，性别，饮食，排泄率，联合用药以及治疗医师的判断，所治疗的病症和病症的严重程度。这样的剂量可以由本领域技术人员容易地确定。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗响应。在一些情况下，抗微生物多肽每日(或者每隔一天，或者每周)给药，其量在约1mg至约1000mg(例如约5mg至约900mg，约5mg至约800mg，约5mg至约700mg，约5mg至约600mg，约10mg至约500mg，约10mg至约400mg，约10mg至约300mg，约10mg至约250mg，约10mg至约200mg，约10mg至约150mg，约10mg至约100mg，约50mg至约500mg，约50mg至约400mg，约50mg至约300mg，约50mg至约250mg，约50mg至约200mg，约50mg至约150mg，约50mg至约100mg，约75mg至约500mg，约75mg至约400mg，约75mg至约300mg，约75mg至约250mg，约75mg至约200mg，约75mg至约150mg，约75mg至约100mg，约100mg至约500mg，约100mg至约400mg，约100mg至约300mg，约100mg至约250mg，约100mg至约200mg，或包含上述端点中的两个端点的任何其他范围)之间。日剂量可以一天一次给药，也可以分成在一天中的多个时间点服用的较小的剂量。对于人类(和其他类似大小的哺乳动物)，可以每隔一天给药5mg/kg的剂量。抗微生物多肽可以给药固定的时间段(例如2-3周)、以一定间隔(例如，将多肽给药2-3周，等待2-3周，然后重复该循环)给药，或者给药直到这样的时间比如微生物已消除或显著减少，微生物感染的症状得到缓解，或者潜在的微生物感染风险已经降低或消除(例如，伤口已愈合)。对于肺内给药，患者可以接受约0.01至10mg/kg/天的剂量的肽±20％或±10％。该剂量可以从气雾剂装置通过至少一次、优选几次“喷气(puff)”来给药。每天的总剂量优选每天至少一次给药，但是可以分为每天两次或多次给药。一些患者可能会受益于在几天或几周的时间内以较高剂量或较频繁的给药，然后减少或维持剂量对患者“加载”主题肽的时期。结合任何前述方法的抗微生物多肽(或包含这种多肽的药物组合物)的给药可以通过可植入的储库、使用基于纳米颗粒的递送系统、微针贴片、微球、珠粒、渗透泵或机械泵和/或其他机械手段的方式静脉内、腹膜内、肠胃外、原位、皮下、局部、经由吸入、经鼻、经口、舌下、眼内进行。在一些实施方案中，可以通过在将医疗装置插入对象之前将组合物应用于医疗装置的表面来将本发明的药物组合物给药于对象。全身给药可以通过静脉内、肌内或皮下注射或输注来实现。在某些情况下，本主题的肽组合物口服给药。在某些情况下，本主题的肽组合物经由吸入给药。在一些情况下，本主题的肽组合物局部给药。本公开的一个方面是提供用于治疗或预防由任何感兴趣的病原体(例如，如本文所述的)引起的眼部感染(例如，病毒或细菌感染)的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将药学上可接受的组合物给药于对象的眼部区域。任何便利的眼用递送途径都可以与本主题的方法和组合物结合使用，包括但不限于局部滴注、结膜下、眼筋膜下(subtenon)、玻璃体内、球后(retrobulbar)和前房内(intracameral)给药。例如，可以将组合物局部施用(例如，作为滴眼剂，经由亲水性水凝胶角膜接触镜，或经由用于局部施用的眼用聚合物插入物)于眼睛。药学上可接受的组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本文所述的肽。在另一个实施方案中，可以将组合物口服给药至对象。主题的眼用组合物的眼内给药可以经由结膜下(进入结膜下)、玻璃体内(进入玻璃体)、视网膜下(在视网膜之下)或球后(在眼球后)注射来实现。本文所述的眼部感染可以是能够使眼睛感染的任何适用的病原体，诸如细菌，真菌和病毒。示例性感染包括但不限于细菌性结膜炎(例如，由流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenza)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)或金黄色葡萄球菌引起的)，淋菌性结膜炎，衣原体性结膜炎，真菌性角膜炎，沙眼，细菌性眼内炎，以及细菌性角膜炎等。本文所述的病毒感染可以是能够使眼睛感染的任何适用的病毒，例如病毒性角膜炎。示例性病毒感染包括但不限于病毒性结膜炎，流行性感冒，单纯疱疹病毒(hsv)，人疱疹病毒，巨细胞病毒(cmv)，epstein-barr病毒(ebv)，水痘带状疱疹病毒(vzv)，正痘病毒，重症天花和轻症类天花(variolamajorandminor)，牛痘(vaccinia，cowpox)，骆驼痘，猴痘，乳头瘤病毒，腺病毒，多瘤病毒包括jc病毒、bk病毒、sv40以及它们的组合。在一些实施方案中，至少一种病毒感染选自巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒和epstein-barr病毒。在另一个实施方案中，病毒感染是局部病毒感染。本发明的另一方面是提供用于治疗或预防眼后部(posteriorocular)病症的方法。在一些实施方案中，眼后部病症或者视网膜或视网膜神经的变性病症选自黄斑变性、视网膜病或色素性视网膜炎。此外，在一个实施方案中，用于治疗眼后部病症的药物组合物是眼内给药的(例如，眼内注射包括球后、玻璃体内、视网膜内、前房内或结膜下注射)。感染是伤口愈合、并发症发生率和烧伤患者结局的主要决定因素。对此负责的主要生物体是铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，化脓性链球菌(streptococcuspyogenes)和各种革兰氏阴性生物体。频繁的清创术和建立表皮或代用品(例如移植物或皮肤替代物)对于预防感染至关重要。在一些情况下，本主题的肽组合物单独或与抗生素和/或抗炎剂组合被作为凝胶、软膏或乳膏应用于烧伤伤口，和/或进行全身给药。局部应用可以预防浅表定植(superficialcolonization)后的全身感染或根除浅表感染。在一些情况下，如本文所述，本主题的组合物可以作为0.5％至5％的凝胶、乳膏或软膏(例如0.5至2％)给药。针对皮肤的应用可以每天一次或随敷料更换频繁地进行。全身给药可以经由静脉内、肌内或皮下注射或输注来实现。也可以使用其他给药途径。本发明的组合物和方法也可用于治疗医院感染(nosocomialinfection)。例如，金黄色葡萄球菌的感染可以导致脓疱性损伤(impetigenouslesions)或感染的伤口，并与心脏手术、血液透析、矫形手术以及中性粒细胞减少症之后的感染率增大(疾病引起的和医源性的)相关。葡萄球菌(staphylococcispp.)的鼻和鼻外运输可能会导致定植在患者或医院工作人员的鼻道或鼻外部位的相同葡萄球菌株的医院暴发。本公开的组合物和方法也可用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(absssi)。同样令人感兴趣的是治疗革兰氏阴性病原体和多重耐药性革兰氏阳性细菌(诸如社区获得性耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(mrsa))的方法。根据本主题的方法可以靶向的感兴趣的革兰氏阴性细菌包括但不限于：鲍曼不动杆菌(a.baumannii)和铜绿假单胞菌；革兰氏阳性细菌，金黄色葡萄球菌，mrsa和真菌菌株；白色念珠菌(c.albicans)，近平滑念珠菌(c.parapsilosis)，克柔念珠菌(c.krusei)，烟曲霉菌(aspergillusfumigatus)，黄曲霉菌(aspergillusflavus)，伞枝犁头霉菌(absidiacorymbifera)，茄病镰刀菌(fusariumsolani)和毛霉菌(mucor)。在一些情况下，根据本主题方法治疗的对象感染了选自以下的抗生素抗性微生物：革兰氏阳性细菌，革兰氏阴性细菌，生物膜形成细菌，肺炎链球菌，弯曲杆菌，淋病奈瑟氏菌，沙门氏菌，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(mrsa)，志贺氏菌，耐万古霉素的肠球菌(vre)，耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(vrsa)，耐红霉素的a组链球菌，耐克林霉素的b组链球菌，耐碳青霉烯的肠杆菌(cre)，耐药性结核病，超广谱肠杆菌(esbl)，多重耐药性不动杆菌(包括mrab)，艰难梭菌(clostridiumdifficile)，肠致病性大肠杆菌(epec)，铜绿假单胞菌，幽门螺杆菌(h.pylori)，咽峡炎链球菌(streptococcusanginosus)和尿路致病性大肠杆菌(upec)，表皮葡萄球菌(s.epidermidis)，粪肠球菌(e.faecalis)，大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，弯曲杆菌和假单胞菌(pseudomonas)或它们的组合。本公开的组合物和方法也可用于治疗或抑制生物膜。对生物膜形成的“抑制”是指与微生物形成和/或生长相关的生物膜的减少。本主题的组合物针对由多种微生物种类产生的生物膜是有效的，所述微生物种类包括但不限于单独或组合的：表皮葡萄球菌，粪肠球菌，大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，弯曲杆菌属幽门螺杆菌和假单胞菌。生物膜可以与选自以下的细菌感染有关：脓疱疮，疖子，脓肿，毛囊炎，蜂窝组织炎，坏死性筋膜炎(necrotizingfasciitis)，脓性肌炎(pyomyositis)，外科/创伤性伤口感染，以及感染的溃疡和烧伤，骨髓炎，与装置有关的骨关节感染，脓疱疮，继发感染的皮肤损伤，脑膜炎，脑脓肿，硬膜下积脓(subduralempyema)，脊髓硬膜外脓肿(spinalepiduralabscess)，动脉损伤，胃炎，尿路感染，胆道感染，肾盂肾炎，膀胱炎，鼻窦感染，耳朵感染，中耳炎，外耳炎，麻风病，结核病，结膜炎，血流感染，良性前列腺增生，慢性前列腺炎，肺部感染，骨髓炎，导管感染，血流感染，皮肤感染，痤疮，红斑痤疮，龋齿，牙周炎，牙龈炎，医院感染，动脉损伤，心内膜炎，人工关节感染(periprostheticjointinfections)，开放性或慢性伤口感染，静脉淤滞性溃疡，糖尿病性溃疡，动脉性下肢溃疡，压力性溃疡，心内膜炎，肺炎，矫形假体和矫形植入物感染，腹膜透析性腹膜炎(peritonealdialysisperitonitis)，肝硬化和其他涉及或具有生物膜的急性或慢性感染。在一些实施方案中，本主题的抗微生物肽具有抗炎活性。本公开还提供了一种治疗与癌症有关的病症的方法。感兴趣的癌症包括实体瘤癌症。在这样的方法中，包含主题肽(例如，如本文所述)的药物组合物可以在感兴趣的部位局部给药，例如经由注射而在肿瘤内给药等。结合任何前述方法，抗微生物多肽(或包含此类多肽的药物组合物)可以与其他药物(例如抗生素、抗病毒药、抗真菌药、抗原生动物药、抗疟药或用于治疗非传染性疾病或其他病症的药物)联合给药。在某些实施方案中，其他药物是可以减轻疾病/微生物感染的症状(例如，减少或预防发烧，治疗或预防恶心等)的药物。在每种情况下，抗微生物多肽可以在其他药物给药之前、同时或之后给药。如上所述，本主题的抗微生物肽可以与另外的抗微生物剂协同组合使用。感兴趣的抗菌剂包括但不限于：青霉素类，头孢菌素类，碳头孢烯类(carbacephems)，头霉素类，碳青霉烯类，单内酰环类(monobactams)，氨基糖苷类(aminoglycosides)，糖肽类，喹诺酮类，四环素类，大环内酯类和氟喹诺酮类。抗生素剂的实例包括但不限于：青霉素g(cas注册号：61-33-6)；甲氧西林(cas注册号：61-32-5)；萘夫西林(cas注册号：147-52-4)；苯唑西林(cas注册号：66-79-5)；氯唑西林(cas注册号：61-72-3)；双氯西林(cas登记号：3116-76-5)；氨苄西林(cas注册号：69-53-4)；阿莫西林(cas注册号：26787-78-0)；替卡西林(cas注册号：34787-01-4)；羧苄青霉素(cas注册号：4697-36-3)；美洛西林(cas注册号：51481-65-3)；阿洛西林(cas登记号：37091-66-0)；哌拉西林(cas注册号：61477-96-1)；亚胺培南(cas注册号：74431-23-5)；氨曲南(cas注册号：78110-38-0)；caphalothin(cas注册号：153-61-7)；头孢唑林(cas注册号：25953-19-9)；头孢克洛(cas注册号：70356-03-5)；头孢孟多甲酸酯钠(cefamandoleformatesodium,cas注册号：42540-40-9)；头孢西丁(cas注册号：35607-66-0)；头孢呋辛(cas登记号：55268-75-2)；头孢尼西(cas注册号：61270-58-4)；头孢美唑(cas登记号：56796-20-4)；头孢替坦(cas注册号：69172-56-7)；头孢丙烯(cas注册号：92665-29-7)；氯碳头孢(cas注册号：121961-22-6)；头孢他美(cas注册号：65052-63-3)；头孢哌酮(cas注册号：62893-19-0)；头孢噻肟(cas注册号：63527-52-6)；头孢唑肟(cas注册号：68401-81-0)头孢曲松(cas注册号：73384-59-5)；头孢他啶(cas注册号：72558-82-8)；头孢吡肟(cas注册号：88040-23-7)；头孢克肟(cas注册号：79350-37-1)；头孢泊肟(cas注册号：80210-62-4)；头孢磺啶(cas注册号：62587-73-9)；氟罗沙星(cas注册号：79960-72-3)；萘啶酸(cas注册号：389-08-2)；诺氟沙星(cas注册号：70458-96-7)；环丙沙星(cas注册号：85721-33-1)；氧氟沙星(cas注册号：82419-36-1)；依诺沙星(cas注册号：74011-58-8)；洛美沙星(cas注册号：98079-51-7)；西诺沙星(cas注册号：28657-80-9)；多西环素(doxycycline，cas注册号：564-25-0)；米诺环素(cas注册号：10118-90-8)；四环素(cas注册号：60-54-8)；阿米卡星(cas注册号：37517-28-5)；庆大霉素(cas注册号：1403-66-3)；卡那霉素(cas登记号：8063-07-8)；奈替米星(cas注册号：56391-56-1)；妥布霉素(cas注册号：32986-56-4)；链霉素(cas注册号：57-92-1)；阿奇霉素(cas注册号：83905-01-5)；克拉霉素(cas注册号：81103-11-9)；红霉素(cas注册号：114-07-8)；依托红霉素(erythromycinestolate，cas注册号：3521-62-8)；琥乙红霉素(erythromycinethylsuccinate，cas注册号：41342-53-4)；葡萄庚酸红霉素(erythromycinglucoheptonate，cas注册号：23067-13-2)；乳糖酸红霉素(erythromycinlactobinate，cas注册号：3847-29-8)；硬脂酸红霉素(cas注册号：643-22-1)；万古霉素(cas注册号：1404-90-6)；替考拉宁(cas注册号：61036-64-4)；氯霉素(cas注册号：56-75-7)；克林霉素(cas注册号：18323-44-9)；甲氧苄啶(cas注册号：738-70-5)；磺胺甲恶唑(cas注册号：723-46-6)；呋喃妥因(cas注册号：67-20-9)；利福平(cas注册号：13292-46-1)；莫匹罗星(cas注册号：12650-69-0)；甲硝唑(cas注册号：443-48-1)；头孢氨苄(cas注册号：15686-71-2)；罗红霉素(cas注册号：80214-83-1)；co-amoxiclavunate；哌拉西林与他唑巴坦的组合；以及它们的各种盐，酸，碱和其他衍生物，以及它们的组合。本主题的抗微生物肽也可以与抗真菌剂组合使用。感兴趣的示例性抗真菌剂包括但不限于：盐酸特比萘芬，制霉菌素，两性霉素b，灰黄霉素(griscofulvin)，酮康唑，硝酸咪康唑，氟胞嘧啶，氟康唑，伊曲康唑，克霉唑(clotriamzole)，苯甲酸，水杨酸和硫化硒。本主题的抗微生物肽也可以与抗病毒剂组合使用。感兴趣的示例性抗病毒剂包括但不限于：盐酸金刚烷胺，金刚乙胺，阿昔洛韦，泛昔洛韦，膦甲酸，更昔洛韦钠，碘苷，利巴韦林，索立夫定(sorivudine)，三氟胸苷(trifluoridine)，伐昔洛韦，阿糖腺苷(vidarabin)，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，齐多夫定，干扰素α以及依度尿苷(edoxudine)。本主题的抗微生物肽也可以与抗寄生虫剂组合使用。感兴趣的示例性抗寄生虫剂包括但不限于：pirethrins/胡椒基丁醚，氯菊酯(permethrin)，双碘喹啉，甲硝唑，枸橼酸乙胺嗪(diethylcarbamazinecitrate)，哌嗪，双羟萘酸噻嘧啶(pyrantelpamoate)，甲苯达唑(mebendazole)，噻苯达唑(thiabendazole)，吡喹酮，阿苯达唑，氯胍(proguanil)，葡萄糖酸奎尼丁注射液，硫酸奎宁，磷酸氯喹，盐酸甲氟喹，磷酸伯氨喹，阿托伐醌，复方新诺明(co-trimoxazole)(磺胺甲恶唑/甲氧苄啶)以及羟乙磺酸戊烷脒(pentamidineisethionate)。本主题的化合物可以用于多种研究应用中，包括鉴定和测试候选化合物(例如，用于药物开发)以及对涉及目标微生物的感兴趣的疾病病症进行研究。感兴趣的研究应用可能涉及在多种体外测定中使用本主题的化合物，包括高通量筛选测定，效价测定和竞争性抑制测定，其中本发明的肽可以用作对照化合物或者感兴趣的样品的研究工具。定义应理解，本发明不限于本文所述的特定实施方案，其当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意于限制本发明，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限制。在提供了值的范围的情况下，应理解的是，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限与下限之间的每个中间值直到下限单位的十分之一以及任何其他说明的值或中间值被涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也被涵盖在本发明内，但要遵守所述范围内的任何明确排除的限值。在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除了那些所包括的一个或两个限值的范围也包括在本发明中。在本文中用在前带有术语“约”的数值表示了某些范围。术语“约”在本文中用于为其后的确切数字以及与该术语后的数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举数字可以是这样的数字，在给出它的上下文中，其提供了具体列举的数字的基本相等的值。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试中，但是本文描述了代表性的示例性方法和材料。在本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利均被具体地和单独地指示为通过引用并入，并且通过引用并入本文以公开和描述与出版物所陈述的那些相关联的本发明的方法和/或材料。任何出版物的引用都是由于其在申请日之前的公开，并且不应被解释为承认本发明由于在先发明而无权早于该出版物。此外，提供的发布日期可能与实际发布日期有所不同，实际发布日期可能需要独立确认。应注意，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该(所述)”包括复数指示物，除非上下文另有明确指示。还应注意的是，权利要求书可以被撰写为排除任何可选要素。这样，该陈述旨在与权利要求要素的叙述相关联地作为使用诸如“仅”和“只”等排他性术语的先行基础，或是使用“否定”限制的先行基础。如对本领域技术人员而言，在阅读本公开后将显而易见的是，本文所描述和示出的每个单独的实施例均具有离散的部件和特征，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，这些部件和特征可以容易地与其他若干实施例的任意一个中的特征分开或组合。记载的任何方法可以按照叙述的事件的顺序或在逻辑上可能的任何其他顺序进行。本公开提供了满足本文所述的一种或更多种结构式或序列的抗微生物多肽，有时称为“rp肽”。本公开还提供了与本文公开的任何示例性rp肽具有最小程度的同源性(例如，如本文所述)的抗微生物多肽。因此，本公开的肽或多肽是满足本文所述的分子式中之一或与本文公开的任何示例性rp肽具有最小程度的同源性的抗微生物多肽。术语“抗微生物”是指化合物(即主题肽)减少环境或样品中的微观植物(flora)和/或动物(fauna)群落的能力。抗微生物活性包括抑细菌作用或抗细菌活性，抗真菌活性以及抗藻活性等。抗微生物无需消灭所有微生物，而只需使被处理的表面上的存活种群减少即可。类似地，“抗微生物活性”是指化合物抑制或不可逆地阻止微生物生长的能力。这样的抑制或预防可以通过杀微生物的作用(microbicidalaction)或微生物抑制(microbistaticinhibition)作用来实现。“杀微生物抑制”是指抗微生物剂杀死或不可逆地损伤目标生物体的能力。“微生物抑制作用”是指抑制微生物的化合物或抗微生物的化合物抑制或延迟目标生物的生长而不引起死亡的能力。杀微生物或微生物抑制作用可以应用于当前已呈现出微生物生长的环境(即治疗性处理)或处于支持这种生长的风险中的环境(即防范或预防)。“生物膜”是指其中细胞在表面上彼此粘附的任何微生物群体。术语“肽”和“多肽”可互换使用，是指由氨基酸残基构成的聚合物。如本文所用，术语“氨基酸残基”是指任何天然存在的氨基酸，非天然存在的氨基酸或氨基酸模拟物(例如类肽单体)。氨基酸残基可以是l-或d-形式。多肽的“长度”是构成多肽的首尾相连的氨基酸残基的数目，不包括该多肽可能包含的任何非肽接头和/或修饰。在本文描述的抗微生物多肽的某些实施方案中，为了方便和简单起见，使用编号方案来指示化合物的结构和/或序列中的特定位置，例如感兴趣的特定变体氨基酸残基被并入多肽基序中的位置。该编号方案基于氨基酸残基的序列顺序，以便向感兴趣的氨基酸残基分配编号位置，例如本文所述的基序或结构模型中的位置。例如，由序列fiokfakofkofiokfak(seqidno:55)构成的抗微生物肽可以根据以下方案描述和编号：f1i2o3k4f5a6k7o8f9k10o11f12i13o14k15f16a17k18(seqidno:55)。应当理解，序列的编号并不意味着限制主题抗微生物肽的长度，并且编号序列的n-末端和/或c-末端可以包括一个或更多个另外的氨基酸残基和/或末端修饰。在某些情况下，本主题的抗微生物肽可以包括交联残基(例如，能够形成二硫键的半胱氨酸残基)和/或气泡区域，例如本文所述的侧接半胱氨酸残基和/或连接残基例如甘氨酸残基的区域。在这样的例子中，交联残基通常不包括在多肽基序的序列编号中，但是可以包括它们自己的单独的编号系统。例如，包括4个半胱氨酸残基的序列rfcwkvcykgicfkkck(rp557，seqidno:8)的抗微生物肽可以根据以下方案进行编号：r1f2-c1-w3k4v5-c2-y6k7g8i9-c3-f10k11k12-c4-k13(rp557，seqidno:8)。应当理解，包含在主题肽中的交联残基(例如半胱氨酸残基)可能能够形成在分子内。在一些情况下，交联残基是能够与另一个形成二硫键的半胱氨酸残基。“接头”或“接头序列”可以是将两个肽序列连接在一起的任何部分(moiety)。在一些实施方案中，接头是与被连接在一起的肽序列共线(co-linear)的氨基酸序列，而在其他实施方案中，接头是例如通过共价键连接至两个肽序列的单独的部分。接头可以是氨基酸序列或可以是非氨基酸部分。在某些实施方案中，接头用于促进两个两亲性区域的二聚化。如本文所用，“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人和动物(例如一个或更多个如上所述的动物“患者”或“对象”)的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症，且具有合理的获益/风险比。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本文所定义的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被修饰。实施例提出以下示例以向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整的公开和描述，并且不旨在限制发明人所认为的他们发明的范围，也不旨在表示以下实验是所进行的全部或仅有的实验。已做出努力以确保所用数字(例如数量，温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是平均分子重量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。评定肽的一般方法示例1：针对浮游型革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的活性根据厌氧细菌的抗微生物敏感性测试的m11-a8eclsi标准(m11-a8eclsistandardforantimicrobialsusceptibilitytestingofanaerobicbacteria)，针对以下挑战生物体测试了肽：屎肠球菌atcc700221；产气肠杆菌atcc13048；金黄色葡萄球菌mrsaatcc33591；肺炎链球菌atcc49619；铜绿假单胞菌atcc27853；鲍曼不动杆菌atcc17978d-5；铜绿假单胞菌atcc19660；和表皮葡萄球菌atcc51625。样品稀释范围从初始样品至1:2048。通过mqa实验室在96孔板上一式两份测试了十一(11)个浓度。结果显示为最小杀菌浓度(mbc)，这是每种肽对8种挑战生物体中的每一种产生99.9％致死率所必需的浓度。示例2：针对生物膜细菌的活性使用最低生物膜清除浓度(mbec)测定。mbec值提供了杀灭生物膜细菌所需的抗微生物产品浓度的估计值。使用卡尔加里生物膜装置(cbd)板以在包含96个钉(peg)的盖子上形成生物膜。在cbd板接种之前，使细菌培养物在胰蛋白酶大豆肉汤(tsb)中生长并稀释至约1×107cfu/ml，然后将其在125rpm的振荡器上在35℃孵育24小时。首先将含有生物膜的钉盖在pbs中冲洗以除去浮游细胞，然后对2倍系列稀释的测试制品和对照进行处理，并在35℃过夜。将钉盖在pbs中冲洗两次，然后在新鲜培养基中超声处理，以破坏粘附到钉上的生物膜。然后将板孵育过夜以评价生长。细菌定量是通过测量650nm(a650)处的吸光度来进行的。根据定义，a650读数小于0.1表示生物膜已清除。示例3：针对生物威胁细菌(泰国伯克霍尔德氏菌(b.thailandensis))的活性测试制品和比较抗生素(头孢他啶)的体外活性如下进行测试：在无菌的96孔板中，将1×105cfu每孔的细菌与10mm的磷酸盐缓冲液中的抗生素(对照)和肽的连续稀释液一起孵育(3小时，37℃)。通过在无菌pbs中的各个肽浓度的连续稀释液来确定细菌存活率。将稀释液一式三份铺在营养琼脂上，并在37℃孵育24小时；然后计数菌落以确定存活率。细菌存活率是通过每个实验板上的菌落数与不含任何抗微生物肽的对照板上的平均菌落数之比来计算的。通过将存活百分比与肽浓度的对数作图，确定杀灭50％的泰国伯克霍尔德氏菌所需的抗微生物肽浓度(ec50)。通过将数据拟合成标准的s形剂量-反应曲线来确定ec50。每个实验进行三次重复。示例4：选定肽的抗细菌和抗真菌活性(ic50值)通过标准的微量稀释法(micrometerdilution)确定抗微生物和抗真菌活性的测量值。简而言之，使细胞在每种菌株特定的培养基中生长过夜，并在相同的培养基中稀释。将肽的系列稀释液以50ul的体积添加到微量滴定板中，然后添加5×105cfu/ml的细菌或真菌50ul。将板在37度孵育24小时，并将最低抑制浓度(mic)确定为抑制50％细菌生长的最低肽浓度。示例5：针对体外杀菌活性来筛选肽。测试的细菌包括洋葱伯克霍尔德菌(burkholderiacepacia)菌株toronto(b.c.)，牙龈卟啉单胞菌(porphyromonasgingivalis)菌株a7436和hg405，伴放线菌放线杆菌(actinobacillusactinomycetemcomitans)菌株a7154(a.a.)，具核梭杆菌(fusobacteriumnucleatum)菌株1594(f.n.)，大肠杆菌(escherichiacoli)菌株(e.c.)，金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)atcc菌株29213(s.a.)和铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)菌株(p.a.)。使所有细菌都在适当的气氛下、在适当的培养基中生长直至指数生长期早期。给培养基接种一定量的细菌，以确保在收获前至少进行5次倍增。将培养物通过离心在盐水中洗涤两次并以合适的浓度重悬于盐水中。在初步筛选中，所有肽以盐水中的10μm的最终浓度来使用，目标细菌为106cfu/ml，如在660nm处通过光密度估算的。对照以等量的盐水处理。将悬浮液在环境气氛下于37℃孵育，并按时间(0至2小时)取出等分试样，用于菌落形成单位的定量回收。这允许利用不同细菌菌株确定各个肽的杀灭动力学。如果在肽处理组对比盐水处理的对照组中，可回收的cfu存在大于一个对数的减少，则认为杀灭作用很显著。在10μm未能杀灭的肽被认为是无活性的。任何导致大于两个对数的减少的肽通过两倍、五倍或十倍稀释液进行滴定，然后用106cfu/ml的目标细菌进行测试。滴定终点被确定为：与盐水处理的对照相比，产生大于2个对数的可回收cfu的减少的肽的最后浓度(以μm计)(“2个对数减少浓度”)。示例6：杀灭抗生素抗性细菌的杀灭测试金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和艰难梭菌对示例性主题抗微生物多肽的敏感性。这些生物体与医院获得性感染有关。如示例5所述进行实验。抗微生物肽活性评定示例7：肽的合成和评价基于在天然存在的amp中发现的序列来设计抗微生物肽(amp)。本主题的amp是两亲性阳离子肽，具有通过破坏微生物的膜功能而杀灭它们的能力。这种作用方式快速地杀灭甚至是生物膜中的抗生素抗性微生物。通常，所测试的细菌未发展出对于主题amp的抗性。合成了34个amp，并以三个迭代循环对其进行了评价。评估了每种amp针对11种细菌菌株、7种真菌菌株的抗微生物效力，并使用l929成纤维细胞和人角质形成细胞确定其细胞毒性。评估了amp的生物膜清除和诱导抗微生物抗性的能力。从体外筛选测定中，选择了三种amp，用于在感染了铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的合格猪烧伤创面模型中进行进一步评价。用加热的黄铜棒和2cm的环锯制成全层伤口(fullthicknesswound)：在内平衡后约10分钟，伤口用金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和梭杆菌属(fuscobacteriumssp)的2:2:1混合物感染。对已感染伤口的治疗在感染后24小时开始，使得可以形成生物膜。示例性的amprp557是具有np(非极性疏水面)和p(极性亲水面)的两亲性α-螺旋分子。它具有17个氨基酸以及由两个二硫键形成的发夹结构。极性表面上的正电荷能够与微生物细胞膜上的负电荷磷脂相互作用并破坏它们。示例性的amprp557被制备为98％或更高的纯度以一克为单位。rp557具有适当的理化性质：rp557是亲水的，高度可溶的，在极端ph值(<4)下稳定，耐受蛋白酶并且在血清中稳定(人血清，37℃持续72小时，经由lc-ms/ms监测)。此外，固相和溶液相肽化学的进步使“良好生产规范”(gmp)物质能够以高产量和高纯度被快速、经济地生产。示例8：rp557活性结果rp557针对革兰氏阴性菌的多种临床分离株具有广谱抗微生物活性；鲍曼不动杆菌(a.baumannii)和铜绿假单胞菌；革兰氏阳性细菌，金黄色葡萄球菌和mrsa以及真菌菌株；白色念珠菌(c.albicans)，近平滑念珠菌(c.parapsilosis)，克柔念珠菌(c.krusei)，烟曲霉菌，黄曲霉菌，伞枝犁头霉菌(absidiacorymbifera)，茄病镰刀菌(fusariumsolani)和毛霉菌。体外时间-杀灭测定法证明rp557以低剂量(1-2μg/ml)迅速杀灭革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，并且对哺乳动物细胞没有细胞毒性(图3)。有效的广谱局部抗感染剂迅速破坏致病细胞暗示了理论上降低细菌耐药性发展的可能性。图3a至图3c显示了rp557迅速消灭了铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，而对哺乳动物细胞没有细胞毒性。使用铜绿假单胞菌19660(图3a)、金黄色葡萄球菌49525(图3b)和l929成纤维细胞(图3c)的生物发光菌株进行细胞活力检测，并用ivislumina系统成像。数据代表3次测量的平均值。病原体未发展出对rp557的抗性经过30轮选择后，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌均未变得对亚抑制浓度的rp557产生抗性，而对于标准抗生素则确实发展出抗性，如庆大霉素和克林霉素所显示的，针对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌在30天后最小抑制浓度(mic)分别增长了4096和256倍(图4a至图4b)。然后在连续30次传代结束时用rp557处理抗药性菌株，发现这两种菌株均易感，因此，对于rp557和耐庆大霉素的铜绿假单胞菌和耐克林霉素的金黄色葡萄球菌不存在交叉抗性。图4a至图4b。铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌未发展出对rp557的抗性。将亚抑制浓度的rp557、庆大霉素和克林霉素与铜绿假单胞菌27853和金黄色葡萄球菌29213一起孵育24小时。显示出以最高浓度生长的细菌在含有亚最低抑制浓度(mic)水平的每种成分的新鲜稀释液来重新传代，连续传代30次；显示了均值。生物膜失活rp557预防和治疗由在战斗伤口(combatwound)中发现的各种细菌和真菌种类构成的生物膜，从而减轻感染对愈合和再生的影响。在图5a至图5b中显示了rp557抗白色念珠菌的代表性研究。图5a至图5b：rp557是念珠菌生物膜的有效抑制剂。将氟康唑或rp557加入到预制的念珠菌17-88生物膜中，持续24小时，并通过使用xtt(2,3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)[苯基-氨基)羰基]-2h)的代谢评价来评估生物膜抑制作用。数据呈现了三次重复测量值的平均值±sd，以及通过单因素方差分析和dunnett检验确定的与媒介物对照相比的统计显著性(*p<0.05，**p<0.01和***p<0.001)。这些结果表明该生物膜不耐受抗微生物肽例如rp557。体内杀菌活性在多种微生物感染的全层(full-thickness)热猪烧伤模型中，rp557剂量依赖性地降低了铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌两者(图6a-图6b)。对于0.1％、0.2％(p<0.01)和1％rp557(p<0.0001)，rp557的单次局部应用将金黄色葡萄球菌的cfu计数从4.81±0.724logcfu/g组织的媒介物对照水平分别降低到4.20±1.19、2.11±1.75和1.46±2.05logcfu/g组织。此外，2％rp557的剂量完全消除了金黄色葡萄球菌感染。此外，分别对于1％(p<0.0001)和2％(p<0.0001)，单次rp557剂量使活铜绿假单胞菌细菌数量从5.87±0.477logcfu/g组织分别减少到2.34±2.10和1.96±1.64logcfu/g组织。图6a至图6b显示了在感染的猪烧伤模型中，用示例性肽rp557进行的局部治疗减轻了多种微生物感染并具有剂量响应。在麻醉的猪的背部用加热的黄铜棒和环锯创建全层伤口，然后用金黄色葡萄球菌atcc6538(图6b)和铜绿假单胞菌(猪分离株)(图6a)和梭杆菌属的2:2:1的混合物来感染。3小时后，施用0、0.1％、0.2％、1％或2％的rp557。24小时后，通过穿孔活检对伤口进行取样并细菌计数，表示为估算的log(菌落形成单位，cfu/g)。数据表示为8次重复的平均值±se。与媒介物相比，通过单因素方差分析和dunnett检验确定统计显著性(**p<0.01，****p<0.0001)。rp557在24小时内杀灭感染。图7a-图7b对rp557的药效动力学响应。细菌接种后二十四小时，用2％rp557处理与生物膜相关联的伤口。在处理后30分钟、180分钟和24小时进行穿孔活检，均质化，铺板并计数cfu。使用holm-sidak方法计算统计显著性。*p＜0.05，***p＜0.001，****p＜0.0001，dampvs对照。体内杀真菌活性rp557在外阴阴道念珠菌病的啮齿动物模型中有效地清除了白色念珠菌(图8a-图8b)。相对于媒介物对照组，rp557导致真菌计数显著减少(****p<0.0001)。此外，该结果比口服氟康唑(其呈现极小活性(minimalactivity))更有效。图8a至图8b。rp557局部治疗减轻了啮齿动物阴道念珠菌病。rp557、咪康唑和口服氟康唑在白色念珠菌(atcc44858)阴道感染啮齿动物模型中的作用。在第0天，大鼠阴道内(ivg)接种1.46×107cfu/大鼠的白色念珠菌。从感染后48小时起，以8小时的间隔每天两次以0.1ml/大鼠的剂量阴道内给予20mg/ml的rp557和咪康唑，持续3天。在第5天估算cfu，检出限(lod)为0.7cfu/大鼠。通过单因素方差分析和dunnett检验确定了与媒介物相比的显著差异(*p<0.05，****p<0.0001)。一个单独的小组接受口服氟康唑；对于0.1和10mg/kg氟康唑的组*p<0.05。实施例中提供的结果证明了本发明的抗微生物肽在杀灭各种微生物生物体中的功效，所述微生物生物体包括引起医学上重要的人类感染的微生物。条款尽管附上了权利要求，但仍提供以下条款来说明本公开的各个方面。条款1.一种抗微生物肽，其包含：a)选自rp550-567的肽序列(seqidno:1至seqidno:18)；b)与a)中定义的序列具有至少80％序列同一性(例如，至少85％，至少90％或至少95％的序列同一性)的序列；或者c)相对于a)中定义的序列具有五个或更少(例如，四个或更少，三个或更少，两个或更少，诸如一个或两个)的氨基酸替代的序列，其中，所述五个或更少(例如，四个或更少，三个或更少，两个或更少，诸如一个或两个)的氨基酸替代是根据表2的氨基酸的替代(例如，相似氨基酸替代、保守氨基酸替代或高度保守的氨基酸替代)。条款2.如条款1所述的抗微生物肽，其包含：a)选自rp550-567的肽序列(seqidno:1至seqidno:18)；或者b)相对于a)中定义的序列具有五个或更少(例如，四个或更少，三个或更少，两个或更少诸如一个或两个)的氨基酸替代的序列，其中，所述五个或更少(例如，四个或更少，三个或更少，两个或更少诸如一个或两个)的氨基酸替代由以下组成：该序列中的阳离子氨基酸被替代性的阳离子氨基酸残基替代(例如，k替代o，o替代k，k替代r，等)。条款3.如条款1所述的抗微生物肽，其包含选自rp550-567的肽序列(seqidno:1至seqidno:18)。条款4.如条款1所述的抗微生物肽，其由选自rp550-567的肽序列(seqidno:1至seqidno:18)组成。条款5.如条款1所述的抗微生物肽，其包含式7a1的肽序列：x1j2-c1-j3x4v-c2-yx7gi-c3-j10x11x12-c4-x13(7a1)(seqidno:47)其中：x1选自o和r；j2和j3各自独立地选自f和w；x4，x7，x11，x12和x13各自独立地选自o和k；且j10选自y和f。条款6.如条款5所述的抗微生物肽，其中式7a1的肽序列选自：rfcwkvcykgicfkkck(rp557)(seqidno:8)，rwcfkvcykgicykkck(rp560)(seqidno:11)，owcfovcyogicyooco(rp559)(seqidno:10)，ofcwovcyogicfooco(rp561)(seqidno:12)。条款7.如条款1所述的抗微生物肽，其包含式7b1的肽序列：x1-c1-x2x3j4-c2-igx7y-c3-vx10j11-c4-j12x13(7b1)(seqidno:49)其中，x1，x2，x3，x7和x10各自独立地选自o和r；j4选自y和f；j11和j12各自独立地选自f和w；且x13选自k和o。条款8.如条款7所述的抗微生物肽，其中式7b1的肽序列选自：rcrrycigrycvrfcwk(rp558)(seqidno:9)和ocoofcigoycvowcfo(rp562)(seqidno:13)。条款9.如条款1所述的抗微生物肽，其包含式6a的肽序列：fx2ix4ax6l(x8)m-b-(x13)mix15ax17lx19f(6a)(seqidno:27)其中：b是选自clgx11fc(seqidno:28)、gclgx11fcg(seqidno:29)和ggclgx11fcgg(seqidno:30)中的序列，其中每个c是半胱氨酸残基，每个g是甘氨酸残基，且x11选自o和k；x2，x4，x8，x13，x15和x19各自独立地选自o和k；x6和x17各自独立地选自r和o；且m是选自0或1中的整数。条款10.如条款9所述的抗微生物肽，其中式6a的肽序列选自：fkioarlclgofcioarlk(rp550)(seqidno:1)，foioaolggclgofcggioaolof(rp564)(seqidno:15)，foioaologgclgofcggoioaolof(rp565)(seqidno:16)，foikaolggclgkfcggikaolkf(rp566)(seqidno:17)和foikaolkggclgkfcggkikaolkf(rp567)(seqidno:18)。条款11.如条款1所述的抗微生物肽，其包含式3a的肽序列：fx2j3x4j5x6j7x8j9x10j11x12j13x14j15x16j17(3a)其中：x2和x14各自独立地选自o和r；j3和j17各自独立地选自l和i；x4和x16各自独立地选自k和o；j5选自a和i；x6，x8，x10和x12各自独立地选自r，k和o；j7选自f，a和i；j9选自v和l；j11选自a，v和l；j13选自a，i和l；且j15选自i，f和l。条款12.如条款11所述的抗微生物肽，其中式3a的肽序列选自：foikarfovrarlolki(rp553)(seqidno：4)，foloaoiovoloaoiol(rp555)(seqidno:6)，foloaoikvkloaoiol(rp556)(seqidno:7)和frlkikarlkvkirfkl(rp554)(seqidno:5)。条款13.如条款1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是rfcwkvcykgicfkkck(rp557)(seqidno:8)。条款14.如条款1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是fkioarlclgofcioarlk(rp550)(seqidno:1)。条款15.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是fiokfakofkofiokfakfafaf(rp551)(seqidno:2)。条款16.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是fafafkafkkafkofooafooaf(rp552)(seqidno:3)。条款17.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是foikarfovrarlolki(rp553)(seqidno:4)。条款18.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是frlkikarlkvkirfkl(rp554)(seqidno:5)。条款19.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是foloaoiovoloaoiol(rp555)(seqidno:6)。条款20.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-557的肽序列是foloaoikvkloaoiol(rp556)(seqidno:7)。条款21.如条款1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是rcrrycigrycvrfcwk(rp558)(seqidno:9)。条款22.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是owcfovcyogicyooco(rp559)(seqidno:10)。条款23.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是rwcfkvcykgicykkck(rp560)(seqidno:11)。条款24.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是ofcwovcyogicfooco(rp561)(seqidno:12)。条款25.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是ocoofcigoycvowcfo(rp562)(seqidno:13)。条款26.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-567的肽序列是rgvcvcfrrrcyclrggr(rp563)(seqidno:14)。条款27.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-557的肽序列是foioaolggclgofcggioaolof(rp564)(seqidno:15)。条款28.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-557的肽序列是foioaologgclgofcggoioaolof(rp565)(seqidno:16)。条款29.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-557的肽序列是foikaolggclgkfcggikaolkf(rp566)(seqidno：17)。条款30.如权利要求1-4中任一项所述的抗微生物肽，其中，所述选自rp550-557的肽序列是foikaolkggclgkfcggkikaolkf(rp567)(seqidno:18)。条款31.一种抗微生物肽，其包含式(7a1)的肽序列：x1j2-c1-j3x4v-c2-yx7gi-c3-j10x11x12-c4-x13(7a1)(seqidno:47)其中：x1选自o和r；j2和j3各自独立地选自f和w；x4，x7，x11，x12和x13各自独立地选自o和k；且j10选自y和f。条款32.如条款31所述的抗微生物肽，其中式7a1的肽序列选自：rfcwkvcykgicfkkck(rp557)(seqidno:8)，rwcfkvcykgicykkck(rp560)(seqidno:11)，owcfovcyogicyooco(rp559)(seqidno:10)，ofcwovcyogicfooco(rp661)(seqidno:12)。条款33.一种抗微生物肽，其包含式(7b1)的肽序列x1-c1-x2x3j4-c2-igx7y-c3-vx10j11-c4-j12x13(7b1)(seqidno:49)其中，x1，x2，x3，x7和x10各自独立地选自o和r；j4选自y和f；j11和j12各自独立地选自f和w；且x13选自k和o。条款34.如条款33所述的抗微生物肽，其中式7b1的肽序列选自：rcrrycigrycvrfcwk(rp558)(seqidno:9)，ocoofcigoycvowcfo(rp562)(seqidno:13)。条款35.一种抗微生物肽，其包含式(6a)的肽序列fx2ix4ax6l(x8)m-b-(x13)mix15ax17lx19f(6a)(seqidno:27)其中：b是选自clgx11fc(seqidno:28)，gclgx11fcg(seqidno:29)和ggclgx11fcgg(seqidno:30)的序列，其中，每个c是半胱氨酸残基，每个g是甘氨酸残基，且x11选自o和k；x2，x4，x8，x13，x15和x19各自独立地选自o和k；x6和x17各自独立地选自r和o；且m是选自0或1中的整数。条款36.如条款35所述的抗微生物肽，其中式6a的肽序列选自：fkioarlclgofcioarlk(rp550)(seqidno:1)，foioaolggclgofcggioaolof(rp564)(seqidno:15)，foioaologgclgofcggoioaolof(rp565)(seqidno:16)，foikaolggclgkfcggikaolkf(rp566)(seqidno:17)，foikaolkggclgkfcggkikaolkf(rp567)(seqidno:18)。条款37.一种抗微生物肽，其包含式(3a)的肽序列fx2j3x4j5x6j7x8j9x10j11x12j13x14j15x16j17(3a)其中：x2和x14各自独立地选自o和r；j3和j17各自独立地选自l和i；x4和x16各自独立地选自k和o；j5选自a和i；x6，x8，x10和x12各自独立地选自r，k和o；j7选自f，a和i；j9选自v和l；j11选自a，v和l；j13选自a，i和l；且j15选自i，f和l。条款38.如条款37所述的抗微生物肽，其中式3a的肽序列选自：foikarfovrarlolki(rp553)(seqidno：4)，foloaoiovoloaoiol(rp555)(seqidno:6)，foloaoikvkloaoiol(rp556)(seqidno:7)，frlkikarlkvkirfkl(rp554)(seqidno:5)。条款39.一种药物组合物，其包含条款1-38中任一项所述的抗微生物肽和药学上可接受的载体。条款40.如条款39所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为用于口服给药、肠胃外给药或局部给药。条款41.如条款39所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为用于口服给药并且进一步包含肠溶衣。条款42.如条款39所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为以选自凝胶悬浮剂、乳膏、微针、以及被输注到绷带或局部贴剂中的形式进行局部递送。条款43.如条款39所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为用于吸入。条款44.如条款39所述的药物组合物，其中所述组合物是眼用组合物，其被配制为用于例如经由局部滴注、结膜下、眼筋膜下、玻璃体内、球后或前房内给药递送至对象的眼睛。条款45.如条款43所述的药物组合物，其中所述组合物还包括脂质体，所述脂质体包含游离和/或包封的抗微生物肽。条款46.如条款39-45中任一项所述的药物组合物，其还包含另外的生物活性剂。条款47.如条款46所述的药物组合物，其中所述另外的生物活性剂选自：抗微生物剂，抗炎药，抗恶心药，抗疼痛药剂以及它们的组合。条款48.如条款39所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为涂覆于可植入医疗装置的表面上。条款49.如条款48所述的药物组合物，其中所述医疗装置选自：外科器械和留置医疗装置。条款50.一种治疗或预防有此需要的对象中的微生物感染(例如，如本文所述)的方法，该方法包括：将根据条款39-49中任一项所述的药物组合物给药至所述对象。条款51.如条款50所述的方法，其中所述药物组合物经口服、肠胃外、经由吸入或局部地给药至对象。条款52.如条款50所述的方法，其中所述药物组合物是眼用组合物，其被给药于受试者的眼睛(例如，如本文所述，经由局部滴注，结膜下，眼筋膜下，玻璃体内，球后或前房内给药途径)。条款53.如条款50所述的方法，其中通过将所述药物组合物应用于医疗装置的表面，然后将该医疗装置插入所述对象，从而将该组合物给药至所述对象。条款54.如条款50-53中任一项所述的方法，其中所述对象选自：人，家养动物，农场动物和动物园动物。条款55.如条款50-54中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物与抗微生物剂和/或抗生素联合给药。条款56.一种治疗动物的微生物感染的方法，其包括：将包含肽(例如，如本文所述)的药物制品或兽医制品、医疗装置或膳食制品以有效促进动物生长和体重增加的量给药至受感染或处于风险的动物。条款57.一种抑制包含微生物的样品中的微生物的生长、菌落或感染(例如，如本文所述)的方法，该方法包括：使样品与根据条款1-38中任一项所述的抗微生物肽接触，以抑制微生物的生长、菌落或感染。条款58.如条款57所述的方法，其中所述样品是细胞样品。本领域的技术人员还将认识到，尽管以上已经根据优选实施方案描述了本发明，但本发明不限于此。上述发明的各种特征和方面可以单独或联合应用。此外，尽管已经在特定环境中在其实施方式的背景下描述了本发明，但对于特定应用，本领域技术人员将认识到其实用性不限于此，并且本发明可以有益地利用于任何数量的环境和实施方式中。因此，所阐述的权利要求应根据如本文所公开的本发明的全部广度和精神来解释。序列表<110>激流生物科学有限公司<120>抗微生物肽及其使用方法<130>ript-005<160>81<170>patentinversion3.5<210>1<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>合成序列<220><221>misc_feature<222>(4)..(4)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(11)..(11)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>xaa是鸟氨酸<400>1phelysilexaaalaargleucysleuglyxaaphecysilexaaala151015argleulys<210>2<211>23<212>prt<213>人工序列<220><223>合成序列<220><221>misc_feature<222>(3)..(3)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(11)..(11)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(14)..(14)<223>xaa是鸟氨酸<400>2pheilexaalysphealalysxaaphelysxaapheilexaalysphe151015alalysphealaphealaphe20<210>3<211>23<212>prt<213>人工序列<220><223>合成序列<220><221>misc_feature<222>(14)..(14)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(16)..(17)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(20)..(21)<223>xaa是鸟氨酸<400>3phealaphealaphelysalaphelyslysalaphelysxaaphexaa151015xaaalaphexaaxaaalaphe20<210>4<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成序列<220><221>misc_feature<222>(2)..(2)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(14)..(14)<223>xaa是鸟氨酸<400>4phexaailelysalaargphexaavalargalaargleuxaaleulys151015ile<210>5<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成序列<400>5pheargleulysilelysalaargleulysvallysileargphelys151015leu<210>6<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成序列<220><221>misc_feature<222>(2)..(2)<223>xaa是鸟氨酸<220><221>misc_feature<222>(4)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